認知症によくみられる神経精神症状の治療に、さまざまな非定型抗精神病薬が広く用いられているが、これらの薬剤の有効性と安全性に関する無作為化比較試験では矛盾する結果が示されている。中国海洋大学のリン・タン氏らは、この問題に取り組むためシステマティックレビューを行った。結果、アリピプラゾールとリスペリドンは、平均12週で認知症の神経精神症状を改善し認知機能の低下を遅らせると結論付けた。ただし、著者は「認知症患者においては、重度の有害事象が非定型抗精神病薬の有効性を相殺する可能性がある」と指摘している。Alzheimer’s Research &Therapy誌オンライン版2015年4月20日号の掲載報告。　研究グループは、認知症患者の神経精神症状に対する非定型抗精神病薬の有効性と安全性を評価する目的で、PubMed、EMBASE、Cochrane Controlled Trials RegisterおよびCochrane Database of Systematic Reviewsを用い、2014年8月までに発表された論文で精神症状を有する認知症患者を対象とした非定型抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クロザピン）療法の無作為化比較試験を検索した。2人の研究者が独立して試験の質を評価し、情報を得た。　結果は以下のとおり。・検索により、23件の無作為化比較試験（合計5,819例）が確認された。・メタ解析において、非定型抗精神病薬はプラセボと比較して精神症状および認知機能に対する効果が有意に優れることが示された。・精神症状に関するスコアの変化量の加重平均差（WMD、対プラセボ）は、アリピプラゾールが－4.4（95％信頼区間[Cl]：－7.04～－1.77）、リスペリドンが－1.48（同：－2.35～－0.61）であった。・認知機能に関するスコア（Clinical Global Impression-Change：CGI-C）の変化は、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピンにおいて有意な改善が認められ、変化量のWMDは、アリピプラゾールの－0.30（95％Cl：－0.59～－0.01）からリスペリドンの－0.43（95％Cl：－0.62～－0.25）にわたった。・非定型抗精神病薬治療群では、外傷または転倒のリスクに差はなかったが（p＞0.05）、傾眠、尿路感染症、浮腫および歩行異常のリスクは有意に高かった（p＜0.05）。・死亡に関して重要な所見は報告されなかった。関連医療ニュース 認知症への抗精神病薬、用量依存的に死亡リスクが増加 抗精神病薬は統合失調症患者の死亡率を上げているのか 脳血管性認知症患者に非定型抗精神病薬を使用すべきか  担当者へのご意見箱はこちら

　脳梗塞の再発率の高い症候性の頭蓋内動脈狭窄患者に対して、自己拡張型ステントを用いた血管内治療の有効性を検証する目的で行われたSAMMPRIS（Stenting vs. Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis）試験では、積極的な内科治療単独群のほうが、Wingspan 自己拡張型ステントを用いた経皮的バルーン拡張治療群よりも優れていることが判明し、血管内治療の限界が示された。一方、SAMMPRIS試験の開始後ただちに始まったVISSIT（the Vitesse Intracranial Stent Study for Ischemic Stroke Therapy）試験では、試験デザインや使用するステントが異なっていたが、SAMMPRIS試験の否定的な結果を受けて、出資企業が研究を早期に中止し、短期間の転帰分析が行われた。その最終報告が、JAMA誌2015年3月24・31日号に報告され、あらためて血管内治療の限界が確認された。Balloon-expandable stent治療と内科治療との無作為化臨床比較試験　VISSIT試験は、症候性の頭蓋内動脈狭窄（≧70％）患者に対してBalloon-　expandable stent＋内科治療と内科治療単独とを比較する無作為化臨床試験であり、その有効性と安全性が評価された。この試験は、国際的な多施設共同研究で、1：1の無作為化、parallel group 試験として行われ、2009年1月から2012年6月までの間（最終追跡は2013年5月）に27施設から患者が登録された。　112例が登録され、Balloon-expandable stent治療＋内科治療群（ステント群59例）と内科治療単独群（内科群53例）に無作為化された。主要転帰、機能的障害は12ヵ月間で評価、主要安全性は30日間で評価　主要転帰の評価項目は、無作為化から12ヵ月以内の同一血管支配域における脳卒中、あるいは無作為化後2日から12ヵ月までの同一血管支配域におけるhard TIAの複合とされた。hard TIAとは、局所脳虚血あるいは網膜虚血を原因とする神経学的機能障害が少なくとも10分間以上続き、24時間以内に回復する一過性事象と定義された。主要安全性の評価項目は、無作為化から30日以内のすべての脳卒中・死亡・頭蓋内出血と、無作為化後2日から30日までのすべてのhard TIAの複合とされた。機能的障害は、12ヵ月までのmodified Rankin Scale（mRS）とEuroQol-5Dで測定された。主要安全性、主要転帰、機能的障害ともにステント群で不良　試験のサンプルサイズは250例で計画されたが、実際には112例の患者が登録された。30日における主要安全性エンドポイントは、ステント群（14/58；24.1％［95％CI：13.9％～37.2％］）が、内科群（5/53；9.4％［95％CI：3.1％～20.7％］）よりも多かった（p＝0.05）。30日以内の頭蓋内出血は、ステント群（5/58；8.6％［95％CI：2.9％～19.0％］）が、内科群（0/53；0％［95％CI：0％～5.5％］）よりも多かった（p＝0.06）。1年後における脳卒中とhard TIAからなる主要転帰は、ステント群（21/58；36.2％［95％CI：124.0％～49.9％］）が、内科群（8/53；15.1％［95％CI：6.7％～27.6％］）よりも多かった（p＝0.02）。機能的障害（mRS）の悪化は、ステント群（14/58；24.1％［95％CI：13.9％～37.2％］）が、内科群（6/53；11.3％［95％CI：4.3％～23.0％］）よりも多かった（p＝0.09）。12ヵ月追跡時点でのEuroQol-5Dは、5dimensionsのいずれにおいても両群間に差はなかった。頭蓋内動脈狭窄に対する血管内治療には新たなイノベーションが必要　VISSIT試験では、症候性の頭蓋内動脈狭窄患者に対するBalloon-expandable stentの使用は、12ヵ月間の同一血管支配域における脳卒中やTIAの再発リスクの上昇と、30日間のすべての脳卒中とTIAのリスクの上昇をもたらすことが示された。この結果は、SAMMPRIS試験の結果と合わせて、現時点における症候性の頭蓋内動脈狭窄患者に対するBalloon-expandable stentの使用を支持しない。症候性の頭蓋内動脈狭窄は、欧米人よりもアジア人における脳梗塞において、最も普通にみられる原因病変の1つであり、高い再発率が問題となる血管病変である。血管内治療に対する過度の期待は戒めなければならないが、頭蓋内動脈狭窄に対する血管内治療には新たなイノベーションが必要である。

髙木 健督 氏新東京病院心臓内科治療手技Edwards SAPIEN（Edwards Lifesciences Inc, Irvine, CA）は、経大腿動脈、経心尖部アプローチが可能である（本誌p.27図1を参照）。(1) 経大腿動脈アプローチ（transfemoral：TF）（図1）現在、Edwards SAPIENの留置は16、18FrのE-Sheathを用いて行っている。E-Sheath挿入は、外科的cutdown、またはpunctureで行う2つの方法があり、どちらの場合も術前の大動脈造影、造影CTを用いて石灰化の程度、浅大腿動脈と深大腿動脈の分岐位置を確認することが大切である。TAVIに習熟している施設では、止血デバイス（パークローズProGlideTM）を2～3本使用し、経皮的に止血するケースも増えてきている。しかしながら、血管の狭小化、高度石灰化を認める場合、またTAVIを始めたばかりの施設ではcutdownのほうが安全に行うことができる。E-Sheathは未拡張時でも5.3～5.9mmあり、通常ExtrastiffTMのような固いワイヤーを用いて、大動脈壁を傷つけないよう慎重に進める。ガイドワイヤーの大動脈弁通過は、Judkins Right、Amplatz Left-1、Amplatz Left-2カテーテルを上行大動脈の角度に応じて使い分ける。また、ストレートな形状（TERUMO Radifocus、COOK Fixed Core wire）を用いると通過させやすい。ガイドワイヤーを慎重に心尖部に進めたあと、カテーテルも注意深く左室内に進める。その後、通常のコイルワイヤーを用いてPigtailカテーテルに入れ替える。さらに、Pigtailの形を用いながら、心尖部にStiffワイヤーを進める。StiffワイヤーはAmplatz Extra Stiff Jカーブを用いることが多い。左室の奥行きを十分に観察するため、RAO viewで可能な限りガイドワイヤーの先端を心尖部まで進めるが、経食道エコーを用いるとより正確に心尖部へ進めることが可能である。Edwards SAPIEN23mmには20/40mm、26mmには23/40mmのバルーンが付随しており、通常はこれを使用する。バルーン内の造影剤は15％程度に希釈すると粘度が下がり、バルーン自体の拡張、収縮をスムーズにする。バルーンを大動脈弁まで進め、一時的ペースメーカーにて180～200ppmのrapid pacingを行い、血圧を50mmHg以下にし、バルーンをinflation、そしてdeflationする。Rapid pacingは、血圧が50mmHg以下になるように心拍を調整する。一時pacingが1：2になるときは、160〜180ppmの低めからスタートし徐々に回数を上げるとよい。Pigtailカテーテルからの造影は、バルーンinflationの際に、冠動脈閉塞の予測、valveサイズの決定に有用である（図2a）。大動脈内にデリバリーシステムを進め、E-Sheathから出たところで、バルーンを引き込み、ステントバルブをバルーン上に移動させる。デバイスのalignment wheelを回転させバルーンのマーカー内にステントバルブの位置を調整する（図2b）。大動脈弓でデバイスのハンドルを回し、デバイスを大動脈に添わせるように進めていく（LAO view）。デバイスを左室内に進めたあと、システムの外筒をステントバルブから引き離し、Pigtailからの造影剤で位置を確認し、rapid pacing下で留置する（図2c, d）。留置後、経食道エコー、大動脈造影でparavalvular leakがないことを確認し、問題なければE-Sheathを抜去、止血を行う。図1　経大腿動脈アプローチ画像を拡大する(1)画像を拡大する(2)画像を拡大する(3)画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する図2　経大腿動脈アプローチの画像a　画像を拡大するb　画像を拡大するc　画像を拡大するd　画像を拡大する(2) 経心尖部アプローチ（transapical：TA）（図3）左胸部に5～7cmの皮膚切開をおき、第5、6肋間にて開胸を行う。ドレーピング後に清潔なカバーをした経胸壁エコーを用いてアクセスする肋間を決定する。心膜越しに心尖部をふれ、心尖部であることを経食道エコーで確認する。心尖部の心膜を切開し、心膜を皮膚に吊り上げる。穿刺部位を決定したら、その周囲にマットレス縫合またはタバコ縫合をかける。縫合の中央より穿刺し、透視下にガイドワイヤーを先行させる。その後、Judkins Rightを用いて下行大動脈まで進め、Stiffワイヤーに変更する。さらに、24Frデリバリーシースに変更し、20mmバルーンで拡張したあとにスタントバルブを留置する（図4a, b）。図3　経心尖部アプローチ画像を拡大する(1)画像を拡大する(2)画像を拡大する(3)画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する図4　経心尖部アプローチの画像a　画像を拡大するb　画像を拡大する治療成績症候性重症大動脈弁狭窄症（symptomatic severe AS：s AS）に対して、効果的な薬物療法がないため、保存的治療を選択した患者の予後が悪く、手術可能である患者には、外科手術（sAVR）が標準治療となっている1-3）。しかしながら、30％以上のs ASは、さまざまな理由で、sAVRは見送られているのが現状である4,5）。TAVIは、ハイリスクs ASに対して、sAVRの代替治療として2002年にDr. Alain CribierによってFirst In Man（FIM）が施行され6）、現在はヨーロッパを中心に10万例以上の治療が施行されている。TAVIは、balloon expandableタイプのEdwards SAPIEN、self expandableのCoreValve system（Medtronic, Minneapolis, MN）といった2つのシステムが、欧州を中心に用いられている。(1) Edwards' Registries現在までにEdwards SAPIENを用いたregistryでは、さまざまな報告がなされているが、有害事象が施設ごとに異なり統一された基準を用いていなかった。そうした状況を踏まえ、2011年には統一評価基準を定めたValve Academic Research Consortium （VARC）guidelines7）が発表され、その後はVARCを用いた治療成績が発表されるようになった。2012年に報告されたFrance 2 registryでは、3,195例の初期成績と1年成績が報告された（平均82.7歳、logistic EuroSCORE 21.9±14.3％、STS score 14.4±12.0％）。Edwards SAPIENが66.9％で用いられ、CoreValveは33.1％であった。アプローチはTF 74.6％、TS 5.8％、TA 17.8％であり、手技成功は96.9％で得られた。また、30日全死因死亡率9.7％、1年死亡率24.0％、30日心血管死亡率7.0％、1年心血管死亡率13.6％であり、手術ハイリスクであるs ASに対してTAVIは妥当な治療法であることが示された8）。また、長期予後に関しては、Webbら9）が、84人のTAVI施行後5年成績を発表しており、5年間で3.4％の中等度valve dysfunctionを認めたものの重篤なvalve dysfunctionを引き起こした症例は認めず、SAPIEN valveの長期耐久性が優れていることを証明した。またそのなかで、生存率は1年83％、2年74％、3年53％、4年42％、5年35％であり、COPD、中等度以上のmoderate paravalvular aortic regurgitation（PR）が全死因死亡に与える影響が大きいことを示した。(2) 無作為化比較試験PARTNER試験（Placement of AoRtic Tra-NscathetER Valves）はs ASにおけるハイリスク手術、手術不適応症例において、TAVIと標準治療（バルーン拡張術＋薬物療法）、外科手術を比較した初めての多施設無作為試験である。Cohort Aは、手術ハイリスクのs AS患者をTAVIとsAVRに割りつけ、cohort Bにおいては手術適応がないと判断されたs AS患者をTAVIと標準治療（バルーン拡張術）に割りつけた。手術ハイリスクとは、(1) STSスコアが10％以上、(2)予想30日死亡率が15％以上、(3)予測30日死亡率が高く、また50％以上の死亡率の併存疾患がある状態、と考えられた。除外基準は、2尖弁、非石灰化大動脈弁、クレアチニン3.0mg/dLまたは透析の重症腎不全、血行再建が必要な冠動脈疾患、左室機能低下（EF 20％以下）、大動脈弁径18mm以下または25mm以上、重症僧帽弁逆流症（＞3+）、大動脈弁逆流症（＞3+）、そして6か月以内に起きた一過性脳虚血発作または脳梗塞であった。2つのコホートの主要エンドポイントは研究期間中の全死亡であり、全死亡、再入院を合わせた複合イベントも検討された。PARTNER trial -cohort A-PARTNER trial cohort Aでは、手術ハイリスク（STS平均スコア11.8％）と判断されたs AS患者（25施設、699例）をTAVIとsAVRに割りつけ、術後1年時（中央値1.4年）の全死因死亡、心血管死亡、NYHA分類のクラス、脳卒中、血管合併症、出血を比較した。TA 104人に対しsAVRから103人、TF 244人に対しsAVRから248人が割りつけられた。30日全死因死亡率はTAVI群全体で3.4％、sAVR群で6.5％（p＝0.07）であった。またTF群3.3％に対しsAVR群は6.2％（p＝0.13）、TA群3.8％に対しsAVR群は7.0％（p＝0.32）で有意差は認めなかった。主要エンドポイントに設定された1年時死亡率は、TAVI群24.2％とsAVR群26.8％（p＝0.44）であり、TAVIの非劣性が確認された（非劣性のp＝0.001）。TF、TAに分けて分析しても、sAVRと比較し非劣性が確認された。脳卒中または一過性脳虚血発作の発生率はTAVI群で高かった（30日TAVI 5.5％ vs. sAVR 2.4％ p＝0.04、1年時8.3％ vs. 4.3％ p＝0.04）。しかしながら、重症の脳卒中（修正Rankinスケールが2以上）では、有意差はみられなかった（30日TAVI 3.8％ vs. sAVR 2.1％ p＝0.20、1年5.1％ vs. 2.4％ p＝0.07）。全死因死亡または重症脳卒中を合わせた複合イベントの発生率に差はなかった（30日TAVI 6.9％ vs. sAVR 8.2％ p＝0.52、1年26.5％ vs. 28.0％ p＝0.68）。主要血管合併症は、TAVI群に有意に多かったが（11.0％ vs. 3.2％ p＜0.001）、大出血と新規発症した心房細動はsAVR群で多かった（出血9.3％ vs. 19.5％ p＜0.001、心房細動8.6％ vs. 16.0％ p＝0.006）。TAVI群では、sAVR群より多くの患者が30日時点で症状の改善（NYHA分類でクラスII以下）を経験していたが、1年経つと有意差がなくなった。TAVI群のICU入院期間、全入院期間はsAVR群より有意に短かった（3日 vs. 5日 p＜0.001、8日間 vs. 12日間 p＜0.001）。以上のように、PARTNER trial -cohort A-より、1年全死因死亡率においてTAVIはsAVRに劣らないことが証明された10）。PARTNER trial -cohort B-PARTNER trial cohort Bでは、手術不適応と判断されたs AS患者（21施設、358例）を、バルーン大動脈弁形成術を行う標準治療群（control群）と、TAVI群に無作為に割りつけ比較検討を行った。1年全死因死亡率はTAVI群30.7％、control群50.7％であり（p＜0.001）、全死因死亡または再入院の複合割合は、TAVI群42.5％、control群71.6％であった（p＜0.001）。1年生存は、NYHA分類でⅢ/Ⅳ度を示した症例はTAVI群のほうが有意に少なかった（25.2％ vs. 58.0％ p＜0.001）。しかし、TAVI群はcontrol群と比較して30日での脳卒中（5.0％ vs. 1.1％ p＝0.06）と血管合併症（16.2％ vs. 1.1％ p＜0.001）を多く発症した。血管、神経合併症が多いものの、全死因死亡率、全死因死亡または再入院の複合割合は有意に低下し、心不全症状は有意に改善した10）。その後、2年成績も報告され、2年全死因死亡（TAVI群43.3％ vs. control群68.0％ p＜0.001）、心臓関連死（31.0％ vs. 68.4％ p＜0.001）はTAVI群で著明に少なく、TAVIで得られたadvantageは2年後も継続していることが示された11）。上記2つの試験により、現時点では手術不適応、手術がハイリスクであるs AS患者に対するTAVIはsAVRの代替療法になることが示されたが、中等度リスク患者においては、未だエビデンスが不十分である。そのため、中等度手術リスクのs AS患者に対する、TAVIの有効性、安全性を証明するには、TAVIとsAVRを比較したPARTNER2 trialの結果が待たれるところである。TAVIに関連する特記事項血管合併症（vascular complication）血管合併症はTFアプローチのTAVIの大きな問題であり、大口径カテーテルを用いること、治療対象がハイリスク症例であることから高率に発生する。小血管径、重篤な動脈硬化、石灰化、蛇行した血管はTAVIにおける血管合併症の主な原因である。最新の報告であるFrance 2 registryでは、デバイスは18Fr Edwards SAPIEN XTを含んではいるものの、全体で4.7％、TF群で5.5％と主要血管合併症の発生頻度は減少している8）。主要血管合併症、または主要出血と生存の関係は、何人かの著者によって証明されており、この合併症を予防するために、十分なスクリーニングが最も重要である。脳卒中（stroke）TAVIにおける有症状の脳梗塞は、致命的合併症である（1.7～8.3％）10-17）。脳梗塞発症の機序ははっきりしていないが、大口径のカテーテルが大動脈弓を通過するとき、高度狭窄した大動脈弁を通過させるとき、大動脈弁拡張時、rapid pacing中の血行動態に伴うもの、デバイス留置など、手技中のさまざまな因子によって引き起こされている可能性が示唆されている。現在のTAVI症例は、高齢であり心房細動、そして動脈硬化病変の割合が高く、脳梗塞イベントを増加させている。Diffusion-weighted magnetic resonance imaging（DW-MRI）を用いた2つの研究において、TFアプローチTAVI後に、新規に発症した脳梗塞が70％以上の患者に発生していたことが報告された18,19）。また、Rodés-CabauらはDW-MRIによってTAで71％、TFでも66％と同じように、脳梗塞を発症していることを報告した20）。しかしながら、ほとんどの症例が症状を伴わないため、臨床的なインパクトを決定するにはさらなる研究が必要である。脳梗塞予防デバイスが開発中であり、TAVI後の無症候性、症候性脳梗塞を減少させると期待されていたが、満足できる結果は報告されていない。また、術後の抗血小板療法については、抗血小板薬2剤併用療法を3か月以上行うのが主流だが、はっきりとした薬物療法の効果については報告されておらず、議論の余地がある。調律異常（rhythm disturbance）文献により新規ペースメーカー植え込み率は異なっているものの（CoreValve 9.3～42.5％ vs. Edwards SAPIEN 3.4～22％）、CoreValveは、左室流出路深くに留置し、長期間つづく強いradial forcesを生じることから、Edwards SAPIENよりも新規ペースメーカー留置を必要とする頻度が高いと報告されている。持続する新しい左脚ブロックの新規発現は、TAVI後の最も明らかな心電図上の所見であると報告されており、CoreValve留置後1か月の55％の症例で、そしてSAPIEN留置後1か月の20％の症例において認められ21）、その出現は全死因死亡の独立した因子であることが報告されている22）。一方で、TAVI後の完全房室ブロックの予測因子は、右脚ブロック、低い位置での弁の留置、植え込まれた弁と比較して小さな大動脈弁径、手技中の完全房室ブロック、そしてCoreValveと報告されており23,24）、一般的に心電図モニター管理は最低72時間、TAVI後の患者すべてに行われるが、この合併症の高リスク患者は退院するまでのモニター管理が必要である。弁周囲逆流（paravalvular regurgitation）Paravalvular regurgitation（PR）は、TAVI後に一般的にみられる。多くの症例では、mild PRを認め、7～24％の患者でmoderate以上のPRが観察される12,25-28）。SAPIEN Valveにおいて、moderate以上のPRの割合に経年的変化は認められない12,28）。一方、CoreValveは強いradial forcesによりPRが改善したと報告があるが25）、はっきりとしたコンセンサスは得られていない。TAVI後のmoderate PRは（PARTNER試験ではmild PRであっても）長期成績に影響を与えることがわかっており29-31）、PRを減らすことが非常に重要な問題となっている。PRを減らすためには、より大きなvalve sizeを選択する必要があるが32,33）、致命的な合併症である大動脈弁破裂を引き起こす可能性が増える。そのため、慎重なCT、エコーでの大動脈弁径、石灰化分布の評価が必要である。冠動脈閉塞（coronary obstruction）左冠動脈主幹部閉塞は稀であるが、BAV、TAVIの最中に起こりうる重篤な合併症である。急性冠動脈閉塞に対して迅速なPCI、またはバイパス手術で救命されたという報告がされている34-36）。大動脈弁輪と冠動脈主幹部の距離は、分厚い石灰化弁と同様に重要な予測因子となり、3Dエコー、CTでの正確な評価がこの致命的な合併症を避けるために必要である37）。ラーニングカーブTAVIにはラーニングカーブがあり、正確な大動脈弁径、腸骨大腿動脈径の測定、リスク評価、適切な症例選択、手技の習熟により、治療成績は劇的に改善することが報告されている。Webbらは168例の成績を報告し、初期の30日死亡率がTF 11.3％、TA 25％から、後半でTF 3.6％、TA 11.1％と改善したことを示し、TAVIにおけるラーニングカーブの重要性を明らかにした38）。おわりに本邦でも、Edwards SAPIEN XTを用いたPREVAIL JAPAN試験の良好な成績が発表され、2013年から保険償還され、本格的なTAVIの普及が期待されている。しかしながら、現在の適応となる患者群のTAVI治療後の1年全死因死亡率は20％以上であり、TAVIの適応については、議論の余地がある。特にADLの落ちている高齢者、frailtyの高い患者は、ブリッジ治療としてBAVを行い、心機能だけでなくADLが改善することを確認したうえで、TAVI治療を選択するといったstrategyも考慮する必要があるのではないだろうか。文献1）Bonow RO et al. ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease): Developed in Collaboration With the Society of Cardiovascular Anesthesiologists: Endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2006; 114: e84-e231.2）Vahanian A et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012): The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur J Cardiothorac Surg 2012; 42: S1-44.3）Bonow RO et al. 2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Writing committee to revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease) endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2008; 52: e1-142.4）Iung B et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: the Euro heart survey on valvular heart disease. Eur Heart J 2003; 24: 1231-1243.5）Pellikka PA et al. Outcome of 622 adults with asymptomatic, hemodynamically significant aortic stenosis during prolonged follow-up. Circulation 2005; 111: 3290-3295.6）Cribier A et al. 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J-CLEAR(臨床研究適正評価教育機構)とはJ-CLEAR(臨床研究適正評価教育機構)は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。本企画では、J-CLEARの活動の一環として、CareNet.comで報道された海外医学ニュース「ジャーナル四天王」に対し、臨床研究の適正な解釈を発信するものです。詳しくはこちら1月～3月の3ヵ月間で最も読まれたJ-CLEAR発信記事　TOP51位）FINGER試験：もしあなたが、本当に認知症を予防したいなら・・・（解説：岡村 毅 氏）－3212位）LancetとNEJM、同じデータで割れる解釈； Door-to-Balloon はどこへ向かうか？（解説：香坂 俊 氏）－3003位）DAPT試験を再考、より長期間（30ヵ月）のDAPTは必要か？（解説：中川 義久 氏）－2994位）治療抵抗性高血圧の切り札は、これか？～ROX Couplerの挑戦！（解説：石上 友章 氏）－3135位）市中肺炎患者に対するステロイド投与は症状が安定するまでの期間を短くすることができるか？（解説：小金丸 博 氏）－311J-CLEARのメンバーが評論した論文を紹介したコーナー「CLEAR！ジャーナル四天王」記事一覧はこちらをクリック

　アトピー性皮膚炎（AD）は主に乳幼児に発症する。しばしば局所ステロイド薬が処方されるが、副作用に対する懸念のためコンプライアンス不良となることが多く、非ステロイド薬が必要となる。アイスランド大学のBardur Sigurgeirsson氏らは、5年間の長期大規模非盲検試験を行い、ピメクロリムス1％クリーム（PIM、国内未承認）および局所ステロイド薬はいずれも安全で長期治療による免疫系への影響はなく、局所ステロイド薬の使用量を減少させることを示した。著者らは、「PIMは局所ステロイド薬と同程度に有効で、軽～中等症のAD乳幼児に対する第一選択の治療薬となりうることを支持する結果である」とまとめている。Pediatrics誌オンライン版2015年3月23日号の掲載報告。　軽～中等症のAD乳児2,418例を対象に検討した。PIM＋増悪時の局所ステロイド薬短期併用（PIM）群（1,205例）または局所ステロイド薬群（1,213例）に無作為化し、5年間治療した。　主要評価項目は安全性とし、副次的評価項目は長期有効性であった。治療成功は、治験責任医師による皮膚症状の重症度の全般評価（Investigator's Global Assessment：IGA）スコアが0（寛解）または1（ほぼ寛解）と定義した。　主な結果は以下のとおり。・PIM群および局所ステロイド薬（TCS）群は、いずれも速やかに効果が発現し、3週までに治療成功率は50％を超えた。・5年後の治療成功率（IGAで評価）は、全体で85％超（PIM群88.7％、TCS群92.3％）、顔で95％（同：96.6％、97.2％）であった。・PIM群ではTCS群と比較し、局所ステロイド薬の使用日数が非常に少なかった（7 vs. 178日）。・有害事象のプロファイルおよび発現頻度は両群で類似しており、液性あるいは細胞性免疫機能障害の所見は認められなかった。

　世界の疾病負担研究（Global Burden of Diseases）によれば、腰痛は世界的に障害の主な原因となっている。米国・ファイザー社のAlesia B Sadosky氏らはNational Health and Wellness Survey（NHWS）を行い、日本人において腰痛の重症度は健康状態の悪化と有意に関連していることを明らかにした。臨床との関連のみならず、間接および直接経費との関連も示されている。Journal of Pain Research誌2015年2月25日の掲載報告。　2013年に日本で実施されたNational Health and Wellness Survey（NHWS）のデータ（3万例）を基に解析し、腰痛あり群と対照群（腰痛なしの中から傾向スコアマッチング法を用いて選出）とで重症度別に、健康状態（SF-36 v2の精神的側面ならびに身体的側面のQOLサマリースコア、健康効用値）、労働生産性（仕事の生産性および活動障害に関する質問票の健康全般スコア）、医療資源の利用および1人当たりの年間経費を比較した。　主な結果は以下のとおり。・腰痛群（過去1ヵ月間に腰痛ありと回答）は1,897例（6.32％）であった。そのうち軽度が52.45％、中等度が32.79％、重度が14.76％であった。・重症度が高くなるほど各評価項目のスコアは有意に低下した（いずれの項目もp＜0.05）。　精神的側面のスコア…対照群48.10、腰痛群；軽度群46.99、中等度群42.93、重度群40.58　身体的側面のスコア…それぞれ52.93、50.29、46.74、43.94　健康効用（health utilities）のスコア…それぞれ0.76、0.72、0.66、0.62・間接費は、中等度腰痛群（169万円）および重度腰痛群（188万円）が、対照群（95万円）との比較において有意に高かった（どちらもp＜0.05）。・直接費は、重度腰痛群（133万円）のみ対照群（54万円）より高い傾向がみられた（p＝0.05）。

1 疾患概要■ 概要家族性地中海熱（Familial Mediterranean fever：FMF）は、持続時間が比較的短い（1～3日）周期性発熱と漿膜炎を主徴とする遺伝性の自己炎症疾患である。本疾患は、MEFV遺伝子の異常に伴うインフラマソームの機能異常とIL-1βの産生による自己炎症が病態の中心にある。2009年に行った全国調査の結果では、各種臨床症状の頻度は、発熱が95.5％、胸痛（胸膜炎症状）が35.8％、腹痛（腹膜炎症状）62.7％、関節炎が31.2％であった。また、AA アミロイドーシスは3.7％に確認された。治療に関しては、コルヒチン（商品名：同）が92.0％の患者に有効であった。わが国において一定数のFMF患者が存在しており、重篤な合併症であるAA アミロイドーシスを予防するためにも早期診断、早期治療介入が望まれる。■ 疾患概念FMFは、パイリンの機能異常を背景として、炎症制御機構の破綻により発症する遺伝性自己炎症疾患である。臨床的には、漿膜炎（胸痛発作、腹痛発作）、関節炎を周期的に繰り返す。FMFの病型は、典型例、非定型例（不完全型）に大別され、典型例では12～72時間持続する38℃以上の発熱発作を認めるのに対して、非定型例では発熱期間、発熱の程度（38℃以上でないことがある）が典型例と異なり、また随伴する漿膜炎症状が、不完全である点も典型例と異なる。■ 病態生理FMFは、NLRP3インフラマソーム関連蛋白であるpyrinをコードするMEFV遺伝子の変異で発症すると考えられている。インフラマソームは、NLRとASC、caspase-1からなる。NLRはヒトで20個あまり同定されており、N末端にcaspase recruitment domain（CARD）あるいはpyrin domain (PYD)を持ち、中央にNOD領域を有するのが基本である。（NLR family PYD-containing 3）NLRP3を例に取るとNLRP3、ASC、caspase-1がCARD、PYDを介してインフラマソームを形成し重合すると、最終的に活性化されたcaspase-1によりpro-IL-1βが切断され活性型IL-1βに変換されることで炎症が誘導される1)。FMFの責任遺伝子であるMEFV遺伝子がコードするpyrinはNLRP3とASCのPYDを介した結合に干渉し、インフラマソームの活性を負に制御すると推定されている2)。MEFV遺伝子変異とpyrinの機能異常に関して結論が出ていないが、MEFV遺伝子変異によりpyrinのインフラマソームの抑制機能が障害され、自己炎症が起こると考えられている。■ 臨床症状1） 発熱症状FMFでもっとも高率にみられる症状が、周期性発熱である。発熱パターンには特徴があり、典型例では周熱期間が1～3日と短く、発熱は自然に軽快する。発熱はCRP、SAAなどの急性期蛋白の増加を伴っている。発熱発作の頻度は個人差があり、発熱発作の誘因としてストレス、手術などによる侵襲、女性の場合は月経などが挙げられる。FMFの責任遺伝子産物であるpyrinは好中球で、高発現していること、また、FMFの発作時に漿膜などの炎症局所に好中球が浸潤していることにより、FMFの自己炎症の病因の1つとして好中球の機能異常が考えられている。2） 随伴症例発熱に伴い出現することが多い随伴症状として漿膜炎、滑膜炎が挙げられる。漿膜炎の中でも胸膜炎において、咳嗽、胸水貯留を認めることは少なく、患者は胸痛に加え背部症、呼吸の際の違和感などの症状を訴えることもある。本症でみられる無菌性漿膜炎発作の病理的特徴は、漿膜細胞への好中球の浸潤である。腹膜炎による急性の腹痛は、腹水や腹膜刺激症状などの所見を伴うこともあり、急性腹症との鑑別が重要である。女性の場合は、月経で誘発されることもあり、激しい下腹部に限局した腹膜炎症状を呈することもある。滑膜炎は、膝関節、足関節などの下肢の単関節で発症することが多く、組織学的には、滑膜組織への好中球浸潤を特徴とする。また、頻度は少ないが、心外膜炎、無菌性髄膜炎、丹毒様紅斑などの随伴症状がみられることもある。■ 臨床経過・予後FMFの予後に影響する重大な合併症、遷延する炎症に続発するAAアミロイドーシスである。全国調査の結果でも134人中5人（約4％）にアミロイドーシスの合併がみられた3)。アミロイドーシス合併頻度は、コルヒチンの投与開始がまだ遅れているわが国の状況を考慮しても、海外症例に比べて明らかに低い。これらの結果は、わが国には重症例に多く、アミロイドーシス合併にも関連があると考えられているM694V変異例がみられないこと、MEFV exon10のホモ接合体の頻度が低いことに起因していると考えられ、遺伝子変異型と重症度の関連が考えられる。アミロイドーシスを合併したFMF症例の発症から治療開始までの平均期間は、20.1±4.5年と長く、アミロイドーシスの合併予防には、FMFの早期治療、早期治療介入が必要と考えられる。また、FMFはSAA高値接続するのではなく、周期的に上昇がみられる点が、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患と異なり、SAAの厳密な陰性化は、RAほど重要でないかもしれないが、SAAの陰性化もアミロイドーシス予防には必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準FMFの診断には、Tel-Hashomer criteriaが海外では用いられているが4)、漿膜炎発作を限局型、非限局型に分類するなど難解な点も多い。わが国で使用されている診断基準を表に示す。必須項目と補助項目のいずれか1項目以上認める場合、臨床的にFMF典型例と診断する。感染症、自己免疫疾患、ほかの自己炎症疾患の鑑別は必要である。遺伝子診断に関しては、MEFV遺伝子の疾患に関連する遺伝子変異を認めない症例が一部みられ、臨床診断が中心となるが、exon10の変異（日本人は主にM649I）は、浸透率が高く診断的意義は高い。また、典型例と非定型例の識別には、MEFV遺伝子解析がある程度有用である。表　FMF診断基準●必須項目：12時間から72時間続く38℃以上の発熱を3回以上繰り返す。発熱時には、CRPや血清アミロイドA（SAA）などの炎症検査所見の著明な上昇を認める。発作間欠期にはこれらが消失する。●補助項目：1　発熱時の随伴症状として、以下のいずれかを認める。a 非限局性の腹膜炎による腹痛　b 胸膜炎による胸背部痛　c 関節炎d 心膜炎　e 精巣漿膜炎　f 髄膜炎による頭痛2　コルヒチンの予防内服によって発作が消失あるいは軽減する。必須項目と、補助項目のいずれか1項目以上を認める症例を、臨床的にFMF典型例と診断する。■ 不完全型FMFの存在典型的なFMFは、発熱発作、漿膜炎発作が半日～3日以内のことが多い。一方、非定型的なFMFは、発熱期間が典型例と異なり、数時間以内であったり、4日以上持続したり、38℃以上の発熱がみられない（微熱）こともある。また、漿膜炎発作が典型的でなく（限局している、激しい腹痛はなく腹膜刺激症状を伴わない）、関節痛、筋肉痛などの非特異的症状がみられることがある。これら病像を呈する症例は、不完全型（非定型的）FMFである可能性があり、MEFV遺伝子検査が診断の補助となる。不完全型FMFでは、MEFV遺伝子 exon10の変異は少なくexon1（E84K）、exon2（E148Q、L110-E148Q、R202Q、G304R）、exon3（P369S-R408Q）、exon5（S503C）の変異を伴っていることが多い。■ 検査所見検査所見では、好中球優位の白血球増加、赤沈亢進、CRPおよびフィブリノゲンの上昇など、非特異的な炎症所見を認める。アミロイドーシス合併例では、尿蛋白、腎機能の上昇を認めることがある。FMFでは、好中球の機能亢進が病態の1つと考えられており、筆者らもFMF患者において、好中球CD64分子が、自己免疫疾患患者に比べ、有意に上昇していることを確認している5)。■ 画像所見FMFに特異的な画像診断はないが、FMFの随伴症状である漿膜炎発作を画像で検出できる可能性がある。胸膜炎（胸痛）発作時に示すように胸水、心嚢水を認める場合もあるが6)、このようなケースはまれである。家族性地中海熱の一部は、MEFV遺伝子に疾患関連変異がない症例が少なくなく、臨床診断が中心となるが、exon10の変異（日本人は主にM694I）は、浸透率が高く診断的意義は高い。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）FMFの治療の中心はコルヒチン投与であり、コルヒチンで症状の改善がみられる。治療に関する海外のリコメンデーション7)でも、コルヒチンの有用性はランダム化比較試験でも確認されており、成人、小児においても、第1選択薬として位置付けられている。コルヒチン治療開始後は、3ヵ月間隔で治療効果を判定すべきで、発熱発作が3ヵ月に1回以上、あるいは発作の有無にかかわらず、炎症反応が持続する場合は、コルヒチンの投与量を増量すべきと推奨されている。コルヒチンの投与は、小児例においても、症状の改善、アミロイドーシスの予防のために考慮されるべきである。小児におけるコルヒチンの投与量は、0.03～0.07mg/kg/日である。成人においては、1mg/日（1日2～3回の分割投与が望ましい）が至適投与量であるが、わが国FMFにおいては0.5mg/日と比較的少ない投与量でも改善がみられることがある。コルヒチン治療で改善がみられない場合やコルヒチンの副作用のため使用できない場合は、代替治療が必要である。十分量のコルヒチンを投与しても年間6回以上の発熱発作がある場合は、コルヒチン耐性と考え、他の治療法を考えるべきであり、その場合、IL-1阻害薬が第1選択薬と考えられている8)。4 今後の展望これまでの調査などにより、わが国でも一定数の家族性地中海熱症例が存在し、その臨床像の海外症例との相違点が明らかにされている。わが国で経験する症例は海外症例に比べ、重症度は高くないと考えられるが、治療が遅れるとアミロイドーシス合併リスクがあり、早期診断、早期治療介入が望まれる。また、非特異的症状を呈する不完全型FMFの存在に加え、本症の責任遺伝子であるMEFV遺伝子の異常が家族性地中海熱以外のリウマチ性疾患の病態にも関与している可能性があり、今後の研究の進展が望まれる。5 主たる診療科膠原病・リウマチ内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　家族性地中海熱（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報自己炎症疾患友の会　家族性地中海熱（患者とその家族向けのまとまった情報）1）Pedra JH, et al. Curr Opin Immunol. 2009; 21: 10-16.2）Stojanov S, et al. Curr Opin Rheumatol. 2005; 17: 586-599.3）Migita K, et al. Medicine (Baltimore). 2012; 91: 337-343.4）Livneh A, et al. Arthritis Rheum. 1997; 40: 1879-1885.5）Migita K, et al. Clin Exp Immunol. 2011; 164: 365-372.6）Takazono T, et al. Respiration. 2012; 84: 334-336.7）Hentgen V, et al. Semin Arthritis Rheum. 2013; 43: 387-391.8）Hashkes PJ, et al. Ann Intern Med. 2012; 157: 533-541.

　急性腎障害（AKI）のある入院患者について、AKI発生時に自動的に担当医などに知らせるアラートシステムを導入しても、臨床アウトカムは改善しないことが示された。米国・エール大学のF. Perry Wilson氏らが、約2,400例を対象に行った単盲検並行群間比較無作為化試験の結果、報告した。AKIは早期であれば有効な治療選択肢があるものの、早期に治療を開始できることがほとんどない。研究グループは、発生を自動的に知らせる機器を導入することで、障害の進展を防ぎアウトカムを改善するのかを検討した。Lancet誌オンライン版2015年2月25日号掲載の報告より。　クレアチニン値の相対最大変化、透析、死亡を比較　試験は、2013年9月17日～2014年4月14日にかけて、ペンシルベニア大学病院の入院患者で、クレアチニン値に基づくKidney Disease Improving Global Outcomesの定義で、ステージI以上のAKIが認められる18歳以上を対象に行われた。盲検化は研究者についてのみ行われた。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群については、AKIが発生した場合、担当医師や担当部門の薬剤師に対し、その旨を知らせる文字メッセージがコンピュータにより自動送信するシステムを導入した（アラート群）。もう一方の群の患者については、自動送信はされず通常のケアが行われた（対照群）。内科・外科入院やICU・非ICUの別で階層化した。　主要アウトカムは、無作為化7日後のクレアチニン値の相対最大変化、透析導入、死亡の複合だった。主要アウトカムの発生はいずれも同等　2万3,664例がスクリーニングを受け、アラート群に1,201例、対照群に1,192例が無作為に割り付けられた。　主要複合アウトカムの発生率について、両群で有意差はなかった（p＝0.88）。4つの層別化群別にみても有意差はなかった（すべてp＞0.05）。　具体的に、無作為化7日後のクレアチニン値の相対最大変化は、アラート群が0.0％、対照群が0.6％だった（p＝0.81）。透析を受けた人は、アラート群が87例（7.2％）、対照群が70例（5.9％）だった（オッズ比：1.25、95％信頼区間：0.90～1.74、p＝0.18）。死亡はアラート群が71例（5.9％）、対照群が61例（5.1％）だった（同：1.16、0.81～1.68、p＝0.40）。

　英国・オックスフォード大学のConnor A Emdin氏らは、世界疾病負担（global burden of disease）と無作為化試験との関連について分析した。その結果、同負担と試験数との関連は弱いことなどを報告した。以前の検討では、特定の疾病の同負担と試験のアウトプットおよび低所得地域との間で中程度の関連があることが示唆されていた。しかし、低所得地域の人々が影響を受ける疾病に向けられる研究投資は多くはない。そこで研究グループは、無作為化試験の発表件数と世界疾病負担とに関連性がみられるかどうか、また、負担に比して研究調査が少ない特定の疾病があるかどうか、さらに無作為化試験のアウトプットと世界疾病負担の関連について、高所得地域および低所得地域別に説明可能であるかについて分析を行った。BMJ誌オンライン版2015年1月28日号掲載の報告より。239傷病の無作為化試験数、被験者数と疾病負担との関連を調査　検討は断面調査手法にて、PubMedに2012年12月に発表され2013年11月17日までにインデックスが付されていた、すべての無作為化試験の主要報告を対象に行った。　主要評価項目は、239傷病それぞれに関する無作為化試験数、無作為化された被験者数とした。　レビューで特定した無作為化試験の各アウトカムを、総障害調整生命年（DALY）カテゴリーで分類して（世界疾病負担分類法）、各疾病の全体的な負担を評価した。また多変量回帰分析法を用いて高所得地域vs. 低所得地域のDALY比を算出して高所得地域住民に配慮した疾病の試験のほうが多いかどうかを評価した。高所得地域vs. 低所得地域の試験数格差は7倍弱だが、疾病ごとのばらつきは26％　レビューによりアブストラクト4,190件、プライマリな無作為化試験1,351件が特定された。そのうち1,097件を、世界疾病負担分類法で層別化し検討した。　単回帰および多変量回帰モデルを用いたいずれの分析でも、各疾病の総DALYは無作為化試験数および被験者数の有意な予測因子であることは示唆されたが（p＜0.001）、その関連性は単回帰分析において弱いことが示された（各Spearman'sのr＝0.35、r＝0.33）。　負担が低所得地域に多い疾病の試験数（/100万DALY）は、高所得地域に多い疾病の試験数に比べて約7分の1だった。しかし疾病ごとにみた試験数のばらつき（総DALYと高所得地域vs. 低所得地域のDALY比でみた）は26％であった。　また、高所得地域で多い頚部痛、糸球体腎炎などの疾病の無作為化試験数は、低所得地域で多い疾病（ビタミンA欠乏症など）と比べて少なかった。　以上を踏まえて著者は、「全体として、世界疾病負担と無作為化試験数の関連は弱いものであった。研究に対する世界的な観察により、無作為化試験のアウトプットと世界疾病負担との不一致について監視をし、これを減らすことが必要である」とまとめている。

　妊娠糖尿病の短期的治療について、グリベンクラミド（商品名：オイグルコン、ダオニールほか）はインスリンおよびメトホルミン両剤よりも明らかに劣性であり、一方、メトホルミン（＋必要に応じてインスリン）がインスリンよりもわずかだが良好であることが示された。スペイン・Mutua de Terrassa大学病院のMontserrat Balsells氏らが、システマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。結果を踏まえて著者は、「グリベンクラミドは、メトホルミンやインスリンが使用できるのなら妊娠糖尿病治療には用いるべきでない」と提言している。BMJ誌オンライン版2015年1月21日号掲載の報告より。メタ解析でグリベンクラミドとインスリン、メトホルミンを比較　妊娠糖尿病治療で使用される経口薬が増えており、ガイドラインでも使用を認めているが、安全性に関する情報は限定的である。先行研究では、経口薬に焦点を当てた無作為化試験のメタ解析が複数発表されているが、グリベンクラミドvs. インスリン、メトホルミンvs. インスリン、メトホルミンvs. グリベンクラミドなど総合的な検討は行われていなかった。　研究グループは、それらの比較が行われていた無作為化試験での短期的アウトカムを要約することを目的に、システマティックレビューとメタ解析を行った。　試験適格としたのは、全文を公表しており、薬物療法を必要とした妊娠糖尿病の女性を対象としている、グリベンクラミドvs. インスリン、メトホルミンvs. インスリン、メトホルミンvs. グリベンクラミドを比較検討しているすべての無作為化試験とした。　検索は、2014年5月20日時点でMEDLINE、CENTRAL、Embaseを介して行った。　主要評価項目は、主要アウトカム14（母体6[妊娠末期のHbA1c値、重症低血糖、子癇前症、体重増加など]、胎児8[出産児の在胎月齢、未熟児出産、出生時体重など]）、副次アウトカム16（母体5、胎児11）とした。グリベンクラミドはインスリン、メトホルミンより劣性　検索により、15論文、被験者2,509例を解析に組み込んだ。　グリベンクラミドvs. インスリンの主要アウトカムについて、出生時体重（平均差109g、95％信頼区間[CI]：35.9～181g、p＝0.003）、巨大児（リスク比：2.62、95％CI：1.35～5.08、p＝0.004）、新生児低血糖（同：2.04、1.30～3.20、p＝0.002）について有意な差がみられた。　メトホルミンvs. インスリンでは、母体の体重増加（平均差：－1.14kg、95％CI：－2.22～－0.06、p＝0.04）、出産児の在胎月齢（同：－0.16週、－0.30～－0.02、p＝0.03）、未熟児出産（リスク比：1.50、95％CI：1.04～2.16、p＝0.03）で有意差が認められ、新生児低血糖についても差がある傾向が認められた（同：0.78、0.60～1.01、p＝0.06）。　メトホルミンvs. グリベンクラミドでは、母体の体重増加（平均差：－2.06kg、95％CI：－3.98～－0.14、p＝0.04）、出生時体重（同：－209g、－314～－104、p＜0.001）、巨大児（リスク比：0.33、95％CI：0.13～0.81、p＝0.02）、在胎不当過大児（同：0.44、0.21～0.92、p＝0.03）で有意差が認められた。　副次アウトカムについては、メトホルミンvs. インスリンでは4つがメトホルミンで良好であり、メトホルミンvs. グリベンクラミドではメトホルミンで不良であったのは1つであった。治療不成功は、グリベンクラミドと比べてメトホルミンで高率だった。

　12日間の温泉治療プログラムにより、健康な高齢者の疼痛、気分状態、睡眠、抑うつ状態が有意に改善したことが示された。スペイン・ハエン大学のPedro Angel Latorre-Roman氏らが、52例の高齢者を対象に試験を行った結果、報告した。Psychogeriatrics誌オンライン版2014年12月16日号の掲載報告。　検討は、スペイン国内の複数の地域から高齢者52例を集め、政府機関Elderly and Social Services（IMSERSOとして知られる）が作成した水治療（hydrotherapy）プログラムに参加してもらい評価を行った。参加者に、12日間の温泉治療プログラムを提供し、疼痛、気分状態、睡眠、抑うつ状態について評価した。疼痛は視覚的アナログスケールを用いて、気分状態はProfile of Mood Statusを用いて、睡眠はOviedo Sleep Questionnaire、抑うつ状態はGeriatric Depression Scaleを用いて評価した。　温泉治療プログラムは、スペイン・ハエンにある温泉付きホテルBalneario San Andresで行われた。同温泉は、スペインミネラル水ハンドブックによると、低温（20℃以上）に分類され、重炭酸塩、硫酸塩、ナトリウム、マグネシウムを豊富に含む中硬水のアルカリイオン水であった。　主な結果は以下のとおり。・参加者52例の内訳は、男性23例（年齢69.74±5.19歳）、女性29例（同：70.31±6.76歳）であった。・温泉療法は、全被験者のすべての変数（疼痛、気分状態、睡眠、抑うつ状態）を有意に改善した（p＜0.05）。・疼痛の改善については性差がみられた。治療後、男性では有意な改善（p＜0.01）がみられたが、女性ではみられなかった。・気分状態の改善についても性差がみられた。女性では抑うつ症状と疲労感の両者で有意な改善（p＜0.05）がみられたが男性ではみられなかった。・12日間の温泉治療プログラムは、健康高齢者の疼痛、気分、睡眠の質、抑うつ状態にポジティブな効果をもたらすことが示唆された。関連医療ニュース うつ病患者で重要な食事指導のポイント うつになったら、休むべきか働き続けるべきか ビタミンB併用で抗うつ効果は増強するか  担当者へのご意見箱はこちら

　非特異的腰痛に対する植物薬（herbal medicine）の有効性を検討する目的で、米国・ミシガン大学のHanna Oltean氏らはシステマティックレビューを行った。その結果、トウガラシはプラセボに比べ疼痛軽減に有効であることを報告した。また、デビルズクロー、セイヨウシロヤナギ、ヒレハリソウおよびラベンダー精油もプラセボより有効である可能性が示唆されたが、エビデンスの質が低～中であったという。今後、適切にデザインされた大規模試験による検討が必要だと指摘している。Cochrane Database of Systematic Reviews誌2014年12月23日号の掲載報告。　研究グループは、MEDLINE、EMBASE、CENTRAL、CINAHL、Clinical Trials.gov、WHO国際臨床試験登録（WHO ICTRP）およびPubMedなどのデータベースから、2014年9月までに発表された論文、ガイドラインなどを検索し、18歳以上の急性・亜急性・慢性の非特異的腰痛患者を対象に植物薬を用いた無作為化比較試験を選択した。　主要評価項目は疼痛と機能で、2人の研究者がバイアスリスク、エビデンスの質（GRADE）、CONSORT声明の遵守について評価した。　主な結果は以下のとおり。・無作為化試験14件、計2,050例が解析対象となった。・Solidago chilensis Meyen（Brazilian arnica）含有ゲル1日2回塗布は、プラセボと比較して疼痛を軽減し可動性も改善した（RCT：1件、20例、エビデンスの質：非常に低い）。・Capsicum frutescens（キダチトウガラシ）のクリームや膏薬については、慢性腰痛患者においてプラセボより良好な結果が得られた（RCT：3件、755例、エビデンスの質：中）。一方、急性腰痛患者におけるトウガラシクリームの有効性は明らかではなかった（RCT：1件、40例、エビデンスの質：低）。また、キダチトウガラシクリームの効果はホメオパシー軟膏と同等という報告もあったが、エビデンスの質が非常に低かった（RCT：1件、161例）。・Harpagophytum procumbens（デビルズクロー）については、ハルパゴシドとして50mgまたは100mg/日服用によりプラセボと比べ疼痛の短期的な改善効果が良好であり、鎮痛薬のレスキュー使用量を減少できる可能性が示唆された（RCT：2件、315例、エビデンスの質：低）。デビルズクローの効果はロフェコキシブ12.5mg/日と同程度という報告もあったが、エビデンスの質が非常に低かった（RCT：1件、88例）。・Salix alba（セイヨウシロヤナギの樹皮）については、サリシンとして120mgまたは240mg/日服用によりプラセボに比べ疼痛が短期的に改善し、鎮痛薬のレスキュー使用量が減少することが示唆された（RCT：2件、261例、エビデンスの質：中）。ロフェコキシブ12.5mg/日と相対的に同等という報告もあったが、エビデンスの質が非常に低かった（RCT：1件、228例）。また、アセチルサリチル酸の心保護的用量に対して、血小板血栓症への影響がわずかであった（RCT：1件、51例）。・Symphytum officinale L（ヒレハリソウ、コンフリー）については、エキス含有軟膏がプラセボより疼痛の短期的な改善が良好である（RCT：1件、120例、エビデンスの質：低）。・ラベンダーアロマオイル（精油）を用いた指圧は、非治療者と比べて疼痛の軽減、腰椎屈曲ならびに歩行時間の改善が示された（RCT：1件、61例、エビデンスの質：低）。・顕著な有害事象は、解析に含んだ試験においてみられなかった。

　米国で浸潤性乳がんと診断された女性のうち、早期乳がんの診断率やStage I診断後の生存率は、人種や民族の違いによって多彩であり、これは腫瘍の生物学的悪性度の違いで説明できる可能性があることが、カナダ・Women’s College HospitalのJavaid Iqbal氏らの検討で示された。乳がん管理プログラムの目標は、Stage I乳がんの割合を相対的に多くすることで、がん死亡率を減少させることとされる。そのためには、Stage I診断の関連因子やStage Iの検出率がよくない集団を同定することが重要である。JAMA誌2015年1月13日号掲載の報告。 8つの人種/民族別の悪性度を観察研究で評価　研究グループは、米国における人種/民族別のStage I乳がんの同定率を調査し、腫瘍の早期検出や、悪性度の生物学的な違いで民族間の差を説明できるかの検証を目的に、観察研究を行った（Canadian Institute of Health ResearchおよびCanada Researchの助成による）。　Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）の18のレジストリー・データベースを用いて、2004～2011年に浸潤性乳がんと新規に診断された女性45万2,215例を同定した。8人種/民族（非ヒスパニック系白人、ヒスパニック系白人、黒人、中国系、日系、南アジア系、その他のアジア系、他の民族系）別に、2.0cm以下の小サイズの腫瘍の生物学的悪性度（トリプルネガティブ乳がん、リンパ節転移、遠隔転移）の評価を行った。　8人種/民族別に、診断時のStage Iとより進行したStageのオッズ比（OR）およびStage I乳がんによる死亡のハザード比（HR）を算出した。最終フォローアップ日は2011年12月31日であった。　主要評価項目は、診断時のStageと、診断時年齢、収入、エストロゲン受容体（ER）の状態で補正した乳がん特異的7年生存率であった。 黒人女性はStage I診断率が低く、死亡率が高い　Stage不明例やER不明例を除く37万3,563例が解析の対象となった。非ヒスパニック系白人が71.9％（26万8,675例）、黒人が10.4％（3万8,751例）、ヒスパニック系白人が9.4％（3万4,928例）、アジア系が6.7％（2万5,211例）、その他が1.6％（5,998例）であった。平均フォローアップ期間は40.6ヵ月、診断時平均年齢は60.5歳であった。　Stage I乳がん率は、非ヒスパニック系白人の50.8％に対し、日系人は56.1％と有意に高く（OR：1.23、95％信頼区間[CI]：1.15～1.31、p＜0.001）、黒人は37.0％と有意に低かった（OR：0.65、95％CI：0.64～0.67、p＜0.001）。　Stage I乳がんによる7年死亡率は、非ヒスパニック系白人の3.0％に比べ、黒人は6.2％と有意に高く（HR：1.57、95％CI：1.40～1.75、p＜0.001）、南アジア系は1.7％と低い値を示したものの有意差はなかった（HR：0.48、95％CI：0.20～1.15、p＝0.10）。　小サイズ乳がんによる死亡率は、非ヒスパニック系白人の4.6％に比し、黒人は9.0％と有意に高く（HR：1.96、95％CI：1.82～2.12、p＜0.001）、収入およびERの状態で補正後も有意差は保持されていた（HR：1.56、95％CI：1.45～1.69、p＜0.001）。　著者は、「このような早期乳がん診断率やStage I乳がんによる死亡率の人種/民族間のばらつきは、リンパ節転移や遠隔転移、トリプルネガティブ乳がんなどの生物学的な悪性度の差で統計学的に説明可能と考えられる」と結論している。

1 疾患概要■ 概念・定義骨巨細胞腫は、病理組織学的に破骨細胞様多核巨細胞がみられる良性骨腫瘍であり、1818年にCooper氏により初めて報告された1）。2013年に改訂されたWHO分類（第4版）では2）、「OSTEOCLASTIC GIANT CELL RICH TUMOURS」の項にIntermediate （locally aggressive、rarely metastasizing） として分類されている。そして「A benign but locally aggressive primary bone neoplasm」と記載されているように、組織学的に良性であっても、局所再発や、まれに肺転移も来す腫瘍である。また、骨巨細胞腫に併存して、あるいは以前骨巨細胞腫が存在した部位に高悪性度肉腫が発生することがあり、これは2013年のWHO分類でmalignancy in GCTと総称されている。■ 疫学発生頻度は原発性骨腫瘍の約8.5％、原発性良性骨腫瘍の約12.3％であり3）、好発年齢は20～30代である。好発部位は、脛骨近位や大腿骨遠位、上腕骨近位、橈骨遠位などの長管骨骨端部であるが、比較的早期に発見された腫瘍は骨幹端に存在するものが多く、骨幹端に発生して速やかに骨端に広がる腫瘍と考えられる。しばしば、脊椎、骨盤などの体幹にも発生する。■ 病因骨巨細胞腫は、主に単核の単球細胞、多核巨細胞、紡錘形細胞で構成されており（図1）、腫瘍の本体は、間質に存在する紡錘形細胞と考えられている。そして、これらの細胞の起源については、単球細胞と多核巨細胞がマクロファージ由来、間質の紡錘形細胞が間葉系幹細胞由来と考えられている4）。本腫瘍に関するこれまでの分子生物学的研究から、間質の紡錘形細胞がRANKLを、多核巨細胞はその受容体であるRANKを高率に発現しており5）、このRANKL-RANKシグナルが骨巨細胞腫の病態形成に深く関わっていることが明らかとなっている。画像を拡大する■ 症状特異的な症状はなく、発生部位の腫脹、熱感、疼痛が主で、関節周囲に発生することから、荷重による疼痛や関節可動域制限を認めることが多い。また、腫瘍の増大が速く、これらの症状が発現してから進行するまでの期間が短く、病的骨折を生じて発見されることもある。■ 分類一般的にX線所見による病期分類6）を用いることが多く、再発などの予後と相関する。Grade1境界明瞭で薄い辺縁硬化を伴い骨皮質が正常Grade2境界明瞭だが辺縁硬化がなく骨皮質の菲薄化を認めるGrade3境界不明瞭で浸潤性および活動性を示し骨皮質の破壊と軟部組織への進展を認める■ 予後エアドリルを併用した病巣掻爬や電気メス、アルゴンビームなどの補助療法を追加する手術を行った場合、再発率は10～25％と報告されており、腫瘍を一塊として切除した場合の再発はこれより少ない。局所再発の多くは、術後2年以内であるが、長期経過後の再発も報告されている。また、約1～2％の例で肺転移を認めることがあり、非常にまれではあるが、肺転移巣の大きさや数、部位によっては死亡する例も存在する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）画像検査（1）単純X線腫瘍は長管骨の骨幹端から骨端にかけての骨溶解像として描出される（図2）。腫瘍は偏心性に存在することが多く辺縁硬化像を伴うことは少ない。腫瘍が進行した場合、皮質骨は菲薄化と膨隆を伴いシェル状となる。また、時に皮質骨が消失することもある。その他、特徴的な所見としては腫瘍内部の隔壁構造がsoap-bubble appearanceを呈する場合がある。画像を拡大する（2）CT菲薄化した皮質骨の評価に有用である。（3）MRI骨髄内や骨外への腫瘍進展を捉えるために有用である。一般的に、腫瘍はT1強調像で等～低信号、T2強調像で高信号を示し、ガドリニウム（Gd）によりよく造影される。しかし、進行した場合、病巣内に出血に伴うヘモジデリン沈着、嚢胞形成、壊死などの多彩な変化を生じる。出血に伴い2次性の動脈瘤様骨嚢腫に発展した場合は、液面形成像（fluid-fluid level）を呈することもある。2）病理検査破骨細胞類似の多核巨細胞と単核の間質細胞からなる組織像を示す。腫瘍の辺縁に反応性骨形成がみられることがあるが、腫瘍による骨形成は通常みられない（図1）。■ 鑑別診断画像上の鑑別診断としては、良性では単純性骨嚢腫、動脈瘤様骨嚢腫、軟骨芽細胞腫など、悪性では通常型骨肉腫、血管拡張型骨肉腫、未分化高悪性度多形肉腫、がんの骨転移などが挙げられる。骨巨細胞腫は、好発年齢・部位と特徴的な画像所見により、診断は可能だが、最終診断には生検による病理検査が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 外科的治療他の良性骨腫瘍と同様に掻爬を行い、骨欠損部は骨移植や骨セメントで充填することが一般的である。ただし、鋭匙などによる単純な掻爬では再発率が高く、エアドリルの使用、掻爬後のフェノール処置、電気メスやアルゴンビームなどで焼灼など補助療法を追加した外科的治療を行うことが必要である7）。また、関節に浸潤し、軟骨下骨の温存が困難な例や、腫瘍により骨構築が破綻した場合は、切除を行い、骨欠損部を腫瘍用人工関節や人工骨頭で再建することもある。橈骨遠位端発生例では、腫瘍の活動性が高く、切除を行い関節固定で再建することが多い。■ 薬物療法骨転移による病的骨折などの骨関連事象を制御する目的で用いられているゾレドロン酸を切除困難な骨巨細胞腫に使用し、その有用性を述べた報告もある8）。筆者も使用経験があり、骨巨細胞腫に対する治療選択肢の1つと考えている。しかし、明らかな骨形成など明確な変化が得られることは少なく、また、保険適用外であることが問題である。骨巨細胞腫の治療上、革新的な変化が起きたのは、本疾患に対して抗RANKL抗体であるデノスマブの臨床試験が行われ、その結果を受けて2013年6月に米国食品医薬品局（FDA）が、骨巨細胞腫に対する適応を承認したことである。デノスマブは、すでに「多発性骨髄腫による骨病変および固形がん骨転移による骨病変」に対して2012年4月に保険収載され、現在多くの骨転移患者に用いられている。2013年3月には「骨粗鬆症」に対しても保険適用されている。骨巨細胞腫に関しては、FDAの承認後、わが国でも「切除不能または重度の後遺障害が残る手術が予定されている骨巨細胞腫患者」を対象として国内第II相臨床試験が行われ、2014年5月に骨巨細胞腫に対する追加承認を取得、骨巨細胞腫に対して用いることが可能となった。デノスマブは、RANKLを標的とするヒト型モノクローナル抗体製剤である。RANKL は、破骨細胞および破骨細胞前駆細胞表面のRANKに結合し、破骨細胞の形成、機能、生存に関わる分子であり、骨巨細胞腫の病態形成にも深く関与している5）。デノスマブによりRANKLが阻害されることにより、破骨細胞様多核巨細胞が消失し、腫瘍による骨破壊が抑制される。また、腫瘍内に骨形成が起こり、疼痛などの自覚症状も改善する。■ その他脊椎や骨盤など、解剖学的に切除が困難な部位に発生した場合には、腫瘍の進行を制御する目的で動脈塞栓術が試みられている。同じく切除不能例に対する放射線治療も行われてきたが、照射後の悪性化が問題となり、現在ではあまり行われていない。4 今後の展望骨巨細胞腫患者に対するデノスマブの有用性と安全性を明らかにする目的で、米国Amgen社により、骨巨細胞腫患者を対象とした臨床試験（20040215試験および20062004試験）が海外で実施された。いずれの試験においても、安全性と高い抗腫瘍効果が認められ9-11）、これら2試験の成績を基に、骨巨細胞腫に対する承認申請が米国Amgen社により行われ、米国では2013年6月に承認された。わが国においても、「切除不能または重度の後遺障害が残る手術が予定されている骨巨細胞腫患者」を対象に臨床試験が行われ、2013年6月にデノスマブが希少疾病用医薬品に指定され、「骨巨細胞腫」を効能・効果として、2014年5月に承認が得られている。筆者は、現時点での本疾患に対するデノスマブの適用を、「骨格の成熟した12歳以上の骨巨細胞腫患者で切除不可能な場合、もしくは切除に伴い重篤な機能障害を生じる場合」と限定して考えている。デノスマブの出現は、切除困難な骨巨細胞腫患者に大きな変化をもたらしたことは明らかである。しかし、エビデンスのある治療戦略はまだ明らかにされていない。術前投与と縮小手術の詳細や中長期の治療成績に関してもまだ不明である。今後、前向き多施設臨床試験などで、これらの問題を明らかにする必要があると考える。5 主たる診療科整形外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本整形外科学会　骨・軟部腫瘍相談コーナー（一般利用者向けのまとまった情報）特定非営利活動法人 骨軟部肉腫治療研究会（医療従事者向けのまとまった情報）1）Cooper A, et al. Surgical essays. 3rd ed. Cox & Son; 1818.2）World Health Organization Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. IARC Press; 2013.3）日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍委員会 編. 全国骨腫瘍登録一覧表(平成23年度）. 国立がん研究センター; 2011.4）Wulling M, et al, Hum Pathol. 2003; 34: 983-993.5）Morgan T, et al. Am J Pathol. 2005; 167: 117-128.6）Campanacci M, et al. J Bone Joint Surg Am. 1987; 69: 106-114.7）岩本幸英 編. 骨・軟部腫瘍外科の要点と盲点(整形外科Knack & Pitfalls). 文光堂; 2005. p.210-213.8）Balke M, et al. BMC Cancer. 2010; 10: 462.9）Thomas D, et al. Lancet Oncol. 2010; 11: 275-280.10）Branstetter DG, et al. Clin Cancer Res. 2012; 18: 4415-4424.11）Chawla S, et al. Lancet Oncol. 2013; 14: 901-908.

　Door-to-Balloon Time（DTB）に関する議論が脚光を浴びている。医学界で最も権威が高い2誌（NEJMとLancet）がDTBに関する解析結果を掲載し、しかもその指し示す方向が正反対だったのである。さらに驚くべきことに、この2つの解析は同じデータセットから抽出されたものであった。大いなる矛盾ともいえるこの結果をどう解釈していくべきなのか、順番にみていきたい。循環器内科を専門とされない先生方へ　　DTBはST上昇型急性心筋梗塞（STEMI）の患者さんが救急外来のドアを開けてから（Door）、緊急カテで冠動脈インターベンションを受ける（Balloon）までの時間のことを指します。2000年頃よりこのDTBが短ければ短いほどSTEMI患者さんの予後がよいことがわかってきたので、欧米では2005年頃から大規模なキャンペーンが行われました。その結果、2010年頃にはDTB 90分以下という基準を90％の症例で達成するに至り（90/90）、わが国でも遅ればせながら2014年の診療報酬改定にDTBが考慮されるようになりました※。　ただし、最近はDTBが重視されるあまり「行き過ぎ」の声もあり（例：患者さんを一切トイレに行かせなかったり、当直の循環器医を強制的にカテ室に待機させるなど）、あまりに数値優先の現場に反省を促す声も上がっています。※2014年の点数制では、同じSTEMI患者に緊急カテ（ステント留置）を行っても、DTBが90分以下ならば34,380点、これを満たさなければ「不安定狭心症」扱いで24,380点となります。　まず、NEJM側（2013年9月5日号）に掲載された解析1)の要旨は以下の通りである。●2005年から2009年の間に米国で施行された9万6,738例のSTEMI患者が対象となった（515施設からのデータ［NCDR CathPCIレジストリ］、緊急カテの後インターベンションを施行された症例のみ）。●転送症例やDTBが3時間以上かかっている症例は除外。●2005年から2009年までの間に平均DTBは83分から67分に短縮された。●がしかし、その期間の重症度補正された院内死亡率（5.0 vs. 4.7％、p＝0.34）に有意差は認められなかった。この結果を受けて、「DTBにもはや意味はなくなった」だとか、「60分でもまだ長すぎる」などという議論が巻き起こり、さらにDTBを医療の質の指標として用いることにも疑問が呈された。　そして、今回Lancet側（オンライン版2014年11月19日号）に掲載された解析2)は以下の通りである。●2005年から2011年の間に米国で施行された15万116例のSTEMI患者が対象となった（423施設からのデータ［NCDR CathPCIレジストリ］、緊急カテの後インターベンションを施行された症例のみ）。●転送症例やDTBが3時間以上、そして15分以下、さらにデータが信頼できない施設の症例は除外。●2005年から2011年までの間に平均DTBは86分から63分に短縮された。●その期間の重症度補正された死亡率は上昇していた（5.0 vs. 4.7％、p＝0.34）。●がしかし、DTBが短縮されるごとに死亡のリスクは下降傾向にあり（10分短縮されるごとに約10％院内死亡率が低下）、このトレンドは2005年から2011年の間すべての期間に共通して認められた。　いかがだろうか？　Lancet側の論文の著者たちは論文の結語で「緊急カテに回ってくるSTEMI患者の重症度がここ数年で上がってきていて、全体の死亡率は上昇している。しかし、DTBを短縮するごとに予後が改善するトレンドに変更はない」と書いており、個人的にもこの結論は妥当なものと思う。むしろNEJM側の解析が「粗すぎた」のではないか？ そうしたところは解析症例を抽出する際の除外基準の緩さにも現れている（Lancet側のほうが除外基準が厳しい；上記赤字部分参照されたい）。　この2つの研究からの“Take Home Message”は以下の2点に集約される。1）“Devil is in the details”。たいていの論文の最も大切な情報はMethodsにひっそりと隠されている。2）大規模データベース研究では重症度補正やサブグループ化など重層的に解析が行われるが、すべて同じ方向を指し示しているか確認する必要がある。これらは後ろ向き解析の宿命のようなもので、逆に前向きのランダム化研究などではこうした複雑な方法論の読み込みは必要ない。ランダム化が適正に行われていれば2群の比較だけに注目すればよく、統計的な補正は補助的な役割に留まるからである。ただし、本当にその論文に準じて自分の診療（practice pattern）を変更しようとするのならば、どのような研究でもMethodsを読み込むことを推奨したい。　最後に、蛇足かもしれないが、日本からもDTBに関する有力な論文が発表されていることを付記したい3)※※。主要なメッセージとしては、DTBの予後改善効果は非常に短い経過（発症2時間以内）で救急外来にやってきたSTEMI患者に限定される、というものだが、この研究では院内死亡率だけでなく長期的な予後も追っており、丁寧に多方面からデータを示している。このあたりのことが現場感覚からいくと存外真実に近いのではないかと思われるが、今後も欧米からのマスデータ、日本からのきめ細かいデータの双方から報告が期待される。※※塩見 紘樹、中川 義久、木村 剛ら（京都大学）によるCREDO-Kyotoコホートの解析。

　世界の平均寿命は、1990年の65.3歳から2013年は71.5歳に延びたことが判明した。一方で死亡数は、1990年の4,750万人から2013年は5,490万人に増加した。高所得地域では、心血管疾患とがんの死亡率が、低所得地域では下痢や下気道感染による小児の死亡率がいずれも減少したという。世界の研究者による共同研究「疾病による国際的負担に関する調査（Global Burden of Disease Study：GBD）2013」の結果、明らかになったもので、Lancet誌オンライン版2014年12月18日号で報告された。1990～2013年の世界の年齢別・性別全死亡率や疾病別死亡率を集計　GBD2013では188ヵ国を対象に、1990～2013年の毎年の年齢別・性別総死亡率や疾病別死亡率などのデータを集計した。　GBD研究は2010年版も公表されているが、2013年版ではさらに72ヵ国の最新登録データを追加し、中国やメキシコ、英国、トルコ、ロシアについては詳細データを採用しアップデートを行った。　それらの集計データを基に、240の死因について、6つの異なるモデルを用いて分析を行った。外傷死は10.7％増加、年齢調整死亡率は21％減少　その結果、世界の平均寿命（life expectancy）は1990年の65.3歳（95％UI：65.0～65.6）から、2013年には71.5歳（同：71.0～71.9）に延長した。一方で死亡数は、1990年の4,750万人（同：4,680～4,820万人）から、2013年は5,490万人（同：5,360～5,630万人）への増加だった。　高所得地域では、心血管疾患とがんによる年齢調整死亡率が減少し、低所得地域では下痢や下気道感染による小児の死亡、新生児死亡の減少が認められた。なおサハラ砂漠以南のアフリカの地域では、HIV感染症/AIDSが原因で平均寿命が短縮。多くの感染性疾患について、死亡数や年齢調整死亡率はともに減少していた一方で、非感染性疾患については、死亡数は増加、年齢調整死亡率は減少という傾向がみられた。　外傷による死亡についてみると、1990年の430万人から2013年には480万人へと10.7％増加した。一方で、年齢調整死亡率は21％減少していた。　2013年に死亡10万人以上の原因となった疾患のうち、年齢調整死亡率が1990年から増加したのはHIV感染症・エイズ、膵臓がん、心房細動・心房粗動、薬物依存症、糖尿病、慢性腎臓病、鎌状赤血球症だった。　5歳未満児の死因上位は、下痢性疾患、下気道感染、新生児死亡、マラリアだった。

IBCSG SOFT試験における患者報告による内分泌症状、性機能およびQOLSOFT試験におけるQOL評価はT 861例、T+OFS 861例、E+OFS 854例に行われた。評価法としては症状、Global QOL（身体の健康、気分、コーピングの努力、治療の負担）を0～100までのアナログスケールで表し、高い数値がよりよい状況であることを反映した。8ポイント以上の差を持って臨床的に有意とした。評価は短期（6ヵ月）、中期（24ヵ月）、長期（60ヵ月）に行った。ホットフラッシュは化学療法の有無にかかわらず、短期にはT+OFSで低く、徐々に差が縮まり、長期的にはほぼ同等であった（図1）。化学療法なしのグループでは短期で睡眠障害と治療の負担に差がみられた。膣分泌、膣乾燥、膣掻痒感、性的魅力の喪失、性的興奮のしにくさはどの時期においてもほとんど差がなかった。Global QOLはいずれの項目も、どの時期においてもほとんど差がなかった（図2）。【図1】図1を拡大する【図2】図2を拡大するこの結果は、長期的にはどちらの群も大きな差がないことを示しているが、QOL評価は常にその限界を知っておく必要がある。短期で症状の強かった人が治療中断をしている可能性、症状がある人も徐々にその状態を許容し生活の一部として受け入れるようになってくる（レスポンスシフト）、そもそもどれくらい差があったら本当にQOLに差があるのかを判断することは難しい（最小重要差）、選択した項目がこれらの患者のQOLを真に反映しているか、を考えなければならない。S3-08で紹介したもう1つの臨床試験（J Clin Oncol. 2014; 32: 3948-3958.）でもQOL評価がなされており、FACT-Bや閉経期症状、性機能評価を示している。いずれも長期的にみてT単独と比較しT+OFSでQOLが低下している。こちらのデータも参考にしながら、OFSの活用を慎重に考えてほしい。

　従来のメタ解析とは異なり、対象となる試験内の個々の症例データを用いて解析する新しいメタ解析の手法で、5つの無作為比較試験（RCT）の4,896症例のデータを用いて、bare metal stent（BMS）とcobalt-chromium everolimus eluting stents（EES）の成績を比較検討した報告である。各試験のPIによって、それぞれの試験の対象症例個々のデータがこの解析のために提供されている。対象となる試験の選択基準は、BMSとEESの無作為比較が行われた試験で1年以上のフォローアップ期間があるものとしている。あらかじめ決められた主要評価項目は心臓死で、副次評価項目は全死亡、心筋梗塞、ステント血栓症、標的血管再血行再建（TVR）、心臓死＋心筋梗塞、全死亡＋心筋梗塞である。　2年時点の全死亡は、BMSで4.0%であったのに対して、EESでは2.7%と有意に低値（HR：0.67、p＝0.01）であった。同様に心筋梗塞（4.0% vs. 5.6%; HR：0.71、p＝0.01）、ステント血栓症（1.3% vs. 2.6%; HR：0.48、p＝0.001）、TVR（4.3% vs. 10.2%; HR：0.29、p＜0.001）も有意にEESで低値であった。これは、特定のDESによって心臓死を減少させることを初めて示した報告であり、DESよりもBMSのほうが安全なステントであるとの考えを変えうる結果であると著者らは強調している。　確かに解析結果は妥当なものであるが、注意すべき点もいくつかあるように思われる。まず、検討した期間が2年間と短いことが問題である。ENDEAVOR III試験とSORT OUT III試験において、Cypher stentとEndeavor stentの成績が5年間の長期成績において逆転したことから考えても、PCI手技の影響を強く受ける短期の成績とステント特性の影響が出る長期の成績は分けて考える必要があり、2年間ではステント特性の影響を十分に評価できているとは言えない。　さらに、PCIの大部分の症例でIVUSをガイドとして使用している日本の現状では、短期成績はこれらの試験よりも良好と考えられ、その影響が異なるステント間で同等に出るとは限らない。また、冠動脈造影や冠動脈CT、負荷試験などによって濃厚にフォローアップされ、有意な再狭窄が出現すれば即座に再PCIが行われる可能性が高い日本の医療体制においては、重篤なイベントが未然に防がれている可能性も否定できない。　TVRにおいてBMSが劣っていることに異論はないが、死亡や心筋梗塞の発症においてもBMSが劣っているとの結果には違和感を覚える。やはり、欧米のデータと比較できる日本データを出すためには、日本においてもこのようなメタ解析に役立てる多くの良質なRCTが必要と思われる。

　プライマリ経皮的冠動脈インターベンション（pPCI）は、入院から再灌流までの時間（door-to-balloon：D2B）が短いほど、患者個人レベルでは入院死亡率や6ヵ月死亡率は低下することが明らかにされた。D2Bが10分短縮するごとに、入院死亡率は8％低下、6ヵ月死亡率は6％低下することが示されたという。米国・ミシガン大学のBrahmajee K. Nallamothu氏らが、423病院15万例超のpPCI実施症例について行った後ろ向き試験の結果、明らかにした。近年、D2Bは徐々に短縮しているが集団レベルの死亡率は低下していなかった。今回の分析でも集団レベルでは、永続的な死亡増大傾向が示され、著者は、「D2B短縮の重大性は変わらないこと、および集団レベルの傾向を個人レベルの傾向として解釈すべきではないことが示された」と述べている。Lancet誌オンライン版2014年11月19日号掲載の報告より。D2Bと死亡率の関連を、個人・集団レベルでそれぞれ分析　本検討では、D2B短縮と死亡率との関連について、各死亡率の項目について集団レベルと個人レベルでみた場合に、異なる相関性がみられないかを調べた。具体的に、pPCIを受けた患者集団が変化しても、死亡リスクの増大傾向は変わらないが、個人レベルでみると、D2Bが短い患者ほど死亡リスクは低下すると仮定して検証を行った。　全米心血管データ登録名簿（National Cardiovascular Data Registry）を基に、2005年1月1日～2011年12月31日にpPCIを行ったST上昇型心筋梗塞患者15万116例を対象として、入院から再灌流までの時間と、死亡率との関連について後ろ向きに年単位で分析し変化の動向を調べた。　分析では、入院から再灌流までの時間が15分未満、または3時間超の人は除外した。　マルチレベルモデルを用いて、D2Bと入院死亡率、65歳以上については6ヵ月死亡率との関連を、個人レベルと集団レベルで調べた。D2Bが10分短縮で入院死亡率は0.92倍、6ヵ月死亡率は0.94倍に　対象期間中、pPCIを受けた患者は、2005年1万5,730例から2011年2万4,449例へとおよそ1.5倍（55％増）となっていた。　D2Bの年間中央値は、2005年の86分から2011年は63分に有意に短縮していた（p＜0.0001）。同期間中、リスク補正後の入院死亡率は4.7％から5.3％に有意ではないが上昇し（p＝0.06）、同6ヵ月死亡率は12.9％から14.4％に有意に上昇していた（p＝0.001）。　マルチレベルモデル分析の結果、個人レベルでは、D2B短縮と入院死亡率、6ヵ月死亡率の低下に一貫した関連がみられた。D2Bの10分短縮につき、入院死亡率は0.92倍（補正後オッズ比：0.92、95％信頼区間[CI]：0.91～0.93、p＜0.0001）、6ヵ月死亡率は0.94倍（同：0.94、0.93～0.95、p＜0.0001）と有意に低下することが示された。　しかし、集団レベルでみた補正後入院死亡率、6ヵ月死亡率は、患者個人レベルでみたD2Bとの関連とは異なり、試験期間中のpPCIを受けた患者集団の規模および変化とともに増大することが示された。D2Bが年単位で変化（短縮）するごとに、入院死亡率は1.12倍（同：1.12、1.09～1.15、p＜0.0001）、6ヵ月死亡率は1.11倍（同：1.12、1.07～1.14、p＜0.0001）と有意に増大した。

　アトピー性皮膚炎患者への新たな皮膚科診療モデルとして、インターネット、パソコン、デジタルカメラを用いたダイレクトアクセス・オンラインケアの臨床アウトカムは、対面治療と同程度の改善を示したことが、米国・コロラド大学のApril W. Armstrong氏らによる無作為化試験の結果、示された。著者は、「ダイレクトアクセス・オンラインケアは、慢性皮膚病患者への皮膚科診療サービス提供の核心的なモデルとなりうることを示した」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2014年10月22日号の掲載報告。　皮膚科診療の新たな提供モデルは、アクセスを増加させるとともに患者中心アウトカムを改善する可能性がある。研究グループは、小児および成人のアトピー性皮膚炎患者を対象に、ダイレクトアクセスの効果に関して、治療フォローアップをオンラインで行うモデルと、診療所で対面にて行うモデルで比較した。　試験は1年間にわたり、無医地区、一般的コミュニティそして外来部門で行った。被験者は、インターネット、パソコン、デジタルカメラにアクセスできる小児と成人で、初回対面診療後、1対1の割合で、ダイレクトアクセス・オンラインケア、または通常対面治療に無作為に割り付け、アトピー性皮膚炎治療のフォローアップを行った。　ダイレクトアクセス・オンラインケアの患者は、臨床像を撮影し、既往歴とともにオンラインを介して皮膚科医に伝達。皮膚科医はオンラインにより非同期方式で臨床情報を評価し、患者に勧告や教育を行い、また処方を行った。一方、対面治療群の患者は、皮膚科医の診療所を訪れフォローアップを受けた。　主要評価項目は、patient-oriented eczema measure（POEM）、investigator global assessment（IGA）で評価したアトピー性皮膚炎の重症度であった。　主な結果は以下のとおり。・無作為化を受けたのは、小児および成人患者計156例であった。・ベースラインと12ヵ月時点で、POEMスコアのグループ内平均差（SD）は、オンラインケア群は－5.1（5.48）（95％信頼区間[CI]：－6.32～－3.88）、対面治療群は－4.86（4.87）（95％CI：－6.27－3.46）であった。・両群間のPOEMスコア変化の差は、0.24（6.59）（90％CI：－1.70～1.23）であり、事前規定の同等マージン2.5の範囲内であった。・疾患クリアランスまたはほぼクリアランスを達成した（IGAスコア0または1）患者の割合は、オンラインケア群38.4％（95％CI：27.7～49.3％）、対面治療群43.6％（同：32.6～54.6％）であった。・両群間の達成患者割合の差は、5.1％（90％CI：1.7～8.6％）で、事前規定の同等マージン10％以内であった。