1 疾患概要バッド・キアリ症候群（Budd-Chiari Syndrome：BCS）とは、肝静脈の主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄により門脈圧亢進症に至る症候群をいう。わが国では両者を合併している病態が多い。重症度に応じ易出血性食道・胃静脈瘤、異所性静脈瘤、門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、肝性脳症、出血傾向、脾腫、貧血、肝機能障害、下腿浮腫、下肢静脈瘤、胸腹壁の上行性皮下静脈怒張などの症候を示す1）。■ 概念・定義肝静脈の主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄により門脈圧亢進症に至る症候群。■ 疫学2004年の年間受療患者数（有病者数）の推定値は、190～360人である（2005年全国疫学調査）。男女比は約1：0.7とやや男性に多い。確定診断時の年齢は、20～30代にピークを認め、平均は約42歳である2）。2013年の門脈血行異常症に関する定点モニタリング調査では、発症時平均年齢が32.2歳、診断時平均年齢が44.7歳であった3）。■ 病因本症の病因は明らかでない例が多く、わが国では肝部下大静脈膜様閉塞例が多い。肝部下大静脈の膜様閉塞や肝静脈起始部の限局した狭窄や閉塞例は アジア、アフリカ地域で多く、欧米では少ない。発生は、アランチウス静脈管の異常をもとに発症するとする先天的血管形成異常説が考えられてきた。最近では、本症の発症が中高年以降で多いこと、膜様構造や肝静脈起始部の狭窄や閉塞が血栓とその器質化によって、その発生が説明できることから後天的な血栓説も考えられている。これに対して欧米では、肝静脈閉塞の多くは基礎疾患を有することが多い。基礎疾患としては、血液疾患（真性多血症、発作性夜間血色素尿症、骨髄線維症）、経口避妊薬の使用、妊娠出産、腹腔内感染、血管炎（ベーチェット病、全身性エリテマトーデス）、血液凝固異常（アンチトロンビンIII欠損症、protein C欠損症）などが挙げられる。多くは発症時期が不明で慢性の経過（アジアに多い）をたどり、うっ血性肝硬変に至ることもあるが、急性閉塞や狭窄により急性症状を呈する急性期のBCS（欧米に多い）もみられる。アジアでは下大静脈の閉塞が多く、欧米では肝静脈閉塞が多い。分類として、原発性BCSと続発性BCSとがある。原発性BCSの病因はいまだ不明であるが、血栓、血管形成異常、血液凝固異常、骨髄増殖性疾患の関与が疑われている。続発性BCSを来すものとしては肝腫瘍などがある。■ 症状BCSは発症形式により急性型と慢性型に分けられる。急性型は一般に予後不良であり、腹痛、嘔吐、急速な肝腫大および腹水にて発症し、1～4週間で肝不全により死の転帰をたどる重篤な疾患であるが、わが国ではきわめてまれである。一方、慢性型は80％を占め、多くの場合は無症状に発症し、次第に下腿浮腫、腹水、腹壁皮下静脈怒張、食道・胃静脈瘤を認める。重症度に応じ易出血性食道・胃静脈瘤、異所性静脈瘤、門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、肝性脳症、出血傾向、脾腫、貧血、肝機能障害、下腿浮腫、下肢静脈瘤、胸腹壁の上行性皮下静脈怒張などの症候を示す3）。■ 分類1）病型杉浦らは本症の病型を以下の4つに分類している（図1）4）。図1　BCSの病型画像を拡大する（文献4より引用改変）I型：横隔膜直下の肝部下大静脈の膜様閉塞例、このうち肝静脈の一部が開存する場合をIa、すべて閉塞している場合をIbII型：下大静脈の1/2から数椎体にわたる完全閉塞例III型：膜様閉塞に肝部下大静脈全長の狭窄を伴う例IV型：肝静脈のみの閉塞例出現頻度は各々34.4％、11.5％、26.0％、7.0％、5.1％と報告がある。2）発症形式発症形式により急性型と慢性型に分けられる。上記の症状でも既述したが、急性型は一般に予後不良であり、腹痛、嘔吐、急速な肝腫大および腹水にて発症し、1～4週間で肝不全により死の転帰をたどる重篤な疾患であるが、わが国ではきわめてまれである。一方、慢性型は80％を占め、多くの場合は無症状に発症し、次第に下腿浮腫、腹水、腹壁皮下静脈怒張、食道・胃静脈瘤を認める。わが国においては慢性型が典型例として考えられている。■ 予後慢性の経過をとる場合、うっ血性肝硬変に至る。また、病状が進行すると肝細胞がんを合併することがある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準本症は症候群として認識され、また病期により病態が異なることから一般検査所見、画像検査所見、病理検査所見によって総合的に診断されるべきである。確定診断は、造影CTや肝静脈造影による下大静脈・肝静脈閉塞（狭窄）と、肝臓の病理組織学的所見に裏付けされることが望ましい。1）一般検査所見血液検査：1つ以上の血球成分の減少を示す。肝機能検査：正常から高度異常まで重症になるにしたがい、障害度が変化する。内視鏡検査：しばしば上部消化管の静脈瘤を認める。門脈圧亢進症性胃腸症や十二指腸、胆管周囲、下部消化管などにいわゆる異所性静脈瘤を認めることがある。2）画像検査所見（1）超音波、CT、MRI、腹腔鏡検査肝静脈主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄が認められる（図2）。超音波ドプラ検査では肝静脈主幹や肝部下大静脈流ないし乱流が見られることがあり、また、肝静脈血流波形は平坦化あるいは欠如することがある。脾臓の腫大を認める。肝臓のうっ血性腫大を認める。とくに尾状葉の腫大が著しい。肝硬変に至れば、肝萎縮となることもある。図2　BCSの腹部造影CT（門脈相）像画像を拡大する2A：水平断、2B：冠状断、2C：矢状断。肝部レベルで下大静脈が高度狭窄している（矢印）。肝静脈の3主幹および分枝も閉塞し、造影されない。肝内は粗雑化し、硬変様に変化し、肝表に腹水も見られる。また、肝内に腫瘍性病変も出現している（矢頭）。（2）下大静脈、肝静脈造影および圧測定肝静脈主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄を認める（図3）。肝部下大静脈閉塞の形態は膜様閉塞から広範な閉塞まで各種存在する。また、同時に上行腰静脈、奇静脈、半奇静脈などの側副血行路が造影されることが多い。著明な肝静脈枝相互間吻合を認める。肝部下大静脈圧は上昇し、肝静脈圧や閉塞肝静脈圧も上昇する。図3　BCSの下大静脈造影像画像を拡大する右大腿静脈からカテーテルを入れて造影した。肝部下大静脈の一部分が完全に狭窄化し、血流がほとんど途絶している。3）病理診断（1）肝臓の肉眼所見急性期のうっ血性肝腫大、慢性うっ血に伴う肝線維化、さらに進行するとうっ血性肝硬変となる。（2）肝臓の組織所見急性のうっ血では、肝小葉中心帯の類洞の拡張が見られ、うっ血が高度の場合には中心帯に壊死が生じる。うっ血が持続すると、肝小葉の逆転像（門脈域が中央に位置し、肝細胞集団がうっ血帯で囲まれた像）や中心帯領域に線維化が生じ、慢性うっ血性変化が見られる。さらに線維化が進行すると、主に中心帯を連結する架橋性線維化が見られ、線維性隔壁を形成し、肝硬変の所見を呈する。■ 重症度分類表に重症度分類を示す。画像を拡大する● 重症度重症度I：診断可能だが、所見は認めない。重症度II：所見を認めるものの、治療を要しない。重症度III：所見を認め、治療を要する。重症度IV：身体活動が制限され、介護も含めた治療を要する。重症度V：肝不全ないしは消化管出血を認め、集中治療を要する。● 付記1.食道・胃・異所性静脈瘤（＋）：静脈瘤を認めるが、易出血性ではない。（＋＋）：易出血性静脈瘤を認めるが、出血の既往がないもの。易出血性食道・胃静脈瘤とは『食道・胃静脈瘤内視鏡所見記載基準（日本門脈圧亢進症研究会）』『門脈圧亢進症取扱い規約（第3版、2013年）』に基づき、F2以上のもの、またはF因子に関係なく発赤所見を認めるもの。異所性静脈瘤の場合もこれに準じる。（＋＋＋）：易出血性静脈瘤を認め、出血の既往を有するもの。異所性静脈瘤の場合もこれに準じる。2.門脈圧亢進所見（＋）：門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、出血傾向、脾腫、貧血のうち1つもしくは複数認めるが、治療を必要としない。（＋＋）：上記所見のうち、治療を必要とするものを1つもしくは複数認める。3.身体活動制限（＋）：当該3疾患による身体活動制限はあるが歩行や身の回りのことはでき、日中の50％以上は起居している。（＋＋）：当該3疾患による身体活動制限のため介助を必要とし、日中の50％以上就床している。4.消化管出血（＋）：現在、活動性もしくは治療抵抗性の消化管出血を認める。5.肝不全（＋）：肝不全の徴候は、血清総ビリルビン値3mg/dL以上で肝性昏睡度（日本肝臓学会昏睡度分類、第12回犬山シンポジウム、1981）II度以上を目安とする。6.異所性静脈瘤門脈領域の中で食道・胃静脈瘤以外の部位、主として上・下腸間膜静脈領域に生じる静脈瘤をいう。すなわち胆管・十二指腸・空腸・回腸・結腸・直腸静脈瘤、および痔などである。7.門脈亢進症性胃腸症組織学的には、粘膜層・粘膜下層の血管の拡張・浮腫が主体であり、門脈圧亢進症性胃症と門脈圧亢進症性腸症に分類できる。門脈圧亢進症性胃症では、門脈圧亢進に伴う胃体上部を中心とした胃粘膜のモザイク様の浮腫性変化、点・斑状発赤、粘膜出血を呈する。門脈圧亢進症性腸症では、門脈圧亢進に伴う腸管粘膜に静脈瘤性病変と粘膜血管性病変を呈する。■ 鑑別診断特発性門脈圧亢進症、肝外門脈閉塞症、肝硬変との鑑別を要する。BCSは進行すれば肝硬変に至り鑑別困難になることが多いが、肝静脈や下大静脈の閉塞・狭窄の有無がポイントとなる。閉塞部（狭窄部）を開存させる治療で症状の著明な改善が望まれる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）肝静脈主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞ないし狭窄に対しては臨床症状、閉塞・狭窄の病態に対応して、カテーテルによる開通術や拡張術、ステント留置あるいは閉塞・狭窄を直接解除する手術、もしくは閉塞・狭窄部上下の大静脈のシャント手術などを選択する。急性症例で、肝静脈末梢まで血栓閉塞している際には、肝切離し、切離面－右心房吻合術も選択肢となる。肝不全例に対しては、肝移植術を考慮する。門脈圧亢進の症候に対する治療法は以下のとおりである。■ 食道静脈瘤に対して1）食道静脈瘤破裂による出血中の症例では、一般的出血ショック対策、バルーンタンポナーデ法などで対症的に管理し、可及的速やかに内視鏡的硬化療法、内視鏡的静脈瘤結紮術などの内視鏡的治療を行う。上記治療によっても止血困難な場合は緊急手術も考慮する。2）一時止血が得られた症例では状態改善後、内視鏡的治療の継続、または待期手術、ないしはその併用療法を考慮する。3）未出血の症例では、食道内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、または予防手術、ないしはその併用療法を考慮する。4）単独手術療法としては、下部食道を離断し、脾摘術、下部食道・胃上部の血行遮断を加えた「直達手術」、または「選択的シャント手術」を考慮する。内視鏡的治療との併用手術療法としては、「脾摘術および下部食道・胃上部の血行遮断術（Hassab手術）」を考慮する。■ 胃静脈瘤に対して1）食道静脈瘤と連続して存在する噴門部の胃静脈瘤に対しては、上記の食道静脈瘤の治療に準じた治療によって対処する。2）孤立性胃静脈瘤破裂による出血中の症例では一般的出血ショック対策、バルーンタンポナーデ法などで対症的に管理し、可及的速やかに内視鏡的治療を行う。上記治療によっても止血困難な場合は、バルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration：B-RTO）などの血管内治療や緊急手術も考慮する。3）一時止血が得られた症例では状態改善後、内視鏡的治療の継続、B-RTOなどの血管内治療、または待期手術（Hassab手術）を考慮する。4）未出血の症例では、胃内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、血管内治療、または予防手術を考慮する。5）手術方法としては「脾摘術および胃上部の血行遮断術（Hassab手術）」を考慮する。■ 異所性静脈瘤に対して1）異所性静脈瘤破裂による出血中の症例では、一般的出血ショック対策などで対症的に管理し、可及的速やかに内視鏡的治療を行う。 上記治療によっても止血困難な場合は、血管内治療や緊急手術を考慮する。2）一時止血が得られた症例では状態改善後、内視鏡的治療の継続、血管内治療、または待期手術を考慮する。3）未出血の症例では、内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、血管内治療、または予防手術を考慮する。■ 脾腫、脾機能亢進症に対して巨脾に合併する症状（疼痛、圧迫）が著しいとき、および脾腫が原因と考えられる高度の血球減少（血小板5×104以下、白血球3,000以下、赤血球300×104以下のいずれか1項目）で出血傾向などの合併症があり、内科的治療が難しい症例では、部分的脾動脈塞栓術（partial splenic embolization：PSE）ないし脾摘術を考慮する。4 今後の展望國吉 幸男氏（琉球大学大学院 医学研究科 胸部心臓血管外科学講座）らが行っている直達手術（senning手術）が根治手術として有名であり、好成績をおさめている5,6）。肝移植も有効なことが多いが、ドナーの問題などから、わが国ではあまり行われていない。しかし、根治的治療として今後の期待がかかった治療法といえる。外科治療に至るまでの間に、カテーテル治療による閉塞部拡張術やステント挿入術（経頸静脈的肝内門脈静脈短絡術）が行われることもあり、良好な効果を得ている。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科、血管外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」（厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業）　バッド・キアリ症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Moriyasu F, et al. Hepatol Res. 2017;47:373-386.2）廣田良夫ほか. 2005年全国疫学調査. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等克服研究事業「門脈血行異常に関する調査研究」平成25年度研究報告書;2013.3）廣田良夫ほか. 門脈血行異常症に関する定点モニタリングシステムの構築. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等克服研究事業「門脈血行異常に関する調査研究」平成25年度研究報告書;2013.4）Okuda H, et al. J Hepatol. 1995;22:1-9.5）國吉幸男ほか, 日本心臓血管外科学会雑誌. 1991;20:919-921.6）Pasic M, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;106:275-282.公開履歴初回2018年05月08日

第58回：肺がんのEGFR-TKI、1次治療選択は何？（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.視聴者からの質問1「肺がんEGFR-TKI、1次治療は何？」薬剤師さんからご質問をいただいたとのことです。昨年のESMOでオシメルチニブ vs. エルロチニブの1stラインの臨床試験がEGFR陽性肺がんに対して行われました。そこで、PFSが17ヵ月と非常に大きな延長認めたんのすが、アメリカではまだオシメルチニブの1stラインの認可はとれていません。（FDAは2018年4月18日、オシメルチニブの1stラインを認可しました。このビデオは、その前に撮影したものです）ただ、なかには副作用でアファチニブが使えなかったとか、あるいはタルセバを使い出したけど、副作用が強かったという人は、比較的早期にスイッチするような形になってきています。実臨床では、T790Mを証明しなくてもスイッチするようなことが起こってきています。ただ、実際どうなるかというのは、まだわからないですよね。よく僕らが言うのは、Big Gunを先に使う方が良いのか、先にアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブを使って、進行してT790Mがある患者、あるいはT790Mがなくても進行した患者に、オシメルチニブを使うほうが良いのか？臨床試験をしないことには結局のところ分からないのですが…僕が興味あるのはオシメルチニブを1stラインで使った患者さんで再発が起こった場合に、どのような治療行われて、どのようなレスポンスであったかということ。まだ発表はされていないようですけれども、興味がありますね。視聴者からの質問2「ALKインヒビターの使い分けは？」ALKインヒビターでは、アレクチニブが、Global ALEX study…日本ではJ-ALEX…クリゾチニブに比べて画期的にPFSを伸ばすということで、アメリカでは認可になっています。それで、ものすごいマーケティング攻勢があって、自宅にも病院のオフィスにも送られてくるいろいろな雑誌があるんですけども、その雑誌の中に袋とじで入ってくることが多いです。ビニール袋の中に、このような販促のパンフレットが入っています。厚紙で非常にしっかりしてるのですが、これを見ると「Alencensa is FDA approved for first-line treatment on ALK positive metastatic non-small cell lung cancer」と。ここには「Category １ reffered NCCN」NCCNで奨められていると。非常に丁寧でわかりやすいですが、少なくとも、もう10通ぐらい、このような同じものをもらっています。こういうふうに、一度FDAの認可があると、マーケティング攻勢がかけられるという状況です。僕からすると、こういうところに使うお金があったら、ほかのところに使ったほうが、いいんじゃないかな？と思うんですけれども、製薬会社の担当の方に言わせると、こういうOpportunityがあるのに、それを知らないのは、患者さんにとって不利益だと。だから、そういうことがないように、多くの人に知ってもらいたいんだ、といったことを言われます。同じように、PACIFIC trialの結果で、durvalumabがStageIIIの肺がんで化学放射線療法終了後に1年consolidationのような形で使われることが、認可になったのですけど、それもいろいろな販売促進のアピールがなされています。ここら辺が、オプジーボとかキイトルーダのTVコマーシャルが普通に送られてるアメリカと日本の違いだと思います。

1 疾患概要■ 概念・定義全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus：SLE）は、自己免疫異常を基盤として発症し、多彩な自己抗体の産生により多臓器に障害を来す全身性炎症性疾患で、再燃と寛解を繰り返しながら病像が完成される。全身に多彩な病変を呈しうるが、個々人によって障害臓器やその程度が異なるため、それぞれに応じた管理と治療が必要となる。■ 疫学本疾患は指定難病に指定されており、令和元年（2019年）度末の特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は6万1,835件であり、計算上の有病率は10万人中50人である。男女比は1対9で女性に多く、発症年齢は10～30代で大半を占める。■ 病因発症要因として、遺伝的背景要因に加えて、感染症や紫外線などの環境要因が引き金となり、発症することが考えられているが、不明点が多い。その病態は、抗dsDNA抗体を主体とする多彩な自己抗体の出現に加え、多岐にわたる免疫異常によって形成される。自然免疫と獲得免疫それぞれの段階で異常が指摘されており、樹状細胞・マクロファージを含めた貪食能を持つ抗原提示細胞、各種T細胞、B細胞、サイトカインなどの異常が病態に関与している。体内の細胞は常に破壊と産生を繰り返しているが、前述の引き金などを契機に体内の核酸物質が蓄積することで、異常な免疫反応が惹起され、自己抗体が産生され免疫複合体が形成される。そして、それらが各臓器に蓄積し、さらなる炎症・自己免疫を引き起こし、病態が形成されていく。■ 症状障害臓器に応じた症状が、同時もしくは経過中に異なる時期に出現しうる。初発症状として最も頻度が高いものは、発熱、関節症状、皮膚粘膜症状である。全身倦怠感やリンパ節腫脹を伴う。関節痛（関節炎）は通常骨破壊を伴わない。皮膚粘膜症状として、日光過敏症や露光部に一致した頬部紅斑のほかに、手指や四肢体幹部に多彩な皮疹を呈し、脱毛、口腔内潰瘍などを呈する。その他、レイノー現象、腎炎に関連した浮腫、肺病変や血管病変と関連した労作時呼吸困難、肺胞出血に伴う血痰、漿膜炎と関連した胸痛・腹痛、神経精神症状など、さまざまな症状を呈しうる。■ 分類SLEは障害臓器と重症度により治療内容が異なる。とくに重要臓器として、腎臓、中枢神経、肺を侵すものが挙げられ、生命および機能予後が著しく障害される可能性が高い障害である。ループス腎炎は組織学的に分類されており、International Society of Nephrology/Renal Pathology Society（ISN/RPS）分類が用いられている。神経精神ループス（Neuropsychiatric SLE：NPSLE）では大きく中枢神経病変と末梢神経病変に分類され、それぞれの中でさらに詳細な臨床分類がなされる。■ 予後生命予後は、1950年代は5年生存率がおよそ50％であったが、2007年のわが国の報告では10年生存率がおよそ90％、20年生存率はおよそ75％である1）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見として、抗核抗体、抗（ds）DNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、β2GPⅠ依存性抗カルジオリピン抗体など）が陽性となる。また、血清補体低値、免疫複合体高値、白血球減少（リンパ球減少）、血小板減少、溶血性貧血、直接クームス陽性を呈する。ループス腎炎合併の場合はeGFR低下、蛋白尿、赤血球尿、白血球尿、細胞性円柱が出現しうる。SLEの診断では1997年の米国リウマチ学会分類基準2）および2012年のSystemic Lupus International Collaborating Clinics（SLICC）分類基準3）を参考に、他疾患との鑑別を行い、総合的に判断する（表1、2）。2019年に欧州リウマチ学会と米国リウマチ学会が合同で作成した新しい分類基準4）が提唱された。今後はわが国においても本基準の検証を元に診療に用いられることが考えられる。画像を拡大する表2　Systemic Lupus International Collaborating Clinics 2012分類基準画像を拡大するループス腎炎が疑われる場合は、積極的に腎生検を行い、ISN/RPS分類による病型分類を行う。50～60％のNPSLEはSLE診断時か1年以内に発症する。感染症、代謝性疾患、薬剤性を除外する必要がある。髄液細胞数、蛋白の増加、糖の低下、髄液IL-6濃度高値であることがある。MRI、脳血流シンチ、脳波で鑑別を進める。貧血の進行を伴う呼吸困難、両側肺びまん性浸潤影あるいは斑状陰影を認めた場合は肺胞出血を考慮する。全身症状、リンパ節腫脹、関節炎を呈する鑑別疾患は、パルボウイルス、EBV、HIVを含むウイルス感染症、結核、悪性リンパ腫、血管炎症候群、他の膠原病および類縁疾患が挙がるが、感染症を契機に発症や再燃をすることや、他の膠原病を合併することもしばしばある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）SLEの基本的な治療薬はステロイド、免疫抑制薬、抗マラリア薬であるが、近年は生物学的製剤が承認され、複数の分子標的治療が世界的に試みられている。ステロイドおよび免疫抑制薬の選択と使用量については、障害臓器の種類と重症度（疾患活動性）、病型分類、合併症の有無によって異なる。治療の際には、（1）SLEのどの障害臓器を標的として治療をするのか、（2）何を治療指標として経過をみるのか、（3）出現しうる合併症は何かを明確にしながら進めていくことが重要である。SLEの治療選択については、『全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019』の記載にある通り、重要臓器障害があり、生命や機能的予後を脅かす場合は、ステロイド大量投与に加えて免疫抑制薬の併用が基本となる5）（図）。ステロイドは強力かつ有効な免疫抑制薬でありSLE治療の中心となっているが、免疫抑制薬と併用することで予後が改善される。ステロイドの使用量は治療標的臓器と重症度による。ステロイドパルス療法とは、メチルプレドニゾロン（商品名：ソル・メドロール）250～1,000mg/日を3日間点滴投与、大量ステロイドとはプレドニゾロン換算で30～100mg/日を点滴もしくは経口投与、中等量とは同じく7.5～30mg/日、少量とは7.5mg/日以下が目安となるが、体重により異なる6）（表3）。ステロイドの副作用はさまざまなものがあり、投与量と投与期間に依存して必発である。したがって、副作用予防と管理を適切に行う必要がある。また、大量のステロイドを長期に投与することは副作用の観点から行わず、再燃に注意しながら漸減する必要がある。画像を拡大する画像を拡大する寛解導入療法として用いられる免疫抑制薬は、シクロホスファミド（同：エンドキサン）とミコフェノール酸モフェチル（同：セルセプト）が主体となる（ループス腎炎の治療については別項参照）。治療抵抗性の場合、免疫抑制薬を変更するなど治療標的を変更しながら進めていく。病態や障害臓器の程度により、カルシニューリン阻害薬のシクロスポリン（同：サンディミュン、ネオーラル）、タクロリムス（同：プログラフ）やアザチオプリン（同：イムラン、アザニン）も用いられる。症例に応じてそれぞれの有効性と副作用の特徴を考慮しながら選択する（表4）。画像を拡大するリツキシマブは、米国リウマチ学会（American College of Rheumatology：ACR）および欧州リウマチ学会（European League Against Rheumatism：EULAR）/欧州腎臓学会-欧州透析移植学会（European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association：ERA-EDTA）の推奨7,8）においては、既存の治療に抵抗性の場合に選択肢となりうるが、重症感染症や進行性多巣性白質脳症の注意は必要と考えられる。わが国ではネフローゼ症候群に対しては保険承認されているが、SLEそのものに対する保険適用はない。可溶型Bリンパ球刺激因子（B Lymphocyte Stimulator：BLyS）を中和する完全ヒト型モノクローナル抗体であるベリムマブ（同：ベンリスタ）は、既存治療で効果不十分のSLEに対する治療薬として、2017年にわが国で保険承認され、治療選択肢の1つとなっている9）。本稿執筆時点では、筋骨格系や皮膚病変にとくに有効であり、ステロイド減量効果、再燃抑制、障害蓄積の抑制に有効と考えられている。ループス腎炎に対しては一定の有効性を示す報告10）が出てきており、適切な症例選択が望まれる。NPSLEでの有効性はわかっていない。ヒドロキシクロロキン（同：プラケニル）は海外では古くから使用されていたが、わが国では2015年7月に適用承認された。全身症状、皮疹、関節炎などにとくに有効であり、SLEの予後改善、腎炎の再燃予防を示唆する報告がある。短期的には薬疹、長期的には網膜症などの副作用に注意を要し、治療開始前と開始後の定期的な眼科受診が必要である。アニフロルマブ（同：サフネロー）はSLE病態に関与しているI型インターフェロンα受容体のサブユニット1に対する抗体製剤であり、2021年9月にわが国でSLEの適応が承認された。臨床症状の改善、ステロイド減量効果が示された。一方で、アニフロルマブはウイルス感染制御に関与するインターフェロンシグナル伝達を阻害するため、感染症の発現リスクが増加する可能性が考えられている。執筆時点では全例市販後調査が行われており、日本リウマチ学会より適正使用の手引きが公開されている。実臨床での有効性と安全性が今後検証される。SLEの病態は複雑であり、臨床所見も多岐にわたるため、複数の診療科との連携を図りながら各々の臓器障害に対する治療および合併症に対して、妊娠や出産、授乳に対する配慮を含めて、個々に応じた管理が必要である。4 今後の展望本稿執筆時点では、世界でおよそ30種類もの新規治療薬の第II/III相臨床試験が進行中である。とくにB細胞、T細胞、共刺激経路、サイトカイン、細胞内シグナル伝達経路を標的とした分子標的治療薬が評価中である。また、異なる作用機序の薬剤を組み合わせる試みもなされている。SLEは集団としてヘテロであることから、適切な評価のためのアウトカムの設定方法や薬剤ごとのバイオマーカーの探索が同時に行われている。5 主たる診療科リウマチ・膠原病内科、皮膚科、腎臓内科、その他、障害臓器や治療合併症に応じて多くの診療科との連携が必要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　全身性エリテマトーデス（公費対象）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病患者とその家族の会）1）Funauchi M, et al. Rheumatol Int. 2007;27:243-249.2）Hochberg MC, et al. Arthritis Rheum. 1997;40:1725.3）Petri M, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2677-2686.4）Aringer M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1151-1159.5）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究（自己免疫班），日本リウマチ学会（編）：全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019．南山堂，2019.6）Buttgereit F, et al. Ann Rheum Dis. 2002;61:718-722.7）Hahn BH, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:797-808.8）Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1771-1782.9）Furie R, et al. Arthritis Rheum. 2011;63:3918-3930.10）Furie R, et al. N Engl J Med. 2020;383:1117-1128.公開履歴初回2018年04月10日更新2022年02月25日

第44回：CKD（慢性腎臓病）の評価方法監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム 2002 年に米国で提唱されたChronic Kidney Disease（慢性腎臓病：CKD）の概念は、現在、世界中に普及し、日常の外来でも多く遭遇します。厚生労働省「平成26年患者調査の概況」によると、国内のCKD総患者数は29万6,000人（男性18万5,000人、女性11万人）とされています。 今回は、CKDの検出や初期評価に関してまとめましたので、参考にしてみて下さい。なお、国内では「CKD診療ガイド」1)や「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン」2)が上梓されています。この機会にぜひ併せてご覧ください。 以下、American family physician 2017年12月15日号3)より【CKD定義・重症度分類】本邦指針では、下記の定義が定められている1)。（1）尿異常、画像診断、血液、病理で腎障害の存在が明らか。とくに、0.15 g/gCr 以上の蛋白尿（30 mg/gCr 以上のAlb尿）の存在が重要（2）GFR＜60 mL/分/1.73 m2（1）、（2）のいずれか、または両方が3 ヵ月以上持続する。CKDの重症度分類に関しては、2012年KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）において、従来の糸球体濾過量（GFR）のみによる病期分類がGFR と尿蛋白Alb尿を組合せた形式となり、著聞されている通りです。【CKD評価時のClinical recommendation】CKD評価時のClinical recommendationとしては、下記の項目が挙げられている。なお、Evidence RatingはいずれもC（＝consensus, disease oriented evidence, usual practice, expert opinion, or case series）である。GFRの初期評価には、血清Cre値と血清Cre値を用いたeGFRを用いるべきである。CKD患者の初期評価における早朝スポット尿のAlb/Cre比は、タンパク尿評価よりも好ましい。血中シスタチンCは、血清Cre値が上昇しているが、既知のCKD、危険因子、Alb尿症も有しない患者において、GFRの減少が偽陽性かどうかを決めるときに測定すべきである。CKDは、eGFRおよびAlb尿症の程度を用いて分類されるべきである。CKDを有する患者は、少なくとも年一回、血清Hb値を測定すべきであり、CKDの重症度でその頻度を増す。骨密度のルーチン評価は、結果が不正確である可能性があるため、eGFR＜45mL /分/1.73m2の患者では行わない。ステージ3a～5の CKD（eGFR＜45mL /分/1.73m2）の患者評価には、血清Ca、P、副甲状腺ホルモン、ALPおよび25‐ヒドロキシビタミンD値の測定が含まれるべきである。【CKDを疑う際の初期診断アプローチ】下記の表を参考に、CKDのリスクや病因を評価する。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 社団法人 日本腎臓学会編「CKD診療ガイド2012」 2） 社団法人 日本腎臓学会編「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2013」 3） Gaitonde DY, et al. Am Fam Physician. 2017 Dec 15.

FFRジャーナルClubでは、FFRをより深く理解するために、最新の論文を読み、その解釈を議論していきます。第9回目の今回は、PCI手技中のバルーン拡張による冠動脈閉塞解除後の反応性充血が、薬剤による最大充血とほぼ同等の効果が得られることを、岐阜ハートセンターの川瀬 世史明先生が報告されましたので、その論文を読んでみたいと思います。第9回　古くて新しいバルーン拡張によるFFR測定ステント後のFFRは、ステントの圧着・拡張状態のみならず、同一血管内の残存病変の重症度を反映しており、その後の予後予測において有用な情報を与えてくれる。しかしステント後にプレッシャーワイヤーを挿入し、さらに最大充血を惹起する薬剤（アデノシン/ATP）を投与することは時間的・経済的な障壁となり、ステント後FFRはあまり計測されていないのが現状といえる。そこで、バルーン拡張により虚血を惹起し、その解除後の反応性充血状態によりFFRを計測する手法を用いることにより、容易にFFR計測が可能となると考え、その妥当性につき検討された。Kawase Y, et al. Postocclusional hyperemia for fractional flow reserve after percutaneous coronary intervention. Circ Cardiovasc Interv. 2017 Dec;10:e005674.対象は2016年3〜8月にFFR計測を行った102例のうち、急性冠症候群、CTO、左主幹部病変、ATPが使用できなかった症例（気管支喘息、徐脈のため）を除外した98症例98病変。プレッシャーワイヤーはOpsens社製OptoWireを用いた。その後のPCI手技においてはプレッシャーワイヤーをそのままregular wireとして用いた。IVUSガイド下に第2世代薬剤溶出ステントを留置し、良好な拡張が得られたことが確認された時点で、Post-PCI FFRを計測した。balloon occlusionによるFFR（FFRoccl）計測法としては、バルーンをステント内で12気圧60秒拡張した。バルーン拡張中の圧（wedge pressure）を、拡張30秒の時点で計測した。60秒にてバルーン拡張終了後、素早くバルーンをガイディングカテーテル内まで引き込み、カテ内を生食にてフラッシュし、ガイディングカテーテルを冠動脈入口部より外した状態でFFRocclを計測した。計測手技に要する時間、最大充血状態の持続時間も計測された。その後、塩酸パパベリン冠注によりFFRを計測（FFRpap）、さらにATP 150μg/min/kgの静注によりFFRを計測した（FFR-ATP）。計測に伴う副作用としては、塩酸パパベリンによるVT 2例（2％）、VF 1例（1％）、ATPによる房室ブロック2例（2％）を認めた。低血圧（大動脈平均圧60mmHg以下）は、塩酸パパベリンで5％、ATPで6％、バルーン閉塞で1％に認めた。それぞれの手法により計測されたFFR値は、お互い非常に良好な相関関係を認めた。画像を拡大する最大充血の持続時間は、FFRocclのほうが、FFRpapよりも長かった（70±22 vs.51±25sec、p＜0.01）。ただし、得られる最大充血持続時間には多少のばらつきを認めた。画像を拡大する計測時の血行動態変化としては、塩酸パパベリン、ATPで有意に大動脈圧が低下したのに対して、バルーン閉塞は血圧の変動を認めなかった。心拍数は3手法とも有意な変動を認めなかった。FFRを用いた研究に関するよもやま話冠動脈に冠血流を一定に保つ自己調節能auto-regulationが存在すること、その調節の主体が抵抗血管（微小血管）に存在すること、冠血流を完全に遮断し虚血を生じると、その後虚血を補うよう血流の増加がみられること、その血流の増加は虚血時間が20秒以上となると最大となり、それ以上の虚血時間では充血状態の持続時間が長くなること、これら冠循環を理解するための基礎的事項はすべて1960年代を中心に基礎・動物実験が数多く行われ証明されてきた。その後Gouldにより冠血流予備能（Coronary Flow Reserve：CFR）の概念が提唱され、臨床での最大充血惹起が必要となったため、血流遮断の代替手段として薬物投与による手法が導入されてきた。バルーンにより血流遮断を生じれば、その後最大充血を惹起しうることは、当然の現象といえるのだが、実際にそれを記録するためには圧センサーの性能（ドリフトの問題）、プレッシャーワイヤーのワイヤーとしての性能、PTCAバルーンの扱いにくさ、術者の手技自体の問題など、多くの障害が存在し、その単純であるが確実な最大充血惹起の手法は行われることはほとんどなかった。今回PCIデバイス・手技の進歩に加え、プレッシャーワイヤーの大きな革新が生まれたことにより、この古くて新しい“バルーン拡張によるFFR計測”という手法が報告された。すなわち、圧計測が今まで圧トランスデューサーを用いていたのに対し、このOptoWireは最新の光センサーを用いている。これにより測定圧のドリフトが減少し、手技の最中に何度も着脱を繰り返しても、正確な計測が可能となった。またワイヤー自身の操作性も向上し、その意味でもPCI用のworkhorse wireとして使うことが可能となった点も大きい。計測時にワイヤーを入れ直す煩雑さがなくなり、手技中・手技後の計測を容易にした。今回の報告では、塩酸パパベリンやATP静注と比べて、薬剤投与による副作用が少なく、安全であることが示された。60秒の拡張を行うことにより、塩酸パパベリンと同等以上の充血持続時間が得られるため、圧引き抜き記録も可能と考えられる。ただしその持続時間には大きなばらつきがあり、引き抜き記録を行う際には注意が必要である。著者も考察内で述べているが、側副血行血流の存在が、バルーン拡張中の虚血状態に影響を及ぼしうるため、本研究結果にも影響しうる。冠動脈wedge pressureが計測されているが、18±11mmHgとやや高めの症例が含まれていることがうかがわれる。すなわち、ある程度の側副血流を受けている症例が含まれていると考えられる。wedge pressureなどの指標から、惹起される充血持続時間を推測することが可能となれば、より使いやすい方法論になると思われる。20年前プレッシャーワイヤーが導入された初期の時代にも、wedge pressureや拡張手技前後の圧測定のさまざまな研究が行われていたが、圧センサーの正確性の問題から実臨床での応用にはなかなかつながらなかった。しかし、ワイヤーの技術的革新がなされた今となっては、また多くの研究をリバイバルさせる意味があると思われる。文献検索を90年代までさかのぼるとヒントが見つかるかもしれない。

1 疾患概要■ 概念・定義TNF受容体関連周期性症候群（Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome:TRAPS）は、常染色体優性形式をとる家族性の周期性発熱・炎症疾患である。本疾患は1982年にWilliamsonらが再発性の発熱、皮疹、筋痛、腹痛を呈するアイルランド/スコットランドの1家系を見いだし、“familial Hibernian fever”として報告したことに始まる。1999年にMcDermottらが1型TNF受容体の遺伝子変異が本疾患の原因であることを報告し“TRAPS”と命名した1）。その論文において、自己炎症という新しい疾患概念が提唱された。TRAPSは自己炎症疾患（autoinflammatory disease）の代表的疾患であり、自己抗体や自己反応性T細胞によって生じる自己免疫疾患（autoimmune disease）とは異なり、自然免疫系の異常によって発症すると考えられている。本症は2015年1月1日より医療費助成対象疾患（指定難病、小児慢性特定疾病）となった。■ 疫学欧米人、アジア人、アフリカ系アメリカ人などさまざまな人種において、まれな疾患として報告されている。「TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）の病態の解明と診断基準作成に関する研究」研究班（研究代表者:堀内孝彦［九州大学］ 平成22-24年度 厚生労働省）が行った全国調査では、わが国には少なくとも33家系51例の患者がいることが明らかになった2）。■ 病因1型TNF受容体遺伝子（TNFRSF1A）の変異で生じる。1型TNF受容体は455個のアミノ酸より構成され、細胞外ドメインの4つのCRD（cysteine-rich domain）と細胞膜貫通部、細胞内ドメインと細胞内のDD（death domain）という特徴的な構造を持っている。TRAPSで報告されている変異のほとんどはCRD1とCRD2をコードしているエクソン2-4の単一塩基ミスセンス変異である。なかでもタンパクの高次構造に重要な働きをしているジスルフィド（S-S）結合を形成するシステイン残基の変異が多い。これらの変異がTRAPSの病態形成にいかに関与するかは、いくつかの仮説が提唱されてきた。現時点では次のように考えられている。高次構造の異常によるmisfolding（タンパク質の折り畳みの不良）のため、変異1型TNF受容体は細胞表面へ輸送されずに小胞体内に停滞する。小胞体内の変異1型TNF受容体は、ミトコンドリアからのROS産生を介して細胞内のMAPキナーゼ脱リン酸化酵素を阻害することにより、定常状態でのMAPキナーゼを活性化状態にする。これだけでは炎症性サイトカイン産生の誘導は起こらないが、細菌感染などでToll様受容体からのシグナルが加わることにより、IL-1、IL-6、TNFなどの炎症性サイトカイン産生誘導が起こると考えられる。また、マクロファージなどのTNF産生細胞では、片方の対立遺伝子由来の正常なTNF受容体からのシグナルにより、炎症がパラクライン的に増幅されると考えられる3）。■ 症状TRAPSは常染色体優性の遺伝形式をとり、典型的な変異を示すものでは浸透率は85％以上と高い。発症年齢は同一家族内でも一定ではなく、乳児期から成人期に至るまで幅広い。症状の種類については2002年にHullらが提案したTRAPS診断指針を参照いただきたい（表1）4）。発作時には、38℃以上の発熱はほぼ必発であり、それに加えて腹痛、筋痛、皮疹、結膜炎、眼窩周囲浮腫、胸痛、関節痛などの随伴症状をともなう。わが国のTRAPS患者での個々の症状の頻度を表2に示す2）。表1　TRAPS診断指針1. 6ヵ月を超えて反復する炎症症状によるエピソードの存在（いくつかは同時にみられることが一般的）（1）発熱（2）腹痛（3）筋痛（移動性）（4）皮疹（筋痛を伴う紅斑様皮疹）（5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（6）胸痛（7）関節痛、あるいは単関節滑膜炎2. エピソードの持続期間が（エピソードごとにさまざまだが）平均して5日を超える3. ステロイドに反応するがコルヒチンには反応しない4. 家族歴あり（いつも認められるとは限らない）5. どの人種、民族でも起こりうる画像を拡大する1）発熱最も特徴的でありTRAPSを疑うきっかけになる。1ヵ月～数ヵ月の間隔で不規則に繰り返す。発熱の期間は通常1～4週間であることが多く、平均21日程度である。2）腹痛日本人の頻度は欧米人に比べて少ない。腹膜炎や腸炎、腹壁の筋膜炎によって生じる。嘔気や便秘を伴うこともある。3）筋痛原因は筋炎というよりも筋膜炎と考えられている。症状は通常1ヵ所に起こり、発作期間中に寛解と増悪を繰り返す。4）皮疹（図1A）遠心性に移動性の紅斑であり筋痛の位置に一致することも多い。熱感と圧痛を有し、自然消退する。5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（図1B）片側性または両側性の結膜炎、眼窩周囲浮腫、眼窩周囲痛が発作期間中に出現する。6）胸痛胸膜炎や胸壁の筋膜炎による症状である。7）関節痛非破壊性、非対称性で下肢の大関節に起きることが多い。画像を拡大する■ 予後TRAPSの長期予後については不明な点が多いが、経過とともに症状が増悪していく症例も、軽症化していく症例もみられる。長期的な経過では、ステロイド治療の副作用や、アミロイドーシスの合併が問題となる。欧米ではアミロイドーシスは10％の合併頻度であるが、わが国の全国調査ではアミロイドーシス合併例の報告はない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）2002年、Hullらは症状、家族歴などから構成される「TRAPS診断指針」を発表したが、これは診断基準ではなく、遺伝子検査の適応を判断するための指針であった（表1）。TRAPS診断のgold standardは遺伝子検査である。疾患関連性が明確なTNFRSF1A遺伝子異常は、CDR1、CDR2のシステインの変異、T50M変異などである。これらが認められれば診断は確定する。その一方で、病的意義の明らかではない多型も存在する。その代表は、欧米ではP46LとR92Qである。これらは欧米の健常人の数％に認められるため、病的意義について議論がある。P46LとR92QのTRAPSは浸透率が低く、軽症で予後が良い。わが国ではT61Iが最も多くのTRAPS患者から報告されているが、健常人にも約1％の対立遺伝子頻度で認めるため病的意義については議論がある6）。TNFRSF1A遺伝子異常のリストは、INFEVER websiteで参照できる。「自己炎症疾患とその類縁疾患に対する新規診療基盤の確立」研究班（研究代表者：平家俊男［京都大学］平成24-26年度 厚生労働省）では、前述の厚生労働省堀内班の研究結果を踏まえてTRAPS診療フローチャートを作成した。この診断フローチャートは、指定難病、小児慢性特定疾病の診断基準として利用されている（図2）。6ヵ月以上の炎症兆候の反復を必須条件とし、家族歴などの補助項目を満たす場合に遺伝子検査を推奨している。最終的な診断は遺伝子検査による。遺伝子検査結果の解釈は専門家への相談が必要である。画像を拡大する2015年、ヨーロッパの小児リウマチ学会（Paediatric Rheumatology International Trials Organisation:PRINTO）は、ヨーロッパを中心とした自己炎症症候群患者のデータベース（Eurofever registry）のデータを元に、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群、TRAPSの予備的臨床的診断基準を作成し発表した（表3）7）。作成にあたり遺伝子検査で診断が確定した患者がgold standardとされた。TRAPSのP46LとR92Qのような浸透率の低い遺伝子異常や疾患関連性が不明な遺伝子異常は除外された。陰性対照群としてPFAPA症候群を加えた5疾患の患者群の臨床所見について多変量解析が行われ、各疾患を区別する項目が抽出され、そして、各項目をスコア化して診断基準が作成された。診断基準の適用については、感染症や他のリウマチ性疾患などを除外していることが重要な前提条件である。この予備的臨床的診断基準は、遺伝子検査の適応の判断や、疾患関連性が不明な遺伝子異常を有する患者の診断において参考にできる。将来的には、検査値や遺伝子検査と組み合わせた診断基準の作成が期待される。画像を拡大する症状は典型的な有熱性エピソードに関連してなければならない（感染症などの併存疾患を除外する）。†：末梢側へ向かって移動する紅斑であり、最も典型的には筋痛の部位を覆い、通常四肢または体幹に生じる。‡：東地中海：トルコ人、アルメニア人、非アシュケナージ系ユダヤ人、アラブ人　　北地中海：イタリア人、スペイン人、ギリシャ人略称FMF：家族性地中海熱　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群　TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群■ 検査本症に疾患特異的なバイオマーカーはない。発作時に血沈、CRP、フィブリノゲン、フェリチン、血清アミロイドA蛋白などの急性期反応物質の増加が認められる。好中球の増加、慢性炎症に伴う小球性低色素性貧血、血小板の増加なども認められる。これらの検査値は発作間欠期にも正常ではないことがある。筋症状があっても、CK、アルドラーゼの上昇は認められない。最も重篤な合併症であるアミロイドーシスでは腎病変の頻度が高く、蛋白尿が認められるため、早期発見のために定期的な尿検査が推奨される。血清中の可溶型1型TNF受容体濃度の低値が特徴的とされていたが、TRAPSに特異的な所見とはいえず診断的意義は乏しいと考えられる。■ 鑑別診断ほかの周期性発熱を呈する疾患が挙げられる。ただし、筋痛や腹痛などが前景に立ち高熱が認められない症例、炎症性エピソードが周期的（反復性）ではなく慢性的に持続する患者などでもTRAPSの可能性はある。具体的には、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群などの自己炎症疾患や全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病、ベーチェット病などが鑑別に挙がる。TRAPS様症状の家族歴は、遺伝子異常の存在を予測する最も重要な因子である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）前述したわが国のTRAPS診断フローチャートに、治療（TRAPS診療の推奨）についての記述がある（表4）。また、2015年にPRINTOからTRAPSを含む自己炎症疾患の診療に関するエビデンスに基づいたレコメンデーションが発表された（表5）。発作時の短期的なNSAIDsもしくはステロイド投与が基本治療である。発作が軽症で頻度も年1、2回などと少ない場合、NSAIDsによる症状緩和のみでも対応可能である。わが国の診断フローチャートにある、経口プレドニゾロン（PSL）1mg/kg/日で開始し7～10日で減量・中止する方法（表4）は、HullらがTRAPS診断指針を発表した論文で推奨した方法である。留意事項に記載されているとおり、必要なステロイドの投与量や期間は、症例毎に、また同一症例でも発作ごとに異なり、状況に応じて判断していく必要がある。ステロイドは、当初効果があった症例でも次第に効果が減弱し、増量や継続投与を強いられる場合がある。重度の発作が頻発する場合、追加治療としてTNF阻害薬のエタネルセプト（商品名：エンブレル）とIL-1阻害薬カナキヌマブ（同：イラリス）が推奨されている。エタネルセプトは受容体製剤であるが、同じTNF阻害薬でも抗体製剤であるインフリキシマブ（同：レミケード）とアダリムマブ（同：ヒュミラ）はTRAPSで著しい増悪を起こした報告があり使用が推奨されない。また、エタネルセプトもステロイドと同様に効果が減弱するとの報告がある。PRINTOのレコメンデーションは、IL-1阻害薬の推奨度をより高く設定し、欧州医薬品庁（European Medicines Agency:EMA）は、TRAPSに対するIL-1阻害薬のカナキヌマブの使用を認可している。わが国でも2016年12月にカナキヌマブがTRAPSに対して適応が追加された。画像を拡大する表5　TRAPS診療の推奨画像を拡大するL：エビデンスレベル1B（randomised controlled study）、2A（controlled study without randomisation）、2B（quasi-experimental study）、3（descriptive study）、4（expert opinion）S：推奨の強さA（based on level 1 evidence）、B（based on level 2 or extrapolated from level 1）、C（based on level 3 or extrapolated from level 1 or 2）、D（based on level 4 or extrapolated from level 3 or 4 evidence）略称TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群4 今後の展望TRAPSは国内の推定患者数が数十例の極めてまれな疾患だが、不明熱の診療などで鑑別疾患に挙がることは少なくない。TRAPS様症状の家族歴があるときには遺伝子検査が診断に最も有用であるが、保険適用はなく施行できる施設も限られており、容易にできる検査とは言い難い。日本免疫不全・自己炎症学会では、TRAPSを含めた関連疾患の遺伝子検査の保険適用を将来的に目指した検討を進めている。5 主たる診療科小児科、膠原病内科、血液内科、感染症内科、総合診療科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療研究情報INFEVER website（医療従事者向けのまとまった情報）一般社団法人日本免疫不全・自己炎症学会（医療従事者向けのまとまった情報）1）McDermott MF, et al. Cell. 1999;97:133-144.2）Ueda N, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:2760-2771.3）Simon A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:9801-9806.4）Hull KM, et al. Medicine (Baltimore). 2002;81:349-368.5）Lachmann HJ, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2160-2167.6）Horiuchi T. Intern Med. 2015;54:1957-1958.7）Federici S et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:799-805.公開履歴初回2018年03月27日

　これまでに心房細動（AF）と認知機能低下および認知症との関連が報告されている。しかし、これらの研究は追跡期間が限られ、ほとんどが白人や選択された集団に基づいており、また認知機能の減衰を考慮していなかった。今回、ミネソタ大学のLin Y. Chen氏らは、ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）研究において、認知機能の20年間の変化（減衰を考慮）および認知症発症との関連を評価した。その結果、虚血性脳卒中と関係なく、AFが認知機能のより大きな低下や認知症リスクの増加と関連することが示された。Journal of the American Heart Association誌2018年3月7日号に掲載。　本研究（ARIC-NCS：ARIC Neurocognitive Study）は、1万2,515人の参加者（1990～92年における平均年齢：56.9歳[SD:5.7歳]、女性56％、黒人24％）の1990～92年から2011～13年までのデータを分析。AF発症は心電図検査と退院コードで確認した。認知テストは、1990～92年、1996～98年、2011～13年に実施し、認知症発症は臨床医の判断とした。AFと認知テストにおけるZ scoreの変化および認知症発症との時間依存性の関連について、一般化推定方程式（GEE）とCox比例ハザードモデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・20年間に2,106人がAFを発症し、1,157人が認知症を発症した。・虚血性脳卒中などの心血管リスク因子を調整後、global cognitive Z scoreの20年にわたる低下の平均は、AFがない参加者よりAFのある参加者のほうが大きく、0.115 （95％CI：0.014～0.215）であった。MICE（連鎖方程式による多変量補定）により減弱を調整すると、関連はさらに強くなった。・さらに、虚血性脳卒中を含む心血管リスク因子について調整すると、AF発症は認知症リスクの増加と関連していた（ハザード比：1.23、95％CI：1.04～1.45）。　著者らは、「認知機能低下は認知症の前段階であるため、この結果から、AF患者の認知機能低下を遅らせ、認知症を予防するAFの治療法を調べるために、さらなる調査が推進される」としている。

　慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：COPD）、とくに重症のCOPDに対する治療は長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（long-acting muscarinic antagonist：LAMA）の吸入、長時間作用性β2刺激薬（long-acting β2 agonist：LABA）の吸入を軸に、吸入ステロイド（inhaled corticosteroid：ICS）が上乗せされることが多かった。確かに重症COPDには気管支喘息の合併、いわゆるACO（Asthma and COPD Overlap）が多く、また、喘息を合併していない場合でも、好酸球性気道炎症は重症COPDで多く認められ、ICSが本質的に有用な患者は存在する。しかし、十分な証拠もなくICSを追加してしまう場合も多いだろう。ICS/LABAが第1選択であると誤解されていることもあるようだ。一方、COPDに対してICSを上乗せすると肺炎の合併が多くなることは従来から指摘されていて、最新2017年のGOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）では、一旦追加したICSを中止することも選択肢の1つとして提示されている。　一方、吸入療法の選択を考える場合、吸入薬の薬理作用だけでなく、吸入デバイスが何であるか、という点も重要なポイントである。低肺機能の患者にとって、ドライパウダー製剤（Dry Powder Inhaler：DPI）の吸入は実効を得にくいこともある。また、複数のデバイスの仕様を覚えることは患者にとっては大変な苦痛であり、実際にデバイスの使用方法を間違えてしまうことで吸入の実効が得られないこともある。したがって、複数の薬剤を1つのデバイスで吸入でき、しかもそのデバイスの操作が簡便で理解しやすいものであれば、それは治療の効果をより確実なものにする可能性があり、患者利益に直結するものとなる。　本研究はベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの3剤を1つのデバイスで吸入できるMDI（Metered Dose Inhaler）製剤とインダカテロール、グリコピロニウムの2剤を1つのデバイスで吸入できるDPI製剤を比較して、中等度～重度のCOPD増悪のイベント発生頻度を52週間の観察期間にわたり追跡した二重盲検併行群間ランダム化比較試験＝TRIBUTE試験である。結果の判断に注意が必要な点としては、Chiesi Farmaceuticiという企業の経済的支援の下で行われている試験であり、この企業がベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムのトリプル製剤をすでに上市している企業であるという点は挙げなければならない。また、本試験で用いられたインダカテロール、グリコピロニウムの合剤は本邦と同じBreezhaler製剤ではあるが、薬効成分の含有量が異なる（本研究：インダカテロール85μg/グリコピロニウム43μg、本邦流通品：110μg/50μg）点にも注意が必要である。　さて、本研究には17ヵ国、187の医療機関が参加し、（1）％FEV1（％1秒量）が50％未満という高度ないしきわめて高度の気流閉塞を伴う、（2）直近1年間に中等度から重度の急性増悪が1回以上、（3）吸入薬の維持療法をすでに行っている症候性、というCOPDの患者1,532例を対象に行われている。試験参加に当たっては、吸入薬の前治療が、ICS＋LABA、ICS＋LAMA、LABA＋LAMA、LAMA単剤の4通りいずれかである場合のみ参加可能であり、その後導入期間として2週間、インダカテロール、グリコピロニウム2剤をDPI製剤で吸入したうえで、ベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの合剤をMDI製剤で1日2回吸入する群（BDP/FF/G群）764例とインダカテロール、グリコピロニウムの合剤をDPI製剤で1日1回吸入する群（IND/GLY群）768例にランダム化された。主要評価項目は、治療52週間における中等度～重度COPD増悪のイベント発生頻度である。　主要評価項目である中等度～重度COPD増悪の頻度は、IND/GLY群の0.59/患者年（95％信頼区間[CI]：0.53～0.67）に対し、BDP/FF/G群が0.50（CI：0.45～0.57）で、その率比は0.848（CI：0.723～0.995、p＝0.043）と有意なイベント減少が示された。有害事象の発現率は、BDP/FF/G群64％、IND/GLY群67％と両群で同等で、注目の肺炎の発症率は、両群ともに4％で有意差を認めなかった。治療関連の重篤な有害事象は、両群ともに1例ずつ（BDP/FF/G群：排尿障害、IND/GLY群：心房細動）が報告された。　今回の結果から、BDP/FF/GのトリプルセラピーはIND/GLYのデュアルセラピーと比べて、中等度～重度のCOPD増悪を15％減らす効果があるとみることができるが、果たしてこの結果から、「重症COPDにはトリプルセラピーを！」と単純に推奨できるだろうか？　それは否である。本試験の患者背景に注目してみよう。患者の年齢はBDP/FF/G群が64.4±7.7歳、IND/GLY群が64.5±7.7歳（mean±SD）であり、本邦のCOPD患者が70歳以上の高齢者に多いことと比較すれば、明らかに若年者を対象とした研究であるといえる。また、Body Mass Index（BMI）についてもBDP/FF/G群が25.7±5.1kg/m2、IND/GLY群が26.6±5.4kg/m2であり、本邦のCOPD患者に多い痩せ型COPDはむしろ少数派であろう。また、COPDの臨床的phenotypeに関しても、chronic bronchitis（慢性気管支炎）型がBDP/FF/G群で57％、IND/GLY群で55％含まれており、対するemphysema（肺気腫）型はBDP/FF/G群で30％、IND/GLY群で31％しか含まれていない。すなわち、本邦のCOPDのほとんどを占める肺気腫型があまり含まれていなかったことになる。今回の試験のサブ解析では、慢性気管支炎型のCOPD患者において中等度～高度のCOPD増悪の発生頻度がBDP/FF/G群で有意に低い（率比0.752、CI：0.605～0.935、p＝0.010）ことが示された一方で、肺気腫型の場合はまったく差がみられないようである（appendixに示されたフォレストプロットによれば、率比0.995で、CI値、p値は非公表であるが、CIは明らかに全体集団の率比0.848より大きく、また1をまたいでいる）。一方、好酸球分画が2％以上のサブセットでみると、BDP/FF/G群で率比0.806（CI：0.664～0.978、p＝0.029）と有意なイベント減少が示されている。　以上から、本試験の結果を本邦のCOPD患者に外挿し適用することは難しいと考えられる。ただし、本邦においても存在する、「青ぶくれ＝blue bloater」型の肥満COPD患者や好酸球性気道炎症の関与が推定されるCOPD患者においては、ICSを追加した治療が有効である可能性がある。また、1つのデバイスで吸入を完了できることのメリットはとくに高齢であるほど大きいと思われ、上記のようなphenotypeを示す高齢患者においては有用な選択肢となるかもしれない。今回の試験でBDP/FF/G群はMDI製剤での吸入を行っている。先述のとおり、重症COPDではDPI製剤の有効な吸入ができない可能性があり、MDI製剤で吸入できたBDP/FF/G群にはより有利だった可能性がある。臨床試験に参加する患者群は、日常臨床の患者群と比較して吸入アドヒアランスが高い集団である可能性が高く、今回の試験結果を実臨床に落とし込む場合は、アドヒアランスが低下しやすいデバイスを使用する患者層で、効果が大きく落ちてしまう可能性があることにも注意が必要である。トリプル製剤が本邦で上市される日がいずれ訪れると思われるが、その際はICSを上乗せするメリットのある患者層を見極め、デバイスの特性や吸入アドヒアランスに配慮した治療選択を行うことがより一層重要となるだろう。

　人工呼吸器を装着した敗血症性ショック患者において、低用量ステロイド（ヒドロコルチゾン持続静脈内投与）は、プラセボと比較し90日死亡率を低下させるという結果は得られなかった。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のBalasubramanian Venkatesh氏らが、国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験「ADRENAL（Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock）試験」の結果を報告した。現在、敗血症性ショックに対する低用量ステロイド療法は、敗血症ガイドラインにおいてショックの離脱を目的とした投与は推奨されているが、エビデンスの質が低く推奨度は低い。死亡率低下については賛否両論が報告されていた。NEJM誌オンライン版2018年1月19日号掲載の報告。敗血症性ショック3,800例で、低用量ステロイドとプラセボの90日死亡率を比較　研究グループは、18歳以上で敗血症性ショックにより人工呼吸器を装着している患者を、ステロイド群（ヒドロコルチゾン200mg/日）またはプラセボ群に無作為に割り付け、7日間または死亡/ICU退室までそれぞれ投与した。主要評価項目は90日全死因死亡率で、ロジスティック回帰分析により解析した。　2013年3月～2017年4月に、3,800例が無作為化され、うち3,658例（ステロイド群1,832例、プラセボ群1,826例）が主要評価項目の解析対象となった。90日全死因死亡率は両群で有意差なし　90日時点で、ステロイド群27.9％（511例）、プラセボ群28.8％（526例）で死亡が認められた（オッズ比[OR]：0.95、95％信頼区間[CI]：0.82～1.10、p＝0.50）。事前に定義された6つのサブグループ（入院の種類、カテコールアミン投与量、敗血症の主要部位、性別、APACHE IIスコア、ショックの期間）において、有効性は類似していた。　ショックからの離脱については、ステロイド群がプラセボ群より早かった（中央値［四分位範囲］で3日［2～5］vs.4日［2～9］、ハザード比[HR]：1.32、95％CI：1.23～1.41、p＜0.001）。また、ステロイド群はプラセボ群と比較し、初回の人工呼吸器の使用期間が短かったが（6日［3～18］vs.7日［3～24］、HR：1.13、95％CI：1.05～1.22、p＜0.001）、人工呼吸器の再装着を考慮すると、人工呼吸器から離脱した状態での生存日数に有意差は認められなかった。　ステロイド群ではプラセボ群と比較し、輸血を受けた患者が少なかったが（37.0％ vs.41.7％、OR：0.82、95％CI：0.72～0.94、p＝0.004）、28日死亡率、ショック再発率、ICU退室後の生存日数、退院後の生存日数、人工呼吸器の再装着、腎代替療法率、菌血症/真菌血症の新規発生率は、両群間に差はなかった。

　テレダーマトロジー（遠隔皮膚診断）は過去20年で急激に成長し、特定の皮膚科アプリケーションについて多くの技術革新が、必ずしも検証研究を受けることなく利用できるようになっている。米国・コロンビア大学のHannah M. Singer氏らは、予備的な臨床試験を行い、Network Oriented Research Assistant（NORA）による自己撮影写真を用いたざ瘡（にきび）の評価と、対面診断の結果が一致することを明らかにした。著者は、「NORAは信頼性が高い遠隔診療技術であり、皮膚科学研究のための遠隔皮膚診断プラットフォームとして使用することができ、皮膚科診療へのアクセスを増やすことができるものである」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2017年12月20日号掲載の報告。　研究グループは、NORAを使用し患者自身が撮影したざ瘡の写真を使った医師による総合的な重症度評価（Investigator's Global Assessment：IGA）所見が、対面診断した所見と一致するかどうかを検討する目的で、予備的な信頼性試験を行った。　2016年1月1日～3月31日に、カリフォルニア州ロサンゼルス市の皮膚科診療所1施設において、iPhone 6でNORAを使用することが可能なざ瘡患者を連続して登録した。すべての参加者は、iPhone 6でNORAを使用して自分の顔の写真を撮る方法について訓練を受けた。同じ皮膚科医が、写真のデジタル評価とざ瘡の対面診断を、1週間以上の間隔を空けて行った。　評価項目は、ざ瘡の病変数（合計、炎症性病変、非炎症性病変および嚢胞性病変数）とざ瘡重症度に関するIGAで、NORAによるざ瘡評価のための自己撮影写真の信頼性を、対面診断所見と比較した。　主な結果は以下のとおり。・計69例（男性37例［54％］、女性32例［46％］、平均年齢［±SD］22.7±7.7歳）が登録された。・ざ瘡の対面診断と写真のデジタル評価の級内相関係数は、強い一致性を示した。・級内相関係数は、合計病変数（0.81）、IGA（0.75）、炎症性病変数（0.72）、非炎症性病変数（0.72）、嚢胞性病変数（0.82）であった。

　選択的セロトニン5-HT6受容体拮抗薬idalopirdineは、軽度～中等度アルツハイマー病（AD）患者の認知機能を改善しないことが、米国・California Pacific Medical CenterのAlireza Atri氏らが、idalopirdineの24週間投与の有効性を検証した3件の第III相無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験（STARSHINE、STARBEAM、STARBRIGHT）の結果を報告した。アルツハイマー病は、高齢者での有病率が上昇し、治療費も増加していることから、新たな治療法が必要とされているが、今回の結果を受けて著者は、「アルツハイマー病の治療にidalopirdineを用いることは支持されない」とまとめている。JAMA誌2018年1月9日号掲載の報告。軽度～中等度アルツハイマー病患者2,525例でidalopirdine併用の有効性を評価　研究グループは2013年10月～2017年1月に、STARSHINE試験、STARBEAM試験およびSTARBRIGHT試験を行った。対象は、50歳以上の軽度～中等度アルツハイマー病患者2,525例（各試験参加者は933例［119施設］、858例［158施設］、734例［126施設］）であった。　STARSHINE試験およびSTARBEAM試験ではドネペジル（商品名：アリセプトほか）、STARBRIGHT試験ではドネペジル、リバスチグミン（同イクセロン、リバスタッチ）またはガランタミン（同レミニール）に、idalopirdine（10mg、30mg、60mg）またはプラセボを24週間併用投与した（最終追跡調査は2017年1月12日）。　主要エンドポイントは、11項目の認知機能評価スコア（Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitive subscale［ADAS-cog］：0～70点の範囲で得点が低いほど障害は少ないことを示す）。キー副次エンドポイントは、全般的臨床症状評価（AD Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change［ADCS-CGIC］）の変化尺度と23項目評価の日常生活動作（ADCS-ADL：ADCS-Activities of Daily Living scale）のスコアであった。主要エンドポイントおよび1つ以上のキー副次エンドポイントについて、プラセボに対し有意差が認められた場合に、その投与群は有効であるとした。認知機能評価スコアの変化、idalopirdineとプラセボで有意差なし　2,525例（平均年齢74歳、ベースラインのADAS-Cogスコア平均26点、女性が62～65％）のうち、2,254例（89％）が試験を完遂した。　ADAS-Cogスコアの24週時におけるベースラインからの変化量は、STARSHINE試験でidalopirdine 60mg群0.37、同30mg群0.61に対し、プラセボ群0.41であった（プラセボ群との補正後平均差：60mg群0.05［95％信頼区間[CI]：－0.88～0.98］、30mg群0.33［95％CI：－0.59～1.26］）。STARBEAM試験では、idalopirdine 30mg群1.01、同10mg群0.53に対し、プラセボ群0.56であった（対プラセボの補正後平均差：30mg群0.63［95％CI：－0.38～1.65］）。STARBRIGHT試験では、idalopirdine 60mg群0.38に対し、プラセボ群0.82であった（補正後平均差：－0.55［95％CI：－1.45～0.36］）。　治療下に発現した有害事象（TEAE）の発現率は、idalopirdine群で55.4％～69.7％、プラセボ群で56.7％～61.4％であった。

　これまでインフルエンザに関連した呼吸器系死亡推計は、世界で年間25～50万人とされてきた。米国疾病予防管理センターのA Danielle Iuliano氏らは、「この推計値はWHOが2004年頃に公表したものだが、算出方法が不明で、1990年代のデータを用いていると推察され、各国の実状を反映していないと思われる」として、1995～2015年の各国インフルエンザ関連の呼吸器系超過死亡の推計値を用いて、最新の状況を推算した。結果、従来値よりも多い約29万～65万人と算出されたという。インフルエンザ関連死の推計値は、国際的なおよび各国のパブリックヘルスの優先事項を決定する際に重視されている。著者は、「従来数値によって、疾病負荷が過小評価されていたかもしれない」と指摘し、「世界のインフルエンザ関連死亡に占める、呼吸系疾患以外の死因について調査する必要がある」と提言している。Lancet誌オンライン版2017年12月13日号掲載の報告。モデリング法を用いて世界各国のインフルエンザ死亡リスクの実態に迫る　検討は、モデリング法を用いて行った。まず、死亡レコードとインフルエンザサーベイランスデータがある33ヵ国について、時系列対数線形モデルを用いて各国のインフルエンザ関連呼吸器系超過死亡率（EMR）を推算。次に、データのない国のために外挿法を用いて推計を行うため、WHO Global Health Estimate（GHE）の呼吸器感染症死亡率を用いて、各国の3つの年齢群（65歳未満、65～74歳、75歳以上）について、3つの分析部門（1～3）に分類した。　EMR推定値のある国とない国のGHE呼吸器感染症死亡率の比較で全世界におけるインフルエンザ死亡リスクの差を明らかにするため、死亡率比（MRR）を算出。また、各年齢別分析部門内で個々の国の死亡推計を算出するために、無作為に選択した平均年間EMRsと各国MRRおよび母集団を乗算して評価した。　全体の95％確信区間（CrI）の推定値は、1シーズンまたは1年間のインフルエンザ関連死の可能な値域を示す国別全推計の事後分布から取得した。　そのほかに、呼吸器感染症による死亡率が高い92ヵ国について、同様の手法を用いて5歳未満児のインフルエンザ関連死を推計した。季節性インフルエンザ関連呼吸器系死は、毎年29万1,243～64万5,832例と推計　EMR推定値の得られた33ヵ国のデータは、全集団の57％を占めた。　平均年間インフルエンザ関連呼吸器系EMRは、65歳未満群では、10万人当たり0.1～6.4にわたった。65～74歳未満群では、同2.9～44.0であり、75歳以上群では17.9～223.5にわたった。　季節性インフルエンザ関連呼吸器系死は、毎年29万1,243～64万5,832例（10万人当たり4.0～8.8）発生していると推計された。死亡率比が最も高いのは、サハラ以南のアフリカ（10万人当たり2.8～16.5）、東南アジア（同3.5～9.2）であり、年齢群では75歳以上（同51.3～99.4）で最も高いと推定された。　92ヵ国の5歳未満児のインフルエンザ関連呼吸器系死は、毎年9,243～10万5,690例発生していると推計された。

　左心耳は非弁膜症性心房細動患者における血栓塞栓症の主要な発生源と考えられ、経皮的に左心耳を閉鎖することが、長期の抗凝固療法に代わる治療として使用される頻度が増えている。米国においては、WATCHMANが米国食品医薬局（FDA）が承認した唯一の左心耳閉鎖デバイスである。しかし一方で、WATCHMAN留置後、残存するデバイス周囲からの閉鎖漏れや予期できないデバイス関連血栓が懸念されている。Cedar-Sinai 医療センターのShunsuke Kubo氏、Saibal Kar氏ら研究グループは、心房細動患者におけるWATCHMANに関連した血栓形成の特徴や、その影響を調べた。Journal of American College of Cardiology誌2017年8月号に掲載。心房細動患者119例が対象、デバイス関連血栓症の発生率は3.4%　本研究では、2006～14年に連続してWATCHMANの植込みを受けた心房細動患者119例を対象とした。植込み後の経食道エコー（TEE）は、45日後、6ヵ月後、12ヵ月後に実施された。TEEで同定されたデバイス関連血栓の発生率、特徴と臨床経過が評価された。フォローアップのTEEにより、デバイス上に形成された血栓が4例（3.4％）に同定された。血栓が見つかった患者はいずれも慢性心房細動を有しており、血栓のない患者における慢性心房細動の有病率（40％）よりも高かった。また、血栓を有する患者においては、留置されたデバイスのサイズが大きかった（29.3±3.8mm vs. 25.7±3.2mm）。血栓を有するすべての症例で、研究のプロトコールで求められる抗凝固もしくは抗血小板療法が中断されていた。ワルファリンおよびアスピリンによる治療再開後、全症例で血栓の完全な消失がTEEにより確認された。全症例において、ワルファリンは6ヵ月で中止されたが、血栓の再発は認められなかった。フォローアップ期間の平均は1,456±546日で、血栓を有する患者における死亡、脳梗塞、全身の血栓症は認められなかった。短期間のワルファリン療法がデバイス関連血栓症に有効　本研究では、心房細動の頻度、デバイスのサイズ、抗凝固・抗血小板療法が、WATCHMAN留置後に生じるデバイス関連血栓に関与しうることがわかった。また、短期間のワルファリン療法はデバイス関連血栓症に有効であることが示され、その後の再発も認められなかった。■参考Incidence, Characteristics, and Clinical Course of Device-Related Thrombus After Watchman Left Atrial Appendage Occlusion Device Implantation in Atrial Fibrillation Patients（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　ウォーキングでもたらされる有益な心肺機能効果は、大気汚染度の高い商業街路を短時間でも通過すると阻害されることが、英国国立心臓・肺研究所のRudy Sinharay氏らによる無作為化クロスオーバー試験によって明らかにされた。検討は、通常速度のウォーキングにおいて大気汚染が健康に与える有害作用を示した初の試験だという。同結果は慢性閉塞性肺疾患（COPD）や虚血性心疾患の患者、健康な人を問わず認められ、虚血性心疾患患者については、薬物の使用で高い大気汚染の有害作用を減じる可能性が示されたが、著者は、「このような健康への悪影響を考慮して、商業街路の大気汚染度の規制を目指す政策が必要だ」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年12月5日号掲載の報告。ロンドンのオックスフォード・ストリート vs.ハイドパークで各2時間ウォーキング　先行研究で、汚染大気への長期曝露は、とくに高齢のCOPD患者において、肺機能の低下を増大する可能性が示されている。また、短期でも汚染度の高い大気への曝露は、虚血性心疾患やCOPDによる死亡を過剰に引き起こすことが示されており、研究グループは、高齢者を対象に、大気汚染度の高い商業街路と汚染度の低い車などが通らないエリアを比較した、ウォーキングの呼吸器や心血管系への影響を評価する検討を行った。　具体的に、2012年10月～2014年6月に、60歳以上の、血管造影で確認された安定虚血性心疾患を有する患者、またはGOLD（Global initiative for Obstructive Lung Disease）基準でステージ2の臨床的に6ヵ月間の安定を認める患者と、年齢を適合した健康なボランティアを対象に、無作為化クロスオーバー試験を行った。全被験者が、禁煙期間は12ヵ月以上で、服薬治療は各医師の指示の下で継続された。　被験者を無作為に2群に分け、一方はロンドン中心部の商業街路（オックスフォード・ストリート）を、もう一方は都市公園内（ハイドパーク）を、2時間ずつウォーキングした。その際に、黒色炭素、微小粒子状物質（PM）、超微粒子、二酸化窒素（NO2）の各濃度をセッションごとに測定した。COPD患者では、咳症状が2倍、喘鳴は4倍に　被験者は、COPD患者40例、虚血性心疾患患者は39例、健康ボランティア40例だった。黒色炭素、NO2、PM10、PM2.5、超微粒子濃度は、いずれもオックスフォード・ストリートがハイドパークに比べて高値だった。　COPD患者において、オックスフォード・ストリートのウォーキング後では、ハイドパークのウォーキング後に比べ、咳（オッズ比[OR]：1.95、p＜0.1）、喀痰（同：3.15、p＜0.05）、息切れ（同：1.86、p＜0.1）、呼気性喘鳴（同：4.00、p＜0.05）の報告が有意に増加した。　疾患の有無にかかわらず被験者全員が、ハイドパークのウォーキングにより1秒量（FEV1）や努力肺活量（FVC）の肺機能が改善し、脈波伝播速度（PWV）や増大係数（AI）の減少が、最大26時間後まで継続した。　一方でオックスフォード・ストリートのウォーキングでは、COPD患者で、FEV1やFVCの減少、5Hzにおける呼吸抵抗（R5）や20Hzにおける呼吸抵抗（R20）の増加について、ウォーキング中のNO2、超微粒子、PM2.5の濃度上昇との関連が認められた。また、PWVやAIの増加も、NO2や超微粒子の濃度上昇と関連していた。　健康ボランティアにおいても、PWVやAIについて、黒色炭素、超微粒子濃度との関連が認められた。

　日本メドトロニック株式会社（本社：東京都港区、代表取締役社長 トニー セメド）は、「IN.PACT Admiral（インパクト アドミラル）薬剤コーティングバルーンカテーテル」（以下IN.PACT Admiral）に対する保険適用を12月1日付で受け、承認条件の所定の手続きが進み次第、順次販売を開始すると発表した。　IN.PACT Admiralは、下肢の末梢動脈疾患（PAD）に対する血管内治療デバイス。対象血管径4mm以上、7mm以下の浅大腿動脈・膝窩動脈における、200mm以下の新規病変または非ステント留置再狭窄病変を有する患者への経皮的血管形成術（PTA）を適応として、日本では2017年9月6日に薬事承認された。バルーンに塗布された薬剤「パクリタキセル」をバルーン拡張により血管壁に送達させ、再狭窄を抑制することが期待されている。　IN.PACT Admiralは、日本国内治験MDT-2113および米国および欧州における臨床試験であるIN.PACT SFA I/IIにおいて、現在の標準治療である標準PTAバルーンによる血管形成POBA（Plain Old Balloon Angioplasty）と比較し、高い1次開存率と一貫した低い再血行再建率を示している。MDT-2113では、日本国内の11施設から100名の患者を薬剤コーティングバルーン（DCB）：68名、標準PTAバルーン（PTA）：32名に振り分け、実施した。その結果、12ヵ月1次開存率はカプラン・マイヤー推定値に基づき、DCB群では93.9％、PTA群では46.9％であった（p＜0.001）。さらに12ヵ月の臨床的定義に基づく標的病変再血行再建（CD-TLR）率は、DCB群では2.9％、PTA群では18.8％であった（p＝0.012）。12ヵ月の主要有害事象（Major Adverse Event）の発生率もDCB群で4.4％と低く（PTA群では18.8％、p＝0.028）、標的下肢大切断もなかった。

　世界的な失明/視力障害の主たる原因は、白内障および屈折異常であり、これらの患者数は世界人口の増加と高齢化により著しく増加していることが、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのSeth R. Flaxman氏らによるメタ解析で明らかとなった。白内障は手術で、屈折異常は矯正用眼鏡で回復可能である。著者は、「アイケアの提供を拡大して患者の増加に対処し、回避可能な失明に対して取り組む必要がある」とまとめている。Lancet Global Health誌オンライン版2017年10月10日号掲載の報告。世界の失明者3,600万人の主な原因は白内障で1,260万人　研究グループは、公衆衛生の政策を策定するうえで重要となる失明/視力障害の原因について明らかにし、2020年までの予測を立てるため、視力障害および失明の原因に関する世界の地域住民ベースの研究（1980～2014年における発表/未発表）データのシステマティックレビューとメタ解析を行った。MEDLINE、Embase、WHO Library Databaseにて、2014年7月8日以前に発表された地域住民ベースの研究を、言語を問わず検索し特定した。　回帰モデルを用い、中等度～重度視力障害（視力0.05以上0.3未満と定義）および失明（視力0.05未満）の割合を、原因、年齢、地域および年別に推定した。　世界的な失明/視力障害の原因を解析した主な結果は以下のとおり。・世界98ヵ国からのデータが集約された288件の研究（参加者398万3,541例）が組み込まれた。・2015年の推定中等度～重度視力障害者数は世界で2億1,660万人（80％不確定性区間[UI]：9,850万～3億5,910万）で、その主な原因は、未矯正の屈折異常1億1,630万人（80％UI：4,940万～2億210万）、白内障5,260万人（1,820万～1億960万）、加齢黄斑変性840万人（90万～2,950万）、緑内障400万人（60万～1,330万）、糖尿病性網膜症260万人（20万～990万）であった。・2015年の推定失明者数は世界で3,600万人（80％UI：1,290万～6,540万）で、その主な原因は、白内障1,260万人（80％UI：340万～2,870万）、未矯正の屈折異常740万人（240万～1,480万）、緑内障290万人（40万～990万）であった。・2020年には、中等度～重度視力障害者数が世界で2億3,710万人（80％UI：1億150万～3億9,900万）、このうち未矯正の屈折異常が1億2,770万人（5,100万～2億2,530万）、白内障5,710万人（1,790万～1億2,410万）、加齢黄斑変性880万人（80万～3,210万）、緑内障450万人（50万～1,540万）、糖尿病性網膜症320万人（20万～1,290万）に増加すると予想された。・同様に失明者数は2020年には世界で3,850万人（80％UI：1,320万～7,090万）、そのうち白内障が1,340万人（330万～3,160万）、未矯正の屈折異常800万人（250万～1,630万）、緑内障320万人（40万～1,100万）に増加すると予想された。・白内障と未矯正の屈折異常で、2015年の50歳以上における失明者の55％を、また中等度～重度視力障害者の77％を占めていた。・50歳以上の失明/視力障害者の原因は、世界の国/地域によって大きく異なっており、高所得地域では白内障は失明の22％未満、視力障害の14.1～15.9％と低く、加齢黄斑変性が失明の14％超と高かった。・2015年の全年齢層で、糖尿病性網膜症（オッズ比[OR]：2.52、80％UI：1.48～3.73）および白内障（OR：1.21、80％UI：1.17～1.25）による失明/視力障害は男性より女性に多く、一方、緑内障（OR：0.71、80％UI：0.57～0.86）および角膜混濁（OR：0.54、80％UI：0.43～0.66）による失明/視力障害は女性より男性で多く、加齢黄斑変性については男女で差はなかった（OR：0.91、80％UI：0.70～1.14）。

ケアネットでは、AHA2017に参加される先生方に開催地アナハイムを楽しんでいただけるよう、カリフォルニア州在住の河田 宏氏（カリフォルニア大学アーバイン校　循環器フェローシップ）に、おすすめの観光名所やレストランなどの情報をお聞きしました。AHA 2017 注目の演題はこちらLA(ロサンゼルス) でのAHAに行かれたことはあっても、アナハイムは初めてという方もいらっしゃるでしょう。アナハイムはLAから約1時間のところにあり、ディズニーランドで有名です。学会場のアナハイムコンベンションセンターもディズニーランドのすぐ近くにあります。家族でディズニーランドへ行くという先生もいらっしゃるかと思いますが、多くの方は家族連れでないでしょうし、とくに男性の場合はディズニーランドには行かない可能性が高いと思いますので、今回はディズニーランド以外を中心にご紹介します。西海岸に6年住んでおりますが、かなり独断と私見が入っていますことはご了承ください。おすすめの観光スポットおすすめのレストランショッピング情報アナハイムの気候朝方、少し曇りますが、ほとんど毎日晴れです。日中は半袖で過ごせますが、11月の開催時期には、夜は長袖かジャケットがあれば大丈夫だと思います。雨はまず降りませんし、仮に降ってもすぐやみます。ちなみに、過去3年間で傘を使ったことは一度もありません。アナハイムでの移動手段レンタカーはこちらでの運転に慣れていないと、少し抵抗があるかもしれません。関西出身で大阪の運転に慣れている私でも、カリフォルニアでの運転はいまだに難しいと思うことがあります。赤信号で右折できるといった交通ルールの違いもそうですが、高速道路は6車線以上ということもよくありますし、制限スピードが日本より早いため、事故が起きると大きいものになります。タクシーはホテルや高級レストランからの移動には使えますが、日本のように道で拾うことは非常に難しいです。個人的には断然UberやLyft（一般の人が自家用車で乗客を運ぶ配車サービス）をおすすめします。Uberを使っていないという友人を探す方が難しいぐらい、われわれは活用していますし、アプリさえあれば英語が使えなくても、目的地まで辿りつけます。ドライバーと現金やカードのやり取りをする必要もありませんし、非常に安全です。おすすめの観光スポット午後から少し時間があるという場合は、South coast PlazaやHuntington beach近辺で買い物をして、それから食事をするのがいいかもしれません。もし丸1日あれば、LA、ディズニーランド、ユニバーサルスタジオ、Huntington Beach、Newport Beachなどにぜひ、足を延ばしてください。Los AngelesLAが初めての場合は、1日かけてLA観光に出かけるのも良いかもしれません。今年話題になった、映画La La Landの名所を巡るツアーもあるようです。HISや多くの会社が現地ツアーを催行しています。テレビや映画によく出てくるSanta Monica Pier周辺もビーチやショッピングができるエリアで、1日過ごすこともできます。ほかにもHollywood周辺、ダウンタウンなど、全部見るのには3～4日はかかると思います。Orange Countyオレンジカウンティーを一番感じることができるのはHuntington BeachやNew Port Beachなどの美しいビーチだと思います。Huntington beachはサーフィンのメッカです。最近は、Pacific Highwayという海沿いの道の前に大きなショッピングセンターもできて、ショッピングも楽しむことができます。Newport Beach周辺はお金持ちのエリアで、おしゃれなレストランも沢山あります。ホエールウォッチングなどの、人気のアクティビティを楽しむことも可能です。なお、スーツでビーチを歩いている人はほとんどいませんし、昼間は暑いので、着替えてから行くことをおすすめします。郊外その他、ユニバーサルスタジオやグランドキャニオンなどへのアナハイム発の日帰りツアーもあるようです。スポーツ観戦残念ながらMajor League Baseballは終了しています。NBAはLA Lakers vs Philadelphia 76ersの試合が、11月15日にLAのStaple Centerで予定されています。アナハイムから車で50分ほどですが、混雑すると1時間半ぐらいかかる可能性もあります。またアナハイムはアイスホッケー（NHL）Anaheim Ducksの本拠地であり、11月12日と15日にHonda Centerで試合があります。アナハイムのコンベンションセンターのすぐ近くです。おすすめのレストランステーキ、シーフード米国で食べる一番無難な食べ物はステーキとロブスターかもしれません。これらのレストランはそこそこ値段が張りますが、満足感はそれなりに高いと思います。The Ranch[住所] 1025　E.Ball Road Anaheim, CA 92805[TEL] 714-817-4200The Catch[住所] 2100 E.Katella Ave Anaheim, CA 92806[TEL] 714-935-0101Ruth's Chris Steak House[住所] 2041 S.Harbor Blvd Anaheim, CA 92802[TEL] 714-750-5466Morton's The Steakhouse[住所] 1895 South Harbor Blvd Anaheim, CA 92802[TEL] 714-621-0101South Coast Plaza 周辺The Capital Grille[住所] 3333 Bristol St Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-432-1140Water Grill[住所] 3300 Bristol St Costa Mesa, CA 92626[TEL] 949-208-7060Bar下記の2軒は、コンベンションセンターから車で10分ほど、BJsは12時ぐらいまでやっているので、遅くまで飲みたい場合におすすめです。BJs[住所] 460 The City Drive S Orange, CA 92868[TEL] 714-787-3925Karl Strauss Brewing Company[住所] 2390 E Orangewood Ave, Ste 100 Anaheim, CA 92806[TEL] 714-940-1772和食Newport Beach Kitayama比較的大きなお店で、大人数でも入れます。[住所] 101 Bayview Pl, Newport Beach, CA 92660[TEL] 949-725-0777Nobu海沿いにある有名店で、雰囲気が良いです。[住所] 3450 Via Oporto Suite 101 Newport Beach, CA 92663[TEL] 949-429-4440Sushi Oshima美味しくてこの辺りでは有名ですが、お店が狭いのでカウンターは開店と同時に一杯になってしまうこともあります。[住所] 1956 N Tustin St, Orange, CA 92865[TEL] 714-998-0098焼き肉下記の2店舗は日本の焼肉屋です。美味しいですし、値段も日本とそれほど変わりません。Manpuku[住所] 891 Baker St #A-2, Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-708-3290Anjin[住所] 3033 Bristol St, Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-979-6700鉄板焼きHawaiiにもあるアメリカ的なTeppanyakiです。Benihana[住所] 2100 East Ball Road, Anaheim, CA 92806[TEL] 714-774-4940ラーメンどうしても日本のラーメンが食べたいという場合、Costa Mesaに数店舗ラーメン屋があります。博多一幸舎[住所] 3033 Bristol St Suite O,Costa Mesa[TEL] 714-540-2066喜多方ラーメン坂内[住所] 891 Baker St B21, Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-557-2947EuropeanFig and Olive[住所] 151 Newport Center Dr, Newport Beach, CA 92660[TEL] 949-877-3005The WineryNobuとともに景色重視の場合は良いと思います。[住所] 3131 West Coast Hwy, Newport Beach, CA 92663[TEL] 949-999-6622番外編Packing District一言で言うとおしゃれなモールという感じで、複数の飲食店が入っています。ハンバーガーやピザ、メキシカンなど選択肢がたくさんあるので、手軽に済ませたい場合に便利です。Barやbreweryもあります。ショッピング情報ダウンタウンディズニーディズニーランドには行かないけれど、ディズニー関係のお土産を買いたい場合は、ダウンタウンディズニーがおすすめです。チケットなしでディズニーの雰囲気が楽しめます。South Coast Plazaオレンジカウンティーで一番大きなショッピングセンター。ほとんどのブランド品が購入できます。時期によってはセール品も出ており、買い物がお好きな方は1日中、楽しめると思います。営業時間も21時までですから、午前中は学会に顔を出し、午後からでも楽しめます。上記でも紹介しましたが、周辺にはレストランもたくさんあります。アナハイムのホテルからはシャトルバスも出ていると思います。Metro Pointe at South Coastおすすめのアウトレット。ブランド物のシャツや靴などが50~70%で手に入ります。South Coast Plazaからは目と鼻の先です。Outlet at Orange周辺で最も大きなアウトレット。アナハイムから車で10分ほどですし、食事ができるレストランも近くに10店舗ほどあります。

2017年11月11～15日、米国・カリフォルニア州アナハイムでAHA （米国心臓病学会）2017が開催されます。ケアネットでは、聴講スケジュールを立てる際の参考にしていただけるよう注目演題に関するアンケートを実施しましたので、その結果を学会開催前にご紹介します。AHA 2017開催地、カリフォルニア州アナハイムのおすすめスポットはこちら※演題名および発表順は、10月25日時点でAHA 2017ウェブサイトに掲載されていたものです。当日までに発表順などが変更となる可能性がございますのでご注意ください。LBS.01. CABG and EP Peri-procedural Dilemmas11月12日（日）15:45 - 17:00　 Main Event I (Hall D, Main Building)1. TRiCS III – An International Multicenter Randomized Trial of Transfusion Triggers in Cardiac Surgery2.DACAB - Efficacy and Safety of Dual Acetylsalicylic Acid plus Ticagrelor or Ticagrelor Alone Antiplatelet Strategy after Coronary Artery Bypass Surgery at 12 months: Randomized Multicentre Trial3.PRESERVE - Sodium Bicarbonate and N-Acetylcysteine for the Prevention of Serious Adverse Outcomes Following Angiography4.BRUISE CONTROL-2 - A Randomized Controlled Trial of Continued versus Interrupted Novel Oral Anti-coagulant at the time of Device Surgery5.ABRIDGE J - Clinical Benefit of Minimally-Interrupted Dabigatran versus Uninterrupted Warfarin for Catheter Ablation of Atrial Fibrillation: A Prospective Randomized Multicenter TrialQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.02. Late Breaking Science in Prevention11月13日（月）09:00 – 10:15　 Ballroom CD, 3rd Level (Main Building)1.REAL-CAD - Does High-Intensity Pitavastatin Therapy Further Improve Clinical Outcomes? The REAL-CAD Study in 13,054 Patients with Stable Coronary Artery Disease2.REVEAL - Effects of Anacetrapib on the Incidence of New-onset Diabetes Mellitus and on Vascular Events in People with Diabetes3.FOURIER - Evolocumab and Outcomes in Patients with Peripheral Artery Disease4. FOURIER - Clinical Benefit of Evolocumab in Patients with a History of MI: An Analysis from FOURIER5.CANTOS - Residual Inflammatory Risk and Residual Cholesterol Risk: Critical Analysis from the CANTOS TrialQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.03. Latest Insights into Hypertension Management11月13日（月）10:45 – 12:00　 Main Event I (Hall D, Main Building)1.Chinese BP Trial - Time at Blood Pressure Target and the Risk of Cardiovascular Diseases and Mortality2.SPRINT - Blood Pressure Measurement in the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)3.GATEWAY - Effects of Bariatric Surgery in Obese Patients with HypertensionQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.04. Sweet Spot in Cardiometabolic Care11月13日（月）15:45 - 17:00　 Ballroom CD, 3rd Level (Main Building)1.CANVAS - Canagliflozin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Events in Type 2 Diabetes: Results from the CANVAS Program2.EXSCEL - Effect of Exenatide Once-Weekly on Clinical Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease: Insights from the EXSCEL Trial3.EMPA-REG OUTCOME - Empagliflozin Reduces Mortality and Hospitalization for Heart Failure in Patients with Type 2 Diabetes and Peripheral Artery Disease: A Sub-Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial4.BiomarCaRE - Serum Metabolomic Profiles Predict Coronary Heart Disease in the General Population - The Biomarcare ConsortiumQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.05. New Insights into the Risks, Benefits, and Costs of Antithrombotic Therapy11月14日（火）10:45-12:00　 Main Event I (Hall D, Main Building)1.COMPASS - Costs Impact Rivaroxaban Plus Aspirin Versus Aspirin in the COMPASS Trial2.RE-DUAL PCI - Subgroup Analysis from the RE-DUAL PCI Trial: Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention3.POISE-2 PCI Substudy - Aspirin in Patients with Previous Percutaneous Coronary Intervention (PCI) Undergoing Noncardiac Surgery4.GEMINI-ACS-1 - P2Y12 Inhibitor Switching in Response to Routine Notification of CYP2C19 Clopidogrel Metabolizer Status Following Acute Coronary Syndromes5.PRAGUE-18 - One-year Outcomes of Patients with Acute Myocardial Infarction Treated with Primary Angioplasty and Randomized to Prasugrel versus Ticagrelor - The Prague-18 TrialQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.06. Evaluating Quality Improvement and Patient Centered Care Interventions11月14日（火）15:45 – 17:00　 Ballroom CD, 3rd Level (Main Building)1.SWEDEHEART registry results 1995-2014 - Improved Outcomes in Patients with Non-ST-Elevation Myocardial Infarction During 20 years are Related to Implementation of Evidence-Based Treatments2.STIC2IT - Results of the Study of a Tele-pharmacy Intervention for Chronic Diseases to Improve Treatment Adherence (STIC2IT)3.ACS QUIK - Effect of a Quality Improvement Toolkit on Acute Myocardial Infarction in India: The ACS QUIK Cluster Randomized, Stepped Wedge Trial4.NZ STEP WEDGE - National Implementation Of A Clinical Guidance Framework for the Emergency Department Assessment of Patients with Possible Acute Coronary Syndromes5.DECIDE-LVAD - Effectiveness of a Shared Decision Making Intervention for Patients Offered a Destination Therapy Left Ventricular Assist Device for End-Stage Heart Failure: the DECIDE-LVAD Trial6.STEMI ACCELERATOR-2 - Regional STEMI Systems of Care: Results of the Mission: Lifeline STEMI ACCELERATOR-2 StudyQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.07. Innovative Therapies and Novel Applications11月15日（水）09:00 - 10:15　 Ballroom CD, 3rd Level (Main Building)1.REDUCE LAP-HF - Transcatheter InterAtrial Shunt Device for the Treatment of Heart Failure: Results from the REDUCE LAP-HF I Randomized Controlled Trial2.TNT-POAF - Temporary Neurotoxin Treatment to Prevent Postoperative Atrial Fibrillation3.PROPEL - Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor with and without Supervised Exercise to Improve Walking Performance in Peripheral Artery Disease4.ALLSTAR - 6-Month Results of ALLogeneic Heart STem Cells to Achieve Myocardial Regeneration (ALLSTAR) Trial: A Randomized, placebo-controlled, double-blind study5.HOPE-Duchenne - Cardiosphere-derived cells for the Treatment of Duchenne Cardiomyopathy: Results of the Halt cardiOmyopathy ProgrEssion [HOPE]-Duchenne Trial Q. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大する

　欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017）では、抗PD-L1抗体durvalumabの第III相PACIFIC試験ならびに第3世代EGFR-TKIオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の第III相FLAURA試験という、肺がん領域の2つの大きな臨床試験結果が発表された。発表後、PACIFIC試験の主任研究者であるスペイン・Hospital Universitario de OctubreのLuis Paz-Ares氏、FLAURA試験の主任研究者である米国・Winship Cancer Institute of Emory UniversityのSuresh Ramalingam氏がプレスに対して試験結果について解説した。本稿では、開発企業であるアストラゼネカ株式会社メディカル本部オンコロジー領域部部門長の橋上 聖氏および同社Global Medicines Development、Head of Oncology、Senior Vice PresidentのKlaus Edvadsen氏へのインタビュー内容を交え、今回の結果からみえてきた点や今後の展望について紹介する。放射線療法と免疫療法の間に相乗効果か：PACIFIC試験　切除不能局所進行（ステージIII）非小細胞肺がん（NSCLC）は本邦では年間約2万人が新たに罹患する。標準治療である同時化学放射線療法（CCRT）後、約9割の患者が長期的には何らかの形で進行するが、その治療法は定まっていない。「メディカルニーズの高い患者群であること、皮膚がん領域での近年の研究で、放射線療法と免疫チェックポイント阻害薬の間に相乗効果の可能性が示唆されていたことが、今回の試験につながった」と橋上氏は説明した。　ESMO2017で発表されたPACIFIC試験の主要評価項目である無増悪生存期間（PFS、追跡期間14.5ヵ月の中間解析結果）はdurvalumab群16.8ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月で、durvalumab群で有意な延長が認められた（HR：0.52、95％CI：0.42～0.65、p＜0.0001）。橋上氏は「3倍近いPFSの延長という結果は予想を上回るもので、抗PD-L1抗体による付加的な効果というよりは、やはり何らかの相乗効果があるのではないかと考えている」と語った。　Paz-Ares氏は、安全性プロファイルについて「全体的にdurvalumab群で有害事象がわずかに増加しているが、重度の事象については両群で同程度といえる」と述べ、「CCRT後のdurvalumabによる治療は、管理可能な安全性プロファイルを持ち、約11ヵ月PFSを延長したことで、ステージIIIのNSCLC 患者に対する治療の新たな選択肢といえる。長期フォローアップにより、全生存率（OS）への影響を見ることが重要だ」と結論付けている。　今後について橋上氏は、「免疫療法を行う時期や期間については、本試験での条件に限らず、検討の余地がある。実臨床で患者にとってのベネフィットが最も大きな組合せ、条件を明らかにしていきたい」と語った。脳転移に対する効果が大きな収穫：FLAURA試験　ESMO2017で発表されたFLAURA試験の主要評価項目であるPFS中央値は、オシメルチニブ群が18.9ヵ月、標準治療群が10.2ヵ月であり、オシメルチニブ群で有意な延長が示された（HR：0.46、95％CI: 0.37～0.57、p＜0.0001）。これらの改善効果は、脳転移の有無にかかわらず確認されている。また副次評価項目のうちOSについては、中間解析のハザード比が0.63（95％CI: 0.45～0.88）とオシメルチニブ群における延長傾向がみられたが、現時点では統計学的な有意差は得られていない。Ramalingam氏は、「標準治療と比較して、オシメルチニブの安全性プロファイルはより良好であり、PFS中央値を約11ヵ月延長した。オシメルチニブはEGFR変異陽性の進行NSCLC患者の新たな標準治療となるだろう」と結論付けている。　一方、ESMO2017でディスカッサントを務めた香港・香港中文大学のTony Mok氏は、脳転移例に対する有効性は支持したものの、第1/第2世代TKIとの最適な治療の順番・組合せについては、AURA3試験ならびにFLAURA試験の最終的なOSにより判断すべきと指摘していた。Edvadsen氏は、「もちろん最終的なOSが明らかになるまで確定的なことは言えない。しかし、少なくとも第1世代TKI投与後のオシメルチニブ投与との比較については、ゲフィチニブを1次治療に使った場合に20％以上の患者で脳転移が起こること、20～30％の患者が2次治療前に亡くなってしまうことを考えれば、私は1次治療からオシメルチニブを使っていくべきだと考えている」と述べ、10月に横浜で開催される世界肺がん学会で、FLAURA試験の解析結果について続報を発表予定とした。　また、オシメルチニブを1次治療で使った場合の耐性の獲得についてEdvadsen氏は、「オシメルチニブ耐性となった患者の20～25％に、MET遺伝子変異があることが明らかになっている。この変異に対しては、savolitinibという阻害薬の開発を進めており、将来的にはその他の変異についても阻害薬の開発を進めていく」と語った。　最後に橋上氏は、今後発表されるOSの最終データと、日本人を含むアジア人サブグループ解析の結果を踏まえ、本邦におけるオシメルチニブの1次治療での承認申請に向けて進めていきたいとの考えを示した。■関連記事durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017肺がんMYSTIC試験、durvalumab・tremelimumab併用の一部結果を発表HR0.46、オシメルチニブが1次治療で標準治療を上回る（FLAURA）／ESMO2017ステージ3切除不能肺がん、durvalumab維持療法が良好な結果：PACIFIC試験durvalumab、切除不能StageIII肺がんのブレークスルー・セラピーに指定オシメルチニブ、肺がんFLAURA試験の主要評価項目を達成オシメルチニブ、CNS転移例にも有効性示す：AURA3試験／ASCO2017

　軽症～中等症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）に対するチオトロピウム（商品名：スピリーバ）は肺機能の低下を抑制することが、中国・国立呼吸器疾患センターのYumin Zhou氏らが841例を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、示された。軽症～中等症COPD患者は、症状がみられることが少なく薬物療法が行われることはほとんどない。研究グループは、そうした患者へのチオトロピウム投与は、肺機能を改善し、肺機能低下を抑制するのではないかと仮説を立て検証試験を行った。NEJM誌2017年9月7日号掲載の報告。チオトロピウムを24ヵ月投与してプラセボ群とFEV1の変化を比較　研究グループは、GOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）の基準でステージ1（軽症）または2（中等症）の患者841例を対象に試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方にはチオトロピウム（18μg）を1日1回2年間吸入投与し（419例）、もう一方にはプラセボを投与した（422例）。　主要エンドポイントは、ベースラインから24ヵ月後の気管支拡張薬吸入前の1秒量（FEV1）変化の群間差だった。副次的エンドポイントは、ベースラインから24ヵ月後の気管支拡張薬吸入後のFEV1変化の群間差や、30日～24ヵ月の気管支拡張薬吸入前および吸入後のFEV1年間低下量の群間差などだった。チオトロピウム群のFEV1は1ヵ月後から高値を維持　最終解析の対象は、チオトロピウム群388例、プラセボ群383例だった。　チオトロピウム群のFEV1は、気管支拡張薬使用前・後ともに試験開始1ヵ月後から一貫してプラセボ群に比べ高く、その平均群間差は、気管支拡張薬吸入前が127～169mL、吸入後は71～133mLだった（いずれの比較についてもp＜0.001）。　主要エンドポイントの24ヵ月後の気管支拡張薬吸入前FEV1低下量の平均値については、チオトロピウム群38mL/年、プラセボ群53mL/年であり、有意差はなかった（群間差：15mL/年、95％信頼区間[CI]：－1～31、p＝0.06）。　気管支拡張薬吸入後FEV1の年間平均低下量については、チオトロピウム群が29mL/年と、プラセボ群51mL/年に比べ有意に少なかった（群間差：22mL/年、95％CI：6～37、p＝0.006）。　有害事象の発現率はチオトロピウム群、プラセボ群でほぼ同程度だった。