厚生労働省は7月20日、HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する医薬品（スタチン）、エンシトレルビルなどの添付文書について、使用上の注意改訂指示を発出した。HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する医薬品　国内副作用症例において、スタチンと重症筋無力症との因果関係が否定できない症例が認められた。また、公表文献において、スタチンの再投与で重症筋無力症の症状が再発した症例、スタチンの中止で重症筋無力症の症状が消失した症例など、スタチンと重症筋無力症との因果関係が否定できない症例が報告されていることを踏まえ、改訂が適切と判断された。＜改訂点＞1.「特定の背景を有する患者に関する注意」（新記載要領）または「慎重投与」（旧記載要領）の項に「重症筋無力症又はその既往歴のある患者」を追記2.「重大な副作用」の項に「重症筋無力症」を追記＜該当医薬品＞（1）アトルバスタチンカルシウム水和物（商品名：リピトール錠 ほか）（2）シンバスタチン（リポバス錠 ほか）（3）ピタバスタチンカルシウム水和物（リバロ錠 ほか）（4）プラバスタチンナトリウム（メバロチン錠 ほか）（5）フルバスタチンナトリウム（ローコール錠 ほか）（6）ロスバスタチンカルシウム（クレストール錠 ほか）（7）アムロジピンベシル酸塩・アトルバスタチンカルシウム水和物（カデュエット配合錠1～4番 ほか）（8）エゼチミブ・アトルバスタチンカルシウム水和物（アトーゼット配合錠LD/HD ほか）（9）エゼチミブ・ロスバスタチンカルシウム（ロスーゼット配合錠LD/HD）（10）ピタバスタチンカルシウム水和物・エゼチミブ（リバゼブ配合錠LD/HD）エンシトレルビル フマル酸（ゾコーバ錠）　アナフィラキシー関連の国内症例として3例が報告されており、うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例は1例（死亡0例）であった。しかし、異物である本剤に対するアナフィラキシーの発現は潜在的リスクとして自明であり、緊急承認品目として遅滞ない安全対策措置が重要と、さらなる症例集積を待たずに改訂が判断された。＜改訂点＞「重大な副作用」の項に「アナフィラキシー」を追記　このほか、チルゼパチド（マンジャロ皮下注）の重大な副作用の項に「アナフィラキシー、血管性浮腫」が追加。ミノサイクリン（ミノマイシンカプセル ほか）の重大な副作用の項「全身性紅斑性狼瘡（SLE）様症状の増悪」を「ループス様症候群」へ変更し、長期投与例における当該事象の発現に関する注意喚起が追加された。

死亡した人の膵臓から単離したランゲルハンス島を成分とする1型糖尿病の細胞治療Lantidra（donislecel-jujn）が専門家一堂の承認賛成から約2年の歳月を経て米国FDA承認に漕ぎ着けました1）。Lantidraの開発はさかのぼること20年ほど前の2004年に米国・イリノイ大学で始まり2）、同大学育ちの細胞治療研究会社CellTrans社に2016年に引き継がれ、締めて30例ばかりが参加した第I～III相試験の結果をよりどころにして今から3年前の2020年にFDAに承認申請されました。その申請の翌年2021年4月15日に米国FDAが招集した専門家17人のうち大半の12人がLantidraの効果は害を押して余りあると判断し3）、それから2年後の先週6月28日についに承認されました。Lantidraを使えるのは徹底的な治療や教育にも関わらず重度低血糖を繰り返すがためにHbA1c目標未達成の1型糖尿病患者に限られます。第I～III相試験もそのような1型糖尿病患者を募って実施されました。第I～III相試験では30例にLantidraが1～3回肝門脈に投与されました。残念ながら5例はインスリン不要になった日がありませんでしたが、大半の21例がインスリン要らずで1年以上を過ごしました。また、それら21例の約半数10例は5年を超えてインスリン不要な状態を保っており、移植細胞の10年間体内生存率は60％超と推定されています4）。幹細胞起源の治療の開発も進むFDAはシカゴにあるイリノイ大学病院の一画でLantidraを作ることを認可しています5）。Lantidraは死亡者の膵臓から作るゆえ供給は限定的になりそうです。一方、嚢胞性線維症治療薬で一時代を築いて今や屈指のバイオテクノロジー企業へと成長したVertex Pharmaceuticals社はよりあまねく供給しうる細胞治療を目指しており、先月末の米国糖尿病協会（ADA）年次総会で有望な第I/II相試験途中成績を披露しています。Vertex社の開発品はVX-880と呼ばれ、患者以外の他者の幹細胞（同種幹細胞）から作るインスリン生成島細胞を成分とします。第I/II相試験ではこれまでに1型糖尿病患者7例にVX-880が投与されています。そのうち1例は途中で同意を撤回して試験を離脱しましたが、残りの6例の体内には島細胞が定着してインスリンを生成しました。6例中2例は移植から1年が経過し、両者とも重度低血糖なしでHbA1c低下（7.0％未満に落ち着いているか元から差し引きで少なくとも1％減少）を達成し、さらにはインスリンに頼らず過ごせています6）。有望な成績を上げているVX-880ですがLantidraと同様の欠点もあります。それは免疫に排除されないようにするために免疫抑制薬がずっと必要ということです。そこでVertex社はさらに先を見据え、免疫抑制薬の継続が不要の細胞治療VX-264の開発も進めています。VX-264もVX-880と同様に同種幹細胞から作った島細胞を成分としますが、免疫が手出しできないようにする包みで覆うという一工夫が施されています。VX-264もVX-880と同様に第I/II相試験が進行中で、被験者の組み入れが行われています。およそ17例が組み入れられる予定です。参考1）FDA Approves First Cellular Therapy to Treat Patients with Type 1 Diabetes / PRNewswire2）Piemonti L, et al. Transpl Int. 2021;34:1182-1186. 3）Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research Office of Tissues and Advanced Therapies Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee Meeting April 15, 2021 69th Meeting Summary Minutes OPEN Session / FDA4）Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee April 15, 2021 Meeting Presentation- Clinical / FDA5）June 28, 2023 Approval Letter - LANTIDRA / FDA6）Vertex Presents Positive VX-880 Results From Ongoing Phase 1/2 Study in Type 1 Diabetes at the American Diabetes Association 83rd Scientific Sessions / BUSINESS WIRE

　ほりこし心身クリニックの堀越 翔氏らは、他の睡眠薬からデュアルオレキシン受容体拮抗薬レンボレキサント（LEB）への切り替えによる有効性および安全性を評価するため、本研究を行った。その結果、他の睡眠薬からLEBに切り替えることで、ベンゾジアゼピン（BZD）、Z薬に関連するリスクが低下する可能性が示唆された。Journal of Clinical Sleep Medicine誌オンライン版2023年5月30日号の報告。　対象は2020年12月～2022年2月に、ほりこし心身クリニックを受診した不眠症患者61例。アテネ不眠症尺度（AIS）、エプワース眠気尺度（ESS）、Perceived Deficits Questionnaire-5 item（PDQ-5）を含む診療記録から得られた臨床データを分析した。切り替え前の睡眠薬には、BZD、Z薬、スボレキサント、ラメルテオン、ミルタザピン、トラゾドン、抗精神病薬を含めた。主要アウトカムは、LEBへの切り替え3ヵ月後のAISスコアの平均変化とした。副次的アウトカムは、LEBへの切り替え3ヵ月後のESSスコアおよびPDQ-5スコアの平均変化とした。また、切り替え前後のジアゼパム換算量の比較も行った。　主な結果は以下のとおり。・LEBへの切り替え後3ヵ月間、平均AISスコアの減少が認められた。　【1ヵ月後】－2.98±5.19（p＜0.001）　【2ヵ月後】－3.20±5.64（p＜0.001）　【3ヵ月後】－3.38±5.61（p＜0.001）・平均ESSスコアは、切り替え3ヵ月間で有意な変化が認められなかった。　【1ヵ月後】－0.49±3.41（p＝0.27）　【2ヵ月後】0.082±4.62（p＝0.89）　【3ヵ月後】－0.64±4.80（p＝0.30）・平均PDQ-5スコアは、切り替え3ヵ月間で有意な改善が認められた。　【1ヵ月後】－1.17±2.47（p＝0.004）　【2ヵ月後】－1.05±2.97（p＝0.029）　【3ヵ月後】－1.24±3.06（p＝0.013）・総ジアゼパム換算量の有意な減少が観察された（ベースライン時：14.0±20.2、切り替え3ヵ月後：11.3±20.6、p＜0.001）。

　境界性パーソナリティ障害（BPD）患者では、自殺行動が臨床上の重大な懸念事項となるが、自殺リスクの低下に有効な薬物療法は依然として明らかになっていない。東フィンランド大学のJohannes Lieslehto氏らは、スウェーデンのBPD患者における自殺企図または自殺既遂の予防に対する、さまざまな薬物療法の有効性について比較検討を行った。その結果、BPD患者の自殺行動のリスク低下と関連が認められた唯一の薬物療法は、注意欠如・多動症（ADHD）治療薬であることが示され、逆に、ベンゾジアゼピンの使用は自殺リスク上昇との関連が示唆された。著者らは、BPD患者において、ベンゾジアゼピンは注意して使用する必要があると報告している。JAMA Network Open誌2023年6月1日号の報告。　対象は、2006～21年にスウェーデンの全国レジストリデータベースに登録された16～65歳のBPD患者。データの分析は2022年9月～12月に行った。選択バイアスを排除するため、個別（within-individual）デザインを用いた。初発症状バイアスを調整するため、薬物治療開始から最初の1ヵ月間または2ヵ月間を分析から除外し、感度分析を行った。主要アウトカムは自殺企図または自殺既遂で、ハザード比（HR）を算出し評価した。　主な結果は以下のとおり。・分析には、BPD患者2万2,601例（男性：3,540例［15.7％］、平均年齢：29.2±9.9歳）が含まれた。・16年のフォローアップ期間（平均：6.9±5.1年）に、自殺企図で入院した患者は8,513例、自殺既遂が確認された患者は316例であった。・ADHD治療薬による薬物療法は、同薬物療法を行わなかった場合と比較し、自殺企図または自殺既遂のリスク低下と有意な関連が認められた（HR：0.83、95％信頼区間[CI]：0.73～0.95、FDR補正p＝0.001）。・気分安定薬による薬物療法は、主要アウトカムと有意な関連が認められなかった（HR：0.97、95％CI：0.87～1.08、FDR補正p＝0.99）。・自殺企図または自殺既遂のリスク上昇と関連していた薬物療法は、抗うつ薬（HR：1.38、95％CI：1.25～1.53、FDR補正p＜0.001）、抗精神病薬（HR：1.18、95％CI：1.07～1.30、FDR補正p＜0.001）による治療であった。・調査された薬剤のうち、ベンゾジアゼピンによる治療は、自殺企図または自殺既遂のリスクが最も高かった（HR：1.61、95％CI：1.45～1.78、FDR補正p＜0.001）。・これらの結果は、潜在的な初発症状バイアスで調整した場合でも同様であった。

頭蓋内爆発音症候群と心停止を繰り返した男性Unsplashより使用「頭蓋内爆発音症候群」について皆さんご存じでしょうか。ネットでいろいろな情報が手に入る時代になったため、昔と比べると知名度が上がったと思います。寝入る直前や目覚めた直後に短時間の大きな幻聴が発生する病態で、原因、誘因、治療法など、とりあえずわかっていないことが多い現象です。Hayreh SS.Exploding head syndrome: new observations.Eur J Neurol. 2020 Nov;27(11):2333-2335.この論文のMethodsには興味深いことが書いていました。「この観察研究では、私の個人的な頭蓋内爆発音症候群の経験を記述し、その意義について論じる―――」。…おおお、なんと頭蓋内爆発音症候群になったのが著者本人とな！ ちなみにこの著者の方、Wikipediaにも掲載されるくらい有名だったアイオワ大学眼科名誉教授です。2022年に逝去されています。自分自身を症例報告化してしまうケースは、希少疾患で時にみられる手法ですが、この著者はなかなか大変な症状だったそうです。彼は、頭蓋内爆発音症候群にかかっている間、洞不全症候群による一過性の心停止を繰り返し経験していたそうです。この2つの病態、通常おそらく関係ないだろうなと思われます。しかし、彼が心臓ペースメーカーを装着したところ、心停止と頭蓋内爆発音症候群の両方が、まったく出なくなったそうです。実は、洞不全症候群と頭蓋内爆発音症候群の関連については2012年に韓国で報告があります1)。結局のところ、この関連はよくわかっていません。脳の血流が賦活することが、何らかの刺激因子になっていると考えられています。遭遇することはないかもしれませんが、洞不全症候群の患者さんが頭蓋内爆発音症候群で困っている場合、「不整脈の治療によって症状が改善するかもしれない」を頭の片隅に入れておきましょう。1）Kim HY, et al. A Case of Sick Sinus Syndrome Presenting as Exploding Head Syndrome. J Korean Sleep Res Soc. 2012;9:61-63.

麻疹・風疹の違いは？麻疹（はしか）風疹（3日はしか）原因ウイルス 麻疹ウイルス（Paramyxovirus科Morbillivirus属）風疹ウイルス（Togavirus科Rubivirus属）感染経路空気感染、飛沫感染、接触感染感染力が非常に強い飛沫感染感染力が強い（1人の感染者が12～17人感染させる）（1人の感染者が5～7人感染させる）潜伏期間10～12日間14～21日間症状発熱（38℃前後、発疹期は39.5℃以上）、上気道炎症状（せき、鼻みず、のどの痛み）、結膜炎症状（結膜充血、目やに、まぶしさ）、消化器症状（下痢、腹痛）、発疹、コプリック斑（口腔内の白色の小斑点）など発熱（約半数）、発疹、リンパ節の腫れが3つの特徴的な症状とされる関節炎が出る場合もある（成人の5～30％）麻疹より症状は軽く、無症状が15～30％注意が必要な合併症肺炎、脳炎、亜急性硬化性全脳炎（麻疹の二大死因は肺炎と脳炎）中耳炎、クループ症候群（喉頭炎、喉頭気管支炎など）、心筋炎など先天性風疹症候群（妊娠20週までの妊婦さんが感染すると、生まれた子が発症して、先天異常など、さまざまな症状があらわれる）血小板減少性紫斑病、急性脳炎分類5類感染症国立感染症研究所. 風疹とは（https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/430-rubella-intro.html）国立感染症研究所. 麻疹とは（https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/518-measles.html）より作成Copyright © 2023 CareNet,Inc. All rights reserved.麻疹・風疹の発生状況（2023年5月24日現在）麻疹風疹（例）（例）3,0003,0002,5002,5002,0002,0001,5001,5001,000165 18602,2981,0007445002,9415002791066126129102016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023年101121552016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023年国立感染症研究所. 感染症発生動向調査（IDWR）：2023年5月24日現在（https://www.niid.go.jp/niid/ja/hassei/575-measles-doko.html）（https://www.niid.go.jp/niid/ja/diseases/ha/rubella.html）より作成Copyright © 2023 CareNet,Inc. All rights reserved.

　境界性パーソナリティ障害（BPD）患者の多くは精神薬理学的治療を受けているが、BPDに関する臨床ガイドラインには、薬物療法の役割についてのコンセンサスはない。東フィンランド大学のJohannes Lieslehto氏らは、BPDに対する薬物療法の有効性について比較検討を行った。その結果、注意欠如多動症（ADHD）の治療薬が、BPD患者の精神科再入院、すべての原因による入院または死亡のリスク低下と関連していることが示唆された。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2023年4月24日号の報告。　2006～18年に治療を行ったBPD患者をスウェーデンの全国レジストリデータベースより抽出した。選択バイアスを排除するため、個別（within-individual）デザインを用いて、薬物療法の有効性を比較した。各薬剤に関して、精神科入院、すべての原因による入院または死亡に対するハザード比（HR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、BPD患者1万7,532例（男性：2,649例、平均年齢：29.8±9.9歳）。・精神科再入院リスクの増加と関連した治療は、ベンゾジアゼピン（HR：1.38、95％信頼区間[CI]：1.32～1.43）、抗精神病薬（HR：1.19、95％CI：1.14～1.24）、抗うつ薬（HR：1.18、95％CI：1.13～1.23）による治療であった。・同様に、すべての原因による入院または死亡リスクにおいても、ベンゾジアゼピン（HR：1.37、95％CI：1.33～1.42）、抗精神病薬（HR：1.21、95％CI：1.17～1.26）、抗うつ薬（HR：1.17、95％CI：1.14～1.21）による治療で増加が認められた。・気分安定薬による治療は、両アウトカムと統計学的に有意な関連が認められなかった。・ADHD治療薬による治療は、精神科入院リスクの減少（HR：0.88、95％CI：0.83～0.94）およびすべての原因による入院または死亡リスクの減少（HR：0.86、95％CI：0.82～0.91）との関連が認められた。・精神科再入院リスクの低下と関連した薬剤は、クロザピン（HR：0.54、95％CI：0.32～0.91）、リスデキサンフェタミン（HR：0.79、95％CI：0.69～0.91）、bupropion（HR：0.84、95％CI：0.74～0.96）、メチルフェニデート（HR：0.90、95％CI：0.84～0.96）であった。

　コロナ禍は収束に向かいつつある。とはいえ、人類がCOVID-19を制圧したとは、とうてい言い難い。SARS-COVID19に意思があるわけではないが、無限に思える遺伝子変異の末に、人類との共存を選択したかに思えてしまう。しかし、いついかなる時に強い感染性のままに、より毒性の高い変異を獲得して、再び人類に闘いを挑むことがないとは言えない。つかの間の休息のような日々が、永遠に続くわけではない。SARS-COVID19は、細胞表面に存在するACE2とSpike Proteinが結合することによって、肺胞上皮細胞や心筋細胞に侵入し感染を成立させるとともに、ACE2の活性を阻害する。ACE2はAngiotensin IIをAngiotensin 1-7へ変換させる酵素であり、Angiotensin 1-7にはanti-Angiotensin II作用があるとされている。　コロナ・パンデミックは、ほぼ全人類を未知の感染症による死の恐怖に陥れた。わらにもすがる思いとは、このことだろうか。ACE2とSARS-COVID19との関係から、既存のRA系阻害薬に治療効果を期待する声が上がった。事実、いくつかの報告は、RA系阻害薬とCOVID-19との間に、病態的な結合が存在することを示唆した。残念ながら、いずれも創薬の機会創出とするには不十分であり、「言葉遊び」ではないかと言ってしまっては、言い過ぎだろうか。　論より証拠である。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのWesley H. Self氏らにより、2つの無作為化試験の結果が報告された。米国NHLBIの支援の下、ヴァンダービルト大学を中心とするコンソーシアムであるACTIV-4 Host Tissue Platformの手による本研究の結果では、合成Ang 1-7であるTXA-127、βアレスチンバイアス作動薬であるTRV-027は、ともに重症COVID-19患者の酸素フリー期間を短縮することができず、死亡率を下げることもできなかった。残念な結果ではあったが、このような質の高い臨床試験を遂行し、報告することができた研究グループの活動に、心底敬意を表します。しかしながら、そもそもの仮説にはエビデンスが乏しく、新規の化合物を使ったPOCとなる臨床試験を正当化することができるかどうか、疑義が残ることは記したい。

　将来の第9波到来を見越した新型コロナ対策として、これまでのブースター接種のタイミングや接種用量などを評価しておく必要がある。伊・Fondazione Bruno Kessler（FBK）のFrancesco Menegale氏らはワクチンの有効性（VE）の経時的変化を数学的に説明できれば、流行時に応用できる可能性があると考え、新型コロナウイルスのデルタ株およびオミクロン株に対するVEとして、VEの半減期や効果減退率に関する調査を実施した。その結果、ワクチン初回接種とブースター接種後の時間経過とともにVEが急速に低下することを示唆した。JAMA Network Open誌2023年5月3日号掲載の報告。　本研究では論文検索データベースとしてPubMedとWeb of Scienceを使用。検索開始から2022年10月19日までの期間に、新型コロナウイルス感染や症候性疾患に対する経時的なVEの推定値を報告した論文からプレプリントまでを抽出してシステマティックレビューならびにメタ解析を行った。なお、各論文で使用されていた主なワクチンはBNT162b2（ファイザー社/ビオンテック社）、mRNA-1273（モデルナ社）だった。　主な結果は以下のとおり。・検索した結果、799件の論文、査読付きジャーナルに掲載された149件のレビュー、35件のプレプリントが該当し、そのうちの40件が分析に使用された。・オミクロン株感染と症候性疾患に対するワクチン初回接種のVEに関する推定値は、最終投与から6ヵ月で20％未満だった。・ブースター接種は、初回接種の投与直後に得られたレベルに匹敵するまでにVEを回復させた。しかし、ブースター接種9ヵ月後のオミクロン株に対するVEは、感染症および症候性疾患に対して30％未満だった。・症候性感染に対するVEが半減するのは、デルタ株では316日（95％信頼区間[CI]：240～470日）、オミクロン株では87日（95％CI：67～129日）と推定された。・また、VEを若年層（18歳未満）と高齢者（60歳以上）で比較したところ、推定値での差はみられなかった（39.2％［95％CI：34.0～44.4］ vs.38.7％［95％CI：14.4～63.1］)。　研究者らは「本結果は、将来のワクチン接種プログラムの適切な目標とタイミング構築に役立つ可能性がある」としている。

　長時間勤務をしている研修医はミスを犯す確率が高く、また患者に危険をもたらす可能性も高くなる実態を示すデータが報告された。米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院のLaura Barger氏らの研究によるもので、詳細は「BMJ Medicine」に4月12日掲載された。　医師の長時間勤務による安全上のリスクの懸念は、これまでにも報告されてきている。ただしBarger氏らによると、それらの報告の多くは、医師養成機関卒業後1年目の研修医を対象とした研究だという。同氏らは今回、比較的経験を積んだと考えられる卒後2年目以降の研修医を対象とする調査を実施。その結果、既に報告されている卒後1年目の研修医と同程度のリスクが認められたという。Barger氏は、「経験が豊富な医師であっても、経験の少ない医師と同様の睡眠が必要。われわれの研究結果は、医師の長時間勤務に関する国のガイドラインの再検討を促すものだ」と述べている。　米国では2011年に、全米医学アカデミー（NAM）の勧告に基づき卒後医学教育認定評議会（ACGME）が、卒後1年目の研修医の連続勤務を16時間までとするガイドラインを策定した。ただし、経験年数がより長い研修医には連続28時間という長時間勤務を認め、さらに全研修医の週当たりの勤務時間の上限は80時間とされている。一方、欧州では週48時間が上限。　Barger氏らの今回の研究では、8学年度にわたる4,800人以上の卒後2年目以降の研修医を対象として、自分自身および患者の安全性に関わる事象の発生と、長時間勤務との関連が調査された。その結果、1週間に48時間を超えて勤務することが、ミスや有害事象の増加と関連のあることが明らかになった。　具体的には、自己申告による医療ミス、予防可能な有害事象、致命的な予防可能な有害事象、放射線被ばく、皮膚の損傷などが有意に増加していた（全てP＜0.001）。さらに、週60～70時間の勤務で医療ミスが2倍以上〔オッズ比（OR）2.36（95％信頼区間2.01～2.78）〕、予防可能な有害事象は約3倍〔OR2.93（同2.04～4.23）〕、致命的な予防可能な有害事象も3倍近く〔OR2.75（1.23～6.12）〕に増えていた。また、勤務明けの帰宅時の交通事故のリスクも上昇していた。　なお、この研究は自己報告に基づくものだが、調査時にはカフェイン摂取や運動習慣など、他の健康習慣の質問と合わせて安全性の問題を尋ねており、回答者は研究の目的を知らされていなかった。　論文の著者の1人である同院のCharles Czeisler氏は、付随短報（Opinion）を寄せている。その中で同氏は、「比較的経験を積んだ研修医であっても、長時間勤務により1年目の研修医と同じように有害事象のリスクが高くなり、その影響は患者にまで及んでいる。米国の外に目を向ければ、研修医は勤務時間の配慮された、より安全な環境でトレーニングを受けている国がある。われわれの調査結果は、米国のガイドラインを変更し、経験の豊かさにかかわりなく全ての研修医の勤務時間を、より安全性が確保されるように変更すべき時期にきていることを示している」と述べている。

　タイプ2炎症は、主に2型ヘルパーT細胞（Th2細胞）や2型自然リンパ球（ILC2）が産生するIL-4、IL-5、IL-13などの2型サイトカインが作用する炎症である。気道・肺疾患と密接な関係にあり、診断や治療に直結する。とくに、生物学的製剤の治療選択や効果予測に重要な役割を果たすことから、近年注目を集めている。そのような背景から、「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」が2023年4月3日に発刊された1）。第63回日本呼吸器学会学術講演会において、本書の編集委員長を務めた松永 和人氏（山口大学大学院医学系研究科呼吸器・感染症内科学講座 教授）が「タイプ2炎症バイオマーカーが切り拓く未来」と題し、主に「喘息の診断と管理効率の向上」「疾患修飾による喘息寛解の展望」について、解説した。タイプ2気道炎症は喘息の診断、管理に有用　喘息の補助診断には、血中好酸球数、呼気NO濃度（FeNO）、IgEが有用である。そこで「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」では、血中好酸球数とFeNOについて、喘息の補助診断に関するカットオフ値が設定された1）。　血中好酸球数については、タイプ2炎症の有無を鑑別するカットオフ値が220cells/μLであったという報告2）、一般住民における75パーセンタイル値が210cells/μLであり、210cells/μL以上では喘息を有する割合が高かったという報告3）などがある。以上などから、喘息を疑う症状のある患者における、喘息の補助診断のカットオフ値は220cells/μL（喘息診断を支持）に設定された1）。詳細は、手引きを参照されたい。　FeNOについては、タイプ2炎症の有無を鑑別するカットオフ値が20ppbであったという報告2）、本邦で喘息患者と非喘息患者を鑑別する際のカットオフ値が22ppb（感度91％、特異度84％）であったという報告4）などがある。ただし、FeNO値22ppbを適用すると非喘息患者の約15％もこの範囲に当てはまってしまう。そこで、FeNO値37ppbを適用すると特異度は99％となる4）。以上などから、吸入ステロイド薬（ICS）未使用の喘息を疑う症状のある患者における、喘息の補助診断のカットオフ値は22ppb（喘息の可能性が高い）、35ppb（喘息診断の目安）に設定された1）。詳細は、手引きを参照されたい。　なお、血中好酸球数、FeNOを補助診断に用いる場合、いずれも最終的な喘息の診断は、治療による反応性、治療効果の再現性などの臨床経過や症状・呼吸機能の変動を含め総合的に判断する。　また、FeNOと血中好酸球数は喘息管理においても有用である。そこで「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」では、喘息管理における解釈に関するカットオフ値も設定された1）。　ICSによる治療前後のFeNOの変化と気流制限、気道過敏性には相関があり、治療効果予測への有用性が指摘されている5）。ICS/長時間作用性β2刺激薬（LABA）による治療中はFeNOが低下し、治療を中止するとFeNOが上昇することが報告されているため、FeNOによる炎症モニタリングは、アドヒアランスやステロイド抵抗性の評価にも有用とされる6）。また、現在の治療ステップにかかわらず、増悪歴やリスク因子（症状、呼吸機能など）に加えて血中好酸球数とFeNOが高値の患者では将来の増悪リスクが高いことが近年報告されている7）。　以上から、喘息管理におけるFeNOのカットオフ値は20ppb、35ppbに設定され、血中好酸球数のカットオフ値は150cells/μL、300cells/μLに設定された。症状がなく、これらに基づくタイプ2炎症が低レベルであれば、抗炎症治療は適切と考えられ、抗炎症薬の減量が考慮可能である。一方、高レベルであれば症状がなくとも、服薬アドヒアランス・吸入手技の不良や、抗炎症薬の減量で症状が悪化する可能性がある。また、現在の治療でも症状が続いており炎症が高レベルであれば、増悪や呼吸機能低下のリスクが高いため、抗炎症治療の強化が考慮される1）。詳細は、手引きを参照されたい。タイプ2炎症への早期介入で疾患修飾・喘息寛解の達成へ　タイプ2炎症と気道機能障害は喘息の治療可能な臨床特性（Treatable Traits）であることが、近年提唱されている8）。とくに、タイプ2炎症型の重症喘息では、タイプ2炎症が強いほど喘息が重症化するという知見も得られている。重症喘息はICS抵抗性であることが多いことから、さまざまな生物学的製剤が開発され、使用可能となっている。　同じく複数の生物学的製剤の適応がある関節リウマチの治療戦略では、Bio-free-remission（生物学的製剤での早期介入によりdeep remission［臨床的寛解、機能的寛解、免疫学的寛解のすべて］を達成し、生物学的製剤なし、もしくは投与間隔を長くする）が目指されており、エビデンスも集積されつつある。しかし、重症喘息では生物学的製剤の中止に関する臨床研究のエビデンスが乏しいのが現状である。したがって、松永氏らの研究グループは、まず生物学的製剤による「疾患活動性の抑制」を達成し、「deep remission」を達成した患者ではBio-free-remissionを目指せる可能性を提唱している9）。　松永氏らの研究グループは1年間の生物学的製剤の使用により、喘息の臨床的寛解が69％、deep remissionが32％で達成できたこと、deep remissionが達成された患者の特徴は、早期かつ呼吸機能が保たれている段階での生物学的製剤の使用であったことを2023年4月に報告している10）。そのため、松永氏は「バイオマーカーを活用しながら、呼吸機能が保たれている患者に対して早期に生物学的製剤を導入し、疾患修飾をかけてほしい」と強調した。タイプ2炎症バイオマーカーの手引きはバイオマーカーと疾患を網羅　「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」は、タイプ2炎症のバイオマーカーとそれに関連する疾患を網羅した1冊となっている。松永氏は「さまざまな気道・肺疾患の診断や治療方針の決定に直結するため、タイプ2炎症が注目されている。本書は、実臨床の具体的な状況において簡便に活用できる臨床指針を提供することで、タイプ2炎症評価の適正な普及につなげ、気道・肺疾患のさらなる管理効率の向上を目指して作成したため、ぜひ活用いただきたい」とまとめた。タイプ2炎症バイオマーカーの手引き編集：タイプ2炎症バイオマーカーの手引き作成委員会/日本呼吸器学会肺生理専門委員会定価：3,190円（税込）発行日：2023年4月20日A4変型判・120頁■参考文献1）タイプ2炎症バイオマーカーの手引き作成委員会/日本呼吸器学会肺生理専門委員会編集. タイプ2炎症バイオマーカーの手引き. 南江堂;20232）McGrath KW, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:612-619.3）Hartl S, et al. Eur Respir J 2020;55:1901874.4）Matsunaga K, et al. Allergol Int. 2011;60:331-337.5）Ichinose M, et al. Eur Respir J. 2000;15:248-253.6）Bardsley G, et al. Respir Res. 2018;19:133.7）Couillard S, et al. Thorax. 2022;77:199-202.8）Shaw DE, et al. Lancet Respir Med. 2021;9:786-794.9）Hamada K, et al. J Asthma Allergy. 2021;14:1463-1471.10）Oishi K, et al. J Clin Med. 2023;12:2900.

　脳は睡眠中に記憶の整理などを行っていることが、近年明らかになっている。また、睡眠中には起床時の記憶が夢に登場することがあるため、夢が記憶の定着に関連しているのではないかといわれている。そこで、米国・ファーマン大学のLauren Hudachek氏らは、学習課題に関連する夢と睡眠後の記憶との関連について、システマティックレビューおよび16試験のメタ解析を実施し、夢と記憶の間には関連があることが明らかになった。また、記憶はレム睡眠よりもノンレム睡眠との関連が大きいことも示唆された。Sleep誌オンライン版2023年4月14日号の報告。　Pubmed、PsycInfo、Google Scholarより、「睡眠前に学習課題を実施し、睡眠後の記憶を検討した研究」「睡眠後の記憶向上と、夢に学習課題の内容がどの程度組み込まれているかを関連付けた研究」を検索した。その結果、16試験（効果数：45）が抽出された。これらについてメタ解析を実施し、学習課題に関係する夢と記憶の向上との関連を検討した。また、睡眠の種類（レム睡眠、ノンレム睡眠）、記憶の種類（陳述記憶［イメージや言語として想起でき、内容を陳述できる記憶］、手続き記憶［技能・習慣などの記憶］、空間記憶［空間や場所に関する認知記憶］）別のサブグループ解析を実施した。関連の強さは標準化平均差（SMD）および95％信頼区間（CI）を推定して評価した。　主な結果は以下のとおり。・学習課題に関連する夢と記憶について、有意かつ強い関連が認められた（SMD＝0.51、95％CI：0.28～0.74、p＜0.001）。・睡眠ポリグラフ検査を用いてレム睡眠中の夢（効果数：12）、ノンレム睡眠中の夢（効果数：10）と記憶の関連を検討した研究について解析した結果、ノンレム睡眠中の夢は記憶と有意な関連が認められたが（SMD＝0.75、95％CI：0.23～1.28、p＝0.010）、レム睡眠中の夢は記憶と有意な関連は認められなかった（SMD＝0.32、95％CI：－0.09～0.74、p＝0.116）。・記憶の種類（陳述記憶、手続き記憶、空間記憶）にかかわらず、学習課題に関連する夢と記憶について、有意な関連が認められた（いずれもp＜0.05）。　著者らは「本研究により、学習課題に関する夢を見ることが記憶の増強と関連することが示され、夢の内容が記憶の定着の指標となる可能性が示唆された。さらに、夢と記憶の関係は、ノンレム睡眠のほうがレム睡眠と比較して強い可能性も示唆された」とまとめた。

　認知行動療法（CBT）を求める不眠症患者の睡眠薬使用に対する考えや、使用を減らしたいと願う予測因子について、米国・スタンフォード大学のIsabelle A. Tully氏らが調査を行った。その結果、CBTを望んでいる睡眠薬使用中の不眠症患者において、睡眠薬の必要性を強く示し、服用についての懸念が比較的少ないにもかかわらず、4分の3の患者が睡眠薬を減らしたいと望んでいることが示された。Journal of Clinical Sleep Medicine誌オンライン版2023年3月8日号の報告。　対象は「一般診療における段階的な睡眠療法の有効性に関するランダム化比較試験（RCT of the effectiveness of stepped-care sleep therapy in general practice：RESTING研究）」に登録された、50歳以上の不眠症患者245例。睡眠薬の使用患者と未使用患者の特性を比較するためt検定を実施した。睡眠薬の必要性および睡眠療法への懸念に関する考えの予測因子は、線形回帰を用いて評価した。睡眠薬への依存、薬物療法に対する考え、人口統計学的特徴を含め、睡眠薬を減らしたいと願う予測因子を患者間で調査した。　主な結果は以下のとおり。・睡眠薬を使用する患者は未使用の患者よりも、睡眠薬の必要性をより強く感じており、潜在的な害についての懸念が少なかった（p＜0.01）。・睡眠に関連する認知のより強い機能不全は、睡眠薬を必要とする大きな信念や睡眠薬使用への懸念を予測した（p＜0.01）。・睡眠薬を減らすことを望んでいる患者は、そうでない患者より、睡眠薬の依存度が高いことが報告されていた（p＜0.001）。・自己報告による依存の重症度は、使用を減らしたいと望む最も強力な予測因子であった（p＝0.002）。・CBTを望む睡眠薬使用中の不眠症患者は、睡眠薬の必要性を強く示し、服用についての懸念が比較的少ないにもかかわらず、その4分の3は睡眠薬を減らすことを望んでいた。・今後のRESTING研究では、セラピスト主導によるデジタルCBTが、不眠症患者の睡眠薬減少にどの程度貢献するか報告する予定である。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）で入院し低酸素症を呈した重症の成人患者において、開発中の「TXA-127」（合成アンジオテンシン1-7）または「TRV-027」（アンジオテンシンII受容体タイプ1に対するβアレスチンバイアス作動薬）投与によるレニン-アンジオテンシン系（RAS）の調節は、プラセボ投与と比較して酸素投与日数を短縮しなかった。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのWesley H. Self氏らが、2つの無作為化試験の結果を報告した。前臨床モデルで、SARS-CoV-2感染によってRASの調節不全（アンジオテンシン1-7に比べてIIの活性が増大）が引き起こされることが示唆され、新型コロナ病態生理の重要な要因である可能性が仮説として示されていた。今回の結果を踏まえて著者は、「重症COVID-19患者へのRAS調節薬投与を支持しないものであった」とまとめている。JAMA誌2023年4月11日号掲載の報告。「TXA-127」「TRV-027」をそれぞれ5日間静脈内投与　研究グループは2021年7月22日～2022年4月20日に米国35病院で、急性COVID-19で入院し低酸素血症を呈した成人を対象に、2つの無作為化比較試験（TXA-127試験、TRV-027試験）を行った。TXA-127試験では、開発中のTXA-127の静脈内投与（0.5mg/kg/日）を、TRV-027試験では同様に開発中のTRV-027の持続的静脈内投与（12mg/時）をいずれも5日間実施し、それぞれプラセボ投与と比較した。 　主要アウトカムは酸素非投与日数で、28日時点における死亡と酸素投与期間に基づく患者の状態の分類序数的アウトカムを評価した（RAS調節薬vs.プラセボの優越性は調整オッズ比[aOR]が1.0超）。主要副次アウトカムは、28日全死因死亡だった。安全性アウトカムは、アレルギー反応、腎代替療法導入、低血圧などだった。酸素非投与日数は両群ともにプラセボと有意差なし　両試験ともに、事前規定の基準で両薬剤が有効である可能性は低いことが示唆され、早期に中止となった。　TXA-127試験は、被験者数343例（31～64歳226例［65.9％］、男性200例［58.3％］、白人225例［65.6％］、非ヒスパニック系274例［79.9％］）で、TXA-127群170例、プラセボ群173例だった。TRV-027試験は、被験者数290例（31～64歳199例［68.6％］、男性168例［57.9％］、白人195例［67.2％］、非ヒスパニック系225例［77.6％］）で、TRV-027群145例、プラセボ群145例だった。　プラセボ群と比較して、TXA-127群（調整前平均群間差：－2.3［95％信用区間[CrI]：－4.8～0.2］、aOR：0.88、95％CrI：0.59～1.30）、TRV-027群（調整前平均群間差：－2.4［95％CrI：－5.1～0.3］、aOR：0.74、95％CrI：0.48～1.13）ともに、主要アウトカムの酸素非投与日数について有意差は認められなかった。　TXA-127試験では、28日全死因死亡はTXA-127群22/163例（13.5％）、プラセボ群22/166例（13.3％）報告された（aOR：0.83、95％CrI：0.41～1.66）。TRV-027試験では、28日全死因死亡はTRV-027群29/141例（20.6％）、プラセボ群18/140例（12.9％）報告された（aOR：1.52、95％CrI：0.75～3.08）。　安全性アウトカムの発生頻度については、TXA-127、TRV-027ともに、対プラセボについて同程度だった。

四百七十二の段　花より団子新年度、新メンバー！どこでもそうでしょうが、ウチもようやく軌道に乗った感じです。さて、先日のこと。いきなり私を訪ねて、めまいの新患がやって来ました。残念ながら午後から出張があり診察したのはほかの先生。翌日にカルテで確認してみると、入院になっていました。30代の女性ですが、「髄液漏出症疑い」となっています。訪室してご本人にお話を伺うことに……中島「なんで私だったんですか？」患者「友達が同じような症状で、以前に中島先生に診てもらったって」その友達は半年ほど前に私が診て、髄液漏出症と診断していたみたいです。患者「彼女とそっくりだったんですよ、頭痛が」寝ていると1/10程度の頭痛が、起き上がると10/10になるそうです。病室でもベッドの上に座ったら頭が痛くなり、10秒もしたら寝てしまいました。まさしく髄液漏出症の症状です。患者「何でこんなことになってしまったんでしょうか？」以下、私なりの説明をしました。エビデンスはまったくなく、自分の経験と想像をもとにしたものです。が、まあ聞いてやってください。まず原因です。これはまさしく脳脊髄液、いわゆる髄液が漏れることによって起こります。私が思うに、漏れる場所は頚椎神経根のroot sleeveではないかと。そもそもroot sleeve（神経根の袖）というのも変な名称です。でも、その由来を知ると、これほどピッタリの呼び方もありません。長袖のワイシャツを着た人間を想像してみましょう。人間の胴体が脊髄そのものです。左右にのびた上肢が神経根。ワイシャツが脊髄を包む硬膜。そしてワイシャツと人間の間に水が貯まっていると想像してください。その水が硬膜と脊髄の間にある髄液です。で、長袖のワイシャツの袖口のボタンを留めていると水は漏れません。が、ボタンが留まっていないと袖口から水が漏れます。これが髄液漏出症の本態ではないでしょうか。私の勝手な想像ですが。髄液が漏れるメカニズムの次は、頭が痛くなるメカニズムです。これは金魚鉢の水の中に脳が浮かんでいると想像してください。金魚鉢の水が減ると、浮かんでいた脳が下に引っ張られて頭が痛くなるわけです。だから立つと頭痛がして、寝ると楽になる。そして朝は調子いいのに、昼から頭痛がひどくなるわけです。これが髄液漏出症による頭痛の正体ですね。じゃあ、何がキッカケで髄液がroot sleeveから漏れるのか？まず、まったくキッカケのない特発性のものもあります。が、よくよく聞くと、いろいろとキッカケらしいものがあったりするわけです。追突事故を食らった、遊園地でジェットコースターに乗った、手を勢いよく引っ張られた、重い荷物を持った、等々。頚を捻ったり手を引っ張られたりすることが、神経根に影響するのではないでしょうか。とくに追突事故の場合は、受傷後1ヵ月ほどで頭痛が出てきます。なので、事故との因果関係の有無で揉めがちです。これら頚の運動のほかに、急に痩せて髄液漏出症になった人も見たことがあります。神経根周囲の脂肪が減ってシールされなくなるのかもしれません。謎ですね。話をこの患者さんに戻します。中島「何か原因について思い当たることはありませんかね？」患者「いや、普通の社会人ですから、何もありませんよ」中島「たとえば、普段やりなれないスポーツをしたとか」患者「数日前にバレーボールをしたけど、そんなに真剣ではなかったです」久しぶりのバレーボールですか！この方にとっては真剣でなくても、結構激しい内容だったようです。中島「普段曲げない方向に頚を曲げたりしたのが原因かもしれませんね」患者「そう言われれば、そんな気もします」次に診断です。造影MRIとかRIシンチとかの画像診断もありますが、私はほとんどやっていません。やるのは交通事故で証拠を示す必要がある時くらいです。いつも病歴と身体所見だけで診断しています。立位や座位で頭痛が悪化し臥位で改善する、という病歴が典型的です。そのほか、湯船に浸かると頭痛が悪化する、という患者さんもいました。身体所見では以下のうちのいくつかをチェックしています。頚部の静脈を軽く圧迫するクエッケンシュテット試験で頭痛が改善する。上肢を指先に向かって引っ張る（下制）と、頭痛が悪化する。上肢を指先から肩に向かって押す（下制の逆運動）と、頭痛が改善する。上肢を挙上すると、頭痛が改善する。下制するとroot sleeveが開いて髄液が漏出するのかもしれません。挙上は下制の逆にあたる動きなので、髄液漏出が改善するのでしょうか。この患者さんの場合は、これら身体所見もピッタリ当てはまりました。なので、髄液漏出症で間違いないことと思います。最後に治療です。私の経験では30人中29人くらいは3ヵ月以内に自然に治りました。残る1人は難治性なので、ブラッドパッチをしている施設に紹介しています。自然に治るとはいえ、少しでも早く良くなりたいというのが人情です。私がお勧めしているのは、なるべくゴロゴロして暮らすというもの。ちょっと調子がいいからといって、散歩したらまた悪化します。家事は全部誰かに頼むこと。この患者さんの場合は、ご実家でゴロゴロすることに決めたようです。それと、痩せると発症するので、太ると早く治る気がします。root sleeve周辺の脂肪が増えて、シール効果が上がるのかもしれません。というわけで、半年前のカルテを確認してみました。この方のお友達にも、私は「よく食べるように」とアドバイスをしていたようです。でも、自分ではまったく記憶に残っていません。最近はいろいろと忘れてしまうことが多いですけど、ちょっと情けないですね。最後に1句漏れた水　花より団子で　治療する

　睡眠呼吸障害（sleep disordered breathing：SDB）が循環器疾患の重要なリスク因子であることが明らかになり、2010年に『循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン』が発刊された。あれから13年、3月11日に『循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン』の2023年改訂版が発刊され、第87回日本循環器学会学術集会の「ガイドラインに学ぶ2」において、葛西 隆敏氏（順天堂大学大学院医学研究科 循環器内科 准教授）が改訂ポイントを6つに絞り、改訂の背景や臨床に役立つ点を発表した。『循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン』は“睡眠”を意識　SDBは、さまざまな循環器疾患に合併し、循環器疾患の悪化に関与するだけではなく、循環器疾患の発症そのものに関与することも示唆されている1）。AHAは2010年にCardiovascular Health Promotionとして、7つの修正可能な因子（適正体重の維持、禁煙、運動習慣、健康的な食習慣、血圧・血清脂質・血糖値のコントロール）をLife’s Simple7として示してきたが、「睡眠」の重要性がエビデンスの構築により高まり、2022年の改訂では追加されLife‘s Essential 8になっている。　今回、本邦の『循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン』にもその点が反映され、以下の6項目が改訂された。葛西氏は「とくに診断における定義・スクリーニング、検査時のスコアリングルールがアップデートされており重要」と述べ、「以前から多くの先生に引用されていたであろう“心血管疾患ごとのSDB合併頻度”についても改訂し、HFpEFなどの疾患項目数を増やした」と説明した（本GL図8参照）。また、現状の循環器診療においてSDB診断がなされているかを知るために福島県立医科大学の医師らがJROAD-DPCからその傾向を調査したところ、「入院患者のみのデータではあるが、2012～19年の期間に急性心筋梗塞以外でのSDB診断は若干増加したものの、全体としては未診断が散見され、検査の実施率も心房細動以外では低下傾向」であったことを言及し、「入院中検査は点数が算定できないことも要因の1つだが、循環器医に対して、SDB診断の普及啓発が必要である」とも話した。＜『循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン』2023年版の主な改訂点＞1）正常睡眠と睡眠障害：より循環器領域の内容に特化する形へ変更2）診断：最近の定義・スコアリングルールに関する内容にupdate3）疫学：有病率などをより近年のデータにupdate4）病態：近年提唱された新たな病因・病態生理について言及5）治療：全体をupdateするとともに、エビデンスが出ている治療（舌下神経電気刺激療法［保険収載］、中枢性睡眠時無呼吸への横隔神経電気刺激療法［保険未収載］など）の可能性に関して言及6）各疾患との関連と治療：項目を拡充し、高血圧以外の循環器疾患リスク因子にも言及。多数のエビデンスが報告された不整脈（とくに心房細動）や心不全に関して、細分化し項目を分けた。　主な変更点は以下のとおり。1）正常睡眠と睡眠障害睡眠呼吸障害以外に循環器医が注意すべき睡眠問題として、睡眠過不足、睡眠関連運動障害（むずむず脚症候群［restless legs syndrome：RLS］、周期性四肢運動［periodic limb movement in sleep：PLMS］）にもフォーカスを当てた。2）診断呼吸器学会が発行している「睡眠時無呼吸症候群（SAS）の診療ガイドライン2020」同様にSDBの診断基準は国際睡眠障害分類の第3版（ICSD-3）に準じ、成人の閉塞性睡眠時無呼吸症候群（obstructive sleep apnea：OSA）の診断基準の1つに「患者が高血圧、気分障害、認知機能障害、冠動脈疾患、脳卒中、うっ血性心不全、心房細動、あるいは2型糖尿病と診断されている」と書かれている点を踏襲。『循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン』2023年版では、スクリーニングと診断の違いを明記した（表10参照）。なお、OSAの診断基準とCPAP治療の保険適用の基準が異なる点に注意が必要。また、心房細動や粗動、うっ血性心不全、あるいは神経疾患の存在は、中枢性睡眠時無呼吸（central sleep apnea with Cheyne-Stokes respiration：CSA-CSR）を合併しやすい点も重要。3）疫学各心血管疾患でのSDB合併頻度は肺高血圧症（89.0％）が最も高く、治療抵抗性高血圧（83.0％、AHI≧10）、心房細動（81.4％）、HFrEF（76.0％）と続く。これを踏まえ患者を診察してもらうことで、これまで以上にリスク患者をあぶりだせる可能性。4）病態OSAの機序の記載を大幅に変更し、「上気道の解剖学的異常、上気道の神経性調節異常、呼吸調節系の不安定性、覚醒閾値」について、『循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン』2023年版では具体的な説明を加えた。5）治療・OSAに対する舌下神経電気刺激療法（CPAPが受けられない患者に適用）の項が追加。・生活習慣是正については睡眠薬のうち非ベンゾジアゼピン系睡眠薬やオレキシン受容体拮抗薬の処方検討を考慮してもよい。・OSAの薬物療法については上気道解剖学的要因、上気道神経性調節異常などに対しそれぞれ言及。・CSR-CSA治療に対しては心不全治療薬ARNIが追加。・そのほかのSDB治療については弾性ストッキングが追加。6）各疾患との関連と治療これまで「各論」としていた項目の名称を変更し、高血圧をはじめとする13疾患にカテゴライズ。とくにSDBのリスク因子となる高血圧、糖尿病、CKD、高尿酸血症のほか、多数のエビデンスが報告された頻脈性不整脈（上室）などの内容を充実させた（表35～45参照）。

　睡眠中に大きないびきと共に呼吸が止まったり、弱くなったりするという症状を呈する睡眠時無呼吸症候群（SAS）。いびきをかく人の25％（男性：3人に1人、女性：5人に1人）は睡眠時無呼吸を発生していたという報告もあり1）、SASの80％は未診断ともいわれる2）。しかし、SASは糖尿病・心血管疾患の発症や循環器系の疾患による死亡のリスクを上昇させるため、治療が必要である。一般的な治療法としてはCPAP（持続陽圧呼吸）治療、マウスピース治療、手術、生活習慣の改善がある。　そこで、レスメドは2023年3月16日に「CPAP治療の最前線と患者アドヒアランスの向上について」と題してメディアセミナーを実施した。前半で富田 康弘氏（虎の門病院 睡眠呼吸器科）が「CPAP治療の最前線と患者アドヒアランスの向上について」をテーマに講演し、後半では、レスメドの久保 慶郎氏が同日上市したPAP（気道陽圧）装置「Air Sense 11」について紹介した。健康の3本柱としての睡眠　富田氏は、「健康のために気を付けていることとして、食事や運動を挙げる人はいるが、睡眠を挙げる人は非常に少ない」と述べる。実際に、国民生活時間調査2020では日本人の平日の睡眠時間は7時間12分であったことが報告されており、年々短くなっている3）。また、経済協力開発機構（OECD）が実施した平均睡眠時間の調査では、OECD加盟国の中で日本が最も睡眠時間が短いことが明らかになっている。なお、National Sleep Foundation（米国睡眠財団）は18～64歳までの成人であれば7～9時間、65歳以上であれば7～8時間の睡眠を推奨している4）。　そこで、富田氏は7時間以上の睡眠を確保するために、睡眠を中心として生活を組み立てていくことを提案した。「たとえば、朝7時に起きるのがちょうどいいという人は24時に就寝するということを決めて、それを基に生活を組み立ててほしい」という。朝型、夜型は生まれ持ったものであるため、それに合わせた形で睡眠時間を確保することが重要ということも強調した。SASは肥満の人や男性だけの病気ではない　しっかり睡眠をとっているにもかかわらず、日中に強い眠気があるという人もいる。そのような場合は、SASが隠れている可能性があるという。とくに「夜に大きないびきをかく」「日中に強い眠気がある」「ときどき呼吸が止まる」「起床時に頭痛やだるさがある」といった症状があったら要注意とのことである。　SASは上気道の閉塞によって生じるため、肥満が原因となる。しかし、日本人を含むアジア人は顎が小さいため、日本人は肥満がなくてもSASを発症することもあるという。SASの原因はさまざまであるが、SAS治療のゴールドスタンダードであるCPAP治療は上気道の閉塞を抑制することにより、原因によらず治療効果が期待できる。　NDB（レセプト情報・特定健診等情報データベース）に基づくと、日本ではCPAP治療を受けている患者は60万人を超えるとされるが、未治療の患者は400万人以上いると推定されている。また、CPAP治療を受けている女性は9.1万人とされる5）。女性と男性のSASの有病率の比率は1：2～3といわれるため、女性では未診断・未治療の患者が多いと考えられる。これについて富田氏は「肥満の人や男性に多い病気であると捉えられているためではないか」と述べ、正しいメッセージを伝えていくことの重要性を強調した。CPAPは毎日4時間以上継続することが重要　SASは、糖尿病や循環器疾患のリスクとなる疾患である。「睡眠時無呼吸症候群（SAS）の診療ガイドライン2020」では、閉塞性睡眠時無呼吸患者の高血圧や心血管イベントの抑制にはCPAPを4時間以上使用する日を70％以上とすること、日中の眠気の抑制にはCPAPを毎日4時間以上使用することが推奨されている6）。　このアドヒアランス目標を達成し、治療を継続するために、富田氏は「患者が受け身ではなく積極的に治療に取り組むことが必要である」と言う。そのような背景から「近年のCPAP治療では、遠隔モニタリング機能やスマートフォンアプリなどが利用可能であるため、患者エンゲージメントの向上に活用してほしい」と述べた。アドヒアランス・エンゲージメントの向上を目指しAirSense 11を上市　続いて、レスメドの久保氏が2023年3月16日に上市したPAP装置AirSense 11について紹介した。従来のAirSense 10では、治療へのエンゲージメントを高めることが期待されるアプリmyAirが併用可能となっている。myAirでは、使用時間やマスクの密閉性など、使用状況が100点満点でスコアリングされ、スマートフォン上に表示される。また、患者の使用状況に応じたコーチング機能も提供されている。しかし、CPAP治療を開始した患者のなかには「導入で説明された内容を覚えられない」「適切にデバイスやマスクを使用できているか不安」などの悩みを抱える患者もいる。　そこで、今回上市されるAirSense 11では、myAirと併用することで治療の「見える化」をサポートするPersonal Therapy Assistant、患者の主観的情報を医療者へ「見える化」するCare Check-Inという2つの機能が追加された。Personal Therapy Assistantでは、マスク装着などの手順についての解説動画を視聴することができ、実際にマスクが正確に装着されているか評価することもできる。Care Check-Inは患者の主観的感覚をデータとして医療者へ提供する。「眠気を感じていますか？」「治療は上手くいっていると感じていますか？」「何か課題は感じていますか？」という質問を患者に提示し、その回答を医療者に共有することができる。　久保氏は「AirSense 11は、とくにCPAP治療を開始する初期の患者にスムーズでポジティブな経験をしてもらうことを支援するデバイスである。対面や遠隔など、患者と医療者のタッチポイントが変化していく環境において、AirSense 11を通じて患者のアドヒアランス向上やエンゲージメント向上のサポートをしていきたい」とまとめた。■参考文献1）Peppard PE, et al. Am J Epidemiol. 2013;177:1006-1014.2）Benjafield AV, et al. Lancet Respir Med. 2019;7:687-698.3）NHK放送文化研究所．国民生活時間調査20204）Hirshkowitz M, et al. Sleep Health. 2015;1:233-243.5）厚生労働省. 第6回NDBオープンデータ6）睡眠時無呼吸症候群（SAS）の診療ガイドライン作成委員会 編集. 睡眠時無呼吸症候群（SAS）の診療ガイドライン2020. 南江堂;2020.p.76.

　全身性エリテマトーデス（SLE）の治療において、選択的ヤヌスキナーゼ（JAK）1/2阻害薬バリシチニブはプラセボと比較して、疾患活動性を改善せず、グルココルチコイド漸減の達成や初回の重度フレア発現までの時間の延長をもたらさないことが、米国・ジョンズホプキンズ大学のMichelle Petri氏らが実施した「SLE-BRAVE-II試験」で示された。Lancet誌オンライン版2023年2月24日号掲載の報告。15ヵ国の無作為化プラセボ対照第III相試験　SLE-BRAVE-II試験は、日本を含む15ヵ国162施設で実施された二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2018年8月～2020年8月の期間に参加者のスクリーニングが行われた（Eli Lilly and Companyの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、スクリーニングの少なくとも24週前に臨床的にSLEと診断された患者が、標準治療に加え、バリシチニブ4mg、同2mg、プラセボを1日1回、52週間、経口投与する群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、52週の時点における、プラセボ群と比較したバリシチニブ4mg群のSLE Responder Index 4（SRI-4）レスポンダーの割合とされた。安全性プロファイルは既知のものと一致　775例が登録され、バリシチニブ4mg群に258例、同2mg群に261例、プラセボ群に256例が割り付けられた。全体の94％が女性で、ベースラインの平均年齢は42.8（SD 12.9）歳であり、平均SLE罹患期間は8.72（SD 7.9）年だった。　52週時のSRI-4レスポンダーの割合は、バリシチニブ4mg群が47％（121/258例）、同2mg群が46％（120/261例）、プラセボ群は46％（116/256例）であった。プラセボ群と比較したバリシチニブ4mg群のSRI-4レスポンダーの割合のオッズ比（OR）は1.07（95％信頼区間[CI]：0.75～1.53）であり、両群間に有意な差は認められなかった（群間差：1.5、95％CI：－7.1～10.2、p＝0.71）。また、プラセボ群と比較したバリシチニブ2mg群のORは1.05（95％CI：0.73～1.50）であった（群間差：0.8、95％CI：－7.9～9.4、p＝0.79）。　24週時のSRI-4レスポンダーの割合やグルココルチコイド漸減の達成、初回の重度フレア発現までの時間の延長などの主要な副次エンドポイントでも、プラセボ群に比べてバリシチニブの2つの用量群で改善はみられなかった。　少なくとも1件の有害事象が発現した患者の割合は、バリシチニブ4mg群が78％（200例）、同2mg群が76％（199例）、プラセボ群は77％（198例）であり、多くは軽度または中等度であった。重篤な有害事象は、それぞれ11％（29例）、13％（35例）、9％（22例）で認められた。SLE患者におけるバリシチニブの安全性プロファイルは、既知のものと一致しており、新たな安全性シグナルは観察されなかった。　著者は、「第II相試験および第III相SLE-BRAVE-I試験で示されたバリシチニブの有効性は、本試験では再現されなかったことから、SLEにおける本薬の有効性のエビデンスについては結論が出ていない。事後解析により、本試験の失敗の原因が解明され、今後の臨床試験のデザインに有益な情報をもたらす可能性がある」としている。

　オーストラリア・モナシュ大学のEric F. Morand氏らは、活動性全身性エリテマトーデス（SLE）患者を対象としたバリシチニブの無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「SLE-BRAVE-I試験」の結果、主要エンドポイントは達成されたものの、主要な副次エンドポイントは達成されなかったことを報告した。ヤヌスキナーゼ（JAK）1/JAK2の選択的阻害薬であるバリシチニブは、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎および円形脱毛症の治療薬として承認されている。SLE患者を対象にした24週間の第II相試験では、バリシチニブ4mgはプラセボと比較して、SLEの疾患活動性を有意に改善することが示されていた。Lancet誌オンライン版2023年2月24日号掲載の報告。SLE患者760例をバリシチニブ4mg群、2mg群、プラセボ群に無作為化　SLE-BRAVE-I試験は、アジア、欧州、北米、中米、南米の18ヵ国182施設で実施された。　研究グループは、スクリーニングの24週間以上前にSLEと診断され、標準治療を行うも疾患活動性が認められる18歳以上の患者を、バリシチニブ4mg群、バリシチニブ2mg群またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付け、標準治療との併用で52週間1日1回投与した。グルココルチコイドの漸減が推奨されたが、プロトコールで必須ではなかった。　主要エンドポイントは、52週時のSLE Responder Index-4（SRI-4）レスポンダーの割合で、ベースラインの疾患活動性、コルチコステロイド量、地域および治療群をモデルに組み込んだロジスティック回帰分析により、バリシチニブ4mg群とプラセボ群を比較した。　有効性解析対象集団は修正intention-to-treat（ITT）集団（無作為化され少なくとも1回治験薬の投与を受けたすべての患者）、安全性解析対象集団は無作為化され少なくとも1回治験薬を投与され、ベースライン後の最初の診察時に追跡調査不能の理由で試験を中止しなかったすべての患者とした。　760例が無作為に割り付けられ、修正ITT集団はバリシチニブ4mg群252例、バリシチニブ2mg群255例、プラセボ群253例であった。52週時のSRI-4レスポンダー率はバリシチニブ4mg群57％、プラセボ群46％　52週時のSRI-4レスポンダー率は、バリシチニブ4mg群57％（142/252例）、プラセボ群46％（116/253例）であり、オッズ比（OR）1.57（95％信頼区間[CI]：1.09～2.27）、群間差10.8（95％CI：2.0～19.6）で有意差が認められた（p＝0.016）。バリシチニブ2mg群は50％（126/255例）で、プラセボ群との有意差はなかった（OR：1.14［95％CI：0.79～1.65］、群間差：3.9［95％CI：－4.9～12.6］、p＝0.47）。　初回の重度SLE flareが発現するまでの時間やグルココルチコイド漸減など主要副次エンドポイントに関しては、バリシチニブ群のいずれにおいてもプラセボ群と比較して有意差は認められなかった。　重篤な有害事象は、バリシチニブ4mg群で26例（10％）、バリシチニブ2mg群で24例（9％）、プラセボ群で18例（7％）に発現した。SLE患者におけるバリシチニブの安全性プロファイルは、既知の安全性プロファイルと一致していた。

ハチミツでなくとも甘くてトロリとしたものなら鎮咳効果がある？Pixabayより使用ハチミツって咳をおさめる効果があるとされる唯一の食材なのですが、実はかなり議論の余地があります。私はハチミツの味が苦手なので使いませんが、子供の咳に対して有効とする報告はこれまでいくつもあります。たとえば、就寝前に「スプーン1杯（2.5mL）のハチミツを取るグループ」、「咳止めを飲むグループ」、「何もせず様子をみるグループ」のいずれかにランダムに割り付けた研究では、ハチミツを与えられた患児で、有意に咳が減少することが示されました1）。コクランレビューでも2018年の時点では、急性の咳に対するハチミツは、何もしないよりは咳止めの効果があり、「既存の咳止めと大差がないほど効果的だ」という結論になっています2）。Nishimura T, et al.Multicentre, randomised study found that honey had no pharmacological effect on nocturnal coughs and sleep quality at 1-5 years of age.Acta Paediatr. 2022 Nov;111(11):2157-2164.これは上気道炎による急性咳嗽を呈した1～5歳児を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験です。日本国内の複数の小児科クリニックから患児を登録しました。参加者には、ハチミツまたはハチミツ風味のシロップ（プラセボ）を2晩連続で、眠前1時間のタイミングで摂取してもらいました。夜間咳嗽と睡眠について、7段階のリッカート尺度で評価しました。161人が登録され、78人がハチミツ群、83人がプラセボ群にランダム化されました。この分野ではかなり多い登録数だと思います。結果、確かに夜間の咳嗽の改善はみられたのですが、ハチミツ群とプラセボ群の有意差が観察されなかったのです。つまり、ハチミツによる有効性はプラセボ効果をみているのか、あるいはシロップのような甘いものであれば鎮咳効果があるのか、どちらかの可能性が高そうです。過去の研究が正しいとするなら、後者のほうが妥当な解釈かなと思います。となると、甘くてトロリとしたものであれば、ハチミツでなくてもよいのかもしれませんね。1）Paul IM, et al. Effect of honey, dextromethorphan, and no treatment on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007 Dec;161(12):1140-1146.2）Oduwole O, et al. Honey for acute cough in children. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Apr 10;4(4):CD007094.