世界各国の医療費（health spending）は経済発展と関連しているが、過去20年間の傾向や関連性を検証した結果、一概に関連があるとは言い切れず、財源が乏しい国では医療費は低いことが示唆されたという。米国・ワシントン大学のJoseph L. Dieleman氏らが、世界184ヵ国の過去の国内総生産（GDP）、全部門の財政支出、財源ごとの医療費などを分析し、2015～40年の推定医療費を推算して報告した。著者は、「政策の変更によって医療費の増大につながる可能性はあるが、最貧国にとって他国からの支援は欠かせないままと思われる」とまとめている。財源の規模、とくに財源の確保は、医療へのアクセスや医療のアウトカムに影響するといわれており、医療費は経済発展とともに増大することと、一方で、医療費財源の制度（health financing systems）の違いによって非常に大きなばらつきがみられることが指摘されている。研究グループは、世界の医療費の将来推計は、政策責任者および立案者にとって有益であり、資金調達の不足（financing gaps）を明らかにすることができるとして本検討を行った。Lancet誌オンライン版2017年4月19日号掲載の報告。世界の医療費をGDP、財政支出、保健医療費等のデータから推計　IMF Maddison ProjectおよびPenn World Tablesのデータベースから世界184ヵ国の1980～2015年のGDP、全部門の財政支出を抽出、また、Institute for Health Metrics and Evaluation’s Financing Global Health 2016から1995～2014年の世界の保健医療費データを抽出し、アンサンブルモデルを用いて、2040年までのGDP、全部門の財政支出、他国からの医療開発支援、および政府財源の医療費、患者の自己負担の医療費、民間保険会社の医療費を推算した。　また、確率フロンティア分析を用いて医療に投じる財源が最も多い国のパターンを明らかにし、さらにこれを用いて、低所得国や中所得国の潜在的医療費を推算した。すべての推計は、物価上昇率と購買力で調整した。世界の医療費、2040年には24.24兆ドルに　全世界の医療費は、2014年の9.21兆ドルから、2040年には24.24兆ドルに達すると推計された（不確実性区間[UI]：20.47～29.72）。国民1人当たりの医療費の伸びは、高中所得国で最も急速に進み、年5.3％（UI：4.1～6.8）と推算された。この上昇は、GDP、財政支出、政府財源の医療費の増加が継続することにより引き起こされると予測されたものである。　一方、低中所得国では4.2％（UI：3.8～4.9）、高所得国では2.1％（UI：1.8～2.4）、低所得国では1.8％（UI：1.0～2.8）の上昇率であると推算された。しかし、こうした上昇にもかかわらず、低所得国での国民1人当たりの医療費予測は、2030年で154ドル（UI：133～181）、2040年で195ドル（UI：157～258）と低いままであった。　医療費財源に投じる資金が最も多い国の医療費レベルに達するには、低所得国では経済発展のレベルに応じて、国の医療費を2040年で国民1人当たり平均321ドルに増大することが必要と推算された。

　世界の疾病負荷は、過去25年間で、とくに低～中所得国における人口の高齢化、非感染性疾患割合の変化、大気汚染の進行により、増加し続けている。今回、米国・健康影響研究所のAaron J Cohen氏らが行った最新の調査（Global Burden of Diseases,Injuries,and Risk Factors Study 2015[GBD 2015]）では、PM2.5とオゾンによる環境大気汚染が世界的に進行しており、それに伴う疾病負荷の増大の実態が明らかとなった。Lancet誌オンライン版2017年4月10日号掲載の報告。PM2.5、オゾンと5つの死因の死亡リスクとの関連を解析　研究グループは、1990～2015年の世界、地域別・国別の環境大気汚染による死亡および疾病負荷の空間的、時間的な動向を調査した（Bill & Melinda Gates Foundationなどの助成による）。　衛星で測定した推定値と化学輸送モデル、地表レベルでの測定値、地理的データを統合し、世界の空気動力学的粒径＜2.5μmの微小粒子状物質（PM2.5）と対流圏オゾンの人口加重平均濃度を推算した。　統合曝露反応関数（integrated exposure-response function：IER）を用いて、PM2.5濃度と5つの死因（虚血性心疾患、脳血管疾患、慢性閉塞性肺疾患[COPD]、肺がん、下気道感染症）による死亡の相対リスクの関連を推計した。PM2.5が11.2％、オゾンは7.2％増加、COPD死の8％がオゾンに起因　IERによる解析では、5つの死因の相対リスクはいずれも、PM2.5濃度が高くなるに従って増加したが、低濃度のほうが高濃度に比べ変化が大きかった。虚血性心疾患と脳血管疾患は、年齢（25、50、80歳）が高いほど、高PM2.5濃度での相対リスクが低くなった。　世界全体のPM2.5の人口加重平均濃度は、1990年の39.7μg/m3から2015年には44.2μg/m3へと11.2％増加したが、2010～15年に急速に増加していた。人口の多い10ヵ国の解析では、日本はバングラデシュ、インド、パキスタン、中国に比べると、全般に低い値で安定的に推移していた。2015年に最もPM2.5濃度が高かったのはカタールで、次いでサウジアラビア、エジプトの順だった。　世界全体のオゾンの人口加重平均濃度は、1990年の56.8ppbから2015年には60.9ppbへと7.2％増加した。人口の多い10ヵ国では、中国、インド、パキスタン、バングラデシュ、ブラジルが14～25％増加し、これに比べると日本の増加は小さく、米国とインドネシアは低下した。　環境中のPM2.5は、2015年の死亡リスク因子の第5位（1～4位は、収縮期血圧、喫煙、空腹時血糖、総コレステロール）であり、障害調整生存年数（DALY）のリスク因子の第6位（1～5位は、収縮期血圧、喫煙、空腹時血糖、BMI、幼年期の栄養不良）であった。PM2.5への曝露は、2015年に420万人（95％不確実性区間[UI]：370万～480万）の死亡および1億310万年（9,080万～1億1,510万）のDALYの原因であった。環境中のPM2.5による死亡は、1990年の350万人（95％UI：300万～400万）から2015年の420万人（370万～480万）へと増加していた。　環境中のオゾンは、GBD 2015で評価の対象となった79のリスク因子のうち、死亡リスク因子の第34位、DALYの第42位であった。オゾンへの曝露は、25万4,000人（95％UI：9万7,000～42万2,000）の死亡およびCOPDに起因する410万年（160万～680万）のDALYをもたらした。また、2015年の世界のCOPDによる死亡の8.0％（95％UI：3.0～13.3）に、オゾンへの曝露が寄与しており、中国、インド、米国の死亡率が高かった。1990～2015年に、オゾンによるCOPD死亡率は多くの国で増加した。オゾン濃度とオゾンによるCOPD死の増加の結果として、オゾンによる死亡およびDALYも増加した。　著者は、「PM2.5濃度が大幅に減少しない限り、多くの汚染国の疾病負荷はわずかしか軽減しないが、曝露量を抑制することで大きな健康ベネフィットが得られる可能性がある」と指摘している。

　たばこ規制は、とくに「たばこの規制に関する枠組条約（FCTC）」の採択後に急速に拡大した。これは公衆衛生上の重要な成功談ではあるが、喫煙は現在も世界的に早期死亡や機能障害の主要なリスクであり続けており、それゆえ継続的な政治的取り組みが求められるという。Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study（GBD）の研究グループは、今回、GBD 2015の一環として、喫煙関連目標の達成に向けた世界および地域別・国別の進歩の評価を通じて、頑健な基盤を提示するために、喫煙率と喫煙の疾病負荷に関する系統的な解析の結果を報告した。研究の成果はLancet誌オンライン版2017年4月5日号に掲載された。25年間の195地域の毎日喫煙率、寄与疾病負荷を解析　研究グループは、2,818件のデータソースを時空間ガウス過程回帰分析で統合し、195の国と地域の1990～2015年の性別、年齢別の毎日喫煙率を年ごとに推算し、寄与疾病負荷の評価を行った（Bill & Melinda Gates Foundationなどの助成による）。　喫煙と38の健康転帰の因果関係を解析し、障害調整生存年数（DALY）を用いて喫煙寄与死亡率と疾病負荷の推算値を算出した。次いで、喫煙の実際の年齢パターンをよりよく理解するために、出生年別の喫煙状況のコホート解析を行った。　また、人口の増加や高齢化、喫煙率、リスク除外DALY率（risk-deleted DALY rate、リスク因子としての喫煙を除外したDALY率）の変化に起因する全原因喫煙寄与DALYの変化を明確にするために、分解分析を実施した。最終的に、社会人口統計指標（SDI：1人当たりの所得、学歴、合計特殊出生率に基づくサマリー指標）を用いて国・地域の発展の程度別の解析を行った。日本の毎日喫煙率は男女とも世界全体より高い　2015年の世界の年齢標準化毎日喫煙率は、男性が25.0％（95％不確定性区間[UI]：24.2～25.7）、女性は5.4％（5.1～5.7）であり、1990年以降それぞれ28.4％（25.8～31.1）、34.4％（29.4～38.6）低下した。　2015年の日本の喫煙者数は、男性が1,530万人、女性は490万人で世界第7位、15～19歳の喫煙者数は16位であった。年齢標準化毎日喫煙率は世界全体よりも高く、男性が26.6％（95％UI：26.1～27.1）、女性は9.3％（8.9～9.6）であり、1990～2015年の年間変化率はそれぞれ－2.4％（－2.5～－2.3）、－0.7％（－0.9～－0.5）とわずかに低下していた。　年間喫煙率の統計学的に有意な減少を達成した国・地域の割合は、2005～15年よりも1990～2005年のほうが高かったが、2005～15年に年間喫煙率が統計学的に有意に増加したのは4つの国・地域のみであった（男性：コンゴ共和国ブラザヴィル市、アゼルバイジャン、女性：クウェート、東ティモール）。　2015年の全死亡のうち喫煙の寄与による死亡は11.5％（640万人、95％UI：570～700万）であり、4つの国（中国、インド、米国、ロシア）でその52.2％を占めた。喫煙がDALYのリスク因子の上位5番目までに含まれる国・地域の数は、1990年の88から2015年には109に増加した。　出生年別コホート解析では、男性の喫煙率はSDIに基づく国・地域の発展の程度にかかわらず類似の年齢パターンを示したのに対し、女性喫煙者の年齢パターンは発展の程度によってかなりの異質性が認められた。　2005～15年の間に、喫煙率とリスク除外DALY率は、性別、SDIの五分位数、人口増加、人口高齢化あるいはこれらの組み合わせにかかわらず低下したが、SDIが低～中の地域の喫煙率とリスク除外DALY率は、喫煙寄与DALYの上昇を促進していた。　著者は、「喫煙率低下の進展速度は、地域やその発展の状況、性別によって異なり、最近の傾向として、とくに女性や低～中SDI国では、過去の低下率の維持は当然のこととは言えない状況が浮き彫りとなっている」と指摘し、「たばこ産業や社会規範のほかに、たばこ規制の取り組みが直面する重大な課題は、喫煙開始の防止と禁煙の促進が大幅に加速されない限り、人口動態の影響力によって喫煙の犠牲者が増加する可能性があることである。また、たばこ規制の成功の可能性は高まっているが、有効かつ包括的で適切に実施され、強化された施策が必要であり、過去25年間の成果を超える世界的、全国的な政治的取り組みを要する可能性がある」と考察している。

　うつ病では、しばしば通常治療により耐性が生じることがある。また、うつ病患者は、言語流暢性テスト（verbal fluency test：VFT）に関連する近赤外線分光法（NIRS）において、前頭側頭皮質の機能低下を示している。大分大学の増田 幸司氏らは、未治療のうつ病患者に対する薬物治療反応が、初期調査のNIRSアウトカムにより予測可能かを検討した。Journal of affective disorders誌2017年5月号の報告。　すべての対象者に心理テストを行い、不安と抑うつレベルを評価した。VFTを用いて前頭側頭葉の機能を調べた。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）を12週間投与した。対象者は、SSRIレスポンスうつ病患者（レスポンス群）28例、非レスポンスうつ病患者（非レスポンス群）19例および、年齢、性別、教育年数にマッチした健常対照者（対照群）63例とした。　主な結果は以下のとおり。・前頭側頭部において、血行動態レスポンスは、治療前の対照群と比較して、レスポンス群と非レスポンス群で有意に小さいことが示された。・内側前頭部において、血行動態レスポンスは、治療前の非レスポンス群と比較して、レスポンス群で有意に大きいことが示された。・うつ病患者は、いくつかの尺度で健常群と比較して、不安および抑うつ状態が有意に高かった。・レスポンス群と非レスポンス群は、DACS（Depression and Anxiety Cognition Scale：抑うつや不安を引き起こす自動思考測定）の将来否定、脅威予測、自己否定、過去否定、対人関係脅威度のスコアが有意に高かった。・ステップワイズ回帰分析では、Post-POMSの混乱の項目が、レスポンスの独立した予測因子であった。　著者らは「対象者数が少ないため、今後の研究では人数を増やす予定である。NIRSは空間分解能を低下させ、NIRS単独使用時の測定位置の識別をわかりにくくさせる」としながら、「認知機能の脆弱性は、SSRI治療レスポンスの予測因子と関連している。前頭側頭皮質における異なる血行動態活動は、うつ病におけるSSRIに対するレスポンスを予測する」としている。関連医療ニュース SSRI治療抵抗性うつ病に対する増強療法の比較 うつ病の治療抵抗性と寛解を予測する因子とは 治療抵抗性うつ病は本当に治療抵抗性なのか

　ST上昇型心筋梗塞（STEMI）の管理において、90分以内のDoor to Balloon Time（DTBT）は重要な指標となるが、とくに米国や欧州以外の国では、多くの患者がこの目標を達成していない。慶應義塾大学の池村 修寛氏らは、国内の現状とDTBT遅延の予測因子について分析を行った。Circulation journal誌オンライン版2017年2月23日号の報告。ST上昇型心筋梗塞の半数はDoor to Balloon Timeが90分以内に達していない　2008～13年にJCD-KiCS多施設レジストリに登録された患者より、症候発症12時間以内にプライマリPCIを施行したSTEMI症例2,428例を分析した。レジストリにおける本コホート内のDTBT推移と90分超のDTBT遅延の独立した予測因子を分析した。　DTBT遅延の予測因子について分析を行った主な結果は以下のとおり。・研究期間中のDTBT中央値は90分（IQR：68～115分）であり、年による有意な変化は認められなかった。・DTBT遅延の予測因子は、末梢動脈疾患（PAD）、血管再建術歴、時間外搬送、75歳以上、搬送時の心不全、IABPまたはVA-ECMOの使用であった。・とくに、大規模なPCI対応施設（PCI200件/年以上）は、小規模の施設（PCI200件/年未満）と比較し、DTBTが短縮されていた。　著者らは「現在、STEMI症例の半数は、DTBTが90分以内に達していなかった。高齢者や複数の併存疾患を有する患者、時間外にPCIを実施した患者をターゲットとすることが、この改善に役立つ可能性がある」としている。

　日本の糖尿病患者と医師が認識しているインスリン療法の障壁を調査するために、京都大学の原島 伸一氏らは、8ヵ国が参加したGlobal Attitude of Patients and Physicians in Insulin Therapy（GAPP）スタディのサブ解析を実施した。その結果、インスリン療法を受けている日本人患者の多くが、おそらく低血糖への恐れやライフスタイルのために脱落する、もしくは治療を順守しないことがわかった。著者らは「患者のライフスタイルを妨げず、低血糖リスクを減少させるインスリン療法が必要」としている。Expert opinion on pharmacotherapy誌2017年1月号に掲載。　GAPPスタディは2010年に実施され、1,250人の医師がインターネット調査に参加し、そのうち日本の医師が100人、また1,530人の患者がコンピュータ利用の電話調査で回答し、日本の患者は150人であった。著者らは、日本人参加者の結果を他の7ヵ国における結果と比較した。　主な結果は以下のとおり。・日本人患者の44％がインスリン療法から脱落または非順守を報告し、他の国より多かった。・日本人医師は、インスリン治療への非順守は患者のライフスタイルによって引き起こされたと報告している。・日本では他の国に比べて低血糖の既往のある患者が多かった。・日本の医師の94％および患者の84％が、現在使用できるインスリン療法のレジメンが患者の多様なライフスタイルに適合しないと回答した。

　リポ蛋白リパーゼ（LPL）遺伝子の稀有な機能障害性変異（ヘテロ接合体）は、トリグリセライド高値および冠動脈疾患（CAD）と有意に関連していることが、米国・マサチューセッツ総合病院のAmit V Khera氏らによる横断的研究の結果、明らかとなった。LPLの活性は、トリグリセライドが豊富なリポ蛋白が血中で代謝される際の律速段階に寄与する。そのためLPL遺伝子の機能障害性変異は、終生にわたり酵素活性不足をもたらし、ヒトの疾患に関与する可能性が推察されるが、両者の関連はこれまで確認されていなかった。著者は、「今後、ヘテロ接合体によるLPL欠損症がCADの原因となる機序があるかどうかをさらに検証する必要がある」とまとめている。JAMA誌オンライン版2017年3月7日号掲載の報告。CAD患者約1万4,000例、対照約3万3,000例でLPL遺伝子を解析　研究グループは、ヘテロ接合体のLPL欠損症をもたらすまれな機能障害性変異、ならびにLPLの高頻度変異が、血中脂質値や早発性CADの発症と関連しているかを検証した。2010～15年の間に、Myocardial Infarction Genetics Consortiumにおける10のCAD症例対照コホート（CAD患者1万138例、対照1万2,395例）、およびGeisinger Health SystemのDiscovEHRコホートにおけるコホート内CAD症例対照コホート（CAD患者4,107例、対照2万251例）について、LPLの遺伝子配列を解析した。　LPL遺伝子の機能障害性変異（マイナー対立遺伝子頻度＜1％）には、機能喪失型変異やヒト遺伝子データベース（ClinVar）で病原性があるとアノテーション（注釈付け）されたもの、コンピュータ予測アルゴリズムによって障害性があると予測されたものなどが含まれた。LPL遺伝子の高頻度変異（マイナー対立遺伝子頻度＞1％）は、2012～14年にGlobal Lipids Genetics Consortiumの最大30万5,699例、およびCARDIoGRAM Exome Consortiumの最大12万600例で解析され、独立して血中トリグリセライド値と関連していると同定された遺伝子型とした。　主要評価項目は、血中脂質値とCADで、メタ解析により併合した。変異遺伝子保有者でトリグリセライド値が高く、CADリスクは1.8倍　LPL遺伝子配列を解析した合計4万6,891例の患者背景は、平均（±SD）年齢50±12.6歳、女性が51％であった。　LPL機能障害性変異（ヘテロ接合体）保有者は、対照3万2,646例中105例（0.32％）、早発性CAD発症者1万4,245例中83例（0.58％）、合計188例（0.40％、95％信頼区間[CI]：0.35～0.46％）であった。　非保有者4万6,703例と比較し保有者188例は、血漿トリグリセライド値が高値（19.6mg/dL、95％CI：4.6～34.6mg/dL）、CADのオッズ比（OR）が有意に高かった（OR：1.84、95％CI：1.35～2.51、p＜0.001）。LPL高頻度変異6種（マイナー対立遺伝子変異頻度1～29％）については、CADのオッズ比はトリグリセライド1 SD増加当たり1.51（95％CI：1.39～1.64、p＝1.1×10-22）であった。

　ノバルティスは2017年2月23日、米国食品医薬品局（FDA）が、ALK陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の患者に対する1次治療薬として、セリチニブ（商品名：ジカディア）の医薬品承認事項変更申請（sNDA）を受理したと発表した。 FDAはまた、脳転移を伴うALK陽性の転移性NSCLC患者のセリチニブをブレークスルーセラピーに指定した。　セリチニブの1次治療に対するこのsNDA提出は、ASCEND-4試験の初回解析の結果に基づいている。ASCEND-4は、ステージIIIBまたはIVのALK陽性進行NSCLC成人患者の1次治療における、セリチニブの安全性および有効性を標準化学療法と比較した国際第III相無作為化オープンラベル多施設臨床試験。被験者は、セリチニブ群（750mg /日）と化学療法群（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5～6を4サイクル後ペメトレキセド維持療法）に無作為に割り付けられた。　無増悪生存期間（PFS）中央値は、セリチニブ治療群の16.6ヵ月（95％CI：12.6～27.2）に対し、化学療法群では8.1ヵ月（95％CI：5.8～11.1）で、化学療法群と比較してセリチニブ群で45％のPFSリスク減少が得られた（HR：0.55、95％CI：0.42～0.73、片側p＜0.001）。　スクリーニング時に脳転移のない患者のPFS中央値は、セリチニブ群26.3ヵ月（95％CI：15.4～27.7）、化学療法群では8.3ヵ月（95％CI：6.0～13.7）であった（HR：0.48、95％CI：0.33～0.69）。脳転移を伴う患者では、セリチニブ群10.7ヵ月（95％CI：8.1～16.4）、化学療法では6.7ヵ月（95％CI：4.1～10.6）であった（HR：0.70、95％CI：0.44～1.12）。頭蓋内における全体奏効率（ORR）72.7％（95％CI：49.8～89.3）は、全身ORRの72.5％（95.5％CI：65.5～78.7）と一貫した結果であった。　セリチニブ群の25％以上で発生する一般的な有害事象（AE）は、下痢、悪心、嘔吐、食欲低下、ALT上昇、AST上昇、γ-グルタミルトランスフェラーゼ上昇、アルカリフォスファターゼ上昇、疲労であった。ノバルティス（Global）のプレスリリースはこちら

　統合失調症における抗精神病薬の多剤併用は、その有効性や安全性が不明瞭であることが一般的でコストがかかるため、多くの議論がなされている。ドイツ・シャリテ大学のBritta Galling氏らは、統合失調症に対するセカンドチョイスの抗精神病薬増強療法と継続的な抗精神病薬単独療法とを比較した無作為化試験のシステマティック文献検索とランダム効果メタ解析を行った。World psychiatry誌2017年2月号の報告。　共主要アウトカムは、総症状の減少、試験で定義されたレスポンスとした。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬の増強療法は、単独療法と比較し、総症状の減少に関して優れていた（16試験、694例、SMD：－0.53、95％CI：－0.87～－0.19、p＝0.002）。・しかし、優位性はオープンラベルと低クオリティの試験でのみ明らかで（各：p＜0.001）、二重盲検（p＝0.120）、高クオリティ試験（p＝0.226）では検出されなかった。・試験で定義されたレスポンスは、抗精神病薬増強療法と単独療法で同様であり（14試験、938例、RR：1.19、95％CI：0.99～1.42、p＝0.061）、二重盲検、高クオリティ試験とも有意ではなかった（各：p＝0.990）。・クロザピンと非クロザピン増強療法の研究で結果が再現された。・全原因/特定原因による中止、臨床全般印象度（CGI：clinical global impression）、陽性症状、総合的症状、うつ症状に関して差は認められなかった。・増強療法により陰性症状の改善が認められたが（18試験、931例、SMD：－0.38、95％CI：－0.63～－0.13、p＜0.003）、それはアリピプラゾール増強療法の研究のみであった（8試験、532例、SMD：－0.41、95％CI：－0.79～－0.03、p＝0.036）。・いくつかの副作用に関する違いとして、D2アンタゴニスト増強療法は、不眠の少なさと関連していたが（p＝0.028）、プロラクチン値の上昇が多かった（p＝0.015）。アリピプラゾール増強療法は、プロラクチン値の低下（p＜0.001）、体重減少（p＝0.030）と関連していた。　著者らは「これらのデータより、統合失調症に対する抗精神病薬増強療法の一般的な実践は、アリピプラゾール増強療法による陰性症状の改善を除き、有効性に関する二重盲検、高クオリティ試験のエビデンスが不足している」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬のスイッチング、一括置換 vs.漸減漸増：慶應義塾大 各抗精神病薬、賦活系と鎮静系を評価 高プロラクチン血症、アリピプラゾール切り替えと追加はどちらが有効か

　心房細動（AF）は世界中で最もよく遭遇する不整脈で、脳卒中のリスクが5倍に高まる危険性がある。抗凝固薬、とりわけビタミンK拮抗薬が長い間、心房細動患者の基礎であり、過去の臨床試験において、コントロール群やプラセボと比較して、虚血性脳卒中を64％、全死亡率を26％減少させることが明らかになっている。Gloria-AF（Global Registry on Long Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with AF）は、脳卒中のリスクがあり、新規に診断された非弁膜症性心房細動に対する前向きのグローバルレジストリである。オランダのHuisman氏らは、このレジストリを用いて、ダビガトラン登場前後における世界全体での抗凝固療法の種類と割合を比較、検討した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年2月号の掲載。86.1％がCHA2DS2-VAScスコア2以上のハイリスク患者、79.9％が抗凝固薬を使用　最初の非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（NOAC）であるダビガトランが使用可能となり、フェーズ2の研究が開始された。本研究では、フェーズ2のベースラインにおける患者データを、NOAC以前（フェーズ1）に集められたデータと比較した。　フェーズ2では、1万5,641例の患者がレジストリに登録され（2011年11月～2014年12月）、このうち1万5,092例が研究基準を満たした。横断的分析には、研究基準を満たした患者の特徴を示し、それによりAFの特徴、医学的転帰、併存疾患、薬剤の情報が集められた。解析には記述統計学の手法が用いられた。　全体の45.5％は女性で、平均年齢中央値は71歳（四分位範囲：64～78歳）であった。患者の47.1％はヨーロッパ、以下、北米（22.5％）、アジア（20.3％）、ラテンアメリカ（6.0％）、中東/アフリカ（4.0％）であった。また、86.1％の患者が、CHA2DS2-VASc スコア2以上の脳梗塞ハイリスク患者であった。13.9％はCHA2DS2-VASc スコアが1で、脳梗塞のリスクは中等度と考えられた。　全体の79.9％が経口抗凝固薬を使用しており、47.6％はNOAC、32.3％がビタミンK拮抗薬（VKA）、12.1％が抗血小板薬を使用し、7.8％は抗凝固療法を受けていなかった。比較対象のフェーズ1（1,063例）における割合は、VKA32.8％、アセチルサリチル酸41.7％、無投薬20.2％であった。ヨーロッパ、北米では半数以上がNOAC、アジアでは27.7％にとどまる　ヨーロッパでは、フェーズ2においてNOACがVKAよりも頻繁に使用されており（52.3％ vs.37.8％）、6.0％の患者が抗血小板薬を内服し、3.8％が抗血栓療法を受けていなかった。 　北米ではNOAC、VKA、抗血小板薬がそれぞれ、52.1％、26.2％、14.0％であり、7.5％は抗血栓療法を受けていなかった。　アジアでは、ヨーロッパや北米と比較するとNOACは27.7％で、それほど頻繁に使われておらず、VKA27.5%、抗血小板薬25.0%で、19.8％は抗血栓療法を受けていなかった。　GLORIA-AF試験で示された、新たに診断された非弁膜症性心房細動の患者のベースラインデータにおいて、NOACが実臨床で広く使用されており、ヨーロッパや北米ではVKAよりも頻繁に使用されていることが明らかになった。しかしながら、世界全体をみると、かなりの割合の患者が依然として十分な治療を受けておらず、その傾向はとくに北米とアジアで顕著であった。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

1 疾患概要■ 概念・定義悪性黒色腫（メラノーマ：malignant melanoma）は、メラノサイト（メラニン色素産生細胞）ががん化して生じる悪性腫瘍である。表皮基底層部のメラノサイトが、がん化して皮膚に生じることが多いが、粘膜（口腔、鼻腔、肛門部など）や眼内（脈絡膜など）に生じることもある。■ 疫学人種によって発生頻度が大きく異なる。日本人では1～2/10万人年と見積もられている。白人では15～30/10万人年、黒人では0.5/10万人年程度の発生率である。■ 分類表皮に沿った悪性黒色腫細胞の組織学的増殖様式の特徴によって、以下の4型に分けるClark分類が用いられている（図1）1)。（1）表在拡大型: 白人の悪性黒色腫の70～80％を占める病型で、男性の背部や女性の下肢などに好発する（図1a）。日本人では全悪性黒色腫の20％程度を占め、近年増加している。（2）末端黒子型: 掌蹠や爪部を侵す病型であって（図1b）、日本人の悪性黒色腫の最多病型で50％程度を占める。（3）悪性黒子型: 高齢者の顔面に好発する病型で（図1c）、日本人、白人のいずれでも10％程度を占める。（4）結節型: 病変周囲に色素斑を伴わない病型で（図1d）、全身各所に生じうる。日本人の悪性黒色腫の15～20％を占める。なお最近、Bastianらによる新たな分類法が提案され、遺伝子変異を反映する分類として注目されている2)。■ 病因日光からの紫外線が主要発がん因子であり、表在拡大型は強い紫外線への間欠的曝露が、悪性黒子型は長年月にわたる慢性的な紫外線曝露が発生に関与するとされている。ただし、末端黒子型の発生には紫外線は関与せず、機械的刺激の関与が推定されている。■ 症状腫瘍細胞によるメラニン色素産生のために黒褐色調の病変としてみられることが多い1)。臨床的には濃淡不整な不規則形状の黒褐色斑として生じてくる。その後、一部に隆起性結節が生じ、さらに進行すれば潰瘍化を来す。■ 予後Tumor thickness（表皮顆粒層から最深部の悪性黒色腫細胞までの垂直距離をmm単位で表すもの）が最も重要な予後因子であり、T分類もこれによって規定される。AJCC（American Joint Committee on Cancer）の病期別の5年生存率は（同一病期でも亜病期によってかなり大きな差があるが）、病期Iが90％以上、病期IIが50～80％、病期IIIが25～60％程度、病期IVが10％程度である3)。後掲の表に各病期の概要を示した。なお、AJCCの予後予測ツールがネット上に公開されているので参考にされたい（http://www.melanomaprognosis.net/）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床診断悪性黒色腫の原発巣は、臨床的には大型で不整形状の黒褐色病変としてみられ、多くは色調に無秩序な濃淡差が認められる（図2a）。黒褐色調を呈する皮膚病変は悪性黒色腫以外にも多数存在するので、慎重に鑑別しなければならない1)。主要な鑑別診断と鑑別のポイントは、以下のとおりである。（1）色素細胞母斑: 径7mm程度までの小型の病変で、形状・色調に不規則、不整は目立たない（図2b）。ただし、先天性母斑は大きなことがある。（2）脂漏性角化症: 境界きわめて明瞭な隆起性結節としてみられ、表面が角化性で規則的な顆粒状凹凸を示すことが多い（図2c）。（3）基底細胞がん: 高齢者の頭頸部に好発し、青黒色調の局面、結節としてみられ、潰瘍化することも多い。周囲に色素斑を伴わないこと、病変表面が平滑で、透明感を呈することが特徴である（図2d）。■ ダーモスコピー診断近年、皮膚科診療に導入された診断法であり、乱反射を防止したうえで病変部に白色光を照射しながら10～20倍の拡大像を観察する。肉眼的に認識できないさまざまな所見を明瞭に観察することができ、とくに色素性皮膚病変の診断に有用である。その詳細は成書に譲るが4)、一点だけ日本人に多い掌蹠の悪性黒色腫の診断への有用性を記載する。掌蹠の悪性黒色腫は、ダーモスコピーにて早期段階から皮野（指紋）の隆起部（皮丘）に一致する色素沈着（parallel ridge pattern）を呈するのに対し、良性の母斑は皮野の溝（皮溝）に一致する色素沈着（parallel furrow pattern）を呈する（図3）。この所見の差異は両者の鑑別にきわめて有用であり、掌蹠の悪性黒色腫の早期検出と診断確定に役立つ4、5)。■ 病理組織診断臨床所見やダーモスコピー所見にて診断が確定できない場合は、生検して病理組織学的に診断を確定する。生検は可能ならば全摘生検が望ましい。生検することにより、もっとも重要な予後因子であるtumor thicknessを計測することもできる。悪性黒色腫は病理組織診断も難しいことが知られている。悪性黒色腫早期病変と良性のClark母斑の鑑別、結節型などの悪性黒色腫とSpitz母斑（良性の母斑の一種で、増殖するメラノサイトが顕著な核異型を示す）との鑑別がしばしば問題になる。疑わしい症例は、この方面のエキスパートにコンサルテーションすることが望ましい。■ 画像検査と病期の確定悪性黒色腫と診断されたら、AJCCの病期を決定する。原発巣のtumor thicknessを評価するとともに、理学的に所属リンパ節やその他の部位・臓器への転移がないかを検討する。必要に応じてCTやMRIなどの画像検査も施行する。PETも悪性黒色腫の転移の検出に、きわめて有用である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）AJCCの病期に対応して表のような治療を施行することが推奨されている。病期I、IIの段階ならば、原発巣の外科的切除を施行する。切除マージンはtumor thicknessによって規定されるが、早期病変は0.5～1cmのマージン、進行病変は2～3cmのマージンが推奨されている。症例によってはセンチネルリンパ節生検の実施を考慮する。病期IIIには原発巣の切除に加えて、所属リンパ節の郭清術を施行する。メラノーマは化学療法に抵抗性で、標準薬とされてきたダカルバジン（商品名：同）でも奏効率は15％程度に過ぎない。近年、分子標的薬が病期IVあるいは外科的根治術不能な病期IIICのメラノーマ患者に有効なことが明らかにされ、治療方針が激変した。病期IVにはMAPK経路の阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬が選択される6)。現在、わが国で保険適用となっているのは、MAPK阻害薬では変異BRAF阻害薬のベムラフェニブ（同：ゼルボラフ）、ダブラフェニブ（同：タフィンラー）とMEK阻害薬のトラメチニブ（同：メキニスト）である。免疫チェックポイント阻害薬ではニボルマブ（抗PD-1抗体、同：オプジーボ）、ペムブロリズマブ（抗PD-1抗体、同：キイトルーダ）とイピリムマブ（抗CTLA-4抗体、同：ヤーボイ）である。いずれの薬剤も特有の強い有害反応を有するので、施設内で治療チームを設けて対応することが望ましい。薬剤の選択順位は、確定的な推奨ではないが、増殖スピードの速いメラノーマにはまずベムラフェニブ単独またはベムラフェニブとトラメチニブの併用療法を考える。増殖スピードの遅いメラノーマには当初から抗PD-1抗体（ニボルマブまたはペムブロリズマブ）あるいはイピリムマブを用いる。抗PD-1抗体はイピリムマブよりも奏効率、有害反応の点から臨床的意義が高い可能性がある。ただし、腫瘍細胞がPD-L1陰性の場合はイピリムマブを選択する。これらの治療に抵抗性となった高度進行例には、適切な緩和療法を施行する。4 今後の展望ニボルマブとイピリムマブの併用療法の治験が進んでいる。また、上記以外の分子標的薬も続々と開発され、わが国においても臨床治験が進められている。術後補助療法としてニボルマブとイピリムマブの有用性の比較やペムブロリズマブの有用性も治験が実施されている。5 主たる診療科皮膚科が主たる診療科であり、診断から治療まで一貫した対応ができる。病理組織診断には病理科が、切除後の外科的再建などには形成外科が対応することもある。分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬の使用にあたっては施設内に多職種診療チームを発足させることが望ましい。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本皮膚悪性腫瘍学会が作成した日本皮膚科学会皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン（ほぼ同じものがMindsと日本がん治療学会のホームページにも掲載されている）（医療従事者向けのまとまった情報）米国NCCNの診療ガイドライン（リスト中“Melanoma”の項を参照）（医療従事者向けの英文のまとまった情報）国立がん研究センターがん情報サービス：「悪性黒色腫」患者用解説冊子（一般利用者向けのまとまった情報）1）斎田俊明ほか編. 1冊でわかる皮膚がん. 文光堂;2011.p.220-237.2）Curtin JA, et al. N Engl J Med. 2005;353:2135-2147.3）Balch CM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:6199-6206.4）斎田俊明編. ダーモスコピーのすべて 皮膚科の新しい診断法.南江堂;2012.5）Saida T, et al. J Dermatol. 2011;38:25-34.6）宇原 久. 癌と化学療法. 2016;43:404-407.公開履歴初回2014年02月27日更新2017年02月21日

　ベンゾジアゼピン（BZP）の高用量投与は、統合失調症患者の認知機能およびQOLに悪影響を及ぼすことが報告されている。しかし、統合失調症の臨床経過におけるBZPの効果は明らかになっていない。東京医科大学の瀧田 千歌氏らは、BZPと統合失調症患者の再入院との関連についてレトロスペクティブ研究を行った。Neuropsychiatric disease and treatment誌2016年12月15日号の報告。　対象は、2009年1月～2012年2月に東京医科大学病院から退院した統合失調症患者のうち、退院後2年以上治療を継続した108例。臨床的特徴、BZPおよび抗精神病薬などの処方量、退院時の機能の全体的評価（Global Assessment of Functioning：GAF）スコアを調査した。主要アウトカムは、何らかの理由による中止とした。　主な結果は以下のとおり。・2年間の研究期間中に44例（40.7％）が再入院した。・Cox比例ハザードモデルによる多変量解析では、教育歴の低さ（HR：2.43、p＝0.032）、統合失調症発症年齢の低さ（HR：2.10、p＝0.021）、ジアゼパム換算投与量の高さ（HR：6.53、p＝0.011）が、退院後の再入院期間と有意に関連していた。　著者らは「統合失調症患者に対する退院時のBZP高用量投与は、再入院までの期間を短縮する可能性がある」としている。関連医療ニュース 不適切なベンゾジアゼピン処方、どうやって検出する 統合失調症の再入院、剤形の違いで差はあるのか 統合失調症の再入院、救急受診を減らすには

　195の国と地域での1990～2015年における32のがん種の死亡率、罹患率、障害生存年数 (years lived with disability：YLD）、損失生存年数（years of life lost：YLL）、障害調整生命年（disability-adjusted life years：DALY）について、Global Burden of Disease Studyによる推計値が報告された。JAMA oncology誌オンライン版2016年12月3日号に掲載。　主な結果は下記のとおり。研究グループは、「今回の結果は、がんとの戦いにおいて前進が可能であることを示しているが、喫煙対策、予防接種、身体活動や健康的な食事の推進を含む、がん予防の取り組みにおけるアンメットニーズも浮き彫りにしている」と述べている。・2015年の世界におけるがん罹患数は1,750万人、死亡数は870万人であった。・2005年から2015年までにがん罹患数は33％増加し、そのうち人口の高齢化による増加が16％、人口増加による増加が13％、年齢別割合の変化による増加が4％であった。・男性で最も多かったのは前立腺がん（160万人）であった。一方、男性のがん死亡（150万人）とDALY（2,590万DALY）の主な原因は、気管・気管支・肺がんであった。・女性で最も多かったのは乳がん（240万人）で、女性のがん死亡（52万3, 000人）とDALY（1,510万DALY）の主な原因でもあった。・がんによる2015年のDALYは、世界で男女合わせて2億83万DALYであった。・2005年から2015年までに、がん全体の年齢調整罹患率は、国や地域195のうち174で増加し、年齢調整死亡率（ASDR）は140の国や地域で減少した。ASDRが増加した国の大部分はアフリカ大陸の国であった。・ホジキンリンパ腫による死亡数は、2005年から2015年の間に有意な減少がみられた（－6.1％、95％不確定区間：－10.6％～－1.3％）。食道がん・胃がん・慢性骨髄性白血病による死亡数も、統計学的に有意ではないが減少した。

　過去のガイドラインにおいて、吸入ステロイド薬（ICS）治療は1週間に2日を超えて症状がある喘息患者、すなわちpersistent asthmaに推奨されてきた歴史がある。それ以下の症状の喘息をintermittent asthmaと呼び、吸入短時間型β2刺激薬などでその都度発作を解除してきた。　この2日というカットオフ値がエビデンス不足のまま現行GINAガイドライン1）へ至ることとなったため、軽症の喘息患者に対するICSの適否をはっきりさせるべきだという意見が多かった。そのため、START研究の事後解析が行われた。なお、現在のGINAガイドライン1）では、頻繁ではないが喘息症状を有し発作のリスクが高い患者に対しては低用量ICSでの治療開始（step 2）を推奨している1）。日本のガイドライン2）では治療ステップ1および2のカットオフ値は、週1回と月1～2回という問診が用いられている。　START研究について解説しておくが、これは今から13年前、発症2年以内の軽症持続型喘息患者を対象に長期追跡した有名な大規模試験である。この研究は、軽症持続型喘息患者においては発症早期から低用量ICSを使うべしという道筋を立てた、喘息診療のマイルストーンともいうべき存在である。　事後解析では、喘息症状の頻度を0～1日/週（0～1日群）、1～2日/週（1～2日群）、2日超/週（2日超群）で層別化し、複合プライマリアウトカムに初回の喘息関連イベント（SARE：入院、救急受診治療、死亡）およびベースラインからの肺機能の変化（気管支拡張後）が設定された。ICSは低用量ブデソニドが用いられ、これがプラセボと比較されている。　層別化はおおむねバランスのとれた頻度で、0～1日群が31％、1～2日群が27％、2日超群が43％だった。解析の結果、どの症状頻度サブグループにおいても初回のSAREまでの期間を有意に延長させることがわかった（0～1日群：ハザード比0.54 [95％信頼区間0.34～0.86]、1～2日群：ハザード比0.60 [95％信頼区間0.39～0.93] 、2日超群：ハザード比：0.57 [95％信頼区間0.41～0.79], p＝0.94）。さらに、プラセボ群と比較すると、ブデソニド群は経口あるいは全身性ステロイドを要する重症発作のリスクを減らした（0～1日群：率比0.48 [95％信頼区間0.38～0.61]、1～2日群：率比0.56 [95％信頼区間0.44～0.71]、2日超群：率比0.66 [95％信頼区間0.55～0.80]、p＝0.11）。　つまり、1週間あたりの症状が少なかろうと多かろうと、この軽症喘息というくくりでみた患者のすべてが低用量ICSの恩恵を受けることは間違いないということである。「1週間に2日」という幻想に縛られていた過去を、見事に拭い去る結果となった。　喘息であれば早期からICSを導入する、という考え方は正しい。しかし、咳喘息やアトピー咳嗽などの喘息以外の好酸球性気道疾患が増えてきたうえ、喘息とCOPDがオーバーラップしているという疾患概念まで登場している。疾患診断が昔より複雑になったことは否めない。その中で、経験的にICSをホイホイと処方するようになってしまうと、医学的効果がほとんど得られないにもかかわらず、将来の肺炎リスクのみを上昇させてしまうような事態にもなりかねない。　何よりも、喘息という疾患を正しく診断することが重要なのはいうまでもない。参考1）Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 20162）喘息予防・管理ガイドライン2015. 日本アレルギー学会喘息ガイドライン専門部会編. 協和企画.

　小児集中治療室に入院中の重症小児・若年成人において、急性腎障害（AKI）の発症頻度は高く、死亡率増加など予後不良と関連している。米国・シンシナティ小児病院のAhmad Kaddourah氏らによる、国際共同前向き疫学研究（Assessment of Worldwide Acute Kidney Injury, Renal Angina, and Epidemiology：AWARE）の結果、明らかになった。結果を踏まえて著者は、「ICU入室時には急性腎障害の系統的な検査が必要である」と強調している。小児および若年成人におけるAKIの疫学的特徴は、これまで単施設および後ろ向き研究で示されてきたが、AKIの定義や重症度などが異なり一貫した結果は得られていなかった。NEJM誌オンライン版2016年11月18日号掲載の報告。ICU入室の小児・若年成人を前向きに追跡しAKI発症を調査　研究グループは、2014年の連続した3ヵ月間に、アジア、オーストラリア、欧州、北米の小児ICU、32施設に、48時間以上入室した生後3ヵ月～25歳の全例について前向きに調査した。AKIの確定診断には、Kidney Disease：Improving Global Outcome criteria（KDIGO診断基準）を使用し、ステージ2および3（血清クレアチニンがベースラインの2倍以上、もしくは尿量0.5mL/kg/時未満が12時間以上持続）を重症AKIと定義して、ICU入室の最初の7日間におけるAKIを評価した。　主要評価項目は28日死亡率、副次的評価項目はICU在室期間、人工呼吸器使用の有無および期間、腎代替療法の実施などであった。ICU入室後7日間で27％がAKIを発症、重症AKIでは死亡リスクが約2倍に　解析対象は4,683例で、このうち1,261例（26.9％、95％信頼区間[CI]：25.6～28.2）がAKIを発症した。　重症AKIは543例（11.6％、95％CI：10.7～12.5）で発症が認められた。16の共変数を補正後、重症AKIは28日までの死亡リスクを有意に増加させることが確認された（補正オッズ比：1.77、95％CI：1.17～2.68、p＜0.001）。死亡は、重症AKI患者で543例中60例（11.0％）に対し、非重症AKI患者では4,140例中105例（2.5％）であった（p＜0.001）。　重症AKIは、人工呼吸器や腎代替療法の利用増加とも関連していた。また、AKIの重症度に応じて、28日死亡率が段階的に増加した（log-rank検定によるp＜0.001）。尿量減少患者の67.2％は、血清クレアチニン値のみによるAKIの評価ではAKIと診断できなかった。

　従来より、種々の疾患で重病の状態にある患者は急性腎障害（AKI）を合併しやすく、これが生命予後を脅かすとの指摘がなされている。重病小児におけるAKIの生命予後に関する研究は2つあり、生命予後予測に関して一定の有用性が示されていたが、単一施設後ろ向き観察研究のみに限られていた。本研究は国際的な大規模前向き疫学研究であり、集中治療室（ICU）での治療を要する重病小児～若年成人の4分の1以上の26.9％がAKIを発症し、11.6％の重症のAKIでは死亡リスクの増加を招くことがNEJM誌に報告された。　同研究では、2014年の3ヵ月間にアジア、オーストラリア、欧米の小児ICU 32施設のいずれかに48時間以上滞在した、生後3ヵ月～25歳の4,683例を前向きに調査した。2012年のKidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）基準に従い、ICUに入室後7日間のAKIの発症頻度と重症度（ステージ）を評価し、ステージ2～3（血清Cr値がICU入室前3ヵ月間の最低値の2倍以上に上昇、または12時間以上の尿量が0.5mL/kg/時未満）のAKIを重症とした。主要評価項目は28日間の死亡率、副次評価項目の1つは腎代替療法の適用であった。ICU入室前3ヵ月以内の血清Cr値、およびICU入室後7日間と28日後の臨床および検査記録を取り、解析を行った。その結果、ICU入室7日以内にAKIを発症したのは1,261例（26.9％）で、543例（11.6％）が重症AKIと診断された。また、28日死亡率は、重症AKIの患者で11.0％と、その他（非AKIおよびステージ1のAKI）の患者の2.5％に比べ有意に高く、多変量解析の結果、重症AKIは28日以内の死亡を増加させる有意なリスクであった（オッズ比1.77、95％CI：1.17～2.68、p＜0.001）。このほかに、腎代替療法の適用も強い因子だった（同3.38、1.74～6.54、p＜0.001）。さらに、尿量の減少からAKIと診断された患者の67.2％は、血清Cr値が診断基準を満たしておらず、血清Cr値のみでの急性腎障害診断では患者を見落とす危険性があることが示された。　以上の結果は、成人を対象とした成績や、重病小児の2つの後ろ向き研究とほぼ一致するが、前向きで多施設国際共同試験での結果に大きな意義がある。試験プロトコルに関しては、KDIGOの診断基準（Cr値と尿量評価および判定期間が48時間ではなく7日間）がほかの基準（RIFLEやAKIN）より、生命予後を評価項目とした場合の感度が高かったとする先行研究の結果から、好ましいものである。ただし、細部に関しては、さらに検討を要することもある。　KDIGOの基準データの血清Cr値はJaffe法によるものであり、酵素法の値とは0.2 mg/dL程度差がある。また、KDIGOでの小児の基準に関しては、3ヵ月以上の小児は成人の基準とまったく同じである。しかし、小児の腎機能において、尿濃縮能が完成するのは1～2歳である。したがって、2歳まではやや希釈された尿しか作れないので、尿量の基準が同じでよいか、という疑問が残る。3ヵ月～2歳までの対象（4分位範囲の結果から少なくとも1,200例以上いるはず）のサブ解析があってもよいのではないか。また、ステージ3の腎機能評価の1項目に、eGFR 35mL/min/1.73m2以下とあるが、わが国では体格の違いなどから計算方法が違うので、そのままの値ではやや評価がずれる可能性がある。　しかし、以上のようなことを考慮しても、この研究結果の重要性はほぼ変わりないと考える。

　アムジェン社は2016年11月15日、冠動脈疾患（CAD）患者に対して最適用量のスタチン療法にエボロクマブ（商品名：レパーサ）を上乗せした結果、統計学的に有意なアテローム性動脈硬化の退縮が確認されたことを発表した。この第III相プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（GLAGOV試験）の結果は、2016年米国心臓学会議（AHA）学術集会での発表と同時に、Journal of the American Medical Association（JAMA）誌にも掲載された。　GLAGOV試験では、サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害剤エボロクマブの、最適用量のスタチン療法を受けている患者に対する冠動脈のアテローム性プラーク進展への影響をベースラインおよび78週目の血管内超音波（IVUS）測定により検証した。　この試験は主要評価項目を達成し、エボロクマブの治療が、動脈血管内に占めるプラークの割合であるアテローム体積率（PAV：Percent Atheroma Volume）をベースライン時から統計学的に有意に減少することを明らかにした。　最適用量スタチン＋エボロクマブ（エボロクマブ群）ではPAVがベースラインに対し0.95％の減少が認められたが、最適用量スタチン＋プラセボ群では0.05％の増加が認められた（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.78）。投与群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。さらに、エボロクマブ群ではプラセボ（プラセボ群）と比較し、より多くの患者でPAVの退縮が認められた（エボロクマブ群：64.3％、プラセボ群：47.3％、p＜0.0001）。　プラーク量測定のもう1つの基準である標準化した総アテローム体積（TAV：Total Atheroma Volume）の減少ついては、エボロクマブ群で平均5.8mm3、プラセボ群では0.9mm3で（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.45）、2群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。　ベースラインでは、いずれの群でも患者の平均LDL-C値は92.5mg/dLであり、両群で98％の患者が高用量から中用量のスタチン療法を受けていた。78週間の治療期間中、エボロクマブ群のLDL-C値の時間加重平均は36.6mg/dLで、プラセボ群の93.0mg/dLと比較し59.8％の低下が認められた。78週目において、エボロクマブ群の平均LDL-C値は29mg/dLで、プラセボ群が90mg/dLを示したのに対し、ベースラインから68.0％低下を認めた。 　この試験では、安全性に関する新たな所見は認められなかった。治療中の有害事象の発現率は両群で同等であった（エボロクマブ群：67.9％、プラセボ群：79.8％）。本試験で検討された臨床的に重要な有害事象は筋肉痛（エボロクマブ群：7.0％、プラセボ群：5.8％）、新たに診断された糖尿病（エボロクマブ群：3.6％、プラセボ群：3.7％）、神経認知機能関連の事象（エボロクマブ群：1.4％、プラセボ群：1.2％）、注射部位反応（エボロクマブ群：0.4％、プラセボ群：0.0％）であった。 GLAGOV試験では結合抗体はほとんど認められず（エボロクマブ群：0.2％［1例］）、中和抗体は検出されなかった。　また、心血管イベントへの影響を評価する目的では設計されていないものの、明確に主要心血管イベントと判定された事象の発現率はエボロクマブ群で12.2％、プラセボ群で15.3％であった。判定された事象の多くは、冠動脈血行再生術（エボロクマブ群：10.3％、プラセボ群：13.6％）、心筋梗塞（エボロクマブ群：2.1％、プラセボ群：2.9％）、その他の判定された心血管イベントの発現率はいずれの治療群でも0.8％以下であった。GLAGOV試験について　GLAGOV（GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound）試験は、臨床的に冠動脈造影が必要とされている最適用量のスタチン治療中の患者968例を対象に、冠動脈疾患における動脈硬化（プラーク）に対するエボロクマブの効果を評価するため設計された。患者は、最低4週間継続して定用量のスタチン療法を受けており、LDL-C80mg/dL以上か、60～80mg/dL の場合は、1件の重要な心血管リスク要因（冠動脈以外のアテローム性血管疾患、直前2年間における心筋梗塞または不安定狭心症による入院、もしくは2型糖尿病と定義）または3件の軽微な心血管リスク要因（現在喫煙している者、高血圧、HDLコレステロール低値、若年性冠動脈疾患の家族歴、2mg/dL以上の高感度C反応性タンパク質、50歳以上の男性、55歳以上の女性）があることが要件であった。被験者は、エボロクマブ420mg月1回またはプラセボに1：1で割り付けられた。最適用量のスタチン療法の定義は、20mg/日以上相当のアトルバスタチンを投与し、ガイドラインに沿ってLDL-Cを低下させられる投与用量とした。主要評価項目は、IVUS測定による、プラセボと比較した78週目におけるPAVのベースラインからの変化率。副次的評価項目は、PAVの減少（ベースラインからのすべての減少）、78週目におけるTAVのベースラインからの変化、およびTAVの減少（ベースラインからのすべての減少）であった。（ケアネット　細田 雅之）原著論文はこちらNicholls SJ, et al.JAMA. 2016 Nov 15. [Epub ahead of print]参考アムジェン社（米国）：ニュースリリースGLAGOV試験（ClinicalTrials.gov）

　2015年3月、WHO加盟国80ヵ国と4つの国連機関を含む160人の代表が集まり、認知症に対する世界的アクションに関する第1回WHO大臣級会合が開かれた。そのなかで、さらなる研究に向けて総力結集を後押しし、認知症の世界的な負担を軽減するためのアクションの呼びかけ（Call for Action）が発表された。米国・コロンビア大学のHiral Shah氏らは、この取り組みを促進するために、Child Health and Nutrition Research Initiative法の改良バージョンを用いて、世界の代表的研究の優先順位付けを行った。The Lancet Neurology誌2016年11月号の報告。　201人の参加者から863件の研究質問を収集し、59テーマの研究手段に統合した。39ヵ国、162人の研究者、利害関係者により、5つの基準に従って匿名により採点した。　主な結果は以下のとおり。・トップ10の研究優先順位のうち6件は予防に重点が置かれていた。その他、鑑別、認知症リスク低下、デリバリー、認知症者と介護者のためのケア品質であった。・診断に関する他の優先順位は、バイオマーカー、治療法の開発、疾患メカニズムの基礎研究、一般市民の意識、認知症への理解であった。・このシステマティックな国際法により識別された研究の優先順位は、世界的な認知症研究状況との重要なギャップを特定するためにマッピングする必要がある。そのうえで、通知し、政策立案者や資金提供者に動機を与え、研究者をサポートし、認知症の世界的な負担を軽減するための研究を行う必要がある。・Global Dementia Observatoryなどの国際プラットホームを介した継続的な研究への投資と進捗状況の監理するために、WHO、WHO加盟国、一般市民社会といったすべてのステークホルダーの努力が必要である。関連医療ニュース 認知症のための学部医療教育強化 認知症の世界的トレンドはどうなっているか 認知症に進行しやすい体型は

　BCGおよび麻疹含有ワクチン（MCV）接種は、疾患予防効果を介して予想される以上に全死因死亡率を低下させ、ジフテリア・百日咳・破傷風の3種混合ワクチン（DTP）接種は逆に全死因死亡率を上昇させる可能性があることが、英国・ブリストル大学のJulian P Higgins氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果、明らかとなった。これまでの研究で、麻疹やDTPなどのワクチン接種は、目的とする疾患の発症を顕著に減少させるにもかかわらず、目的の感染症以外に起因する死亡に影響を及ぼすことが示唆されていた。著者は、「今回の結果は、WHOで推奨されているワクチン接種の変更を支持するものではないが、ワクチン接種スケジュールにおけるDTPの順番の影響について無作為化試験で比較検討する必要がある」と述べるとともに、「すべての子供たちがBCG、DTP、MCVの予防接種を予定どおり確実に受けられるよう取り組むべきである」とまとめている。BMJ誌2016年10月6日号掲載の報告。5歳未満児コホート試験34件のシステマティックレビューとメタ解析を実施　研究グループは、5歳未満の小児におけるBCG、DTP、標準力価MCV接種の非特異的な影響や全死因死亡率への影響を評価するとともに、性別やワクチンの接種順序の修正効果について検討した。Medline、Embase、Global Index Medicus、WHO国際臨床試験登録プラットフォームを用い、各種臨床試験、コホート研究、症例研究を検索し、システマティックレビューとメタ解析を実施。組み込まれた研究の対象小児の重複を避けるため、地理的場所と時期で子供たちを出生コホートに分け、さらに同一出生コホートに関連する全論文を分類した。バイアスのリスク評価には、コクランツールを使用した。　出生コホート34件が本レビューに組み込まれた。一部は短期間の臨床試験で、ほとんどは観察研究であった。全死因死亡率に関しては大半の研究で報告されていた。全死因死亡率は、BCGと標準力価MCVで低下、DTPで上昇　BCGワクチン接種は、全死因死亡率の低下と関連していた。平均相対リスク（RR）は臨床試験5件で0.70（95％信頼区間[CI]：0.49～1.01）、バイアスリスクが高い観察研究9件（追跡期間がほとんど1年以内）では0.47（95％CI：0.32～0.69）であった。　DTP接種（ほとんどが経口ポリオワクチンと併用）は、バイアスリスクが高い研究10件で、全死因死亡率の増加の可能性と関連が認められた（RR：1.38、95％CI：0.92～2.08）。この影響は、男児よりも女児のほうがより強いことが示唆された。　標準力価MCV接種は、全死因死亡率の低下と関連していることが確認された（臨床試験4件でRR：0.74［95％CI：0.51～1.07］、観察研究18件でRR：0.51［95％CI：0.42～0.63］）。この影響は男児よりも女児のほうがより強いようであった。　ワクチンの順番を比較した観察研究7件では、バイアスリスクが高いものの、DTP接種がMCVと併用あるいはMCV接種後で、MCV接種前より死亡率上昇と関連する可能性が示唆された。

　薬剤溶出ステント（以下、DES：Drug Eluting Stent）の再狭窄率は低い。しかし、ステント血栓症、ステントフラクチャー、neo-atherosclerosisなどいくつかの問題が残る。一方、バルーン単独の経皮的冠動脈インターベンション「ステントレスPCI」はいまだに根強く、薬物溶出バルーン（DCB：Drug Coated Balloon）の臨床応用により注目されており、その有効性を支持する臨床試験もある。獨協医科大学 循環器内科の西山直希氏らは、de novo冠状動脈狭窄病変の治療におけるDCBの有効性を評価することを目的とした研究を行っている。International Journal of Cardiology誌2016年11月1日号の報告。　2014年5月～15年6月に待機的な経皮的PCIを受けた慢性冠動脈疾患患者から透析患者、再狭窄患者、重度石灰化、左主幹部、慢性完全閉塞病変を除外した60例を登録し、無作為にステントレス群（n＝30）とステント群（n＝30）に割り付けた。ステントレス群では初期拡張で至適径に拡張できた患者にDCBを施行、拡張できなかった患者にはDESを用いた。ステントレス群の3例はステント留置となり、結果的に、ステントレス群27例、ステント群33例となった。評価項目は8ヵ月後の標的病変再血行再建（TLR：Target Lesion Revascularization）率および晩期内腔損失（Late Lumen Loss）である。　主な結果は以下のとおり。・TLR率は両群で同等であった（ステントレス群：0.0％、ステント群：6.1％、p ＝0.169）。・PCI直後の最小血管径（MLD：Minimal Lumen Diameter）と初期獲得径（Acute gain）はステントレス群で有意に小さかった（MDLはステントレス群：2.36mm±0.46、DES群：2.64mm±0.37、p＝0.011、Acute Gainはステントレス群：1.63±0.41mm、DES群：2.08±0.37mm、p＜0.0001）。・しかし、PCI後8ヵ月のMLDおよびLate Lumen Lossについては、両群で有意な差はなかった（MLDは2.12±0.42mm vs. 32±0.52mm、p＝0.121、Late Lumen Loss は0.25±0.25mm vs. 0.37±0.40mm、p＝0.185）。　ケアネットの取材に対し、西山氏と共著者の小松孝昭氏、田口功氏は以下のように述べた。現在の試験の状況は？　登録数は倍以上となっている。しかしながら、DCBによるステントレスPCI群での再狭窄例は依然としてゼロである。実臨床でステントレスPCIの適応となる割合はどの程度？　透析患者、重度石灰化、左主幹部、慢性完全閉塞病変、病変長30mm以上などの病変は除外しているが、現在ではde novo症例の4割を超えている。初期拡張に用いるバルーンは？　NSEバルーンを用いている。スコアリングによりプラークに亀裂を入れることで、解離ができずきれいに拡張できる。また、炎症も少なく再狭窄の予防につながると考えている。ステントレスPCIのメリットはどのようなものか？　ステントという異物を入れることで、ステント血栓症や長期的にはステントに起因するneo-atherosclerosis、またステントフラクチャーによるイベントの可能性もある。ステントを入れないで済む患者にはDCBを用いることで、このようなイベントを避けることができると考えられる。また、抗血小板薬の減量または中止が可能であることもステントレスPCIのメリットだと考えられる。　バルーンで拡張し、ステントを留置するというのが現在のPCIの一連の流れであるが、その中にステントを入れないで済む患者が存在する。DES時代の中、これからもステントレスPCIの有用性を評価して臨床応用につなげていくべきであろう。それは、患者さんのQOLおよび予後の改善につながると考えられる、と田口氏は言う。