1985～2015年の期間に、英国、およびEU15＋諸国（英国を除く欧州連合［EU］加盟15ヵ国に、オーストラリア、カナダ、米国を加えた国々）では、いずれも呼吸器疾患による死亡率が全体として低下したが、閉塞性・感染性・間質性呼吸器疾患死亡率については英国がEU15＋諸国に比べて高いことが、米国・ハーバード大学のJustin D. Salciccioli氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2018年11月28日に掲載された。世界疾病負担（Global Burden of Disease）などの報告によれば、英国は、医療制度が同程度の他国に比べて呼吸器疾患死の割合が高い可能性が示唆されていた。全呼吸器疾患死とサブカテゴリー別の死亡を検討　研究グループは、英国における呼吸器疾患による年齢標準化死亡率を、医療制度が同程度のEU15＋諸国と比較する観察研究を行った（研究助成元は申告されていない）。　1985～2015年の世界保健機関（WHO）の死亡データベースを用いて、英国、EU15＋諸国の全19ヵ国のデータを収集した。EU15ヵ国はオーストリア、ベルギー、デンマーク、フィンランド、フランス、ドイツ、ギリシャ、アイルランド、イタリア、ルクセンブルク、オランダ、ポルトガル、スペイン、スウェーデン、ノルウェー。　全呼吸器疾患死、および感染性（インフルエンザ、肺炎、結核を含む）、腫瘍性（気管支、肺、胸膜の悪性腫瘍を含む）、間質性（特発性肺線維症を含む）、閉塞性（慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支拡張症を含む）、その他（肺水腫、気胸を含む）の呼吸器疾患による死亡について解析を行った。　混合効果回帰モデルを用いて国別の差を経時的に解析し、局所的に重み付けされた散布図平滑化（locally weighted scatter plot smoother）で評価した呼吸器疾患のサブカテゴリーの傾向を検討した。英国の女性は全サブカテゴリーで死亡率が高い　1985～2015年の期間に、英国、およびEU15＋諸国の全呼吸器疾患死は、男性では低下したが女性では変化せずに維持されていた。呼吸器疾患による年齢標準化死亡率（10万人当たりの死亡件数）は、英国では男性は151件から89件に低下したのに対し、女性は67件から68件と、ほとんど変化しなかった。EU15＋諸国についても、男性は108件から69件へ低下したが、女性は35件から37件と、大きな変化はなかった。　英国はEU15＋諸国に比べ、女性ではすべてのサブカテゴリー（感染性、腫瘍性、間質性、閉塞性、その他）の呼吸器疾患による死亡率が高く、男性では感染性、間質性、閉塞性、その他の呼吸器疾患による死亡率が高かった。　著者は、「これらの国々の呼吸器疾患患者の医療費、医療制度、健康行動の違いを明らかにするために、さらなる検討を要する」と指摘している。

　受動喫煙の直後に血圧は一時的に上昇するが、受動喫煙と慢性的な高血圧症との関連については明らかではない。今回、日本多施設共同コーホート研究（J-MICC研究）の横断研究で、多くの潜在的交絡因子を制御し、その関連について評価を行った。その結果から、高血圧予防においてタバコ煙を制御する重要性が示唆された。Medicine（Baltimore）誌オンライン版で2018年11月に掲載。　本研究の対象者は、J-MICC研究に参加した生涯非喫煙者3万2,098人（男性7,216人、女性2万4,882人）である。受動喫煙は自記式調査票を用いて評価した。受動喫煙への曝露時間は、「時々またはほとんどなし」、「ほぼ毎日、1日2時間以内」、「ほぼ毎日、1日2～4時間」、「ほぼ毎日、1日4～6時間」、「ほぼ毎日、1日6時間以上」の5つの選択肢で把握した。高血圧症有病は、収縮期血圧140mmHg以上または拡張期血圧90mmHg以上、あるいは降圧薬の服用のいずれかを満たす者とした。高血圧症の多変量調整オッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）について、ロジスティック回帰モデルを用いて、受動喫煙の曝露レベルごとに推定した。　その結果、受動喫煙にほぼ毎日曝露された人の高血圧症の多変量調整ORは「時々またはほとんどなし」の人（基準群：OR＝1.00）に比べて、1.11（95％CI：1.03～1.20）であった。また、受動喫煙の曝露時間が1日1時間増加することによる高血圧症の多変量調整ORは、1.03（95％CI：1.01～1.06、傾向性のp＝0.006）であった。この関連は男性においてより強く観察された。男性における受動喫煙への曝露1日1時間当たりの高血圧症の多変量調整ORは1.08（95％CI：1.01～1.15、傾向性のp＝0.036）、女性では1.03（95％CI：1.00～1.05、傾向性のp＝0.055）であった。

　世界の疾病負荷（global burden of disease：GBD）研究より、統合失調症による疾患推定の詳細、疫学、負荷を導き出すことができる。オーストラリア・クイーンズランド大学のFiona J. Charlson氏らは、年齢、性別、年、すべての国における統合失調症の推定有病率、推定負荷についてGBD 2016において報告を行った。Schizophrenia bulletin誌2018年10月17日号の報告。　統合失調症に関連する有病率、発症率、寛解率および/または超過死亡率を報告した研究を特定するため、システマティックレビューを行った。20の年齢層、7つの大都市、21の地域、195の国と地域における統合失調症の有病率を特定するため、包含基準を満たした研究の推定値は、GBD 2016で用いられたベイズ・メタ解析ツールに入力された。統合失調症の急性および慢性状態の疾患推定値は、性別、年齢、年、地域に特有の有病率の掛け合わせや、これらの状態で経験した障害を代表して2つの障害の重み付けにより導いた。　主な結果は以下のとおり。・システマティックレビューでは、合計129件の個別データソースが抽出された。・2016年の統合失調症の年齢標準化された世界的なポイント有病率は、0.28％と推定された（95％不確定性区間[UI]：0.24～0.31）。・有病率の性差は認められなかった。・統合失調症の年齢標準化されたポイント有病率は、国や地域により大きな違いはなかった。・世界的な有病数は、1990年の1,310万人（95％UI：1,160万～1,480万）から2016年の2,090万人（95％UI：1,850万～2,340万）に増加した。・統合失調症は、世界の疾病負荷に伴う1,340万人の障害生存年数に影響を及ぼす。　著者らは「統合失調症の有病率は低いものの、疾病負荷は大きい。われわれのモデリングでは、とくに中所得国において、人口の著しい増加と高齢化が統合失調症による疾病負荷の大幅な増加につながっていると示唆された」としている。■関連記事統合失調症の推定生涯有病率、最新値は何％統合失調症の再発、コスト増加はどの程度日本における認知症の総合的なコスト～公式統計に基づく経時分析

【EVTとPCI】　同じインターベンションでも冠動脈領域（PCI）と末梢動脈領域（EVT）には似て非なる点が多い。まずは両者の違いを列挙してみる。・対象血管の太さ：冠動脈と比較すると腸骨動脈は2～3倍、浅大腿～膝窩動脈は1.5～2倍、膝下動脈は同程度。・病変の長さ：末梢動脈のほうが数倍長い。・ステントプラットホーム：冠動脈では菲薄化と強い支持力を可能とするCoCrやPtCrを用いたballoon-expandable（バルーン拡張型）が、末梢動脈では屈曲・伸展・捻れのストレスにさらされるため柔軟性と支持力を兼ね備えたNitinolを用いたself-expandable（自己拡張型）が主体。・再狭窄のピーク：冠動脈では半年程度だが、自己拡張型ステントにより血管へのストレスが遷延するためか末梢動脈では1年以降も緩徐に再狭窄が進行する。・対象症例・マーケットの大きさ：最新の循環器疾患診療実態調査報告書では国内の症例数はPCI：EVT＝4：1である。したがってEVT分野では大規模な臨床試験が遂行しにくい。【大腿～膝窩領域は群雄割拠】　さらに、病変部位によって治療戦略や成績が異なるのがEVTの大きな特徴である。腸骨動脈ではbare metal stentとくにbare nitinol stent（BNS）が5年開存率80～90％と安定した結果を残しているのとは対称的に、重症下肢虚血のみが適応となる膝下領域では閉塞性病変も多く、とくにバルーン治療しか適応されない本邦においては、その高い再狭窄率を打開する糸口が見いだせていないのが現状である。　そして大腿～膝窩動脈は最もホットな領域で、デバイスの進化と相まってガイドラインが改定されるたびに適応病変も拡大している。デバイスは従来のバルーン・BNSに加え、薬剤コーティングステント（DCS）・薬剤溶出性ステント（DES）・薬剤コーティングバルーン（DCB）、さらにはステントグラフト・アテレクトミーまで多岐に渡る。進化の過程はPCIのそれに類似するが、再狭窄予防に用いられる薬剤はlimus系が席巻しているPCIと異なり、冠動脈では一線を退いたパクリタキセルが主役を演じている。この分野にも依然として残るデバイスラグにより、本邦ではバルーン・BNS・DCS・ステントグラフトのみが使用可能であったが、新たに2017年12月からDCB：Paclitaxel-coated balloon（IN. PACT Admiral）が保険適用となった。【IMPERIAL studyについて】　本試験は大腿～膝窩動脈領域のEVTにおいて、非吸収ポリマー被覆・パクリタキセル溶出性ステント（Eluvia）の非ポリマー・パクリタキセル被覆ステント（Zilver PTX）に対する非劣性を検証した多施設単盲検無作為試験である。Eluvia stentはPCI領域（Xience stent / Promus stent）と同じポリマーにより薬剤溶出スピードがコントロールされ、再狭窄のピークとされる1年後までパクリタキセルを放出し続ける。対してポリマーのないZilver PTX stentは24時間で95％のパクリタキセルが放出され、約2ヵ月で血管壁からも消失する。すなわち前者はDrug-Eluting Stent（DES）であり、後者はDrug-Coated Stent（DCS）なのである。　試験の詳細は別項に譲るが、病変長8cm台と長くはないものの、完全閉塞が3割、高度石灰化30～40％のリアルワールドに近い病変が対象で、1年後の有効性・安全性のエンドポイントにおいてEluviaの非劣性が示されただけではなく、1次開存率はEluviaが勝り、再治療率・ステント血栓症もZilver PTXのおよそ半分だった。【Eluvia stentへの期待と懸念】　DESの優劣にはステントプラットホーム、ポリマー、薬剤とその溶出期間などが複合的に影響する。PCI領域でのCypher stent（Sirolimus-eluting stent）に少し遅れ、EVT領域で2000年代に相次いで登録されたlimus系DES：Sirolimus-eluting stent（SIROCCO I・II study）やEverolimus-eluting stent（STRIDES study）は、BNSへの優位性が示せず早々に表舞台から姿を消した。その後のZilver PTXの登場はCypher stentの時のような期待感を抱かせたが、今回のEluvia stentはPCI領域での第2世代DESのイメージである。　しかしまだ1年間の結果であり、課題も多い。たとえばパクリタキセルが溶出し終えた1年以降の長期成績が未確定である。現時点ではfirst-in-manのMAJESTIC試験（n＝57、病変長：7cm、完全閉塞：46％、高度石灰化：65％）が3年次までを報告、TLR回避率85.3％と悪くない結果だった。一方、薬剤長期溶出の懸念についてはMunster all-comers registry（n＝62、病変長：20cm、完全閉塞：79％、中～高度石灰化：42％）が1年後に8％の動脈瘤形成（あるいは高度の陽性リモデリング）を報告している。　いまだこのDESを持たない日本では、ステントを留置しない「leave nothing behind」の概念が注目されDCB市場がにわかに活気付いている。冠動脈とは比較にならないほどの大量の新生内膜への対応策が確立していないためである。臨床試験もIN. PACT AdmiralによるIN. PACT SFA試験（n＝220、病変長：8.9cm）の3年間1次開存率は69.5％、TLR回避率84.8％と良好である。しかし完全閉塞：26％、高度石灰化：8％と重症病変は少なく、7％でステントの追加留置が必要だった。当然のことながらステント（DES・DCS）とDCBは競合的ではなく補完的に使い分けるべきなのだろう。　2016年2月にCEマークを取得、本年9月FDAに認可されたEluvia stentは、おそらく来年にはわれわれの手元に届く。今後の長期成績を見据えながら、各デバイスをどう使い分けていくのかが問われることになる。　Eluviaが“帝国”を築けるかどうか、今後も大腿～膝窩動脈領域のパクリタキセル戦争に注目である。

二百四十六の段　「ロマネンパー」とはなんぞや？何ヵ月か前の事。とある国際学会の昼食でたまたま座った4人席で、英語地獄を見ました。私以外の3人は、カナダ人夫婦とオーストラリア人女性。この3人が超高速の英語で盛り上がっては「ガッハッハッハ！」と大声で笑うのです。笑いながらも目で私に共感を求めてくるので、我が国伝統のアルカイック・スマイルで対応せざるを得ませんでした。話の中身といっても大したものではなく、宗教の話とかどこの国が住みやすいとか、そんなところです。そのような苦しい思いの後に私は決意しました。「こうなったらリスニングだ、リスニングしかない！」と。以来、色々な手段で英語を聴いております。で、一番いいのはYouTubeではないか、と思うに至りました。とくにリスニングを鍛えるのに良いのは、いくつかの例を挙げれば・映像が美しい・聴き取れない部分が少なく、学習意欲を萎えさせない・字幕をONにすることができる・時には難解なスコットランド訛りとかにも挑戦するといった動画です。結局、字幕で確認しないことには、聴き取れない所はいつまで経っても理解できません。最近、よく見ているのは、The World From Aboveというチャンネルで、英語のナレーションつきで世界の町や村を上空から撮影しているものです。しゃべっているのは歴史的な内容とか建物の由来ですが、集中すれば聴き取れるレベルの英語なので、「うん、わかるぞ。わかる、わかる」という満足感とともにどんどん見てしまいます。さて、冒頭の「ロマネンパー」が出てきたのは、“Italy from Above our best sights from Verona,Venice,Vicenza in High Definition(HD)”というタイトルの動画の冒頭、1分39秒付近です。「ネン」にアクセントのある「ロマネンパー」って何のことだか読者の皆様はおわかりでしょうか？　字幕で確認すると、何と！　“Roman Empire”だったのです。Romanの“n”とEmpireの“E” がひっついて「ネ」になり、しかもそこにアクセントが来るので、私の耳には「ロマネンパー」としか聴こえなかったのです。もう“Roman Empire”と聴き取ろうとするよりも、「ロマネンパー」と聴こえたらそれは“Roman Empire”だ、と思ったほうが実用的かもしれません。そう居直ってしまえば、苦しいはずの英語リスニングも“ビックリ発音コレクション”の場として楽しめます。いくつかの例を挙げれば・「フェスティバル」→ first of all・「ロボコム」→ global economy・「カリキャン」→ current account・「カロメター」→ kilometer・「カースル」→ castleとなり、私の耳の悪さがバレてしまいます。太字の部分はアクセントのあるところです。医学英語も笑えるものばかりです。・「マイエリンシー」・「ハーピース」・「アミーナスィッド」・「ニーミック」なんじゃこりゃ？と皆さんは思うかもしれませんが、順に“myelin sheath”、“herpes”、“amino acid”、“anemic”が、私の耳にはそう聞こえたのです。ちなみに、この英語と医学が同時に勉強できる有難いYouTubeサイトはOsmosisというチャンネルで、なぜか漢字では「浸透」と翻訳されています。“Guillain-Barre Syndrome -causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology”をはじめとして、何十何百というテーマが10分ほどにまとめられているので便利です。普段、自分達が好き勝手に発音している医学英語、正しい発音を耳にする良い機会になります。皆さんもぜひ一度聴いてみてください。最後に1句ロマネンパー　僕の聴力　サッパリだ

　米国・ワシントン大学のKyle J. Foreman氏らは、195の国・地域における2016～40年の平均余命、全死因死亡、250項目の死因別死亡を予測し、多くの国では死亡率の継続的な低下と平均余命の改善が示されることを明らかにした。一方で、良い/悪いシナリオについて差がみられ、将来の展望は不安定であることも示唆された。著者は、「技術革新の継続と、世界の貧困層の人々に対する開発援助を含む医療費の増加は、すべての人が寿命を全うし健康な生活を送ることができる将来図を描くために不可欠な要素である」とまとめている。Lancet誌オンライン版2018年10月16日号掲載の報告。世界疾病負担（GBD）研究2016のデータを用い、新たなモデルで評価　研究グループは、2017～40年の予測を立てるために、GBD（the Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study）2016のデータを用い、250の死因および死因分類を作成した。この予測枠組みは、79の独立した健康要因の変化に基づいている。　3つの構成要素（リスク因子の変化と選択された介入に起因する要素、1人当たり所得・学歴・25歳未満の合計特殊出生率に応じた各死因の基礎となる死亡率、時間との関連が不明の変化に対する自己回帰和分移動平均モデル）から成る死因別死亡のモデルを開発し、さらに、健康に関する良いシナリオと悪いシナリオ（GBDのすべてのリスク因子、1人当たり所得、学歴、選択された介入の範囲、過去の25歳未満の合計特殊出生率に関する年換算変動率の、それぞれ85および15パーセンタイル）を作成した。そしてこれらのモデルを用い、年齢・性別ごとの全死因死亡率、平均余命、および250の死因に関する損失生存年数（YLL）を算出した。世界の平均余命は2040年で男女とも4.4歳延長するも、シナリオによって差　世界的に、ほとんどの独立した健康要因が2040年までに改善するが、36の健康要因は悪化すると予測された。世界の平均余命は、2040年までに男性で4.4歳（95％UI：2.2～6.4）、女性で4.4歳（2.1～6.4）上昇すると予測されたが、良い/悪いシナリオに基づくと、曲線は、男性で7.8歳（5.9～9.8）上昇から0.4歳（－2.8～2.2）低下まで、女性で7.2歳（5.3～9.1）上昇から変化なし（0.1歳［－2.7～2.5］）の範囲にあった。2040年における平均余命は、日本、シンガポール、スペイン、スイスでは男女共に85歳を超え、中国を含む59ヵ国では80歳を超えると予測された。一方、中央アフリカ共和国、レソト、ソマリア、ジンバブエでは65歳未満になると予測され、生存期間の世界格差は継続する可能性がある。　YLL予測値は、人口増加や加齢が部分的に関与するいくつかの非感染性疾患（NCD）による死亡の増加を示唆した。参照シナリオと代替シナリオの差は、HIV/AIDSで最も顕著であり、2016～40年の悪いシナリオにおいて、YLLが120.2％（95％UI：67.2～190.3）増加する可能性がある。2016年と比較すると、2040年までにNCDはすべてのGBDにおいてYLLの大部分（67.3％）を占めるが、依然として多くの低所得国においては感染性・妊産婦・新生児・栄養に関する疾患（CMNN）が2040年のYLLの大部分を占めると予想された（例：サハラ以南のアフリカでYLLの53.5％）。ほとんどの国では、医療の適応となる代謝系リスク（例：高血圧や空腹時血糖高値）と、集団レベルなどで最も目標とされるリスク（例：タバコ、高BMI、微小粒子状物質汚染）に、参照シナリオと良いシナリオとの間の最も大きな差が確認された。ただし、サハラ以南のアフリアは例外で、多くのリスク（例：危険な水と衛生、家庭内空気汚染、小児栄養失調）が貧困と発展レベルの低さに関連していることが示唆された。

1 疾患概要■ 概念・定義乳児血管腫（infantile hemangioma）は、ISSVA分類の脈管奇形（vascular anomaly）のうち血管性腫瘍（vascular tumors）に属し、胎盤絨毛膜の微小血管を構成する細胞と類似したglucose transporter-1（GLUT-1）陽性の毛細血管内皮細胞が増殖する良性の腫瘍である1,2）。出生時には存在しないあるいは小さな前駆病変のみ存在するが、生後2週間程度で病変が顕在化し、かつ自然退縮する特徴的な一連の自然歴を持つ。おおむね増殖期 （proliferating phase：～1.5歳まで）、退縮期（消退期）（involuting phase：～5歳ごろ）、消失期（involuted phase：5歳以降）と呼ばれるが、経過は個人差が大きい1,2）。わが国では従来ある名称の「いちご状血管腫」と基本的に同義であるが、ISSVA分類にのっとって乳児血管腫が一般化しつつある。なお、乳幼児肝巨大血管腫では、肝臓に大きな血管腫やたくさんの細かい血管腫ができると、血管腫の中で出血を止めるための血小板や蛋白が固まって消費されてしまうために、全身で出血しやすくなったり、肝臓が腫れて呼吸や血圧の維持が難しくなることがある。本症では、治療に反応せずに死亡する例もある。また、まったく症状を呈さない肝臓での小さな血管腫の頻度は高く、治療の必要はないものの、乳幼児期の症状が治療で軽快した後、成長に伴って、今度は肝障害などの症状が著明になり、肝移植を必要とすることがある。■ 疫学乳児期で最も頻度の高い腫瘍の1つで、女児、または早期産児、低出生体重児に多い。発生頻度には人種差が存在し、コーカソイドでの発症は2～12％、ネグロイド（米国）では1.4％、モンゴロイド（台湾）では0.2％、またわが国での発症は0.8～1.7％とされている。多くは孤発例で家族性の発生はきわめてまれであるが、発生部位は頭頸部60％、体幹25％、四肢15％と、頭頸部に多い。■ 病因乳児血管腫の病因はいまだ不明である。腫瘍細胞にはX染色体の不活性化パターンにおいてmonoclonalityが認められる。血管系の中胚葉系前駆細胞の分化異常あるいは分化遅延による発生学的異常、胎盤由来の細胞の塞栓、血管内皮細胞の増殖関連因子の遺伝子における生殖細胞変異（germline mutation）と体細胞突然変異（somatic mutation）の混合説など、多種多様な仮説があり、一定ではない。■ 臨床症状、経過、予後乳児血管腫は、前述のように他の腫瘍とは異なる特徴的な自然経過を示す。また、臨床像も多彩であり、欧米では表在型（superficial type）、深在型（deep type）および混合型（mixed type）といった臨床分類が一般的であるが、わが国では局面型、腫瘤型、皮下型とそれらの混合型という分類も頻用されている。superficial typeでは、赤く小さな凹凸を伴い“いちご”のような性状で、deep typeでは皮下に生じ皮表の変化は少ない。出生時には存在しないあるいは目立たないが、生後2週間程度で病変が明らかとなり、「増殖期」には病変が増大し、「退縮期（消退期）」では病変が徐々に縮小していき、「消失期」には消失する。これらは時間軸に沿って変容する一連の病態である。最終的には消失する症例が多いものの、乳児血管腫の中には急峻なカーブをもって増大するものがあり、発生部位により気道閉塞、視野障害、哺乳障害、難聴、排尿排便困難、そして、高拍出性心不全による哺乳困難や体重増加不良などを来す、危険を有するものには緊急対応を要する。また、大きな病変は潰瘍を形成し、出血したり、2次感染を来し敗血症の原因となることもある。その他には、シラノ（ド・ベルジュラック）の鼻型、約20％にみられる多発型、そして他臓器にも血管腫を認めるneonatal hemangiomatosisなど、多彩な病型も知られている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）臨床像などから診断がつくことが多いが、画像診断が必要な場合がある。造影剤を用いないMRIのT1強調画像と脂肪抑制画像（STIR法）の併用は有効で、増殖期の乳児血管腫は微細な顆粒が集簇したような形状の境界明瞭なT1-low、T2-high、STIR-highの病変として、脂肪織の信号に邪魔されずに描出される。superficial typeの乳児血管腫のダーモスコピー所見では、増殖期にはtiny lagoonが集簇した“いちご”様外観を呈するが、退縮期（消退期）になると本症の自然史を反映し、栄養血管と線維脂肪組織の増加を反映した黄白色調の拡がりとして観察されるようになる。病理診断では、増殖期・退縮期（消退期）・消失期のそれぞれに病理組織像は異なるが、いずれの時期でも免疫染色でグルコーストランスポーターの一種であるGLUT-1に陽性を示す。増殖期においてはCD31と前述のGLUT-1陽性の腫瘍細胞が明らかな血管構造に乏しい腫瘍細胞の集塊を形成し、その後内皮細胞と周皮細胞による大小さまざまな血管構造が出現する。退縮期（消退期）には次第に血管構造の数が減少し、消失期には結合組織と脂肪組織が混在するいわゆるfibrofatty residueが残存することがある。鑑別診断としては、血管性腫瘍のほか、deep typeについては粉瘤や毛母腫、脳瘤など嚢腫（cyst）、過誤腫（hamartoma）、腫瘍（tumor）、奇形（anomaly）の範疇に属する疾患でも、視診のみでは鑑別できない疾患があり、MRIや超音波検査など画像診断が有用になることがある。乳児血管腫との鑑別上、問題となる血管性腫瘍としては、まれな先天性の血管腫であるrapidly involuting congenital hemangiomas（RICH）は、出生時にすでに腫瘍が完成しており、その後、乳児血管腫と同様自然退縮傾向をみせる。一方、non-involuting congenital hemangiomas（NICH）は、同じく先天性に生じるが自然退縮傾向を有さない。partially involuting congenital hemangiomas（PICH）は退縮が部分的である。これら先天性血管腫ではGLUT-1は陰性である。また、房状血管腫（tufted angioma）とカポジ肉腫様血管内皮細胞腫（kaposiform hemangioendothelioma）は、両者ともカサバッハ・メリット現象を惹起しうる血管腫であるが、乳児血管腫がカサバッハ・メリット現象を来すことはない。房状血管腫は出生時から存在することも多く、また、痛みや多汗を伴うことがある。病理組織学的に、内腔に突出した大型で楕円形の血管内皮細胞が、真皮や皮下に大小の管腔を形成し、いわゆる“cannonball様”増殖が認められる。腫瘍細胞はGLUT-1陰性である（図1）。カポジ肉腫様血管内皮細胞腫は、異型性の乏しい紡錘形細胞の小葉構造が周囲に不規則に浸潤し、その中に裂隙様の血管腔や鬱血した毛細血管が認められ、GLUT-1陰性である。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）多くの病変は経過中に増大した後は退縮に向かうものの、機能障害や潰瘍、出血、2次感染、敗血症の危険性、また将来的にも整容的な問題を惹起する可能性がある。これらの可能性を有する病変に対しては、手術療法（全摘・減量手術）、ステロイド療法（外用・局所注射・全身投与）、レーザー、塞栓/硬化療法、イミキモド、液体窒素療法、さらにはインターフェロンα、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンクリスチン、becaplermin、シロリムス、放射線療法、持続圧迫療法などの有効例が報告されている。しかし、自然消退傾向があるために治療効果の判定が難しいなど、臨床試験などで効果が十分に実証された治療は少ない。病変の大きさ、部位、病型、病期、合併症の有無、整容面、年齢などにより治療方針を決定する。以下に代表的な治療法を述べる。■ プロプラノロール（商品名：ヘマンジオル シロップ）欧米ですでに使われてきたプロプラノロールが、わが国でも2016年に承認されたため、本邦でも機能障害の危険性や整容面で問題となる乳児血管腫に対しては第1選択薬として用いられている3,4）。局面型、腫瘤型、皮下型とそれらの混合型などすべてに効果が発揮でき、表面の凹凸が強い部位でも効果は高い（図2）。用法・容量は、プロプラノロールとして1日1～3mg/kgを2回に分け、空腹時を避けて経口投与する。投与は1日1mg/kgから開始し、2日以上の間隔を空けて1mg/kgずつ増量し、1日3mg/kgで維持するが、患者の状態に応じて適宜減量する。画像を拡大する副作用として血圧低下、徐脈、睡眠障害、低血糖、高カリウム血症、呼吸器症状などの発現に対し、十分な注意、対応が必要である5）。また、投与中止後や投与終了後に血管腫が再腫脹・再増大することもあるため、投与前から投与終了後も患児を慎重にフォローしていくことが必須となる。その作用機序はいまだ不明であるが、初期においてはNO産生抑制による血管収縮作用が、増殖期においてはVEGF、bFGF、MMP2/MMP9などのpro-angiogenic growth factorシグナルの発現調節による増殖の停止機序が推定されている。また、長期的な奏効機序としては血管内皮細胞のアポトーシスを誘導することが想定されており、さらなる研究が待たれる。同じβ遮断薬であるチモロールマレイン酸塩の外用剤についても有効性の報告が増加している。■ 副腎皮質ステロイド内服、静注、外用などの形で使用される。内服療法として通常初期量は2～3mg/kg/日のプレドニゾロンが用いられる。ランダム化比較試験やメタアナリシスで効果が示されているが、副作用として満月様顔貌、不眠などの精神症状、骨成長の遅延、感染症などに注意する必要がある。その他の薬物治療としてイミキモド、ビンクリスチン、インターフェロンαなどがあるが、わが国では本症で保険適用承認を受けていない。■ 外科的治療退縮期（消退期）以降に瘢痕や皮膚のたるみを残した場合、整容的に問題となる消退が遅い血管腫、小さく限局した眼周囲の血管腫、薬物療法の危険性が高い場合、そして、出血のコントロールができないなど緊急の場合は、手術が考慮される。術中出血の危険性を考慮し、増殖期の手術を可及的に避け退縮期（消退期）後半から消失期に手術を行った場合は、組織拡大効果により腫瘍切除後の組織欠損創の閉鎖が容易になる。■ パルス色素レーザー論文ごとのレーザーの性能や照射の強さの違いなどにより、その有効性、増大の予防効果や有益性について一定の結論は得られていない。ただ、レーザーの深達度には限界がありdeep typeに対しては効果が乏しいという点、退縮期（消退期）以降も毛細血管拡張が残った症例ではレーザー治療のメリットがあるものの、一時的な局所の炎症、腫脹、疼痛、出血・色素脱失および色素沈着、瘢痕、そして潰瘍化などには注意する必要がある。■ その他のレーザー炭酸ガスレーザーは炭酸ガスを媒質にしたガスレーザーで、水分の豊富な組織を加熱し、蒸散・炭化させるため出血が少ないなどの利点がある。小さな病変や、気道内病変に古くから用いられている。そのほか、Nd:YAGレーザーによる組織凝固なども行われることがある。■ 冷凍凝固療法液体窒素やドライアイスなどを用いる。手技は比較的容易であるが、疼痛、水疱形成、さらには瘢痕形成に注意が必要で熟練を要する。深在性の乳児血管腫に対してはレーザー治療よりも効果が優れているとの報告もある。■ 持続圧迫療法エビデンスは弱く、ガイドラインでも推奨の強さは弱い。■ 塞栓術ほかの治療に抵抗する症例で、巨大病変のため心負荷が大きい場合などに考慮される。■ 精神的サポート本症では、他人から好奇の目にさらされたり、虐待を疑われるなど本人や家族が不快な思いをする機会も多い。前もって自然経過、起こりうる合併症、治療の危険性と有益性などについて説明しつつ、精神的なサポートを行うことが血管腫の管理には不可欠である。4 今後の展望プロプラノロールの登場で、乳児血管腫治療は大きな転換点を迎えたといえる。有効性と副作用に関して、観察研究に基づくシステマティックレビューとメタアナリシスの結果、「腫瘍の縮小」に関してプロプラノロールはプラセボと比較し、有意に腫瘍の縮小効果を有し、ステロイドに比しても腫瘍の縮小傾向が示された。また、「合併症」に関しては、2つのRCTでステロイドと比し有意に有害事象が少ないことが判明し、『血管腫・血管奇形診療ガイドライン2017』ではエビデンスレベルをAと判定した。有害事象を回避するための対応は必要であるが、今後詳細な作用機序の解明と、既存の治療法との併用、混合についての詳細な検討により、さらに安全、有効な治療方法の主軸となりうると期待される。5 主たる診療科小児科、小児外科、形成外科、皮膚科、放射線科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）『血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン2017』（医療従事者向けのまとまった情報）日本血管腫血管奇形学会（医療従事者向けのまとまった情報）国際血管腫・血管奇形学会（ISSVA）（医療従事者向けのまとまった情報：英文ページのみ）ヘマンジオル シロップ　医療者用ページ（マルホ株式会社提供）（医療従事者向けのまとまった情報）乳児血管腫の治療　患者用ページ（マルホ株式会社提供）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報混合型脈管奇形の会（患者とその家族および支援者の会）血管腫・血管奇形の患者会（患者とその家族および支援者の会）血管奇形ネットワーク（患者とその家族および支援者の会）1）「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班作成『血管腫・血管奇形診療ガイドライン2017』2）国際血管腫・血管奇形学会（ISSVA）3）Leaute-Labreze C, et al. N Engl J Med. 2008;358:2649-2651.4）Leaute-Labreze C, et al. N Engl J Med. 2015;372:735-746.5）Drolet BA, et al. Pediatrics. 2013;131:128-140.公開履歴初回2018年10月23日

　統合失調症患者の約3分の1は、最終的に治療抵抗性統合失調症（TRS）へ移行する。TRSに至るまでの時間経過は患者により異なるが、これらの変動に関する詳細は、明らかとなっていない。千葉大学の金原 信久氏らは、TRSへの移行に、分岐点が存在するかを判断するため、TRS患者と非TRS患者の初回エピソード精神病（FEP）のコントロール達成までに要した時間について比較を行った。BMC Psychiatry誌2018年9月3日号の報告。　対象は、統合失調症患者271例。臨床評価に基づき、TRS群（79例）または非TRS群（182例）に割り付けられた。初回入院期間や改善度などのFEP治療に関連する臨床的要因をレトロスペクティブに評価した。　主な結果は以下のとおり。・初回入院期間（治療開始から退院するまでの時間として定義）は、両群間で有意な差が認められなかった（TRS群：平均87.9日、非TRS群：平均53.3日）。・初回入院時の機能の全体的評価（Global Assessment of Functioning：GAF）スコアの改善度は、TRS群が非TRS群よりも有意に低かった（50点vs.61点）。・TRS群の約半数は、FEPの急性発症パターンを示し、入院期間も長かった（平均169日）。・入院を必要としなかったTRS群の残り半数は、明確な精神病エピソードがなく、入院することなく治療導入を行うような、潜行的な発症パターンを示した。　著者らは「TRSへ移行する患者は、FEP中の改善が困難な可能性がある。TRSへの移行パターンは、2種類あると考えられる。1つは、難治性の陽性症状およびFEPをコントロールするまでに長期間を要する場合。もう1つは、潜在的または潜行的な発症および初回治療に対し治療反応不良を示す場合」としている。■関連記事難治性統合失調症患者に対する治療戦略：千葉大治療抵抗性統合失調症へ進展する重要な要因とは：千葉県精神科医療C治療抵抗性統合失調症は予測可能か

　直径3mm未満の小血管に対するPCIにおいて、良好な前拡張が得られた症例を対象として、12ヵ月のMACE（cardiac death, non-fatal myocardial infarction, and target-vessel revascularization）を主要評価項目とした、DCBのDESに対する非劣性を示すためのRCTの結果が報告された。DCB群に382症例、DES群に376症例が無作為に割り付けられた。　MACEの頻度は、DCB群で7.5％、DES群で7.3％となり、統計的に非劣性が証明された。すなわち、このような症例においては、DESを留置しなくてもDCBで十分であることが示された。　このエビデンスに従えば、不要なステントの留置を回避することができるので、臨床的に非常に有用な臨床試験であったといえる。ただし、「小血管はDESを留置しなくてもDCBでよい」という間違った結果が独り歩きしないように注意が必要である。　この試験の最大のポイントは、エントリー基準にあるように「前拡張によって解離やslow flow、残存狭窄がなく良好に開大された症例」に対象を限定した結果であることである。いわゆるstent-likeな結果が得られれば、DESを留置しなくても、DCBを行えば結果は同じと解釈できる。　他にもいくつかのLimitationが指摘されている。DESの中にpaclitaxel-eluting Taxus Element stentとeverolimus-eluting Xience stentの2種類が含まれており、MACEの頻度は統計的有意ではないものの12.8％ vs.5.7％とTaxus群で高くなっている。また、DCB後に解離などのためにDESが追加された症例があり、MACEの頻度は統計的有意ではないものの15.8％ vs.7.0％とDCB＋DES群においてDCB単独群に比して高くなっている。そのため、DESとして「Xienceを使えば」という限定も付くように思われる。実際、論文中でも、DCB群とTaxus群の比較ではHRが0.52（0.26ー1.04、p＝0.0649）、DCB群とXience群の比較ではHRが1.21（0.63ー2.32、p＝0.5751）と報告している。さらに、本試験では、DCBとしてpaclitaxel-coated balloon SeQuent Pleaseが用いられており、他のDCBにおいて同じ結果となるか否かはわからない。　以上より、多少言い過ぎかもしれないが、本試験の結果は、「3mm未満の小血管に対するPCIで、前拡張によってstent-likeに仕上がれば、Xienceを留置する場合とSeQuent PleaseでDCBを行う場合のMACEはほぼ同等である」と解釈できるだろう。ただし、論文中の図5を見ると、DCB後に追加ステントが必要となる頻度が高くなれば、初めからXienceを留置するほうが優れているかもしれないし、DCB後に追加ステントが必要となる頻度を低くできれば、DCBのほうが優れているかもしれないと思われる。

　ステント留置後の血栓性閉塞にはアスピリン・チクロピジン併用療法が画期的効果を示した。その後、多くの抗血小板薬が冠動脈インターベンション、急性冠症候群を対象として開発された。血栓イベントを恐れるあまり、欧米では大容量の抗血小板薬が使用され、出血イベントが増えた。その結果、抗血小板薬の早期中止を求めて「必要期間短縮」を目指すランダム化比較試験が計画された。本研究でも12ヵ月のアスピリン・P2Y12受容体阻害薬（クロピドグレルまたはチカグレロル）を標準治療として、アスピリン・チカグレロル1ヵ月使用後、チカグレロル単剤にするプロトコールと比較された。実臨床に近い試験としてエンドポイントは冠動脈の閉塞を反映するQ波性心筋梗塞と総死亡とされた。　世界の実臨床を反映する試験として、試験結果以上にベースラインの各項目が興味深い。登録された症例の半数弱は急性冠症候群であった。70％以上の症例は橈骨動脈アプローチが選択されている。インターベンション施行前から75％程度の症例ではTIMI 3の血流があり、インターベンション後に99％以上になった。カテーテルの術者にとってステント血栓症、Q波性心筋梗塞に興味が集中しがちだが、これらのイベントは総死亡の半数以下であった。総死亡の詳細は示されていない。心血管死亡でなく総死亡であることに注目する必要がある。急性冠症候群、冠動脈インターベンション後の症例は血栓イベントリスクが高いとして抗血小板薬の開発標的となっていた。今回のGLOBAL LEADERS試験は半数に急性冠症候群を選択しても、冠動脈インターベンション後の症例の予後は現在の標準治療にて十分に良好であることを示した。多数の薬剤を開発し、多数のランダム化比較試験を施行した結果、疾病の予後がシステム的に改善された好例である。まさに仮説検証を繰り返し、標準治療をシステム的に改善させたEBMの威力を実感させた試験であった。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後2年の全死因死亡あるいは新規Q波心筋梗塞の抑制という点で、チカグレロルとアスピリンによる抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）1ヵ月→チカグレロル単剤療法23ヵ月は、標準的DAPT 12ヵ月→アスピリン単剤療法12ヵ月と比較し優越性は認められなかった。ベルギー・ハッセルト大学のPascal Vranckx氏らが、18ヵ国130施設で実施した無作為化非盲検優越性試験「GLOBAL LEADERS」の結果を報告した。アスピリンとの併用において、チカグレロルはクロピドグレルより主要有害心イベントと全死亡率を有意に低下するが、アスピリン150mg/日以上がチカグレロルの治療効果を弱めることが示唆されていた。Lancet誌オンライン版2018年8月24日号掲載の報告。DES留置患者約1万6千例で検討したGLOBAL LEADERS試験　GLOBAL LEADERS試験の対象は、PCIを施行しバイオリムスA9薬剤溶出性ステント（DES）を留置する安定冠動脈疾患（安定CAD）/急性冠症候群（ACS）患者。アスピリン（75～100mg/日）＋チカグレロル（1日2回90mg）を1ヵ月間、その後チカグレロル単剤療法を23ヵ月間行う介入群と、標準的DAPT（アスピリン75～100mg/日＋クロピドグレル75mg/日［安定CAD患者］またはチカグレロル1日2回90mg［ACS患者］）を12ヵ月間、その後アスピリン単剤療法を12ヵ月間行う対照群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、2年時点の全死因死亡または中央評価による新規の非致死性Q波心筋梗塞の複合（評価者盲検）。主な副次安全性評価項目は、施設報告によるBARC出血基準Grade3または5の出血で、intention-to-treat解析で評価した。　2013年7月1日～2015年11月9日に、1万5,968例が介入群7,980例と対照群7,988例に無作為に割り付けられた。全死因死亡および非致死性心筋梗塞の発生に有意差なし　2年時点における死亡または非致死性新規Q波心筋梗塞の発生は、介入群で304例（3.81％）、対照群で349例（4.37％）に認められた（率比：0.87、95％信頼区間[CI]：0.75～1.01、p＝0.073）。事前に定義したACSと安定CADのサブグループ解析においても、主要評価項目に関する治療効果に差はなかった（p＝0.93）。　Grade3または5の出血は、介入群163例ならびに対照群169例で確認された（2.04％ vs.2.12％、率比：0.97、95％CI：0.78～1.20、p＝0.77）。　著者は、今回の試験は非盲検で行われており、全死因死亡と2年時点の複合エンドポイントに関して検出力不足であったことなどを研究の限界として挙げている。

FFRジャーナルClubでは、FFRをより深く理解するために、最新の論文を読み、その解釈を議論していきます。第11回目の今回は、ステント内再狭窄（in-stent restenosis：ISR）の重症度評価をFFR-CTによって行った、という症例報告です。単なる症例報告ですが、何が面白いか、気づきましたか？ Heart Flow社の提供するFFR-CTは、ステントが留置されている症例では計測できませんでした。最近１枝にステントが留置されているものは計測可能となりましたが、それでもステント留置血管自体のFFR-CTは計測できません。ステント部の血管内腔のトレースが不確実であるからです。それを可能とするテクノロジーの進歩、すなわちFFR-CT計算方法のブラックボックス、とされていた部分が垣間見られる報告と思います。このような計算も行っていたのだ、という眼で読んでいきましょう。第11回　ステント内狭窄の重症度評価Andreini D, et al, Severe in-stent restenosis missed by coronary CT angiography and accurately detected with FFR-CT. Int J Cardiovasc Imaging.2017;33:119-120.Sand NPR, et al. PRrospEctive Comparison of FFR Derived From Coronary CT Angiography With SPECT PerfuSion Imaging in Stable Coronary ArtEry DiSeaSe: The ReASSESS Study. J Am Coll Cardiol Img.2018 Jun 9.［Epub ahead of print］冠動脈CTを用いたISR評価においては、ステントストラットによるアーチファクトのため、判定が困難なことが多い。非侵襲的に冠動脈CTデータからFFRを計算するFFR-CTは、その臨床使用における有用性、安全性が報告されているが、冠動脈ステントの評価に関する有効性は検討されていない。症例は62歳、男性。3枝に計4つのステントが留置されている。ステント留置1年後に胸痛を生じたため冠動脈CTにより精査された。冠動脈CT上は新規病変を認めず、また明らかなISRも認めなかった。それぞれのステント内腔の染影も良好と思われた。右冠動脈では、CT値（Hounsfield Units：HU）が、ステント近位部571HU、ステント内遠位端付近555HU、ステント遠位約10mmの部位529HU、であり、ステント遠位において軽度の低下を認めるのみであった。一方、FFR-CTによる解析では、右冠動脈遠位部のFFR-CT値＜0.50と有意な低値を示し、ステント内再狭窄が疑われた。その後冠動脈造影により、右冠動脈ステント内遠位部に99％のISRが確認され、drug-eluting balloonによる治療が行われた。考察（勝手な想像を含む）いたってシンプルな症例報告（Images in CV applications）であり、計測を可能としたアルゴリズムについてのコメントは一切ない（上記が本文のほぼすべてである）。なので、ここからは私自身の想像により、そのブラックボックスを少しだけ開けてみたい。ステントストラットの影響により内腔がトレースできない、というのは、人間の目を用いて解析する前提の話である。コンピュータ技術（いやスーパーコンピュータ技術）をもって、内腔を決定するためのある一定のアルゴリズムを作れば、ステント部であっても常に客観的に内腔を決定することはできるはずである。その内腔が正しいかどうか、症例を積み重ねることにより正確性を増すと考えられる。コンピュータを使う利点は、常に同じ基準で正確に内腔を決定できる、という点が挙げられる。ステント同様、冠動脈CTで内腔評価が難しい病変として石灰化病変が挙げられる。通常の冠動脈CTでは評価が困難と思われる程度の石灰化病変であっても、FFR-CTでは計算できることも少なくない。人間の目よりも、コンピュータの眼のほうが優れている、と言えばそれまでだが、客観的に同じ基準で評価している、ということの信頼感は大きい。また本症例では、冠動脈内のCT値が提示されている。その変動は大きくないように見えるが、おそらくこのような情報もFFR-CT計算に用いられているのだろう、と推察できる。冠動脈CTは安静時血流下での撮影となるが、その条件下でもCT値の変動を捉えられるとうことは、最大充血時の血流低下を推測する一助となりうる。今後ますます技術革新が進み、ステント留置血管においてもFFR-CTが応用できるとなれば、その臨床的役割はさらに増すことが予想される。このFFR-CTは、日本においても近々臨床使用が可能となる見込みである。実臨床での安定狭心症診断Treeはさまざまなオプションが考えられるが、冠動脈CTにより中等度以上の狭窄が検出された場合、（1）そのまま侵襲的冠動脈造影（場合によって侵襲的FFR計測）、（2）負荷心筋シンチグラムSPECT、そして（3）FFR-CT、という3つからの選択となると考えられる。FFR-CTがSPECT同様十分に信頼される検査法となれば、侵襲的冠動脈造影のgate-keeperとして働くことが可能となる。ReASSESS studyは、安定狭心症診断のfirst lineとして冠動脈CTを行い、まず正常冠動脈、明らかな重症冠動脈病変を診断し、それらを除いた中等度病変を有する患者にFFR-CTを用いる場合の診断制度をSPECTと比較した。有意病変の診断精度、FFR guideにてPCI施行が必要と判断された症例を検出する精度に関して、両者は同等であったが、FFR-CTはとくに感度において良好な結果であった。冠動脈CTが多く行われている日本の診断Treeに近いプロトコールでの有用性が示されたものと思われる。画像を拡大する画像を拡大する

中枢性尿崩症とバゾプレッシン　中枢性尿崩症は、バゾプレッシン（arginine vasopressin：AVP）の分泌障害によって腎臓の集合管における水の再吸収が障害され、多尿をきたす疾患である。検査所見では、尿浸透圧/血漿浸透圧比は1未満であり、血漿AVP濃度は血漿浸透圧に比較して低値となる。水制限試験、高張食塩水負荷試験、ピトレッシン（DDAVP）負荷試験などの負荷試験を行い、最終的な診断を下すこととなる。　臨床の現場において血漿AVPを測定する際にはいくつかの問題がある。まず、AVPはアミノ酸9個からなる分子量約1,000の小さなペプチドホルモンであり抗体の作成が難しく、構造の類似したオキシトシンと交差反応を引き起こす。また、プロテアーゼによる分解を受けやすく、EDTA入りの採血管で採血を行い、採血後の検体は氷冷のうえ、速やかに血漿分離を行い冷凍保存する必要がある。さらに、血中AVPは半減期が短く、その約90％は血小板と結合しているため、採血後、検体を長時間放置すると血小板と結合したAVPが血漿中に遊離して見かけ上の高値を呈する。コペプチンとは　AVPの前駆体であるプロバゾプレッシンはバゾプレッシン、ニューロフィジンII、コペプチンの3つのタンパク物質からなるホルモンであり、下垂体後葉の分泌顆粒の成熟に伴いプロセッシング、末端修飾を受けて、分泌刺激に応じて放出される。AVPが放出される際には同時に等モル（1：1の割合）でコペプチンが放出される。コペプチンは安定性が高く、2006年にドイツのBRAHMS社でEIAによる測定系が確立されており、血漿AVP濃度と良好な相関があること、血漿浸透圧の変動に対しても生理的な応答を示すことが確認されている。しかし、水代謝異状における血漿コペプチン測定の意義は確立されていない。中枢性尿崩症におけるコペプチン測定の意義　NEJM誌に発表された論文では、尿崩症が疑われる患者141名に対して水制限試験、高張食塩水負荷試験を実施し、中枢性尿崩症、心因性多飲、腎性尿崩症の鑑別を行っている。水制限試験で鑑別ができた症例は108例（診断精度76.6％）、高張食塩水負荷試験を行い、コペプチン濃度のカットオフ値を＞4.9pmol/Lとした際に正確に鑑別診断ができたのは136例（診断精度96.5％）であった。また、コペプチンのカットオフ値を6.5pmol/Lとすると感度は94.9％、特異度100％で診断精度は97.9％となっている。時間のかかる水制限試験よりも、高張食塩水負荷試験を行い血漿コペプチン濃度を測定することで、尿崩症が疑われる患者に対してより正確な診断を行うことができるという報告である。　コペプチン濃度を心不全患者や肺塞栓患者の予後予測のマーカーとして測定するなどの臨床的な研究報告が散見されるが、診断の場でコペプチンが応用されるかどうか今後のさらなる検討が待たれる。

　インターロイキン（IL）-17Aを標的とする生物学的製剤は、臨床で安全なプロファイルを有し、尋常性乾癬のプラークを迅速に除去できる。フランス・ポール・サバティエ大学のCarle Paul氏らは、抗IL-17A抗体イキセキズマブの尋常性乾癬に対する有効性および安全性をIL-12/23阻害薬ウステキヌマブと直接比較したIXORA-S試験において、52週時の有効性はイキセキズマブがウステキヌマブより優れており、安全性は類似していることを報告した。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年6月30日号掲載の報告。　IXORA-S試験の対象である尋常性乾癬患者を、イキセキズマブ群（136例）およびウステキヌマブ群（166例）に無作為に割り付け、承認された用法・用量で52週間それぞれ投与した。　主要評価項目は、52週時のPsoriasis Area and Severity Index（PASI）の達成率（PASI 90）と、static Physician Global Assessment（sPGA）の0または0/1の達成率であった（脱落例はノンレスポンダーとして数えた）。安全性は、治療下で発現した有害事象（TEAE）などで評価した。　主な結果は以下のとおり。・52週時において、イキセキズマブ群はウステキヌマブ群と比較し、PASI 90（104例、76.5％ vs.98例、59.0％）、sPGA 0（72例、52.9％ vs.60例、36.1％）およびsPGA 0/1（110例、82.1％ vs.108例、65.1％）が、いずれも有意に高かった（p＜0.01）。・TEAEおよび重篤な有害事象（AE）の発現率、ならびに試験中止率は、両群間で差はなかった。・注射部位反応は、イキセキズマブ群がウステキヌマブ群より高頻度であった（22例、16.3％ vs.2例、1.2％、p＜0.001）。

　非集中治療下の2型糖尿病（DM）患者において、クローズドループ型インスリン注入システム、いわゆる人工膵臓の使用は、従来のインスリン療法と比較して、低血糖リスクは上昇せず血糖コントロールを有意に改善することを、スイス・ベルン大学のLia Bally氏らが、非盲検無作為化試験で明らかにした。DM患者は、入院すると急性疾患に対する代謝反応の変動、食事摂取の量やタイミングの変化、薬物性の一時的なインスリン感受性の急速な変化などによって、血糖コントロールの目標達成が難しくなることがある。クローズドループ型インスリン注入システムは、1型DM患者において血糖コントロールを改善できるという報告が増えていた。NEJM誌オンライン版2018年6月25日号掲載の報告。人工膵臓と従来のインスリン療法の血糖コントロールを比較　研究グループは、英国とスイスにある第3次病院において、一般病棟に入院中のインスリン療法を必要とする18歳以上の2型DM患者136例を、クローズドループ型インスリン注入システム（人工膵臓）群（70例）と、従来の皮下投与によるインスリン療法を受ける対照群（66例）に無作為に割り付けた。　両群とも、血糖値はAbbott Diabetes Care社の持続血糖測定器（CGM）Freestyle Navigator IIを用いて測定した。人工膵臓群では、インスリン注入は完全に自動化され、CGMの低血糖アラームは63mg/dLに設定された。対照群では、CGMのデータは盲検下で、臨床チームが末梢血の随時血糖測定によりインスリン投与量の調整を行った。　主要評価項目は、最大15日間あるいは退院までの期間における、CGMによる血糖値が目標範囲内（100～180mg/dL）であった時間の割合で、intention-to-treat解析にて評価した。人工膵臓群で血糖コントロールが良好　血糖値が目標範囲内であった時間の割合（平均±SD）は、人工膵臓群65.8±16.8％、対照群41.5±16.9％、群間差は24.3±2.9ポイント（95％信頼区間[CI]：18.6～30.0、p＜0.001）で、人工膵臓群が有意に高値であった。また、目標範囲を超えていた時間の割合は、それぞれ23.6±16.6％および49.5±22.8％、群間差は25.9±3.4ポイント（95％CI：19.2～32.7、p＜0.001）であった。　平均血糖値は、人工膵臓群154mg/dL、対照群188mg/dLであった（p＜0.001）。低血糖（CGMによる血糖値が54mg/dL未満）の期間（p＝0.80）や、インスリン投与量（投与量中央値は人工膵臓群44.4単位、対照群40.2単位、p＝0.50）に関しては、両群で有意差は認められなかった。　重症低血糖あるいは臨床的に重大なケトン血症を伴う高血糖は、両群ともに発生がみられなかった。

FFR Journal Clubでは、FFRをより深く理解するために、最新の論文を読み、その解釈を議論していきます。第10回目の今回は、急性心筋梗塞モデルにおいて、局所の心筋ダメージの、責任血管・非責任血管のFFR・微小循環機能に及ぼす影響を検討した論文を読んでみたいと思います。急性心筋梗塞の非責任病変評価におけるFFRの有用性に関しては、種々の報告があります。急性期にも評価可能であるとする報告のほか、心筋梗塞急性期の微小循環障害は、非責任病変にも及び、左室拡張末期圧上昇も相まって、冠血流の低下、ひいては圧較差の減少・FFR値の偽高値を来しうると考察するものまでさまざまです。本研究はその議論に対する1つの考察として行われました。第10回　ST上昇型心筋梗塞におけるFFRLee JM, et al. Influence of Local Myocardial Damage on Index of Microcirculatory Resistance and Fractional Flow Reserve in Target and Nontarget Vascular Territories in a Porcine Microvascular Injury Model. JACC Cardiovasc Interv. 2018; 11: 717-724.Argyrios Ntalianis, et al. Fractional flow reserve for the assessment of nonculprit coronary artery stenoses in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol Intv. 2010; 3: 1274-1281.麻酔下ヨークシャー豚（体重20〜35kg）モデルを用いた。経大腿動脈アプローチにて7Frガイドカテーテルを左冠動脈に使用した。IVUSにてLAD、LCXの血管径を確認したのち、それぞれの径に合わせて1.5〜2.0mmバルーンを拡張させ狭窄を作成した。Abbott社製圧・温度センサー付きガイドワイヤーを用いて、LADおよびLCXにおけるFFR / IMRを計測した。最大充血惹起においては、血圧低下を招かないようニコランジル2mgの冠動脈内投与を使用した。BaselineのFFR / IMR計測を行ったのち、マイクロスフェア（100μm、105）を、over-the-wire balloon先端からLADに選択的に注入することにより微小循環障害を生じさせた。マイクロスフェアは5回注入し、各注入後にFFR / IMRを計測した。また安静時の圧記録データを抽出し、自動解析アルゴリズムを用いてiFRを計算した。バルーン拡張により作成された狭窄の面積狭窄率area-stenosisは、LAD 48.1%、LCX 47.9%と同等であった。微小循環障害を生じる前のFFRはLAD 0.89±0.01、LCX 0.94±0.01と、LADで有意に低値であった。IMRはLAD 18.4±5.8 U、LCX 17.9±1.2 Uと、有意差は認めなかった。LADへのマイクロスフェア初期容量の注入により、IMRは18.4±5.8 Uから、30.6±6.8 Uと上昇した。またFFR値も0.89±0.01 から、0.93±0.01へ上昇した。マイクロスフェア5回の注入後には、IMRは77.7±15.7 Uまで上昇、FFRも0.98±0.01と著明に上昇した。IMRの上昇は、主にTmn（mean transit time）の増加によるもので、Pd（冠動脈遠位部圧）には変化は見られなかった。また左室拡張末期圧は、投与前5.5±1.1 mmHgから、5回投与後9.7±0.7mmHgと上昇した。画像を拡大する画像を拡大する一方、LCXにおいては、FFR、IMRとも変化を認めなかった。IMR値は、baselineではLADとLCXで同等の値であったが、マイクロスフェア投与後にはLADで有意に高値となった。FFR値に関しては、baselineでは（LAD、LCXの狭窄率は同等であったが）LADの方がLCXより低値を示したが、マイクロスフェア投与後にはLADで有意に高値となった。iFRおよびresting Pd/Paについても観察されているが、LADではFFR同様に増加する傾向が見られたが、その変化は有意なものではなかった。またLCXにおけるiFR、resting Pd/Paは、マイクロスフェア投与後も変化を認めなかった。画像を拡大する画像を拡大する（本論文Supplementary Appendixより引用）考察・私見AMI症例における急性期PCIの際にFFRガイドは使用できるか？ この疑問は古くから存在し、FFR初期にも多くの研究がなされている。心筋梗塞領域では、急性期には微小血管塞栓・破綻、心筋浮腫・出血など、多くの要因から冠動脈ステント治療後にも冠血流が阻害されている。その最も高度な状況がNo-flow現象である。冠血流が低下すると、冠動脈狭窄部における圧損失は減少し、FFR値は上昇する。完全なNo-flowの状態では、高度狭窄が残存していても、FFR値はほぼ1.0となる。その微小循環障害の影響がどの程度存在するかは、心筋側の要素も大きいため、予測が困難であることから、梗塞責任血管においては、FFRは使用できない。一方、STEMI症例における非梗塞責任血管の狭窄評価にFFRは適応できるのか？ 心筋梗塞発症の基となる微小血管機能障害は、梗塞血管のみならず非梗塞責任血管にも存在している、という報告もある（Uren NG, et al. N Engl J Med. 1994;331:222-227.）。非梗塞責任血管に微小血管機能障害が存在すれば、その程度に応じて最大充血時の冠血流は低下、そのためFFR値では狭窄を過小評価しうることになる。また理論的には、左室拡張末期圧の上昇も冠血流を阻害し、FFR値に影響を及ぼしている可能性がある。これらの因子は、非梗塞責任血管におけるFFR値の偽高値を来しうることになる。しかし、今回の論文では、非梗塞責任血管における微小循環障害の所見は認めず、左室拡張末期圧などの影響も少ないことがわかる。STEMI症例の非梗塞責任血管におけるFFR値の正確性が確認されたことになる。Ntalianisらは、臨床AMI例において、非梗塞責任血管に存在する中等度病変のFFRを、急性期primary PCI直後、慢性期に再評価し比較した。結果、その再現性は高く、急性期の評価も妥当と考えられるものであった。われわれの施設からも8例を登録し、急性期、約30日後に再計測したが、LVEDPが17mmHgから13mmHgへ低下したのに対し、FFR値は4例でまったく一致、残りの4例でも変化は0.02程度であった。最近、DEFINE-FLAIR試験のサブ解析から、ACS症例の非責任血管ではその後のイベント予測にFFRよりもiFRが有用である可能性につき報告された（Gotberg M, et al. J Am Coll Cardiol. 2017;70:1379-1402.）。画像を拡大する画像を拡大する（上記論文より引用）しかし、もともとACS症例においては、非梗塞責任血管に存在する病変も、安定狭心症の病変と比しハイリスクであると考えられている。FFRで見られた差は妥当な範囲とも考えられる。今回読んだ本論文の結果から考察すると、非梗塞責任血管のFFR値は、通常時に計測するものと同等であり、急性期に計測すること自体は問題ないと考えられる。ただし、その治療方針に関しては、急性期の血行動態を考慮し総合的に判断する必要があり、deferした病変においては通常の病変より不安定である可能性を考慮し、慎重な扱いが必要であったことが示唆される。一方、安静時の血流は非梗塞責任血管において多少増加している可能性があり、iFR値は偽低値を示す可能性がある。このことはiFRによりPCI適応を判断すると、通常の安定狭心症に用いた場合よりもover indicationとなる可能性がある。しかし、前述のFLAIRのデータでは、予後の悪化につながっておらず、逆に妥当とも言える結果であった。非梗塞責任血管の安静時血流増加の機序を考えると、梗塞による心機能低下に対し健常部が代償的に過収縮となり、その需要の増大に伴い冠血流が増加していると考えられる。すなわちある程度大きな範囲の梗塞であることが予測され、そのような病態では非責任血管の病変もその後のリスクが高くなり、そのようなハイリスク病変の識別にiFRが有効であった可能性も考えられる。同一症例で、FFR / iFRを計測し、FFR高値、iFR低値と乖離を示す病変の予後を観察する必要があり（FLAIR studyのFFR計測群では、各施設にはブラインドであるが、安静時データからiFRのデータが中央解析されており）、FLAIRのサブ解析が待たれる。

　世界におけるがん患者が2016年までの10年間で28％増加したことを、世界のがんの疾病負担を調査するGlobal Burden of Disease（GBD）studyの研究グループが報告した。一方、平均年齢調整死亡率は世界195の国や地域のうち143で減少したという。JAMA Oncology誌オンライン版2018年6月2日号に掲載。　本研究は、29のがん種について、195の国や地域における年齢・性別ごとのがん罹患率、死亡率、障害生存年数、損失生存年数、障害調整生命年（DALY）を評価。レベルと傾向は社会人口統計学的指標（SDI）別および経時的に分析された。罹患患者における変化は、疫学転換vs人口転換による変化で分類された。世界のがんの平均年齢調整罹患率は増加、平均年齢調整死亡率は減少　主な結果は以下のとおり。・2016年における世界のがん患者は1,720万例、死亡例は890万例であった。・がん患者は2006年から2016年の間に28％増加した。・高SDI諸国では最も増加が小さかった。・世界において、この変化に対する寄与割合は、人口の高齢化が17％、人口の増加が12％、年齢別比率の変化が－1％であった。・世界的に、男性における最も多いがんは前立腺がん（140万例）であった。・がん死亡およびDALYの主因は、気管・気管支・肺がん（死亡120万例、2,540万DALY）であった。・女性では、乳がんが最も多く（170万例）、がん死亡およびDALYの主因であった（死亡53万5,000例、1,490万DALY）。・2016年のがんによるDALYは、男女合わせて世界で2億1,320万DALYであった。・2006～16年において、世界のがん全体の平均年齢調整罹患率は195の国や地域のうち130の国や地域で増加し、平均年齢調整死亡率は195の国や地域のうち143の国や地域で減少した。　GBD studyの結果はすべて、下記サイトで見ることができる。https://vizhub.healthdata.org/gbd-compare/

第61回：ALK-TKIの使い分け、irAEへのステロイド長期使用（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマALK-TKIアレクチニブirAE動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。今日はこのプログラムを見てくださっている方からの質問があるので、お答えしたいと思います。1つ目はALKインヒビターをどのように使っているか、ということなんですけども、J-ALEX、Global ALEX study両方で、アレクチニブのPFSの結果がでたので、アレクチニブを1stラインに使うことが多くなっています。ただ、アレクチニブが効かなくなったときはどうするのかということで、リキッドバイオプシーを使って研究を進めるという話を聞いたことあるんですけど、そこに使われるGUARDANTという会社のキット、ALKインヒビター耐性のさまざまなミューテーションについて結果を出してくるので、それを使うことが多くなっています。リキッド・バイオプシーのメリットとしては、病気が進行したときに、繰り返しできる…やはりティシュー・バイオプシーに比べるとやりやすいということなんですけど、ただコストがかかるので、日本では1回の診断につき1回のみと聞いたことがありますが、アメリカでもそれを何回まで許すか、どこまで保険会社が払ってくれるかというのは、まだはっきりしてないようです。数年前にAlice Shaw先生というMGH（Massachusetts General Hospital）の先生が出した論文でも、そういうものを使うことで、kinaseインヒビターをリサイクルできるということがあったので、刻々と変わってく可能性があるものを追跡するというのは、学問的には非常に興味のあるところです。ただ、耐性のミューテーションに対して、この薬が効くとか効かないとか、今一覧表みたいなものが出てるんですけれども、必ずしもそれでは一概には言えないようなこともあるのでそれがまだ難しいところですね。ローラチニブという薬が今、compassionate use、まだFDAには認可されてないけども、そういう特殊なミューテーションがあった場合にはFDAに手紙を書くことで、使うことが許可されるというような状況になっています。効果があることがわかっている薬を、少しでも早く患者さんに届けようというところでしょうか。実際、イピリムマブでも認可数ヵ月前から使いましたし、キイトルーダもそういう状況にありました。もう1つの質問はirAEですね。Immune relaed adverse eventに対してステロイドを長期に使用することがあるかもしれないですけど、どういったところに注意をするかというご質問をいただいたんですけど、ほとんどのirAEのステロイドというのは、僕の印象では9割5分以上は結局中止できるんですけども、確かに中には多発性筋痛症のような感じの方で、5mgとか10mg程度のプレドニゾロンを長く使われている方はいます。何回も7.5とか5とかにテーパリンしようとすると痛みが強くなって日常生活に支障を来たす方はおられますね。そういう方には、骨粗鬆症も考えてビタミンDとカルシウムを飲んでもらったりしてるんですが、それも実際どの程度効果があるのか、わからないところは多いです。あと、やはりホルモン補充…たとえば甲状腺ホルモンとか、副腎不全になってステロイドの補充が必要という人は、ほとんどの場合、長く補充することが必要なようです。2月24日に、NCCNとASCOの共同のirAEに対するガイドラインが出たことは、以前も紹介させていただいたと思うんですけれども。流れとしては昔に乗り比べると、ステロイドから早めにインフリキシマブなどを使うことが多くなってきている印象はあります。抗炎症薬も、新しいものが出てきているので、消化器の先生と一緒に診ながら、新しいインフリキシマブではない抗炎症薬を使っている患者も数人います。この間アジュバントのニボルマブが認可になったんですけれども、クローン病をアクティブに治療されてる方が、StageIIIのメラノーマで来られて、その方は今ニボルマブとクローン病に対するmab（monoclonal antibody）を併用しながら治療しています。どういう結果になるかは、まだわからないですけれど、StageIVに関しては、自己免疫疾患に対するmabを使いながら、メラノーマに対するmabを使っても抗腫瘍効果があったという報告が、ケースレポートレベルでは出ています。大きな臨床試験グループ、ALLIANCEなどではそういう自己免疫疾患がある患者に対する、抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体を使うことに対する臨床試験（正確にデータを取ろうということなんですけど）そういう臨床試験も始まるようです。ハーバードとかスローンケタリングになると、たとえば消化器の先生でもirAEのcolitisといった消化器症状を専門にした、若手の研究者の方がたくさん出てきて（います）。そういうことで臨床の知見、経験値は上がってくるものだと考えています。アレクチニブ、未治療ALK陽性非小細胞肺がんに奏効／NEJMShaw AT,et al.Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F.N Engl J Med.2016;374:54-61

　アジアの小児および青年（6～17歳）の自閉スペクトラム症の過敏性に対する、アリピプラゾールの有効性および忍容性を調査するため、韓国・蔚山大学校のHyo-Won Kim氏らは、12週間の多国籍多施設オープンラベル試験を実施した。Journal of child and adolescent psychopharmacology誌オンライン版2018年4月24日号の報告。　小児および青年の自閉スペクトラム症患者67例（10.0±3.1歳、男子：52例）を対象に、アリピプラゾールをフレキシブルドーズ（平均投与量：5.1±2.5mg、範囲：2～15mg）で12週間投与を行った。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾールは、異常行動チェックリストのサブスケールにおいて、過敏性、無気力/引きこもり、常同行動、多動性、不適切な話し方の介護者評価スコアの平均値を、ベースラインから12週目までに有意に減少させた（各々、p＜0.001）。・臨床全般印象・重症度スコア（Clinical Global Impression Severity of Illness scale score）も、ベースラインから12週目までに改善した（p＜0.001）。・最も多く認められた有害事象は、体重増加であった。また、アリピプラゾールでの治療に関連する重篤な有害事象は認められなかった。　著者らは「本結果より、アジアの小児自閉スペクトラム症の過敏性に対する治療で、アリピプラゾールは、有効かつ忍容性のあることが示唆された。今後は、より大規模なサンプルサイズ、より長期間の研究が求められる」としている。■関連記事日本人自閉スペクトラム症に対するアリピプラゾールの効果は日本人自閉スペクトラム症に対するアリピプラゾールの長期効果は自閉症とADHD症状併発患者に対する非定型抗精神病薬の比較

　米国・ワシントン大学のJoseph L. Dieleman氏らGlobal Burden of Disease Health Financing Collaborator Networkは、保健医療費、および保健医療費とユニバーサル・ヘルス・カバレッジ（universal health coverage：UHC）との関連について、将来のシナリオを作成し、すべての国が持続可能な保険財源を持つことが、UHCの達成に重要であることを報告した。UHCの達成には、家計への過度の金銭的負担を強いることなく主要な医療サービスを提供する、保険医療システムが必要とされている。しかし、どのような財源が将来的なUHC達成を可能とするのか、あるいは制限するかについては、明らかになっていなかった。Lancet誌オンライン版2018年4月17日号掲載の報告。188ヵ国の1995～2015年のデータから、2040年までの保健医療費を予測　研究グループは、1995～2015年における188ヵ国の国内総生産（GDP）および保健医療費のデータを抽出し、2015年から2040年までの年間GDP、健康開発支援、および政府財源（一般政府管掌健康保険、社会健康保険）・自己負担支出（サービス提供時点の全費用と自己負担分）・民間前納支出（民間保険と民間公益団体の支出）の保健医療費を推定した基本シナリオを作成した。それぞれの推定値は、主要な人口統計学的および社会経済学的決定要因を変数としたアンサンブルモデルを用いて算出した。　推定値を基に、過去の保健医療費増加率の世界分布に基づいて代替シナリオ（良いシナリオと悪いシナリオ）を作成し、確率フロンティア分析を用いて、保険財源とUHC指標（世界の疾病負担研究［Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study：GBD］2016で開発された各国のUHCサービス範囲の測定尺度）との関連性を検証した後、将来的なUHCの実績と将来の3つのシナリオ下で保障される人数を推定した。1人当たりの保険財源がUHC達成の可否を握る　基本シナリオでは、世界の保健医療費（米ドル）は、2015年の10兆ドル（95％不確実性区間［UI］：10兆～10兆）から、2040年には20兆ドル（95％UI：18兆～22兆）まで増加すると予測された。　1人当たりの保健医療費は、高中所得国で1年当たり4.2％（95％UI：3.4～5.1）と急増し、続いて低中所得国（4.0％、95％UI：3.6～4.5）、低所得国（2.2％、95％UI：1.7～2.8）の順であった。1人当たりの保健医療費は世界的に増加するが、低所得国は2015年40ドル（95％UI：24～65）から2040年は413ドル（95％UI：263～668）に、低中所得国は140ドル（95％UI：90～200）から1,699ドル（95％UI：711～3,423）に増加するという予測であった。　世界的に、保険財源で賄われる保健医療費の割り当ては、ナイジェリアの19.8％（95％UI：10.3～38.6）から、セーシェルの97.9％（95％UI：94.6～98.5）と、ばらつきは大きいままだと考えられた。　過去のUHC指標達成の実績は、1人当たりの保険財源と有意に相関していた。代替シナリオでは、2030年にはUHCは、51億人（95％UI：49億～53億）～56億人（95％UI：53億～58億）に対して達すると推定された。