過去20年間の脳卒中の疾患負荷について世界的および各国の状況を調べた結果、年齢標準化した死亡率は世界的に減少した一方で、脳卒中の発症者数、生存者数、関連死、および全身的な疾患負荷（障害調整生命年[DALY]損失）は大きく増大していることが報告された。国別では、高所得国で発生が減少した一方、低・中所得国では発生が増大し、とくに同国では小児～中高年（65歳未満）の増大が顕著であることも明らかにされた。ニュージーランド・オークランド工科大学のValery L Feigin氏らが、世界疾病負担研究（GBD）2010のデータおよび解析手法を基に1990～2010年に発表された研究調査論文119本のデータを分析して明らかにした。GBD 2010では、脳卒中が世界の死亡原因の第2位であることが明らかにされたが、大半の地域の発生率、有病率、死亡率、障害や疫学的傾向については評価されなかった。Lancet誌オンライン版2013年10月24日号掲載の報告より。1990年から2010年の世界各国の脳卒中の動向を分析　分析は、Medline、Embase、LILACS、Scopus、PubMed、Science Direct、Global Health Database、WHO libraryとWHOの関連地域データベース（1990～2012年）を検索し、1990～2010年に発表された関連研究を特定して行われた。GBD 2010の解析手法（DisMod-MR）を適用して、1990年、2005年、2010年時点の、地域および特定の国の脳卒中の発生率、有病率、死亡率、年齢ごと（75歳未満、75歳以上、全体）にみたDALYの損失、また国の所得レベル（高所得国、低・中所得国）について調べた。　解析には119本の研究報告が組み込まれた（高所得国報告58本、低・中所得国報告61本）。死亡率は低下、しかし疾患負荷は増大し、とくに低・中所得国の負荷が大きい　1990～2010年の間の脳卒中の年齢標準化発生率は、高額所得国では有意に12％（95％CI：6～17）減少した一方、低・中所得国では、有意ではなかったが12％（同：－3～22）増大していた。　死亡率は、全体で有意に25％低下し、高所得国（37％）、低・中所得国（20％）共に有意に低下していた。　しかし、1990年と比べて2010年では、初発脳卒中発症者（1,690万例、40％増）、脳卒中生存者（3,300万例、46％増）、脳卒中関連死（590万例、20％増）、DALY損失者（1億200万例、16％増）がいずれも有意に増大していた。また低・中所得国での負荷が大きい（脳卒中発生の68.6％、脳卒中罹患者の52.2％、脳卒中死の70.9％、DALY損失の77.7％）ことも明らかになった。　また、2010年における、小児（20歳未満）と若者・中高年（20～64歳）の脳卒中例は520万（31％）で、低・中所得国がその大半を占めていた。同国の小児発生例は7万4,000例（89％）、若者・中高年では400万例（78％）であった。　さらに、GBDでみた地域および国の間には、脳卒中の負荷に関する3～10倍の有意な地理的相違があることも認められた。　脳卒中新規発症者（62％）、脳卒中罹患者（69.8％）、脳卒中死（45.5％）、脳卒中によるDALY損失者（71.7％）は、75年未満者のほうが多かった。　今回の結果を踏まえて著者は「脳卒中の原因と負荷の理解を世界的に向上させること、また所得レベルが異なる国の間における脳卒中負荷の格差の原因と改善の要因を明らかにするために、さらなる研究が必要である」とまとめている。

　閉経後女性に対するホルモン療法は、症状の管理に有効な場合があるものの、慢性疾患の予防法としては適切でないことが、Women’s Health Initiative（WHI）試験の長期的追跡の結果から明らかとなった。米国・ブリガム&ウィメンズ病院のJoAnn E Manson氏らが、JAMA誌2013年10月3日号で報告した。米国では、当初、ホルモン療法は主に血管運動症状の治療法として用いられていたが、次第に冠動脈心疾患（CHD）や認知機能障害など加齢に伴う多くの慢性疾患の予防法とみなされるようになったという。現在も日常臨床で施行されているが、慢性疾患の予防におけるリスクやベネフィットに関する疑問は解消されずに残されたままだった。ホルモン療法に関する2つの研究を統合解析　研究グループは、WHI試験のホルモン療法に関する2つの研究について、介入終了後に長期的な追跡調査を行い、包括的な統合解析を実施した。対象は、1993～1998年までに米国の40施設に登録された50～79歳の閉経後女性2万7,347人。　子宮が切除されていない女性は、結合型ウマエストロゲン（CEE、0.625mg/日）＋酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA、2.5mg/日）を投与する群（8,506例）またはプラセボ群（8,102例）に、子宮切除術を受けた女性は、CEE（0.625mg/日）単独群（5,310例）またはプラセボ群（5,429例）に無作為に割り付けられた。　介入期間中央値はCEE＋MPA試験が5.6年、CEE単独試験は7.2年で、通算13年のフォローアップが行われた（2010年9月30日まで）。有効性の主要評価項目はCHD、安全性の主要評価項目は浸潤性乳がんの発症とした。リスク、ベネフィットともに複雑なパターン示す　CEE＋MPA療法の介入期間中のCHDの発症数は、CEE＋MPA療法群が196例、プラセボ群は159例であり、むしろプラセボ群で良好な傾向を認めたが有意な差はなかった（ハザード比[HR]：1.18、95％信頼区間[CI]：0.95～1.45、p＝0.13）。また、浸潤性乳がんの発症数はそれぞれ206例、155例であり、プラセボ群で有意に良好だった（HR：1.24、95％CI：1.01～1.53、p＝0.04）。　介入期間中にCEE+MPA療法群でリスクが増大した疾患として、脳卒中（p＝0.01）、肺塞栓症（p＜0.001）、深部静脈血栓症（p＜0.001）、全心血管イベント（p＝0.02）、認知症（65歳以上）（p＝0.01）、胆嚢疾患（p＜0.001）、尿失禁（p＜0.001）、乳房圧痛（p＜0.001）が挙げられ、ベネフィットは大腸がん（p＝0.009）、大腿骨頸部骨折（p＝0.03）、椎骨骨折（p＝0.03）、糖尿病（p＝0.005）、血管運動症状（p＜0.001）、関節痛（p＜0.001）などで認められた。　介入期間終了後には、ほとんどのリスクおよびベネフィットは消失したが、浸潤性乳がんの発症リスクは全期間を通じてCEE＋MPA療法群で有意に高かった（HR：1.28、95％CI：1.11～1.48、p＜0.001）。　一方、CEE単独療法群の介入期間中のCHDの発症数は204例、プラセボ群は222例（HR：0.94、95％CI：0.78～1.14）で、浸潤性乳がんの発症数はそれぞれ104例、135例（HR：0.79、95％CI：0.61～1.02）であり、いずれも両群間に有意な差は認めなかった。また、他の疾患のアウトカムはCEE＋MPA療法群と類似していた。　2つのホルモン療法はいずれも全死因死亡には影響を及ぼさなかった（介入期間中：p＝0.76、p＝0.68、全期間：p＝0.87、p＝0.92）。CEE単独療法群では、全死因死亡、心筋梗塞、global indexが若い年齢層（50～59歳）で良好であった（傾向検定：p＜0.05）。　CEE＋MPA療法群における10,000人年当たりの有害事象の絶対リスク（global indexで評価）は、プラセボ群に比べ50～59歳で12件増えており、60～69歳では22件、70～79歳では38件増加していた。CEE単独群では50～59歳で19件低下したが、70～79歳では51件増加した。QOLのアウトカムは両治療群ともに一定の傾向はみられなかった。　著者は、「閉経後ホルモン療法のリスクおよびベネフィットは複雑なパターンを示した」と総括し、「一部の女性では症状の管理に有効であるが、慢性疾患の予防法としては支持されない」と結論づけている。

この論文の要旨が掲載されてからかなり時間がたっていること、抄録の訳文には除外規定に関する言及がなかったこともあり、まずは本論文の要旨をまとめておきたい。1. 目的　ST上昇型心筋梗塞（STEMI）治療に関してdoor-to-balloon timeの短縮が実際に患者の短期予後（院内死亡率・30日以内死亡率）の低下に繋がっているかを検討する。2. 方法　2005年7月～2009年6月までにCathPCIレジストリー参加施設から登録されたprimary PCI施行を施行されたSTEMI患者から次の除外規定を設けて患者を抽出し、結果として515施設9万6,738例の患者について検討を行った。　《除外規定》　　1) 別の組織経由で搬送されてPCIが施行された患者　　2) 非緊急PCI例　　3) door-to-balloon timeが3時間を越えた患者　　4) 登録期間中にコンスタントにデータ登録を行わなかったりデータに抜けのあった組織の取り扱い患者　さらにこの検討に加えて、高リスク群（75歳以上、前壁梗塞、心原性ショック）を抽出して別個に同様の検討を行った。3. 結果　1) door-to-balloon timeの中央値は初年度（05年7月～06年6月）の83分から、最終年（08年7月～09年6月）には67分と有意に低下した（p

　統合失調症では認知機能障害が一般的にみられる。しかし、初回エピソード患者におけるこれら障害の長期転帰の予測因子は不明であった。スウェーデン・ウプサラ大学のRobert Boden氏らは、初回エピソード統合失調症患者の5年後アウトカムの予測因子としての思考力の低下および認知機能障害について調べた。その結果、思考速度が社会性や症状寛解に関する長期転帰と関連していることを報告した。Nordic Journal of Psychiatry誌オンライン版2013年9月20日号の掲載報告。　研究グループは、初回エピソード統合失調症と診断され、臨床的症状が安定した患者46例について、総合的認知機能（Synonyms, Reasoning, and Block Design：SRB）、思考速度（Trail Making Test：TMT、およびフィンガータッピング）、言語学習（Claeson-Dahl Verbal Learning Test）について評価した。また、5年後の転帰は、自立生活、職業的機能、社会性、症状寛解に関して評価した。　主な結果は以下のとおり。・思考速度の低下が、5年後の社会性の低下と関連していた。抗精神病薬使用で補正後のオッズ比（OR）は3.37（95％信頼区間[CI]：1.08～10.51）であった。・利き手ではない手のフィンガータッピングの成績が良好であることは、5年後の症状の非寛解リスク増大と関連していた（補正後OR：0.42、95％CI：0.19～0.96）。・職業的機能と自立生活は、評価したいずれのテストとも関連がみられなかった。関連医療ニュース 青年期統合失調症の早期寛解にアリピプラゾールは有用か？ 初回エピソード統合失調症患者に対する薬物治療効果の予測因子は 維持期統合失調症でどの程度のD2ブロックが必要か

　スペイン・オビエド大学のMaria P. Garcia-Portilla氏らは、統合失調症および双極性障害患者を対象とし、重度精神障害患者の機能評価ツールとしてUniversity of California Performance Skills Assessment（UPSA）スペイン版の信頼性、妥当性の評価を行った。その結果、UPSAスペイン版はその他の機能評価ツールと良好な相関を示し、信頼性の高い検証ツールであり、「機能アウトカムのモニタリング手段として臨床試験および日常診療での活用が望ましい」と報告した。Schizophrenia Research誌オンライン版2013年9月18日号の掲載報告。　重度精神障害患者における、UPSAスペイン版の検証を目的とし、自然的、6ヵ月間フォローアップ、多施設共同、バリデーション試験を行った。対象は、統合失調症患者139例、双極性障害患者57例、対照31例とし、スペイン版UPSA（Sp-UPSA）、Clinical Global Impression, Severity（CGI-S）、Global Assessment of Functioning（GAF）および Personal and Social Performance（PSP）などのスケールを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。＜信頼性＞・統合失調症における内部整合性（クロンバックのα係数）は0.81、双極性障害では0.58であった。Test-retestは、それぞれ0.74、0.65（p＜0.0001）であった。＜構成のValidity＞・Sp-UPSAとPSP総スコア間のピアソン相関係数は、統合失調症が0.42（p＜0.0001）、双極性障害が0.44（p＝0.001）であった。・Sp-UPSAとGAFスコアの相関係数は、それぞれ0.43、0.52（p＜0.0001）であった。＜弁別的Validity＞・ Sp-UPSAにより、患者と対照が識別された。・統合失調症患者において、CGI-Sスコアによる疾患重症度の相違が識別された。・統合失調症における対照／患者の曲線下面積は0.89、カットオフ値85における感度は82.7％、特異度は77.4％であった。・双極性障害における対照／患者の曲線下面積は0.85、カットオフ値90における感度は82.5％、特異度は64.5％であった。関連医療ニュース 統合失調症の再入院、救急受診を減らすには 認知機能トレーニング／リハビリテーションはどの程度有効なのか？ 治療抵抗性の双極性障害、認知機能への影響は？

　女性の腹圧性尿失禁に対する初回療法として、中部尿道スリング手術を行ったほうが理学療法（骨盤底筋訓練など）を行うよりも、1年時点の主観的改善率、および主観的・客観的治癒率が高いことが、多施設共同無作為化試験の結果、明らかにされた。オランダ・ユトレヒト大学医療センターのJulien Labrie氏らが報告した。腹圧性尿失禁に対しては、理学療法を第一選択治療とすることとされており、理学療法が失敗した場合に手術療法を行うことが推奨されている。一方で、初回療法としてこれら2つのオプションを比較した無作為化試験によるデータは不足していた。NEJM誌2013年9月19日号掲載の報告より。手術群と理学療法群に割り付け1年後の主観的改善率を比較　試験は、4大学19病院から被験者（35～80歳女性、腹圧性尿失禁が中等度～重度）を募って行われた。被験者を無作為に、手術群と理学療法群に割り付け、それぞれクロスオーバーでの受療も可能とした。　主要アウトカムは、12ヵ月時点でPatient Global Impression of Improvement（PGI-I）を用いて測定した主観的改善とした。初回手術群と、理学療法群→手術を受けた被験者とのアウトカムは同程度　初回療法として、手術群に230例、理学療法群に230例が無作為に割り付けられた。そのうち理学療法群の49.0％が、また手術群の11.2％がクロスオーバーしての治療を受けた。　intention-to-treat解析において、主観的改善率は、手術群90.8％、理学療法群64.4％であった（絶対差：26.4ポイント、95％信頼区間[CI]：18.1～34.5）。　また主観的治癒率は、手術群85.2％、理学療法群53.4％（同：31.8ポイント、22.6～40.3）であり、客観的治癒率は、同76.5％、58.8％（同：17.8ポイント、7.9～27.3）だった。　事後のプロトコル解析の結果、手術群にクロスオーバーした被験者のアウトカムは、最初から手術群に割り付けられた被験者のアウトカムと同程度であることが示された。また、それら手術を受けた被験者のアウトカムは、手術群にクロスオーバーせず手術を受けなかった被験者のアウトカムよりも優れていた。

　米国では2005年～2009年の4年間で、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者の、病院到着から経皮的冠動脈インターベンション（PCI）開始までの時間（door-to-balloon time）が16分短縮し、90分以内PCI開始率は23.4ポイント上昇した。しかし、院内死亡率は0.1ポイントの低下でほとんど変化していないことが、ミシガン大学のDaniel S. Menees氏らの調査で判明した。現行のACC/AHAガイドラインでは、STEMI患者に対し病院到着から90分以内のプライマリPCI施行開始を強く推奨（Class I）している。door-to-balloon timeは医療施設の評価指標とされ、地域および国による医療の質向上戦略の中心に位置づけられるが、実際にdoor-to-balloon timeの改善が死亡率の低下に結びついているかは、これまで検証されていなかったという。NEJM誌2013年9月5日号掲載の報告。約9万7,000人の患者データを解析　研究グループは、プライマリPCI施行STEMI患者におけるdoor-to-balloon timeの短縮と院内死亡率の変化の関連を明らかにするために、米国のレジストリ・データに基づく解析を行った。　2005年7月～2009年6月までに、515のCathPCIレジストリ参加施設から登録された、プライマリPCI施行STEMI患者9万6,738例のデータを用い、4年間の各年度別解析を行った。　全体の平均年齢は60.8歳、女性が28.0％であった。高血圧が61.0％、糖尿病が18.8％、脂質異常症が59.2％、喫煙が43.3％、慢性肺疾患が11.4％、心筋梗塞の既往が18.5％に認められた。また、PCI歴ありが20.5％、CABG歴ありが5.6％で、平均入院期間は4.3日であった。　血栓除去術が20.5％、ステント留置術が89.3％で行われ、アプローチは大腿動脈が98.5％、橈骨動脈は0.8％であった。標的冠動脈は左主幹動脈が3.0％、左前下行枝が55.4％、左回旋枝が33.0％、右冠動脈は59.7％だった。高リスク群の予後も改善せず　解析の結果、door-to-balloon time中央値は、初年度（2005年7月～2006年6月）の83分から、最終年度（2008年7月～2009年6月）には67分へと有意に低下した（p＜0.001）。同様に、door-to-balloon time90分以内の患者の割合は、初年度の59.7％から最終年度には81.3％まで有意に増加した（p＜0.001）。　しかし、このようなdoor-to-balloon timeの改善にもかかわらず、全体的な未補正院内死亡率には有意な変化は認めず（初年度：4.8％、最終年度：4.7％、傾向検定p＝0.43）、リスク補正院内死亡率（同：5.0％、4.7％、p＝0.34）および未補正30日死亡率（同：9.7％、9.8％、p＝0.64）にも有意な変化はなかった。　高リスクのサブグループである75歳以上（1万5,121例）、前壁梗塞（1万8,709例）、心原性ショック合併（9,535例）の患者においても、同様にdoor-to-balloon timeは有意に短縮したが、全体の院内死亡率に変化はみられなかった（75歳以上：初年度12.5％、最終年度11.1％、p＝0.19／前壁梗塞：7.2％、6.9％、p＝0.79／心原性ショック合併：27.4％、27.2％、p＝0.60）。　著者は、「STEMI患者の院内死亡率を改善するには、door-to-balloon time以外の戦略が必要である」とし、「医療施設の評価指標や一般向けの報告にdoor-to-balloon timeを使用することには疑問が生じる」と指摘している。

　新規静注P2Y12阻害薬カングレロール（国内未承認）について、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後30日間の有害心イベント予防に関する臨床ベネフィットが報告された。フランス・パリ第7大学のPhilippe Gabriel Steg氏らCHAMPION研究グループが、カングロレルの有効性と安全性について検証された3つの大規模二重盲検無作為化試験「CHAMPION-PCI」「CHAMPION-PLATFORM」「CHAMPION-PHOENIX」についてプール解析を行い報告した。解析の結果、カングレロールは対照群［クロピドグレル（商品名：プラビックス）またはプラセボ］と比較して、PCI周術期の血栓合併症を減少することが示された。一方で出血の増大も認められたという。カングレロールは、強力で急速、可逆的な抗血小板作用を特徴とする。Lancet誌オンライン版2013年9月2日号掲載の報告より。カングレロールに関する3試験の結果をプール解析　本解析の実施は「CHAMPION-PHOENIX」試験前に決められていたもので、カングレロールと対照薬のPCI術中・術後の血栓合併症の予防について比較することが目的であった。　3試験に参加した被験者は、ST上昇型心筋梗塞（11.6％）、非ST上昇型急性冠症候群（57.4％）、安定型冠動脈疾患（31.0％）によりPCIを受けた患者であった。　有効性については、修正intention-to-treat集団2万4,910例を対象に評価が行われ、事前規定の主要有効性評価は、48時間時点の全死因死亡・心筋梗塞・虚血による血行再建術・ステント血栓症の複合アウトカムだった。また主要安全性評価は、48時間時点の重篤または生命に関わる非冠動脈バイパス移植関連GUSTO（Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries）基準の出血だった。カングレロールはステント血栓症を有意に41％抑制　結果、カングレロールは主要有効性複合アウトカムの発生を、オッズ比で有意に19％抑制したことが示された（カングレロール群3.8％、対照群4.7％、オッズ比[OR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.71～0.91、p＝0.0007）。　アウトカムを個別にみるとステント血栓症の発生率の低下が最も大きく、カングレロールの投与によりオッズ比で有意に41％抑制された（0.5％vs. 0.8％、OR：0.59、95％CI：0.43～0.80、p＝0.0008）。また、副次有効性複合アウトカム（48時間時点の全死因死亡・心筋梗塞・虚血による血行再建術）は19％の低下であった（3.6％vs. 4.4％、OR：0.81、95％CI：0.71～0.92、p＝0.0014）。　これら有効性アウトカムの結果は、試験全体および主要サブセット患者においても一貫しており、またそのベネフィットは30日時点の解析においても維持されていた。　主要安全性評価のアウトカムについては、カングレロール群と対照群で差はみられなかった（両群とも発生率0.2％）。またGUSTO中等度出血（0.6％vs. 0.4％）、輸血（0.7％vs. 0.6％）についても有意差はみられなかったが、GUSTO軽度出血についてカングレロール群の有意な増大がみられた（16.8％vs. 13.0％、p＜0.0001）。

　抗精神病薬の治療効果を見極めるタイミングは難しい。韓国・全北大学医学部のPark Jong-Il氏らは、初回エピソード精神疾患におけるアリピプラゾール治療の有効性および安全性を確認するとともに、同治療の3週時点の反応が2週時点の反応よりもその後の反応を正確に予測することが示されたことを報告した。International Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2013年8月21日号の掲載報告。　研究グループは、初回エピソード精神疾患の治療について、アリピプラゾールの有効性と安全性を調べること、また同治療の早期反応と後発反応の関連について調べる、6週間の非盲検多施設共同試験を行った。被験者は、DSM-IV診断分類で、統合失調症様障害、統合失調情動障害、統合失調症、あるいはその他の特定できない精神障害を有した59例であった。主要評価尺度は、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）、Clinical Global Impression-Severity（CGI-S）尺度であった。安全性の評価は、薬物関連有害事象、体重、脂質関連変数の測定にて行った。また、2週時点、3週時点の反応がその後の6週時点の反応をどの程度予測するかについて感度、特異度、陽性適中率、陰性適中率を算出した。　主な結果は以下のとおり。・被験者59例のうち、38例が6週間の試験を完了できた。・アリピプラゾール治療は、PANSSとCGIスコアにおいて、時間とともに有意な改善を示した。・治療反応率（ベースラインから最終観察までのPANSS総スコアの減少が30％以上と定義）は、69.1％であった。・後発反応を最も正確に予測した（陰性適中率と特異度による）のは、ベースラインから3週時点のPANSS総スコア20％以上の減少であった。・アリピプラゾールの副作用による負荷はわずかであった。体重および代謝への副作用に関しては安全なプロファイルの特徴が示された。・以上から、アリピプラゾールは初回エピソード精神疾患の治療において有効かつ安全であることが示された。治療反応は3週時点のほうが2週時点よりも、その後の反応を正確に予測した。関連医療ニュース 抗精神病薬の効果をどのタイミングで見極めるべきか？ どのタイミングで使用するのが効果的？統合失調症患者への持効性注射剤投与 維持期統合失調症でどの程度のD2ブロックが必要か

　インフルエンザ関連合併症のリスク因子を定義するエビデンスのレベルは低いことが、カナダ・マックマスター大学のDominik Mertz氏らによるシステマティックレビューの結果、明らかにされた。インフルエンザ発症において一部の患者集団では合併症の併発や重症化するリスクが報告され、ハイリスク集団にワクチン接種を優先する勧告がWHOおよび世界各国で行われている。しかし、これまで同集団を定義するエビデンスの質について包括的かつシステマティックなレビューは行われていなかったという。BMJ誌オンライン版2013年8月23日号掲載の報告より。234論文61万例データをメタ解析　研究グループは、季節性またはパンデミック・インフルエンザ患者における重症アウトカムのリスク因子の評価を目的にシステマティックレビューを行った。　Medline、Embase、CINAHL、Global Health、Cochrane Central Register of Controlled Trialsをデータソースに、2011年3月までに公表された論文について検索し、インフルエンザの罹患者でリスク因子とアウトカム（死亡、人工呼吸器装着、入院、ICU入室、肺炎、複合アウトカムなど）の組み合せについて興味深い報告がされていた観察研究を選定した。　エビデンスの評価は、バイアスリスクを評価するNewcastle-Ottawaスケールによる評価と、GRADEフレームワークを用いて行った。　検索の結果、6万3,537論文の中から、包含基準を満たした234論文、61万782例分のデータを特定し解析に組み込んだ。いかなるリスク因子もエビデンスレベルが低い　解析の結果、インフルエンザの重症アウトカムに関するリスク因子のエビデンス支持は、Newcastle-Ottawaスケール評価で限界値から0の範囲であった。これはとくに、2009H1N1パンデミック以外のデータおよび季節性インフルエンザの研究データが、相対的に不足していたことと関連していた。　また、公表論文は、検出力の不足と交絡因子についての補正の不足などが広範囲に及んでおり、解析には限りがあった。たとえば、補正後推定リスク値が得られたのは260試験のうち39例（15％）で、そのうちリスク因子とアウトカムの比較のデータが得られたのは5％のみにとどまった。　エビデンスのレベルは「いかなるリスク因子」においても低かった。死亡のオッズ比は、パンデミック・インフルエンザ2.77（95％信頼区間[CI]：1.90～4.05）、季節性インフルエンザ2.04（同：1.74～2.39）だった。同様に、肥満症については、パンデミック2.74（同：1.56～4.80）、季節性30.1（同：1.17～773.12）、心血管疾患は同2.92（1.76～4.86）と1.97（1.06～3.67）、神経筋疾患は同2.68（1.91～3.75）と3.21（1.84～5.58）だった。　その他のすべてのリスク因子に関してもエビデンスレベルは非常に低かった。よく言われる妊娠や民族性の性質をリスク因子として同定することはできなかった。一方で、分娩後4週未満の女性において、パンデミック・インフルエンザの死亡リスクが有意に高いことが認められた（4.43、1.24～15.81）。　上記の結果を踏まえて著者は、「インフルエンザ関連の合併症に関するリスク因子を支持するエビデンスレベルは低く、よく言われる妊婦や民族性のリスク因子もリスク因子として確認することはできなかった。厳密で十分検出力のある研究が必要である」と結論している。

　重度アルツハイマー型認知症（AD）に対するパッチ剤リバスチグミン（商品名：イクセロン、リバスタッチ）の投与は、高用量パッチ（13.3mg）のほうが低用量パッチ（4.6mg）よりも、有効性に優れ重大有害事象は増大せず、ベネフィット・リスクプロファイルは良好であることが示された。米国・インディアナ医科大学のMartin R. Farlow氏らが行った前向き無作為化二重盲検試験の結果、報告された。CNS Neuroscience & Therapeutics誌オンライン版2013年8月7日号の掲載報告。　研究グループは、重度AD患者におけるリバスチグミンパッチ剤の13.3mg対4.6mg（いずれも /24時間）の有効性、安全性、忍容性を検討する、24週間の前向き無作為化二重盲検ACTION研究を行った。ADが疑われる、MMSEスコア3～12の患者を被験者とした。主要評価項目は、Severe Impairment Battery（SIB）、AD Cooperative Study-Activities of Daily Living scale-Severe Impairment Version（ADCS-ADL-SIV）とした。副次評価項目は、ADCS-Clinical Global Impression of Change（ADCS-CGIC）、12項目Neuropsychiatric Inventory（NPI-12）、安全性ならびに忍容性であった。　主な結果は以下のとおり。・1,014例の患者がスクリーニングを受け、716例が無作為化され（13.3mg群に356例、4.6mg群に360例）。ベースライン特性および人口統計学的特性は似通っていた。試験を完了したのは、13.3mg群64.3％（229例）、4.6mg群65.0％（234例）であった。・結果、13.3mg群は、認知機能（SIBで評価）および身体機能（ADCS-ADL-SIVで評価）について4.6mg群よりも有意に優れていた。16週時点（各p＜0.0001、p＝0.049）、主要エンドポイントの24週時点（各p＜0.0001、p＝0.025）ともに有意差がみられた。・24週時点の両群間の有意差は、ADCS-CGICについても認められた（p＝0.0023）。しかし、NPI-12ではみられなかった（p＝0.1437）。・有害事象の報告は両群で同程度であった（13.3mg群74.6％、4.6mg群73.3％）。重篤な有害事象も同程度であった（14.9％、13.6％）。・以上のように、13.3mg/24時間パッチ剤は4.6mg/24時間パッチ剤よりも、SIB、ADCS-ADL-SIVにおいて有効性に優れること、また有害事象は増大しないことが示され、重度ADにおいて高用量パッチは良好なベネフィット・リスクプロファイルを示した。関連医療ニュース 抗認知症薬4剤のメタ解析結果：AChE阻害薬は、重症認知症に対し有用か？ アルツハイマー病、46.8％で不適切な薬剤が処方 たった2つの質問で認知症ルールアウトが可能

2013年現在、虚血性心疾患に対するカテーテル治療の適応は大まかに以下のようになっている。ST上昇心筋梗塞（STEMI）　基本的に緊急PCIは早ければ早いほど良い。発症から12時間以内であればほぼ適応となり、なるべくならばdoor-to-balloon time 90分以内で。12時間を経てしまった症例に関しては状態によって判断。なお、48～72時間を経てしまった症例に関しては、欧米のガイドラインではPCIの適応はないとされている。非ST上昇心筋梗塞／不安定狭心症（NSTEMI/UA）　緊急PCIの適応はリスクによる（後述）。安定狭心症（Stable Ischemic Heart Disease：SIHD）　症状が安定していれば基本的にPCI適応はない（至適薬物療法を行う）。ただし、虚血の領域が大きいなどリスクが高いと判断される場合はPCIやCABGが考慮される。 　さて、今回の論文でもトピックとなっているNSTEMI/UAであるが、緊急PCIの適応についてはここ10年間大きな議論を呼んできた。2013年現在のスタンスは、基本的にTIMIスコアやGRACEスコアなどの定量的なリスク評価システムを使い、そのリスクが高ければ早めにPCIを考えるし、そうでなければ時間をおいて、ということになっている。　今回のカナダのグループの解析結果は、早期の侵襲的に治療によってAKIの発症に早期の侵襲的治療が関連しているとされており（長期的には透析の導入といった大きな問題はない）、この分野に一石を投じる内容となっている。　PCIを考えるにあたって常につきまとうのが合併症の問題だが、なかでも造影剤の使用による腎症の発症は大きな問題である。従来は、STEMIを筆頭として、緊急カテやPCIは早ければ早いほどよいと信じられてきたが、現在はリスクとのバランスを考えて適切な治療を選ぶ時代となっており、そのときにはこうした腎症のリスクというものは避けては通ることができない。　なおPCI後のAKI発症に関しては、最近PCI施行中の出血の大小が大きく関連しているとの報告もなされている（Ohno Y et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 12.）。蛇足ながら、AKI予防のためのヒントとして提示させていただく。

2013年7月4日、東京都港区において小児てんかんをテーマにしたプレスセミナー（共催：大塚製薬・UCBジャパン）が開催された。そこで行われた、岩崎 俊之氏（北里大学医学部小児科学講師）による講演「てんかん治療と家庭生活・学校生活への影響」についてレポートする。岩崎氏は、日常的に小児てんかん患児を診ており、てんかん患児が安全で快適な日常生活を過ごすためには、てんかんについて正しい知識を持つことが重要である、と訴えた。小児において、てんかんは約100人に1人の割合でみられる決して珍しくない疾患である1)。痙攣や意識消失などの発作が主な症状である。小児てんかんの治療には、抗てんかん薬による薬物治療と並んで、家庭と医療機関、そして教育現場がともに連携することが、非常に重要である。セミナーでは、それを物語るひとつの事例が紹介された。症例：7歳の男児。抗てんかん薬を内服していたが、発熱時に全身性の強直間代性痙攣が出現するため、解熱の坐剤を併用していた。幼稚園までは、男児の発熱時に職員が坐剤を挿肛する対応ができたため、治療による発作の抑制が可能であった。しかし、小学校では、教師による医療行為が法的に許可されていないため、男児の発熱時に坐剤投与ができずにいた。この問題について家族は、主治医・教育委員会職員・校長・担任および養護教諭との話し合いを重ね、緊急時の医療行為の必要性について訴えた。ついには、市の教育委員会が現場の小学校と連携して、特例として男児の発熱時の坐剤使用を認めた。この動きにより、小児てんかんに限らず、必要不可欠な場合には医療行為が可能になるよう検討が進められている。これは、家族が積極的に働きかけを行ったことによって、問題が明らかになった典型的な事例である。現在、保健師助産師看護師法第4章第31条により、保育所・幼稚園と特別支援学校では、主治医からの指示があれば医療行為を行うことができるが、小学校の教師にはこの法律が適用されない。このような状況では、関係者全員が話し合い協力することで、ケースごとに解決策を見出すほかなく、ときには、主治医と学校関係者が直接話すことも重要であると岩崎氏は語る。てんかんは、てんかん発作を主症状とする大脳の慢性疾患であるため、罹患すると完治は難しいと考えられてきたが、小児てんかんについては、適切な時期に適正な治療を行うことで、発作抑制が可能である。薬剤によってコントロールされれば、ほとんどの学校行事に参加可能であり、海外旅行も不可能ではないという。しかし、てんかんの症状は、痙攣に限ったものではない。家族は日ごろから、子供の性格の変化（怒りっぽくなったなど）や成績の悪化、同じ動作を繰り返すなどのサインを見逃さないことが重要である。小児てんかんと診断されても薬剤によるコントロールが可能となった今、てんかんの症状や治療に対する誤解を少しでも減らし、各々が正しい理解を持って、てんかん患児と接することが必要なのではないだろうか。出典：1) Murray CJL, et al. Global Comparative Assessment in the Health Sector: Disease Burden. Expenditures, and Intervention Packages. Geneva. World Health Organization. 1994.（ケアネット　岸田有希子）

　順天堂大学医学部附属病院練馬病院・先任准教授の八田 耕太郎氏らは、一般病院入院中にせん妄を発症した高齢者を対象に1年間の前向き観察研究を実施し、抗精神病薬による有害事象の発現状況を検討した。その結果、重篤な有害事象の発現頻度は0.2％であり、死亡例もなく、リスクは低いことを報告した。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2013年6月25日号の掲載報告。　高齢者のせん妄に対する抗精神病薬のリスクについて注意が喚起されているが、研究グループは、「一般病院においても、リスクが有効性を上回るかどうかは臨床上の疑問である」として、1人以上の常勤精神科医のいる一般病院33施設において1年間の前向き観察研究を行った。対象は、急性身体疾患または手術のため入院中にせん妄を発症し、せん妄に対する治療が行われた患者とした。主要アウトカムは、重篤な有害事象の発現率と種類であった。　主な結果は以下のとおり。・せん妄を発症したのは2,834例であった。・そのうち2,453例が、リスペリドン（34％）、クエチアピン（32％）、非経口ハロペリドール（20％）などの抗精神病薬を投与された。・2,453例中、重篤な有害事象は22例（0.9％）報告された。誤嚥性肺炎が最も多く（17例、0.7％）、次いで心血管イベント（4例、0.2％）、血栓塞栓症（1例、0.0％）の順であった。・転倒による骨折または頭蓋内外傷を認めた患者はいなかった。・抗精神病薬の副作用により死亡した患者はいなかった。・臨床全般印象改善尺度（Clinical Global Impressions-Improvement Scale）の平均スコアは、2.02（SD：1.09）であった。・半数以上の患者（54％）で、せん妄は1週間以内に回復した。・以上より、一般病院でも適切な用量調整と副作用の早期発見が行われれば、高齢者せん妄に対する抗精神病薬のリスクは、介護施設あるいは外来の認知症患者に対する抗精神病薬のリスクに比べて低いと考えられた。ポイントは、抗精神病薬の使用を避けることではなく、リスクをいかに観察するかである。関連医療ニュース 抗精神病薬は“せん妄”の予防に有用か？ せん妄の早期発見が可能に せん妄はレビー小体型認知症のサイン？！

　ステージI・II肺サルコイドーシスの疑いのある非乾酪性肉芽腫の確定診断を受けた患者に対し、超音波内視鏡下胸部リンパ節吸引生検による診断率は80％と、気管支鏡下肺生検の診断率53％に比べ、大幅に高率であることが示された。オランダ・ライデン大学メディカルセンターのMartin B. von Bartheld氏らが、300例超について行った無作為化比較試験の結果、明らかにしたもので、JAMA誌2013年6月19日号で発表した。現状では、こうした患者に対する診断については、気管支鏡下肺生検が標準的に行われているが、その診断感度は中程度であり、超音波内視鏡下胸部リンパ節吸引生検のほうが診断技術として優れているのではないかと有望視されていた。担当医による臨床的診断に基づく診断率を比較　研究グループは、気管支鏡下肺生検と超音波内視鏡下胸部リンパ節吸引生検の診断率を比較することを目的とし、2009年3月～2011年11月の間、6ヵ国、14ヵ所の医療機関を通じて、非乾酪性肉芽腫の確定診断を受けた、ステージI・II肺サルコイドーシスが疑われる患者、304例について、無作為化比較試験を行った。　被験者は無作為に2群に分けられ、一方には気管支鏡下肺生検を（149例、肺生検群）、もう一方には超音波内視鏡下胸部リンパ節吸引生検を（155例、吸引生検群）を実施した。　主要アウトカムは、担当医による肺サルコイドーシスの臨床的診断で、それに基づき両群の診断率を比較した。肺サルコイドーシス診断率、肺生検53％に対し吸引生検が80％　その結果、肺サルコイドーシスの診断を受けたのは、肺生検群で72例（48％）だったのに対し、吸引生検群は114例（74％）と有意に高率だった（p＜0.001）。肺サルコイドーシスの診断率は、肺生検が53％（95％信頼区間[CI]：45～61）に対し、吸引生検が80％（同：73～86）と有意に高率だった（p＜0.001）。　第2エンドポイントの重度有害イベントは、肺生検群で2例、吸引生検群で1例認められたが、そのすべての患者が完全に回復した。　なお、CD4/CD8比で示す気管支肺胞洗浄（BAL）のサルコイドーシス診断感度は、フローサイトメトリーは54％（95％CI：46～62）、サイトスピン解析は24％（同：16～34）だった。

大塚 頼隆 氏福岡和白病院循環器内科はじめに糖尿病（DM）および境界型糖尿病（IGT）患者の罹患数は、今後も全世界で増加の一途をたどると推測されている1）。現在、日本のDM有病率は全世界の第6位であり1）、また、厚生労働省のDM実態調査からもDM患者数は年々増加傾向にあり、2007年時点でDMかDMの可能性が否定できない人数は2,210万人に達すると報告されている2）。日本人において、DM（特に2型DM）患者は非DM患者に比べて心血管疾患、特に冠動脈疾患の発症のリスクが2～4倍に増加することが、久山町研究3）やJapan DiabetesComplications Study（JDCS）4）などの疫学調査から明らかである。また、舟形町研究からも、DMばかりでなく、IGTも心血管病のリスクファクターであることは明らかである3）。DMやIGTは、高血糖や酸化ストレスの増大ばかりでなく、インスリン抵抗性、高血圧、脂質代謝異常などの合併により複合的な病態を呈し、動脈硬化が進展すると考えられている。特に、食後過血糖（glucose spikes）は炎症・酸化ストレス増加により動脈硬化進展およびプラークの不安定化を招き、血管不全を起こす重要な因子と考えられている5）。事実、DM患者を長期観察したDiabetes Intervention Study（DIS）により、食後過血糖が心筋梗塞症の発症を増加させることが明らかとなり6）、食後過血糖が動脈硬化の強い促進因子であることも報告されている7）。本稿では、日本でも今後も増加し、他のリスクファクターよりも未だ解決されていないことが多いDMやIGTを有する患者における経皮的冠動脈インターベンション（PCI）のエビデンスについて概説する。1）糖尿病合併の虚血性心疾患患者の冠動脈の特徴欧米の報告によると、DM患者の死因の約80％が動脈硬化性疾患によるものであり、その約7割以上が冠動脈疾患によるものである。DM患者の冠動脈疾患の死亡率が高い原因として、（1）無症候性であることがしばしばあり、発見が遅れる（2）多枝病変、重症左主幹部病変、びまん性病変であることが多く、重症かつ治療難治性である（3）心機能低下症例（拡張能障害を含めた）が多い（4）経皮的冠動脈形成術後の再狭窄率が高い（5）多数のリスクファクター合併や他の合併症が多いなどの特徴があるなどが考えられる8）。また、2型DM患者における心血管病発症率や死亡率は、非DM患者に比し、男性の場合約2倍、女性の場合は約4倍で、特に女性においてDMと非DMとの差は顕著である9）。われわれは、耐糖能異常患者の冠動脈病変の特徴を明らかにするために、冠動脈造影を施行しOGTTを施行した534名の冠動脈の定量的冠動脈解析を行い、平均血管径および平均狭窄病変長を算出した10）。また、その2つの冠動脈指標に寄与している因子も同時に解析した。その結果、平均血管径は「正常耐糖能」「IGT」「preclinical DM」「treated DM」の順に小さくなり、平均狭窄病変長もその順に長くなることが証明された（本誌p21の図1を参照）。つまりこの結果は、耐糖能の病状が進むほどプラーク増加に伴い血管径が細くなり、びまん性の病変になることを示している。また、血管径および狭窄病変長に食後過血糖が強く関与していることがこの検討からは示唆された。このような特徴は、血管内超音波で調べられた研究におけるプラーク量が、非DM患者に比しDM患者において有意に多いことと一致するデータと考えられる11）。2）PCI後の予後上記のような冠動脈の特徴を持つDM患者は、PCI後の再狭窄率が高く、長期的な心血管イベント率が高いことが以前から知られている。われわれは、この冠動脈の特徴と耐糖能異常が、PCI後の長期の予後にどのように関与しているかを検討した12）。PCI対照血管径を、2.5mm以上と未満で大血管径、小血管径とに分け、「小血管径＋耐糖能異常グループ」「小血管径＋正常耐糖能グループ」「大血管径＋耐糖能異常グループ」「大血管径＋正常耐糖能グループ」の4群に分類し、PCI後の長期予後を検討した。小血管径＋耐糖能異常グループは早期から心血管イベントが多く予後は不良であるが、大血管径であっても耐糖能異常があるグループは特に5年後より心血管イベントが増加し、長期的に予後不良であることが判明した（本誌p22の図2を参照）。また、多変量解析により、耐糖能異常が心血管イベントおよび死亡に大きく関与することが示され、PCI後の患者において長期的な予後に耐糖能異常そのものが大きな因子であることが明らかとなった。最近のimaging modalityを用いた研究では、急性冠症候群患者において、DM患者は非DM患者に比べて、不安定プラークを意味するTCFA（thincap fibroatheroma）が多く存在していることが明らかとなった13）。また、DMの罹病歴が長い患者ほどプラーク量が多く、TCFAの比率が高いことも証明されている14）。つまり、耐糖能異常をもつ患者は血管性状も悪く、“質も悪い”ということになる。局所治療のPCIのみでは、血管全体が悪いDM患者の長期予後の改善効果には結びつかないのである。このことはPCI（局所治療）を行った後も、DM患者においてはよりintensiveな動脈硬化治療を長期に行わなければならないことを意味している。3）PCIまたはCABG経皮的バルーン血管形成術（POBA）およびベアメタルステント（BMS）時代のDM患者は、非DM患者に比べて再狭窄率が高く、治療に難渋する症例も多々存在した。しかし、薬剤溶出性ステント（DES）の登場により再狭窄率は激減し、再狭窄率が高かったDM患者においても再狭窄率は激減している15）。DESを用いたPCIが標準治療となった現在、複雑病変や多枝病変についても良好な成績が示されている。しかしながら、DMが合併した多枝病変の治療において、血行再建の選択は難しい問題である。POBA時代のBARI研究においては、DMを有する患者において、冠動脈バイパス術（CABG）の方がPOBAによるPCI治療に比べて、長期的に死亡率が有意に低いことが示されている16）。POBA（6 trials）およびBMS（4 trials）を用いたPCI治療とCABGを比較したメタ解析によると、約5年予後において全体では死亡、心筋梗塞の発生率に両群間に差はなく、再血行再建率はCABGが有意に低いという結果であった17）。一方、DM患者のみのサブ解析では、BARI研究と同様にPCI治療群において死亡率が有意に高いという結果であった17）。再狭窄の問題とは別に、PCIがlesion treatmentであるのに対して、CABGはvessel treatmentであるため、血管全体が悪いDM患者においてCABGの方が血管保護的に働く（バイパスされている血管にイベントが生じても、心血管イベントに繋がらない）のではないかと推測される。一方、薬物療法が発達した現在、DM患者に対してDESを用いたPCIとCABGを比較した最近の研究においては、短期から中期予後において、少なくとも死亡・心筋梗塞・脳卒中の発生率において両群間に差がないことが示されている（本誌p23の図3を参照）18-20）。CARDia試験においてはDESまたはBMS vs. CABGが、SYNTAX試験のサブグループにおいてはpaclitaxel-eluting stent vs. CABGが比較検討されている（本誌p24～25の図4を参照）。これらの報告からは、DM患者における血行再建において未だ再血行再建率はPCI群が高いが、脳血管イベントに関してはCABGが高いことが示されている。また、SYNTAX scoreを用いた解析で、冠動脈が重症な患者ほどCABGの心血管イベントが低いことが報告されており（本誌p24～25の図4を参照）21）、DM患者の治療選択の際に冠動脈の重症度は大きな因子である。われわれも、多枝病変を有するDM患者に対するoff-pump CABGとDES（sirolimus-eluting stent）を用いたPCIの3年予後を検討しており、3年の死亡、心筋梗塞を含めた総心血管イベントに両群間で差は認めないが、PCIは再血行再建率が有意に高く、CABGは脳血管イベントが有意に高いという結果が得られた（本誌p26の図5を参照）22）。また、SYNTAX scoreはCABGで有意に高値であった。このデータはrandomized controlled trialではないので、すべての多枝病変を有するDM患者にこの結果を当てはめることはできない。しかし、内科医・外科医が患者背景および冠動脈の重症度からPCIまたはCABGの選択を適切に判断すれば、DM合併多枝病変患者においてもDESを用いたPCIで良好な成績が期待できると思われる。また、PCIとCABGの直接比較試験ではないが、DM合併の虚血性心疾患患者を対象に、「早期血行再建＋積極的薬物療法」と「積極的薬物療法単独」とを比較したBARI-2D研究では23）、積極的薬物療法単独群の42％が血行再建へ移行したが、両群間に死亡率の差はなく、より重症冠動脈病変が多いCABG群のほうが薬物療法群より心筋梗塞発症率が少ないことが報告された。つまり、血行再建を行う上で積極的薬物療法は不可欠であるのは間違いなく、重症冠動脈病変にはCABGがより有効であることが示唆される。長期のイベントにおいては、未だ十分なデータの蓄積はないが、RAS系降圧薬、スタチンや抗血小板薬などの内科的治療が発達した現在、多枝病変をもつDM患者におけるPCI治療の位置づけが今後のデータによりはっきりするのではないかと考えられる。特に、第1世代のDESに比べ、安全性および有効性が良好な第2・第3世代のDESでのデータが待たれる。現状では、DM合併の虚血性心疾患患者は予後不良と認識し、積極的薬物療法を行いつつ、個々の患者背景、冠動脈病変の重症度を十分評価した上で、心臓血管外科医との適切な検討のもと治療戦略を立てて治療に当たるべきであると考えられる。4）再狭窄への対応DMは、ステント留置後のステント内再狭窄において最も重要なリスク因子の1つである。ステント留置後の再狭窄の原因は新生内膜の増生であるが、DM患者へのステント留置後のステント内新生内膜の増生は、非DM患者へのステント留置後に比べて多いことが知られている。それは、DM患者の血管性状（4つの重要な因子）が大きく関与している（本誌p27の表1を参照）24）。DMでは、高血糖、インスリン抵抗性だけでなく、先にも述べたように高血圧や脂質代謝異常の合併により複合的な病態を有しており、DM患者に合併した多数のリスク因子の合併が新生内膜の増生や動脈硬化進展に寄与しているところが大きい。DMは慢性高血糖状態によりprotein kinase Cの活性化に伴う酸化ストレスの産生亢進や、NF-κBの活性化を介した炎症性サイトカインや増殖因子の分泌を促進し、内皮障害、血管拡張障害および動脈硬化進展を引き起こしている25）。しかし、血糖を下げる糖尿病治療薬において、現在のところ、再狭窄を予防できる確立したエビデンスはない。また、転写調節因子のperoxisome proliferator-activated receptor（PPAR）-γは、インスリン抵抗性の改善や脂肪細胞の分化誘導、および抗炎症作用などと関連していることが報告され、それにより動脈硬化進展や再狭窄予防に作用することが知られている25）。PPAR-γのアゴニストでインスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジン薬は、炎症反応、LDLコレステロール、中性脂肪などの減少効果を持ち合わせ、動物実験により平滑筋細胞の増殖抑制や再狭窄予防効果が確認されている26）。また、いくつかの臨床研究において、チアゾリジン薬がステント内再狭窄を抑制することが報告されており27-29）、最近のメタアナリシスでもチアゾリジン薬がDM患者の再狭窄を予防するばかりでなく30）、非DM患者においても再狭窄予防効果があることが報告されている31）。このことは、チアゾリジン薬が血糖降下作用ばかりでなく、他の多面的効果により再狭窄を予防する可能性が示唆されるデータと考えられる。また、PERISCOPE試験におけるスルホニルウレア（SU）薬との比較では、チアゾリジン薬が動脈硬化進展抑制（むしろ退縮）する可能性を示した32）。一方、SU薬やインスリンに比べ、心筋梗塞症および死亡の減少に効果があることがUKPDS 80において報告されたメトホルミンが33）、PCI後のDM患者の心筋梗塞症や再血行再建術の発生を減らすことがいくつかの臨床試験で報告されており34, 35）、現在のところ、チアゾリジン薬、メトホルミン、後述するDPP-4阻害薬は、再狭窄を予防する糖尿病治療薬として期待できる薬剤であり、PCIを施行したDM患者に選択すべき薬剤ではないかと考える（本誌p27の表2を参照）。5）2次予防このように、長期的に予後不良なDMおよびIGT患者は、血行再建を行うと同時に長期的予後改善を目指して、厳重なる2次予防が重要である。DM患者を対象としたSteno-2 試験では、厳格かつ集学的な治療（血糖コントロールばかりでなく、厳密な脂質コントロールや血圧コントロールなど）を行うと、特に長期的に心血管イベントを有意に抑制できることや、legacy effect（遺産効果）を認めることが証明されている36）。従来療法群に比較して、強化療法群では心血管死、非致死性心筋梗塞および脳卒中を含めた複合1次エンドポイントが50％低下している。現在のところ、虚血性心疾患患者の2次予防としてエビデンスがあるのはピオグリタゾンのPROactive研究である37）。PROactive研究の中で心筋梗塞症の既往のあるサブグループ解析では、placeboに比べピオグリタゾンは急性冠症候群の発症を有意に（37％）減少させている。また、先にも述べたPERISCOPE研究において、SU薬のグリメピリドでは冠動脈プラークの進展が認められたが、ピオグリタゾンでは冠動脈プラークがむしろ退縮させることが確認され、抗動脈硬化作用があることが証明されている32）。また、新規DM患者を対象としたUKPDS 80では、SU薬とインスリンによる厳格な血糖コントロールを行った群の方が、通常治療群よりも心筋梗塞症の発症率や死亡率を減少させることが証明され、特にメトホルミンを使用した群では、さらに心筋梗塞症の発症率や死亡率を低下させることが証明されている33）。メトホルミンは、血糖コントロール以外にも心血管保護作用があることが報告されており、虚血性心疾患の2次予防にも期待できる薬剤である。インクレチン（GLP-1）の働きを利用する薬剤として、最近使用可能となったDPP-4阻害薬が注目されている。GLP-1受容体は心筋細胞や血管内皮細胞に存在しているため、DPP-4阻害薬は心血管保護作用をもつのではないかと推測されている。最近の動物実験により、DPP-4阻害薬はApo Eノックアウトマウスの内皮機能改善効果および動脈硬化進展予防が確認されている38）。また、この論文では、虚血性心疾患のない患者の血中活性型GLP-1濃度は、虚血性心疾患のある患者の血中活性型GLP-1濃度よりも有意に高値であることが示され、それは非DM患者においても同様であることが報告されている。このことは、血糖コントロールによる動脈硬化進展予防効果以外に、活性型GLP-1上昇による抗動脈硬化作用がDPP-4阻害薬には期待できる可能性を示唆している38, 39）。よって、DPP-4阻害薬も虚血性心疾患患者の2次予防に期待できる薬剤と考えられる。また、IGT患者に対しては、STOP-NIDDM研究40）や日本人のVICTORY研究41）においてα-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）が有意に新規DM発症を予防することが報告されており、STOP-NIDDMにおいては、心血管イベントを49％低下させることが報告されている42）。特に、心血管イベントの中で、急性心筋梗塞症の発症を有意に低下させていることは注目すべき点である。このことは、DM患者を対象にしたメタ解析のMeRIA7における、α-GIが心血管イベント特に心筋梗塞症の発症リスクを有意に減少させるとした結果と一致しており43）、食後過血糖を抑制するα-GIは、虚血性心疾患患者の2次予防に期待できる薬剤であるといえる。現在のところ、虚血性心疾患の2次予防という観点において、DM患者にはチアゾリジン薬、メトホルミン、DPP-4阻害薬、IGT患者にはα-GIまたはDPP-4阻害薬が期待できる薬剤ではないかと考えられる。最後にDM患者に対するPCIは、DESの登場により再狭窄は激減しているが、未だDM患者はPCI後のハイリスク因子であることに変わりはない。DM患者を治療する上での留意点としては、上記のようなDM患者の冠動脈の特徴を理解しつつ、血管（狭窄）のみを診て治療するのではなく、患者全体を診て、長期的な予後改善の観点に立ちインターベンション治療と同時に積極的薬物的なインターベンションも考慮して治療を行わなければならないと考えている。また、早期の耐糖能異常の検索も重要である。われわれは急性心筋梗塞症患者に対して退院前に75g OGTTを施行している44）。その結果、正常耐糖能の 25％に対し、IGT 33％、preclinical DM 16％、DM 26％という割合であり、いわゆる“隠れ耐糖能異常”の存在が多いことが明らかとなった。これは、欧米からの報告45）とまったく同じ結果であり、虚血性心疾患患者における隠れ耐糖能異常の存在は日本人にとっても“対岸の火事”ではない。また、虚血性心疾患発症後は耐糖能異常を発症するリスクが高まることも報告されている46）。このように、虚血性心疾患を発症した患者には耐糖能異常が多く存在することを認識し、また、耐糖能異常の発症リスクが高いことも理解し、早期からの検索および治療介入を行う必要があるのではないか。そのためにも、日本人におけるDMまたはIGT合併の虚血性心疾患患者に対する検索の意義および治療介入のエビデンスがさらに必要である。さいたま医療センターの阿古潤哉先生、神戸大学の新家俊郎先生らとともに、糖尿病専門医の先生方も交えて心疾患と糖尿病に関する研究会「Cardiovascular Diabetology meeting」を発足し、日本人におけるエビデンス構築に一役買いたいと考えている。興味のある方は、ぜひともご参加いただきたい。文献1）http://www.eatlas.idf.org/media/2）http://www.mhlw.go.jp/houdou/2008/12/h1225-5.html3）Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, et al. 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　慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪の指標として、炎症性バイオマーカー（C反応性蛋白[CRP]、フィブリノゲン、白血球数）が有用な可能性があることが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のMette Thomsen氏らの検討で示された。COPDにおける呼吸器症状の増悪は、長期に持続する重篤な有害作用をもたらし、増悪が気道感染症の原因となることも多い。急性発作時は循環血中の急性期蛋白質や炎症細胞が増加するとの報告の一方で、安定期COPDでは全身性の炎症反応は低いものの炎症性バイオマーカーの上昇がみられる場合があるとのエビデンスや、炎症性バイオマーカーの上昇が不良な転帰と関連するとの研究結果もあるという。JAMA誌2013年6月12日号掲載の報告。マーカー上昇とリスク増大との関連を前向きコホート試験で検証　研究グループは、安定期COPD患者における炎症性バイオマーカーの上昇が増悪のリスク増大と関連するとの仮説を立て、これを検証するためにプロスペクティブなコホート試験を実施した。　解析の対象は、Copenhagen City Heart Study（2001～2003年）およびCopenhagen General Population Study（2003～2008年）の参加者のうち、スパイロメトリー検査（6万1,650例）でCOPDと判定された6,574例［年齢中央値67歳、男性47％、2回以上の増悪歴あり127人、GOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）のGrade A/B 6,016例、C/D 558例、GOLDのGrade 1/2 6,109例、3/4 465例］であった。　増悪症状の未発現時に、ベースラインのCRP、フィブリノゲン、白血球数の測定を行った。増悪は、経口コルチコステロイド薬の単剤または抗菌薬との併用による短期的治療が行われた場合、およびCOPDで入院となった場合と定義した。CRPは3mg/L、フィブリノゲンは14μmol/L、白血球数は9×109/Lをカットオフ値として高値と低値に分類した。軽度、増悪歴なしでも有意な増悪リスク因子に　フォローアップ期間中に3,083回のCOPD増悪が認められた（1人当たり平均0.5回）。　フォローアップ1年目のバイオマーカー上昇なし（9/1,000人・年）との比較における増悪の多変量調整済みオッズ比[OR]は、1つのバイオマーカー上昇の場合は1.2（95％信頼区間[CI]：0.7～2.2、17回/1,000人・年）、2つ上昇の場合は1.7（95％CI：0.9～3.2、32回/1,000人・年）、3つでは3.7（95％CI：1.9～7.4、81回/1,000人・年）であり、上昇マーカー数が増えるに従って増悪リスクが増大した（傾向性検定：p＝2×10-5）。　全フォローアップ期間を通じてのORは、1つのバイオマーカー上昇の場合が1.4（95％CI：1.1～1.8）、2つ上昇で1.6（95％CI：1.3～2.2）、3つでは2.5（95％CI：1.8～3.4）であった（傾向性検定：p＝1×10-8）。　基本モデルに炎症性バイオマーカーを加えることで、C統計量が0.71から0.73へ改善された（p＝9×10-5）。また、軽度COPDや増悪歴のないCOPD患者においても、全体的な相対リスクとの一致が認められた。　3つのバイオマーカー上昇を認める場合の増悪の5年絶対リスクは、GOLD Grade C/Dの患者が62％（バイオマーカー上昇なしでは24％）、増悪歴ありの患者は98％（同：64％）、GOLD Grade 3/4の患者は52％（同：15％）であった。　著者は、「CRP、フィブリノゲン、白血球数の上昇はCOPDの増悪リスクの増大と相関を示し、この関連は軽度COPDや増悪歴のないCOPD患者にも認められた」とまとめ、「リスクを層別化するには、今後、これらのバイオマーカーの臨床的な価値についてさらに検討を進める必要がある」としている。

　オーストラリア・メルボルン大学のKit Yee Chan氏らGlobal Health Epidemiology Reference Group（GHERG）は、中国の認知症患者研究に関する直近20年間（1990～2010年）の発表論文をシステマティックレビュー解析した結果、同患者数は1990年時点では368万人であったが、2010年現在919万人と推定されることを発表した。WHOの2012認知症報告に収載されているのは1984～2004年のデータを踏まえたものであることから、研究グループは今回の結果を踏まえて「中国の認知症疾患負荷について過小評価されている可能性がある。認知症疾患負荷は、国際的な保健共同体が考えているより急速に増大しているようだ」と指摘。そのうえで「政府は速やかに効果的な低・中間所得層への認知症対策に取り組まなければならない」とメッセージを発している。Lancet誌2013年6月8日号掲載の報告より。1990、2000、2010年の認知症有病率、罹患率、標準化死亡比についてレビュー解析　GHERGには、オーストラリア、中国、ビル＆メリンダ・ゲイツ財団が資金提供をしており、本研究は、「中国では拡大する非伝染性疾患負荷の難題に徐々に取り組んでいるが、疾患負荷の疫学を最新のものとし、経時的傾向を解析して、急速に拡大する高齢者集団に適切な保健政策を知らせる」ことを目的に行ったとしている。背景には、低・中所得国で非伝染性疾患が急増しており、今後10年で、とくに中国、インド、ブラジル、南アフリカなどで拡大が懸念され、予防・コントロール対策が講じられないとこれらの国の経済発展が妨げられる可能性があることへの懸念があるとしている。　レビューは、1990～2010年に発表された中国の認知症に関する中国語と英語論文を適格として行われた。検索ツールは、PubMedほか、中国のアカデミックなデータベースChina National Knowledge Infrastructure（CNKI）、また中国国営企業の科学データベースWanfangが用いられた。　研究者2人が別々に、アルツハイマー型認知症（AD）とその他認知症の症例定義を行った。国際的な症例定義に見合わないものは除外され、また症例数を未推定のもの、中国以外で行われた研究は除外された。　ポアソン回帰分析と国連人口統計学的データを用いて、1990、2000、2010年の認知症およびそのサブタイプの有病率（55～99歳の9つの年齢群別）、罹患率、標準化死亡比を推定算出した。アルツハイマー型は569万人　1万2,642件の論文のうち89件（有病率評価75件、罹患率評価13件、死亡率評価9件）が適格基準を満たした。全被験者数は34万247例で、うちAD症例の記録は6,357件、その他認知症患者は25万4,367例（うち3,543例が、血管性、前頭側頭型、レビー小体型）だった。　1990年の有病率（全認知症）は65－69歳群1.8％、95－99歳群42.1％だったが、2010年にはそれぞれ2.6％、60.5％であった。　認知症患者数は、1990年368万人（95％信頼区間[CI]：222～514万人）、2000年562万人（同：442～682万人）、2010年919万人（同：592～1,248万人）だった。　同一期間のAD患者数はそれぞれ193万人（同：115～271万人）、371万人（同：284～458万人）、569万人（同：385～753万人）だった。　認知症罹患率は、1,000人・年当たり9.87で、ADは同6.25、同じく血管性2.42、その他タイプ0.46だった。　死亡率については、認知症患者1,032人と健常対照2万157人を3～7年追跡したデータの解析において、標準化死亡比中央値1.94対1（IQR：1.74～2.45）だった。

　うつ病や不安障害患者は健常人に比べて季節性の変化を実感しやすく、とくに冬期に“気分の落ち込み”を感じる割合が多いことが、オランダ・フローニンゲン大学のWim H. Winthorst氏らによる調査の結果、明らかにされた。結果を踏まえて著者は、「医師は、季節が患者の健康 状態に影響を及ぼしうることを考慮に入れるべきである」と結論している。一般集団および精神疾患患者を問わず、気分や行動の季節的な変化は一般的と考えられている。しかしこれまでの研究では、この季節性があまり考慮されていない可能性があることから、Winthorst氏らは、気分や行動の季節性に焦点を絞った検討を行った。Depression and Anxiety誌オンライン版2013年5月21日号の掲載報告。　本研究では、うつ病患者（D）、不安障害患者（A）、うつ病と不安障害を併存している患者（DA）、健常対照（HC）について、本人の訴えによるうつ症状の季節性を検討した。オランダうつ病・不安障害患者研究（Netherlands Study of Depression and Anxiety：NESDA）に参加した2,168例について、国際比較診断用構造化面接（CIDI）によりDSM-IV分類に基づく診断を行った。気分および行動の変化は、Seasonal Pattern Assessment Questionnaire（SPAQ）を用いて評価した。 主な結果は以下のとおり。・2,168例のうち、53.5％が気分の季節性を報告した。・「気分の落ち込み」の割合が最も高かったのは冬期であった。・このパターンはすべての群でみられたが、D群、A群およびDA群では有意に季節性を実感しやすかった（p＜0.001）。・活力、社会活動、睡眠、食欲、体重およびGlobal Seasonality Scoreにおいても、季節性の変化が認められた。・気分と行動の季節性変化はすべての群で認められたが、不安障害やうつ病（両方またはどちらかの）患者は、より季節性変化を実感しやすいことが示された。・なお本研究は、横断研究デザインという点で限界があった。関連医療ニュース　・低緯度地域では発揚気質が増強される可能性あり：大分大学　・空中浮遊微粒子濃度は自殺企図・統合失調症増悪に影響を及ぼす　・うつ病治療にビタミンD投与は有用か？

　テレビゲームを用いたバーチャルリアリティ・エクササイズ（VRE）プログラムは、2型糖尿病の高齢者における転倒リスクの減少に、実行可能かつ効果的であることが、韓国・三育保健大学　Sunwoo Lee氏らの研究で明らかになった。VREプログラムは、転倒リスクの高い高齢糖尿病患者をゲームに没頭させることで、エクササイズの効果を最大限に引き出し、バランス、いすから立ち上がる時間、歩行スピード、歩調、転倒回数を有意に改善させるという。Diabetes Technology & Therapeutics誌オンライン版2013年4月5日号の報告。　高齢者の糖尿病は、転倒リスクの上昇と関連があると報告されている。　本研究では、VREプログラムが糖尿病の高齢者のバランス、筋力、歩行の改善に効果があるかどうかを調査した。　65歳以上の糖尿病患者55例をVRE群（27例）と対照群（28例）に無作為に割り付け、VRE群はVREプログラムと糖尿病教育、対照群は糖尿病教育のみを受けた。VREプログラムは、テレビゲームを使用し（PlayStation®2、ソニー、東京、日本）、50分間ずつ、週2回、10週間行った。バランス、筋力、歩行、転倒に対する影響は、試験開始時と試験後に測定した。測定には、片足立ちテスト、Berg Balance Scaleによるバランス能力評価、FRT（Functional Reach test）、TUG（Timed Up-and-Go）、10 回いす立ち上がりテストなどの臨床検査、および歩行分析を用いた。転倒に対する影響を調査するために、自記式アンケートを使用した。　その結果、VRE群は対照群と比較し、バランス、いすから立ち上がる時間、歩行スピード、歩調、転倒回数が有意に改善した。