1990年以降、若年発症2型糖尿病は、世界的に増大している青少年・若年成人（15～39歳）の健康問題であり、とくに社会人口統計学的指標（SDI）低中・中の国で疾病負担は大きく、また30歳未満の女性で疾病負担が大きいことを、中国・ハルピン医科大学のJinchi Xie氏らが世界疾病負担研究2019（Global Burden of Disease Study 2019）のデータを解析し報告した。これまで若年発症2型糖尿病の世界的疾病負担や長期傾向、および性別やSDI分類別にみた違い、さらに国別の若年発症2型糖尿病寄与リスク因子の違いなどは調査されていなかった。BMJ誌2022年12月7日号掲載の報告。1990～2019年の204ヵ国15～39歳のデータを解析　研究グループは、青少年・若年成人（15～39歳）の2型糖尿病の世界的負担を推計するため、1990～2019年に204ヵ国の15～39歳が参加した世界疾病負担研究2019のデータを用いてシステマティックな解析を行った。　主要評価項目は、1990～2019年の15～39歳2型糖尿病者の年齢標準化罹患率、年齢標準化障害調整生存年（DALY）率、年齢標準化死亡率、および各リスク因子の寄与率（因子別寄与DALY÷総計DALYで算出）であった。罹患率、DALY率、死亡率とも有意に増加　1990～2019年に、青少年・若年成人の2型糖尿病の年齢標準化罹患率、年齢標準化DALY率は、有意に増加していた（p＜0.001）。年齢標準化罹患率（10万人当たり）は、1990年の117.22（95％信頼区間[CI]：117.07～117.36）から2019年は183.36（183.21～183.51）に、年齢標準化DALY率は同106.34（106.20～106.48）から149.61（149.47～149.75）へとそれぞれ増加していた。年齢標準化死亡率は、同0.74（95％CI：0.72～0.75）から0.77（0.76～0.78）へとわずかだが有意に増加していた（p＜0.001）。　SDIでグループ化した国別では、2019年では、SDI低中・中の国で年齢標準化罹患率、年齢標準化DALY率が最も高く、SDI低の国は年齢標準化罹患率が最も低い一方で年齢標準化死亡率が最も高かった。　性別では、30歳未満では女性が男性よりも概して死亡率とDALY率が高かった。30歳以上では、SDI低の国以外は男女差が逆転していた。　若年発症2型糖尿病DALYの主な寄与リスク因子は、すべてのSDI分類地域でBMI高値であった。その他のリスク因子の寄与率は地域によって異なっており、SDI高の国では、室外環境中の粒子状物質による大気汚染および喫煙の割合が高く、SDI低の国では、室内の固形燃料による大気汚染や果物が不足気味の食事の割合が高かった。　これらの結果を踏まえて著者は、「若年発症2型糖尿病の負担の軽減には体重管理が欠かせないが、この問題へのより効果的な対応には、各国で個別に政策を確立する必要がある」と述べている。

　中年期以降の女性が健康のために運動をするなら、早朝から午前中に行うと良いかもしれない。その方が心血管イベントリスクをより抑制できる可能性を示唆するデータが報告された。ライデン大学医療センター（オランダ）のGali Albalak氏らの研究によるもので、詳細は「European Journal of Preventive Cardiology」に11月14日に掲載された。なお、男性ではこのような傾向は見られないとのことだ。　Albalak氏はこの研究結果の報告に際して、「まず基本的に伝えたいことは、いつ行ったとしても運動にはメリットがあるということだ」と述べ、運動そのものの意義を強調している。実際、公衆衛生に関する大半のガイドラインでは、運動の強度や頻度に関する推奨を掲げているものの、タイミングについては触れていない。Albalak氏らはそのような認識を基盤とした上で、概日リズム（1日24時間周期の生理活動）との関連から、運動を行うタイミングが健康上のメリットに影響を及ぼす可能性があるのではないかと考え、本研究を行った。　研究には、英国の大規模ヘルスケア情報データベース「UKバイオバンク」のデータが用いられた。解析対象は、7日間連続で3軸加速度計による身体活動量が把握されていた40～69歳の一般住民8万6,657人（平均年齢61.6±7.8歳、女性58%、BMI26.6±4.5）。加速度計の記録から、身体活動のピークが早朝の群（22.9％）、午前中の遅い時間帯の群（26.1％）、夕方以降の群（19.2％）、および最も一般的な日中の時間帯に平均的に活動している群（31.8％）という4群に分類。平均6年間追跡して、冠動脈疾患（CAD）や脳卒中の発生リスクを比較検討した。　解析に際しては、結果に影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、BMI、喫煙習慣、降圧薬・脂質改善薬の服用、タウンゼント剥奪指数）を調整し、日中の時間帯に平均的に活動している最も一般的な群を基準として比較した。その結果、女性では身体活動のピークが早朝の群で、CADのリスクが22％有意に低く〔ハザード比（HR）0.78（95％信頼区間0.62～0.97）〕、午前中の遅い時間帯がピークの群では、CADのリスクが24％〔HR0.76（同0.63～0.92）〕、脳卒中のリスクは35％〔HR0.65（同0.47～0.89）〕有意に低いという結果が示された。しかし、男性では有意な関連は認められなかった。　女性で認められた早朝や午前中に身体活動を行うことのメリットが、男性では見られないことの理由についてAlbalak氏は、「明確に説明できるデータは見つからなかった」と述べている。また、解釈上の注意点として、加速度計で把握された身体活動が、必ずしも運動を目的とするものとは限らないことを挙げ、「運動のタイミング次第で心血管疾患のリスクが変わると結論付けることは尚早」としている。　この研究報告について、米テキサス大学サウスウエスタン医療センターのLona Sandon氏は、「驚くべきもので興味深く、かつ、やや不可解でもある」と評し、より深い理解のために、対象者の食事パターンに関する情報を加味した解析を行うことを提案している。同氏は、「栄養学の研究から、夜に食べるよりも朝に食べる方が、満腹感が強くなることが分かっている。また、朝と夜とでは代謝が異なり、この研究の結果にもその影響が現れている可能性がある」と考察している。さらに、朝の運動は夜の運動よりもストレスホルモンを低下させる傾向を示唆する研究もあるという。　ただ、Sandon氏も、「どんな時間帯であっても、運動をしないよりした方が良い」と、Albalak氏と同じ言葉を口にしている。また、「通常の生活リズムの中で、可能な時間帯に運動をしてほしい。その上で、可能であれば朝のコーヒーブレイクの代わりに運動してみてはどうか」とSandon氏は提案している。

　インフルエンザの予防接種は、インフルエンザを予防するだけでなく、心不全患者の肺炎を約4割、入院リスクを約15％減らすことを示す、多国籍無作為化プラセボ対照比較試験の結果が「The Lancet Global Health」12月号に掲載された。マクマスター大学（カナダ）のMark Loeb氏らの研究によるもので、同氏は、「これまでインフルエンザワクチンの効果が過小評価されていたようだ。心不全患者がインフルエンザの予防接種を受けずにいる理由はない」と語っている。　この研究は、アジア、中東、アフリカの10カ国の18歳以上の心不全患者5,129人（平均年齢57.2±15.3歳、女性51.4％）を対象に実施された。心不全の重症度〔ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類〕は、クラスII（身体活動をある程度制限しないと症状が現れる）が69.5％、クラスIII（安静にしていないと症状が現れる）が26.1％、クラスIV（安静時にも症状がある）が4.4％。　全体を無作為に2群に分けて、1群にはインフルエンザワクチン、他の1群にはプラセボ（生理食塩水）0.5mLを年に1回、最大3年間、筋肉内投与した。主要評価項目は二つ設定され、いずれも複合エンドポイントであり、一つ目の構成アウトカムは「心血管死、非致死性心筋梗塞・非致死性脳卒中の初回イベント」、二つ目は「心血管死、非致死性心筋梗塞・非致死性脳卒中の再発、心不全入院」。このほか、全死亡、心血管死、肺炎、あらゆる原因による入院などが二次評価項目として設定されていた。　研究計画時の追跡期間は3年の予定だったが、新型コロナウイルス感染症パンデミックのため、中央値2.4年に短縮された。追跡期間中の主要評価項目の発生率に、群間の有意差はなかった。ただし、二次評価項目のうち、肺炎のリスクはワクチン接種群が42％有意に低く〔ハザード比（HR）0.58（95％信頼区間0.42～0.80）〕、あらゆる原因による入院のリスクも16％有意に低かった〔HR0.84（同0.74～0.97）〕。　また、事前に設定されていたサブ解析である、インフルエンザシーズンのみでの解析では、一つ目の主要評価項目の発生率がワクチン接種群で18％低く、群間に有意差が認められた〔HR0.82（同0.68～0.99）〕。さらに、全死亡は21％〔HR0.79（0.66～0.95）〕、心血管死は23％〔HR0.77（0.63～0.94）〕、肺炎は49％〔HR0.51（0.32～0.81）〕、それぞれ有意に低リスクだった。　Loeb氏は、心不全患者は健康状態が悪化しやすく、5年以内に死亡する確率が50％程度に及び、かつ毎年約20％の患者が心血管イベントのために入院を要していると解説。また同氏によると、本研究は、インフルエンザワクチンの有効性を心不全患者で検討した、初の臨床研究だという。なお同氏は、インフルエンザの予防接種率が低く心血管イベント発生件数の多い、低中所得国を中心とする心不全患者を対象に本研究が行われたことも、重要な点の一つとして挙げている。　論文の共著者であるマクマスター大学のSalim Yusuf氏は、「インフルエンザの予防接種は、接種が容易で安全かつ低コストであることから、心不全患者の標準的な診療の一部として行われるべきだ。予防接種による心血管死や入院の抑制効果は、費用対効果が極めて高く、重要な公衆衛生対策となり得る」と述べている。

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）の成人患者に対し、開発中のヒト型抗OX40モノクローナル抗体rocatinlimabは、プラセボと比較して症状スコアの有意な改善を示し、投与終了後もほとんどの患者で改善が維持された。忍容性は良好であった。米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のEmma Guttman-Yassky氏らが国際多施設第IIb相二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。Lancet誌オンライン版2022年12月9日号掲載の報告。4用量設定で対プラセボの有効性と安全性を評価　試験は、中等症～重症AD成人患者におけるrocatinlimabの有効性と安全性を評価することを目的とし、米国、カナダ、日本、ドイツの65の2次または3次医療センターで行われた。試験適格は、ADが確認された（American Academy of Dermatology Consensus Criteriaまたは各国診断基準による）中等症～重症の患者。重症度はEczema Area and Severity Index（EASI）スコア16超、検証済みInvestigator's Global Assessment for Atopic Dermatitisスコア3（中等症）または4（重症）で定義し、スクリーニングとベースラインにおいて皮疹が体表面積の10％以上にみられ、局所治療では効果不十分または局所治療が不適当の治療歴（1年以内）がある患者とした。　適格患者は二重盲検下で無作為に5群に割り付けられ（1対1対1対1対1）、rocatinlimabを4週ごと（150mgまたは600mg）もしくは2週ごと（300mgまたは600mg）あるいはプラセボの皮下投与を18週目まで受けた（最終投与は16週目）。被験者は18週時点で、18週間の延長試験（18～36週目）に組み込まれ実薬が投与された（rocatinlimab群に割り付けられていた被験者は同じ用量を、プラセボ群に割り付けられていた被験者は2週ごと600mgを投与）。さらに、投与中止後に20週間のフォローアップを受けた。　主要エンドポイントは、16週時点で評価したEASIスコアのベースラインからの変化率（％）。EASIスコアは延長試験期間、フォローアップ中にも評価した。評価対象は、無作為化を受け試験薬を投与され、ベースライン後（16週時点またはそれ以前で）EASIスコアが得られた全無作為化患者とした。　安全性は、無作為化を受け試験薬を投与された全患者を対象に評価（無作為に割り付けられた試験群で解析）した。16週時のEASIスコアの変化率、プラセボ群－15.0％、rocatinlimab群－61.1～－48.3％　2018年10月22日～2019年10月21日に、274例（女性114例［42％］、男性160例［58％］、平均年齢38.0歳［SD 14.5］）がrocatinlimab群（217例［79％］）またはプラセボ群（57例［21％］）に無作為に割り付けられた。　ベースラインから16週のEASIスコアの最小二乗平均％変化は、プラセボ群（－15.0％［95％信頼区間[CI]：－28.6～－1.4］）と比較して、rocatinlimab全用量群で有意に低かった。rocatinlimab各用量群の同変化率は、4週ごと150mg投与群－48.3％（－62.2～－34.0、p＝0.0003）、4週ごと600mg投与群－49.7％（－64.3～－35.2、p＝0.0002）、2週ごと300mg投与群－61.1％（－75.2～－47.0、p＜0.0001）、2週ごと600mg投与群－57.4％（－71.3～－43.4、p＜0.0001）。　二重盲検試験期間中にrocatinlimab群で最も一般的にみられた有害事象（rocatinlimab全投与群の患者の5％以上でプラゼボ群よりも一般的にみられた有害事象）は、発熱（36例［17％］）、鼻咽頭炎（30例［14％］）、悪寒（24例［11％］）、頭痛（19例［9％］）、アフタ性潰瘍（15例［7％］）、悪心（13例［6％］）であった。死亡例はなかった。

　手術中の超生理的な酸素投与の増量は、急性腎障害（AKI）、心筋傷害および肺損傷の発生増大と関連することが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのDavid R. McIlroy氏らによる検討で明らかにされた。全身麻酔下で手術を受けるほとんどの患者は、十分な動脈血酸素飽和度維持のために必要量以上の酸素を投与される。超生理的酸素投与の有害な影響は分子レベルで確認されているが、手術中のこれらの影響の臨床的関連は明らかになっていなかった。なお今回の結果について著者は、「示された臓器損傷の発生増大との関連について残余交絡を排除することはできない」として、「手術中の酸素投与に関する指針を示すために、些少でも臨床的に重要な影響が検出できる大規模な臨床試験が必要である」とまとめている。BMJ誌2022年11月30日号掲載の報告。観察コホート試験で調査　研究グループは、手術中の超生理的酸素投与が術後の腎臓・心筋・肺損傷の発生減少または増加と関連するかどうかを観察コホート試験で調べた。　米国内42の医療センターが参加するMulticenter Perioperative Outcomes Groupデータレジストリを用いた。参加者は、2016年1月～2018年11月に、全身麻酔と気管内挿管による120分以上の手術を受けた入院成人患者であった。　超生理的酸素投与は、SpO2 ＞92％の間（分当たり）のFIO2 ＞21％の曲線下面積で定義（AUCFIO2）した。　主要エンドポイントは、AKI（Kidney Disease Improving Global Outcomes基準を用いて定義）、心筋傷害（術後72時間以内の血清トロポニン値が0.04ng/mL超と定義）、肺損傷（国際疾病分類の退院診断コードを使用して定義）であった。酸素曝露の増大と臓器損傷リスク増大との関連を確認　対象コホートは35万647例の患者で構成され、年齢中央値59歳（四分位範囲[IQR]：46～69）、女性18万546例（51.5％）、手術時間中央値205分（IQR：158～279）であった。　AKIは29万7,554例中1万9,207例（6.5％）、心筋傷害は32万527例中8,972例（2.8％）、肺損傷は31万2,161例中1万3,789例（4.4％）が診断された。　FIO2中央値は54.0％（IQR：47.5～60.0）であり、AUCFIO2は7,951％分（5,870～1万1,107）であった。これは、135分の手術中の80％のFIO2に相当するものであった。　ベースラインの共変量およびその他の潜在的な交絡変数を調整後、酸素曝露の増大は、AKI、心筋傷害、肺損傷のリスク増加と関連していた。AUCFIO2の75パーセンタイルに該当する患者は25パーセンタイルに該当する患者と比較して、AKIのオッズが26％（95％信頼区間[CI]：22～30）高く、心筋傷害のオッズは12％（7～17）高く、肺損傷のオッズは14％（12～16）高かった。これらの観察結果は、曝露の代替定義を評価し、コホートを制限、操作変数分析を行った感度解析で確認された。

本論文は何が新しいか　SGLT2阻害薬に関するこれまでのシステマティックレビューやメタ解析は、2型糖尿病（diabetes mellitus：DM）患者を中心に検討されてきた。本論文では、非DM患者の登録割合が多い最近の大規模研究EMPA-KIDNEY、DELIVER、DAPA-CKD加えて、2022年9月の時点における13の大規模研究、総計9万409例（DM 7万4,804例［82.7％］、非DM 1万5,605例［17.3％］、平均eGFR：37～85mL/min/1.73m2）を解析した。本研究は、DMの有無によりSGLT2阻害薬の心・腎保護作用に差異があるか否かを膨大な症例数で解析した点が新しい。本論文の主要結果　腎アウトカムは、CKD進展（eGFR 50％以上の持続的低下、持続的なeGFR低値、末期腎不全）、急性腎障害（acute kidney injury：AKI）で評価、心血管リスクは心血管死または心不全による入院の複合項目で評価した。　結果は、SGLT2阻害薬は、CKD進展リスクを37％低下（相対リスク[RR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.58～0.69）。その低下の程度は、DM患者（RR：0.62）と非DM患者（RR：0.69）で同等。腎疾患別では、糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease：DKD）（RR：0.60、95％CI：0.53～0.69）と慢性腎炎（chronic glomerulonephritis：CGN）（RR：0.60、95％CI：0.46～0.78）でのリスク低下は40％だが、腎硬化症（nephrosclerosis：NS）のリスク低下は30％であった（RR：0.70、95％CI：0.50～1.00、群間のheterogeneity p＝0.67）。また、AKIのリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.70～0.84）、心血管死または心不全による入院のリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.74～0.81）で、これらもDMの有無にかかわらず同等であった。さらに、SGLT2阻害薬は心血管死リスクも低下させたが（RR：0.86、95％CI：0.81～0.92）、非心血管死リスクは低下させなかった（RR：0.94、95％CI：0.88～1.02）。上記のリスク軽減にベースラインのeGFRは関連していなかった。糖尿病治療薬・SGLT2阻害薬はなぜ非DMでも効くのか？　DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKD患者では、2型DMの有無を問わず心・腎イベントを減少させることが示唆されていた。本研究ではSGLT2阻害薬の関連する13研究の多数の症例についてメタ解析を実施し、腎アウトカムはDMの有無にかかわらず同等であることを確認した。作用機序の面から考えると、SGLT2阻害薬はDM治療薬であることから、非DM性CGNでのリスク低下は糖代謝改善では説明がつかない。では、糖代謝とは独立したいかなる機序が想定されるのであろうか。　2型DMでは、近位尿細管のSGLT2発現が増加している。そのため、輸入細動脈が拡張し糸球体過剰ろ過がみられる。CGNやNSにおいても腎機能が中等度低下すると、輸出細動脈の収縮により過剰ろ過がみられる（注：NSは病態初期は糸球体虚血があり内圧は通常上昇していない）。SGLT2阻害薬は、近位尿細管でNa再吸収を抑制して遠位尿細管のmacula densa（MD：緻密斑）に流入するNaを増大させ、尿細管-緻密斑フィードバック（tubuloglomerular feedback：TGF-MD）を適正化し、糸球体内圧を低下させる。この糸球体内圧低下は、eGFRのinitial dip（初期に起こる10～20％の一過性の低下）として観察される。Initial dipはDM、非DMにかかわらず観察されることから、非DM性CKD患者においても腎保護作用の主要機序はTGF-MD機能改善による糸球体血行動態改善が考えられる（Kraus BJ, et al. Kidney Int. 2021;99:750-762.）。　一方、CKDの病態進展には、尿細管間質病変も重要である。この点、SGLT2阻害薬には、尿細管間質の線維化抑制や抗炎症効果が示唆されている（Nespoux J, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020;29:190-198.）。臨床的にはエンパグリフロジンの尿中L-FABP（尿細管間質障害のマーカー）低下作用やエリスロポエチン増加に伴うHb値増加などを示唆する成績もある。SGLT2阻害薬には、上記以外にも、降圧効果、食塩感受性改善、インスリン感受性改善、尿酸値低下、交感神経機能改善、などあり、これらも重要な心・腎保護機序と考えられる。また、同剤は、近位尿細管に作用するユニークな利尿薬との仮説もある。SGLT2阻害による浸透圧利尿（グルコース尿・Na尿）は、利尿作用による水・Na負荷軽減のみならず腎うっ血を改善することで尿細管間質障害を改善させていると考えられる（Kuriyama S. Kidney Blood Press Res. 2019;44:449-456.）。本論文から何を学び、どう実地診療に生かす？　SGLT2阻害薬は、単にDMのみならず動脈硬化性心血管病、心不全、CKDやDKD、NAFLDなどへ適応症が拡大していく可能性がある。最近、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRB）なる4剤の組み合わせがトレンドで脚光を浴びている。DKD治療においてもKDIGO 2022では4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド骨格MRB［フィネレノン］、GLP-1アナログ）が推奨されており（Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022;102:S1-S127.）、これに呼応し新たに腎臓病ファンタスティックフォー（the DKD fantastic four）なる治療戦略が提唱されつつある（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、本論文が掲載されたLancet誌上には、SGLT2阻害薬がCKD治療の早期からの「foundational drug：基礎薬」になり得るのではとのコメントもある（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。今後、DKDあるいは非DM性CKDに対しては、従来からのRAS抑制薬にSGLT2阻害薬の併用、さらに治療抵抗例にはMRBやGLP-1アナログを追加・併用する治療法が普及する可能性がある。　さて、本題の「SGLT2阻害薬は非糖尿病CKDにおいてもなぜ腎イベントを軽減するか？」の答えは、多因子にわたる複合的効果となろう。現在、本邦ではダパグリフロジンがCKDに適応症が取れている。腎臓病診療の現場では、ダパグリフロジンをDKD治療目的だけではなく、非DM性CGNの腎保護目的に対しても使われはじめている。例えばIgA腎炎に対する扁摘パルス療法は一定の寛解率は期待されるが、必ずしも腎予後が改善しない例もある。これらの患者のunmet needsに対してSGLT2阻害薬を含め腎臓病ファンタスティックフォーによる治療介入（とくに早期からが良い？）が新たな腎保護戦略として注目されている。

　2019年の世界の感染症関連死は推定1,370万人で、うち黄色ブドウ球菌、大腸菌など33の細菌属・種が原因の死亡は770万人だった。また、同細菌による年齢標準化死亡率はサハラ以南アフリカのスーパーリージョンで最も高かった。米国・ワシントン大学のMohsen Naghavi氏ら、薬剤耐性の世界疾病負担（Global Burden of Antimicrobial Resistance）に関する研究グループ「GBD 2019 Antimicrobial Resistance Collaborators」が解析結果を報告した。先行研究により、薬剤耐性感染症と敗血症関連の死亡数が推定され、感染症が依然として世界の主要な死因を占めることが明らかになっている。公衆衛生上の最大の脅威を特定するためには、一般的な細菌（抗菌薬への耐性あり/なしの両者を含む）の世界的負荷を理解することが求められている中、本検討は、33の細菌属・種による11の重大感染症と関連する死亡について世界的な推算値を求めた初となる研究で、Lancet誌オンライン版2022年11月18日号で発表された。204の国と地域の33の細菌属・種による死亡数を推定　研究グループは、世界疾病負担研究（Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study：GBD）2019のメソッドと、薬剤耐性の世界疾病負担2019で記述されている特定条件を満たした部分集合データを用いて、2019年に発生した33の細菌属・種による11の感染症に関連する死亡数を推算した。本検討には、1万1,361調査地域年にわたる3億4,300万人の記録と分離株が包含された。　各病原体に関連した死亡数を3段階モデル（感染による死亡、感染症に起因する死亡のうち特定の感染症による死亡割合、感染症に起因する死亡のうち特定の病原体による死亡割合）を用いて推定した。推定値は、2019年における204の国と地域、全年齢、男女について算出。標準的なGBDメソッドに従って、対象の各数量の事後分布から1,000の2.5パーセンタイルと97.5パーセンタイルを抽出し、33の細菌属・種に関連する死亡と感染の最終推定値について95％不確実性区間（UI）を算出した。33細菌属・種の関連死、世界全死亡の約14％　2019年の感染症関連死は推定1,370万人（95％UI：1,090万～1,710万）で、そのうち33の細菌属・種（抗菌薬への耐性あり/なしの両者を含む）による11の感染症関連死は、770万人（570万～1,020万）だった。　2019年の33細菌属・種の関連死は、世界全死亡の13.6％（95％UI：10.2～18.1）を占め、敗血症関連の全死亡の56.2％（52.1～60.1）を占めると推定された。なかでも黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎球菌、肺炎桿菌、緑膿菌の5種の病原菌が、調査対象とした細菌による死因の54.9％（52.9～56.9）を占めた。　死因となった感染症や病原菌は、地域や年齢により異なった。また、調査対象細菌による年齢標準化死亡率は、サハラ以南アフリカのスーパーリージョンで最も高く230人/10万人（95％UI：185～285）だった一方、高所得のスーパーリージョンで最も低く52.2人/10万人（37.4～71.5）だった。　黄色ブドウ球菌は、135ヵ国において細菌による死亡の最大の原因で、また、世界的にみて15歳超で最も多く死亡と関連していた。5歳未満の小児では、肺炎球菌が細菌による死亡の最大の原因だった。　2019年に、600万人以上が3種の細菌感染症で死亡しており、200万人超が死亡した感染症は下気道感染症（400万人）と血流感染症（291万人）の2種で、100万人超の死亡は腹膜・腹腔内感染症（128万人）によるものだった。　著者は、「今回調査した33細菌属・種は、世界的な健康ロスの実質的な原因であるが、感染症や地域によって分布にかなりのばらつきがあった。GBDレベル3の根本的な死因と比較すると、これら細菌関連死は2019年の世界で2番目に多い死因に分類される」と述べ、国際保健コミュニティで緊急に介入を優先すべき事項とみなすべきで、対応戦略として、感染予防、抗菌薬の最適使用、微生物学的分析能力の改善、ワクチン開発・改良、利用可能なワクチンのより広範な使用などを提言している。

　マインドフルネスストレス低減法（MBSR）には過度に不安を覚える人を落ち着かせる力があり、その効果は抗うつ薬の使用と同等である可能性が、新たな研究で示唆された。米ジョージタウン大学医療センターのElizabeth Hoge氏らによるこの研究結果は、「JAMA Psychiatry」に11月9日掲載された。　この研究では、不安障害の診断を有する276人の成人（平均年齢33歳、女性75％）が、8週間、MBSRを受ける群と、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）のエスシタロプラム（商品名レクサプロ）による治療を受ける群に、1対1の割合でランダムに割り付けられた。MBSRは、毎週1回、2.5時間の講習を受け、毎日自宅で45分間の実習を行うほか、5週目と6週目の間に瞑想の講習を終日受けるという内容だった。試験参加者の不安のレベルは、CGI-S（Clinical Global Impression Severity scale）という7段階の評価スケールで評価した（1：正常、7：非常に重度の精神疾患）。　最終的に208人が8週にわたる介入を完了した（MBSR群102人、エスシタロプラム群106人）。参加者のCGI-Sスコアの平均は、試験開始時ではMBSR群で4.44点、エスシタロプラム群で4.51点だったが、試験完了時（8週目）では前者で1.35ポイント、後者で1.43ポイント改善していた。両群の差は0.07ポイント（95％信頼区間−0.38〜0.23、P＝0.65）で統計的な有意差はなかった。また、95％信頼区間の下限値が事前に設定した劣性マージン（−0.495）を下回っていなかったため、MBSRの効果はエスシタロプラムによる治療効果に劣らないことが確認された。　現在52歳のOlga Cannistraroさんは、「MBSRの実践は確実に私の役に立った」と断言する。Cannistraroさんは、「私は周囲の環境に過剰に反応するところがあった」と話し、10年前にHoge氏らが実施した不安障害に対するMBSRの効果を検証する試験に参加したという。　Cannistraroさんは、「MBSRにより、私は自分自身をひそかに見張るようなツールを得た。自分の中の不安反応に気付いたら、それに対処する方法を選択することができるようになったからだ。MBSRは魔法のように不安を解消するものではなく、生涯にわたって行うトレーニングのようなものだ。MBSRのおかげで私の不安障害は症状が悪化することはなく、別の方向に向かった。そのことを私はとてもありがたく思っている」と話す。　Hoge氏は、「全ての人が、必要な全てのセッションを守備よく完了し、自宅で毎日実習するための時間と労力を費やそうと思うわけではない」と指摘する。同氏は、「そのような場合には、質疑応答の時間やグループディスカッションなどの現場で“生”で行うことに意義がある内容がきちんと確保されているのであれば、ビデオ通話によるバーチャル講習も有効な可能性がある」と話す。同氏らは現在、不安障害に対するMBSRのバーチャル講習の有効性について研究を進めているという。

世界の総人口80億人到達1）とは裏腹に、その始まりの半分の出どころ、精子が心配なことに減り続けているようです2,3）。しかも悪いことにその傾向は21世紀に入ってどうやら加速すらしています。イスラエルのヘブライ大学公衆衛生学教授Hagai Levine氏が率いる研究チームが6年前の2017年に発表したメタ解析では北米、欧州、オーストラリアでの精子の紛れもない減少が確認されました4,5）。その3年後の2020年春にLevine氏等は2014年以降に出版された試験の同定に着手し、男性1万4,233人からの精液検体を扱った38試験報告を見出しました。新たに見つかったそれらの試験と2017年のメタ解析で扱った試験は合わせて233件あり、1973～2018年の46年間に6万人近い5万7,168人の男性から採取された精液検体の検討結果を含みます。世界6大陸53ヵ国からのそれらの結果を改めてメタ解析した結果、北米、欧州、オーストラリアでの精子が減り続けていることに加えて、南/中央アメリカ、アジア、アフリカでも精子が減っていることが確認されました。世界の男性の精子減少は驚くばかりで、1973年には1mL当たり1億個を超えていたのが2018年にはその半分未満の1mL当たり4,900万個に減っていました。しかもその減少は20世紀に入って拍車がかかっているらしく、1mL当たりの精子数の年間低下率は1972年過ぎ（post-1972）からは1.16％だったのが2000年以降は2.64％へとおよそ倍増しています。日本の男性の精子もどうやら同様かもしれません。4都市（川崎、大阪、金沢、長崎）の大学構内にポスターを出して被験者を募った1999～2003年の試験の結果、中央値およそ21歳の大学生被験者1,559人の精子数の平均は1mL当たり5,900万個でした6）。今回のメタ解析報告での世界の2000年頃の精子数は（同報告のFigure 2 によると）1mL当たり平均7,000万個ほどであり、日本の大学生被験者はそれに比べると少なめです。また、パートナーが妊娠した男性、すなわち不妊ではなく受精能力がある日本人男性のみ募った試験7）での792人の1mL当たりの精子数平均は1億を超えており（1億0500万個/mL）、大学生被験者を上回っていました。それに、大学生被験者の実に3人に1人（32％）は1mL当たりの精子数が4,000万個に届いておらず、よって受精能力が低いと示唆され、パートナーの妊娠はより困難かもしれません。もっというと大学生被験者のおよそ10人に1人（9％）の1mL当たりの精子数は世界保健機関（WHO）の基準下限1,500万個8）未満でした。最初のメタ解析発表の翌年2018年、Levine氏を筆頭とする医師や科学者等一堂は精子減少を公衆衛生の一大事として認識し、人類の存続のために男性の生殖機能を重視することを求める声明を発表しています9）。各国は男性の生殖機能の衰えの原因を調べることに資源や人手を割き、その調子を把握して害されないようにする最適な環境を整えることをその声明は求めています。Levine氏に言わせれば事態は急を要します。今回発表されたメタ解析結果は男性の精子に危機が迫っていることを知らせるいわば炭鉱のカナリア（canary in a coal mine）であり、このままでは人類の存亡にかかわります。人間を含むすべての生き物にとってより健康的な環境を整えることに世界は取り組み、生殖機能を害する振る舞いや要因を減らさねばなりません3）。Pfizer/BioNTech社の“T細胞”強化コロナワクチンの試験開始新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）へのT細胞反応強化を目指すPfizer/BioNTechのmRNAワクチンBNT162b4の第I相試験（NCT05541861）が始まりました10,11）。SARS-CoV-2感染症（COVID-19）予防 mRNAワクチンを少なくとも3回接種した健康なおよそ180人を募り、オミクロン株BA.4/BA.5対応ワクチン併用でのBNT162b4の3用量（5、10、15 μg）の免疫原性や安全性などがオミクロン株BA.4/BA.5対応ワクチンと比べてどうかが検討されます。BNT162b4はSARS-CoV-2のスパイクタンパク質以外のタンパク質を作るT細胞抗原mRNAが成分であり、T細胞免疫をいっそう強化してより隈なく行き届くようにし、COVID-19予防をより持続させることを目指します。重症化や入院を少なくとも1年は予防する長持ちな抗体やT細胞免疫を引き出すCOVID-19ワクチンを世に出すことを目指していると今年中頃の決算の会見でPfizerの最高科学責任者Mikael Dolsten氏は述べています12）。今回臨床試験段階に進んだBNT162b4はそういう長持ちで手広い免疫反応を引き出す取り組みの一翼を担っています。参考1）11月15日「80億人の日」/ 国連人口基金2）Levine H, et al. Hum Reprod Update. 2022 Nov 15:dmac035 [Epub ahead of print].3）Follow-up study shows significant decline in sperm Ccounts globally, including Latin America, Asia and Africa / Eurekalert4）Levine H, et al. Hum Reprod Update. 2017;23:646-659.5）Comprehensive study shows a significant ongoing decline in sperm counts of Western men / Eurekalert6）Iwamoto T, et al.BMJ Open 2013;3:e002222.7）Iwamoto T, et al.BMJ Open. 2013;3:e002223.8）WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen / WHO9）Levine H, Basic Clin Androl. 2018;28:13.10）Pfizer and BioNTech Advance Next-Generation COVID-19 Vaccine Strategy with Study Start of Candidate Aimed at Enhancing Breadth of T cell Responses and Duration of Protection / GlobeNewswire11）Safety and Effects of an Investigational COVID-19 Vaccine as a Booster in Healthy People（ClinicalTrials.gov）12）Pfizer (PFE) Q2 2022 Earnings Call Transcript / Fool.com

　2022年12月1日（木）～3日（土）、The 8th International Coronary Congress（ICC2022）をJPタワーホール＆カンファレンスにて開催する。本会は初の試みである「Coronary Week 2022」として、第25回日本冠動脈外科学会学術大会および第34回日本冠疾患学会学術集会と同時開催する。現在、以下24名のInternational Facultyの来日が決定している。―――John D. Puskas （USA）Professor of Cardiovascular SurgeryIcahn School of Medicine at Mount Sinai New York, NYChairman, Department of Cardiovascular SurgeryMount Sinai Morningside （formerly Saint Luke’s）,Mount Sinai Beth Israel and Mount Sinai West （formerly Roosevelt） HospitalsNew York, NYDavid P. Taggart （UK）Professor of Cardiovascular Surgery at the University of OxfordMario F. Gaudino （USA）　Faisal G. Bakaeen （USA）Stephen Fremes （USA）　Bob Kiaii （USA）Husam H. Balkhy （USA）　Gianluca Torregrossa （USA）Sigrid E. Sandner （Austlia）　Torsten Doenst （Germany）Vipin Zamvar （UK）　Piroze Davierwala （Canada）Michael E Farkouh （Canada）　James Tatoulis （Australia）Ki-Bong Kim （Korea）　Umberto Benedetto （UK）Gil Bolotin （Israel）　Sotirios Prapas （Greece）Jeong Seob Yoon （Korea）　Oh-Choon Kwon （Korea）Theodoros Kofidis （Singapore）　Chusak Nudaeng （Thai）Nuttapon Arayawudhikul （Thai）　Chawalit Wongbuddha （Thai）―――　Program Chairの荒井 裕国氏（東京医科歯科大学 名誉教授/JA長野厚生連 北信総合病院 統括院長）は「冠動脈外科領域でこれほど多数の豪華海外メンバーが本邦に集結するイベントは初めてであり、ぜひ、この機会にジョイントセッションでの講演にご参加ください。多数のご来場をお待ち申し上げております」と参加を呼びかける。【Coronary Week 2022開催概要】●The 8th International Coronary Congress　会期：2022年12月1日（木）〜3日（土）　Program Chair：荒井 裕国（東京医科歯科大学 名誉教授/JA長野厚生連 北信総合病院 統括院長/日本冠動脈外科学会 理事長）　ホームページはこちら●第25回日本冠動脈外科学会学術大会　会期：2022年12月1日（木）〜2日（金）　会長：高梨 秀一郎（川崎幸病院心臓病センター心臓外科 主任部長/国際医療福祉大学三田病院 教授 心臓外科部長）　ホームページはこちら●第34回日本冠疾患学会学術集会　会期：2022年12月1日（木）〜3日（土）　会長：内科系/中村 正人（東邦大学医療センター大橋病院 循環器内科）　　　　外科系/渡邉 善則（東邦大学医療センター大森病院 心臓血管外科）　ホームページはこちら【会場】JPタワーホール＆カンファレンス【参加登録】登録方法：オンライン参加登録はこちら参加費： 条件によって異なる※参加登録サイトにてご確認ください。【お問い合わせ】ICC2022 運営事務局E-mail：jacas25@nip-sec.com

COVID-19ワクチン買い占めが130万人の命を奪った去年2021年の終わりまでに世界のおよそ2人に1人（約50％）が新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）ワクチンの一通り（2回）の接種を済ませました。しかしその普及率は一様ではなく、高所得国では75％近くに達しているのに対して低所得国ではわずか2％足らずです。富裕国は去年末時点でCOVID-19ワクチンを余分に貯め込み、比較的重症化し難い幼い小児への接種に取り掛かっています。かたや貧しい国はというとCOVID-19で死ぬリスクが高い人への接種も十分に行き届いていないありさまです。COVID-19ワクチン普及の世界的な格差は不必要な死をおそらくもたらしたとすでに周知されています。そのような不必要な死がどれほど生じたかを推定することは将来の不可避な疫病流行への備えの準備に役立つはずです。そこで英国ワーウィック大学の数理疫学専門家Sam Moore氏等は世界154ヵ国の死亡やワクチン普及のデータを使い、金ではなく需要に応じてCOVID-19ワクチンが隈なく世界の人々の手に渡っていたらSARS-CoV-2感染やその重症度はどうだったかを予想しました。その結果、COVID-19ワクチンが世界で完全に公平に分配されていたとしたら2021年にSARS-CoV-2感染は約3億例少なく、130万人はCOVID-19で死なずに済んだと推定されました1-4）。さらには変異株を封じる効果も期待できるようです。SARS-CoV-2オミクロン株BA.5が流行したかと思えば早くも次はBA.5から分家したBQ.1やその近縁種BQ.1.1の感染が世界的な広がりを見せており、米国では先週5日までの一週間のCOVID-19診断数のおよそ35％を占めるまでに増えています5）。その前の週のBQ.1とBQ.1.1感染の割合はおよそ23％でした。欧州でも増えており、まもなく感染の大半を占めるようになり、向こう数週間か数ヵ月の感染例増加を後押しするとみられています6）。COVID-19ワクチンをより公平に共有すれば、SARS-CoV-2感染がいっそう減少し、そのような次から次へのSARS-CoV-2変異株台頭を遅らせうることも今回の研究で示唆されました4）。金払いではなく需要に応じてワクチンを分配することで皆が恩恵を受けうるのであり1）、各国の政策決定者は今回の研究の推定結果を頼りに次の流行にもっと優れた手立てを講じることができそうです4）。コーヒーでCOVID-19予防？COVID-19ワクチンを世界に公平に広めるには各国の協力などのひと手間が今後必要ですが、すでに世界に広まるある飲み物がもしかしたらCOVID-19予防効果を担うかもしれません。その飲み物とは、それを朝飲まないことには一日が始まらないという方も多いであろうコーヒーです。その成分・5-caffeoyl quinic acid（慣用名はクロロゲン酸）がコーヒー1杯分ほどに含まれる量の濃度でSARS-CoV-2のスパイクタンパク質と細胞のACE2受容体の結合を確実に阻止し、細胞感染を防ぐことがドイツのヤーコプス大学の化学者Nikolai Kuhnert氏等の生化学実験で示されました7）。実験ではコーヒー1杯を200mLと仮定しました8）。その量のコーヒーにはクロロゲン酸がおよそ100mg含まれます。コーヒーに実際のところCOVID-19予防効果があるのかないのかの判断は化学者である自分にはできないが、疫学試験でその答えが判明するだろうとKuhnert氏は言っています8）。同氏等は社会学などの他の分野の研究者に相談する予定です。参考1）Moore S, et al. Nat Med. 2022 Oct 27. [Epub ahead of print]2）Quantifying the effect of inequitable global vaccine coverage on the COVID-19 pandemic / Nature3）Daily briefing: Vaccine hoarding might have cost 1.3 million lives / Nature 4）COVID vaccine hoarding might have cost more than a million lives / Nature 5）COVID variants BQ.1/BQ.1.1 make up 35% of U.S. cases / Reuters6）Cases of BQ.1, BQ.1.1 COVID variants double in U.S. as Europe warns of rise / Reuters7）Schmidt D, et al. Food Funct. 2022;13:8038-8046.8）Research at Jacobs University: Coffee could offer protection from catching COVID-19 / Eurekalert

　2022年10月24日、アストラゼネカは、都内にて「テゼスパイアによる重症喘息治療への貢献」をテーマにメディアセミナーを開催した。重症喘息治療における課題　現在の重症喘息治療における課題は複雑な炎症経路である。ウイルスやアレルゲン、ハウスダストなど環境因子の刺激により、気道上皮から上皮サイトカインが産生され、その結果、アレルギー性炎症や好酸球性炎症、気道のリモデリングなど、複数の経路から喘息が増悪すると考えられている。　上皮サイトカインのなかでも、炎症カスケードの起点となっているのが胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）である。TSLPは、喘息の重症化や呼吸機能低下だけでなく、気道のリモデリングやステロイド反応性の低下、ウイルス感染に対する過剰な2型炎症にも関与していると考えられている。コントロール不良な重症喘息患者を対象としたNAVIGATOR試験　テゼスパイア皮下注210mgシリンジ（一般名：テゼペルマブ［遺伝子組換え］、以下「テゼスパイア」）はTSLPを標的とした生物学的製剤である。セミナーでは第III相国際共同試験（検証的試験）、NAVIGATOR試験について、昭和大学医学部内科学講座 呼吸器・アレルギー内科学部門 相良 博典氏が詳しく説明した。　対象は、コントロール不良な重症喘息（国際的な喘息診療指針Global Initiative for Asthma：GINAに基づく）を有する成人および12歳以上の小児患者1,061例。対象患者を地域および年齢によって層別化した後、テゼスパイア群およびプラセボ群に1：1で無作為に割り付け、52週間投与した。　主要評価項目である年間喘息増悪率はテゼスパイア群で0.93、プラセボ群で2.10であり、テゼスパイアの有効性が示された（プラセボ群に対する比：0.44、95％信頼区間[CI]：0.37～0.53、p＜0.001）。また、その他の副次評価項目である血中好酸球数、FeNO、血清総IgE値のベースラインからの変化量について、テゼスパイア投与後、早期から低下する傾向が見られた。　安全性に関して、有害事象の発現率はテゼスパイア群で77.1％（407/528例）、プラセボ群で79.5％（422/531例）であった。主な有害事象（発現率＞10％）は、テゼスパイア群（528例）で上咽頭炎が112例（21.2％）、上気道感染が58例（11.0％）、プラセボ群（531例）で上咽頭炎が113例（21.3％）、上気道感染が84例（15.8％）、喘息が56例（10.5％）に認められた。TSLPを標的とした新たな治療選択肢　テゼスパイアは、これまでの喘息治療薬とは異なる作用機序を有するため、新たな治療選択肢となる。「2型喘息患者では、いまだに増悪を来す患者が多く存在する。TSLPはさまざまな病態と関連しており、増悪・呼吸機能低下だけでなく、ステロイド抵抗性の獲得や粘液産生、気道リモデリング、神経炎症と、多岐にわたって影響を及ぼす。テゼスパイアは炎症の起点となるTSLPを阻害することで、複雑な炎症経路を同時に抑制し、優れた臨床的改善効果をもたらすことが期待される」と相良氏はまとめ、セミナーを終了した。

　魚は「脳に良い食品」として知られているが、実際にその通りである可能性の高いことが、中年の男女を対象にした新たな研究で示唆された。この研究では、オメガ3脂肪酸の血中濃度が高い中年の人では、特定領域の思考力の検査結果が優れていることが確認された。また、認知症を発症した高齢者では通常、記憶に関連する脳領域の萎縮が認められるが、オメガ3脂肪酸の血中濃度が高い中年の人ではその容積が大きいことも明らかになった。米テキサス大学健康科学センターのClaudia Satizabal氏らによるこの研究結果は、「Neurology」に10月5日掲載された。　オメガ3脂肪酸として特によく知られているのは、DHA（ドコサヘキサエン酸）とEPA（エイコサペンタエン酸）である。これらはサーモンやマグロ、サバ、ニシン、イワシなど脂の多い魚に豊富に含まれている。また、DHAやEPAは魚油サプリメントから摂取することもできる。これまでにも数多くの研究で、オメガ3脂肪酸を多く摂取することで脳機能や認知症のリスクが低下する可能性が示されていた。しかし、そうした研究のほとんどは高齢者を対象としたものであった。Satizabal氏は、中年期は異常な脳の老化を示す兆候が生じ始める時期であるため、「脳の健康状態を保つために中年期にできることが何なのかを考える必要がある」と研究背景を説明している。　Satizabal氏らは今回、心臓病や脳卒中のリスク因子に関する長期研究プロジェクトであるフラミンガム心臓研究の参加者のデータを解析し、中年期でのオメガ3脂肪酸の摂取が脳の構造や機能に与える影響について調べた。解析対象者は認知機能に異常がなく、脳卒中の既往歴もない2,183人（平均年齢46歳、女性53％）で、脳MRI検査と記憶力および思考力を評価する標準的な検査を受けていたほか、ガスクロマトグラフィーを用いて赤血球中のDHAとEPAの濃度も測定されていた。　その結果、全般的にオメガ3脂肪酸の血中濃度が高い人では低い人に比べて、記憶に関与する脳領域である海馬の容積が大きかったほか、抽象的推論の検査結果も優れていた。抽象的推論とは高次脳機能の一つで、初めて遭遇した不慣れな問題を解決するために必要な能力がその一例である。　ただ当然ながら、積極的にオメガ3脂肪酸を食品あるいはサプリメントから摂取する人とそうではない人とでは、さまざまな点で違っている可能性はある。そこで、Satizabal氏らは、年齢や体重、喫煙習慣、高血圧や糖尿病の有無など、結果に影響する可能性のある多くの因子を考慮して解析した。しかし、その結果もオメガ3脂肪酸の血中濃度は脳の容積や認知機能検査のスコアに関連することを示していた。　Satizabal氏は、「今回の研究により、オメガ3脂肪酸と認知機能との間の因果関係が証明されたわけではない」としつつも、「他の研究でも、オメガ3脂肪酸が良好な認知機能に関連することが示されている。また、オメガ3脂肪酸が炎症を抑制し、海馬で細胞が死滅するのを防ぎ、新たな細胞の形成を促すことが動物実験で示されている」と付言している。　今回の研究には関与していない、米国の栄養と食事のアカデミー（AND）のスポークスパーソンで、米ジョージア大学のEmma Laing氏によると、一般的に成人は4オンス（約113g）の魚を週に2回摂取するべきだという。また、魚を食べる選択肢はないという人でも、魚油や海藻などのサプリメントからでもオメガ3脂肪酸は摂取できるとしている。　ただしLaing氏は、サプリメントを使用している人たちに対して、出血などの副作用が出る可能性があるため、過度の摂取に注意するよう呼び掛けている。同氏は、「米食品医薬品局（FDA）は、医療用に処方された場合を除き、EPAとDHAは1日当たり3g以上摂取しないよう勧告している」と説明している。

レポーター紹介ESMO2022を見て考えたこと昨年、一昨年と参加できなかったESMOであるが、abstract締め切りとなる2022年5月ごろはコロナも一段落していて今年こそは参加できる、と非常に心待ちにしていた。今回筆者は投稿演題がポスターとしてacceptとなり参加する気満々でいたのだが、7月ごろからの第7波の影響をもろに受け、今年も参加できなかった。仕方なくSNSを介して学会の様子を味わいつつ、レポートを書くこととなってしまった。今年のESMOで筆者が注目したのは大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発である。MSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発：迷路はゴールから解け？連戦連敗を続けていたMSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬であるが、こうすればうまくいくかも？ というヒントが提示された。C-800 studybontesilimabはFc部分を改良し、APCやNK細胞のFcγIIIとの結合能を向上させた新規の抗CTLA-4抗体であり第1世代抗CTLA-4抗体と比して、活性化樹状細胞の割合、T細胞のプライミング、増殖（拡大）、メモリー化、Tregを減少させる能力が向上し、さらに有害事象が減少する、とされている。C-800試験（NCT03860272）はさまざまながん種を対象とした抗PD-1抗体balstilimab（BAL、3mg/kg Q2W）と抗CTLA-4抗体botensilimab（BOT、1 or 2mg/kg Q6W）併用療法のfirst-in human phase I試験である。今回、MSS大腸がんコホートの結果が2022年6月29日から7月2日にかけてバルセロナで開催されたWorld Congress on Gastrointestinal Cancer（ESMO-GI）のLate breaking abstractとして発表された。標準治療に不応となったMSS大腸がん41例が登録された。前治療ラインの中央値は4（2～10）であり、14例（34％）が何らかの免疫療法を過去に投与されていた（！）。RAS変異は21例（51％）、BRAF変異は2例（5％）に認められた。部分奏効（partial response：PR）は10例に認められたが完全奏効（complete response：CR）は認めず、奏効率（overall response rate：ORR）は24%であった。病勢制御率（disease control rate：DCR）は73%であった。10例の奏効例のうち8例は報告時点で治療効果が持続しており、3例は1年以上持続していた。フォローアップ中央値が5.8ヵ月と短いがduration of response（DOR）の中央値は未到達であった。有害事象としてGrade4以上のものはなく、いずれも既知のものであった。注目を集めたのは以下の解析結果である。登録症例44例のうちactiveな肝転移を有さない症例が24例であった（肝転移となったことがない19例と切除ないし焼灼し現在肝転移がない5例）。この「肝転移がない」症例に限って解析を行うと、ORRが42％（10/24）、DCRが96％（23/24）という結果であった。何らかの免疫療法で加療された後の症例を34％含む集団ということを考えれば期待の持てる有効性と感じた。また肝転移という臨床的な要素での患者選択による治療開発の方向性を示唆する結果であった。RIN上記結果報告から2ヵ月後のESMOにおいて、レゴラフェニブ (REG)、イピリムマブ (IPI)、ニボルマブ（NIVO）併用療法（RIN）のphase I試験の結果が報告された。対象となったのはフッ化ピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、および左側RAS野生型およびBRAF変異症例においては抗EGFR抗体に不応となったMSS大腸がんである。Dose escalationパート（9例）にてレゴラフェニブ 80mg QD、ニボルマブ 240mg Q2W、ipilimumab 1mg Q6W（すなわちlow-dose IPI+NIVO）が決定され、Dose expansionパート（20例）に移行した。今回は両パートを合わせたMSS大腸がん29例の結果が報告された。前治療ラインの中央値は2（1～6）であり、免疫療法を過去に投与された症例は適格性から除外されている。RAS変異は9例（31％）、BRAF変異は3例（10.3％）に認められた。TMBの中央値は3（1～11）であった。懸念される安全性については以下の通りである。免疫チェックポイント阻害薬関連Grade3以上の毒性としては斑点状・丘面状発疹（37.9％）、AST/ALT上昇（17.2％）、リパーゼ・アミラーゼ上昇（10.3％）であり、REGが加わることにより毒性はやや増す印象を持った。有効性については上述のC-800試験の結果を受けたものと想定されるが、肝転移の有無も情報として加えられている。全体のORRは40.9％（9例）であったが、奏効はすべて肝転移なし症例であった。全体のDCRは65.5％であり、肝転移なし群で72.7％、肝転移あり群で42.9％であった。無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）の中央値は全体で4ヵ月、肝転移なし群で5.0ヵ月、肝転移あり群で2ヵ月であった。以上のようにここでも肝転移の有無によって治療効果が明瞭に分かれる結果であった。今後の展開肝転移を有する症例で免疫チェックポイント阻害薬ないし（殺細胞性抗がん剤を用いない）免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が効きづらいという現象は他がん種で複数報告されており、真実であるように思える。しかしこれを前向きに評価した研究は筆者の知る限りこれまでにない。肝転移の有無という非常にシンプルな臨床パラメータで症例を絞るという開発ができれば成功が見えてくるのではないかと感じた。複雑な迷路を解く簡単な方法は何かといえばゴールから解くことである。All comerでの勝利を目指さず、まず「勝てそう」な手堅い対象（たとえsmall populationであっても）から承認を得て、徐々に広げていくという戦略が必要と強く感じている。とはいえMSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬治療の開発はこれまで連敗続きであり、一筋縄ではいかないのは周知の事実である。結局はphase IIIの結果を見るまではわからないと思っている。MSI-H大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発：過ぎたるは及ばざるが如し？2022年ASCO最大の話題の1つがNEJM誌に同時掲載されたStage II/III dMMR直腸がんに対する抗PD-1抗体dostarlimab（500mg Q3W）の単剤療法の結果であろう（Cercek A, et al. ASCO2022, #LBA5. Cercek A, et al. NEJM 2022）。MSKCCの単施設で行われたphase II試験であるが、12例のcase seriesとして報告された。この試験では、前治療歴のないdMMR Stage II/III直腸がん患者に対し、dostarlimabを合計6ヵ月間投与した。臨床的完全奏効（cCR）が得られた場合、患者は非手術管理と経過観察を行いcCRが認められない場合は、化学放射線療法（放射線療法＋カペシタビン同時併用療法）に続き、TMEを行うこととした。結果、全例がcCRが得られるという驚愕の結果であった。重要なことは、これらの症例には化学放射線療法および/または手術が行われなかったという点である。この結果はdMMR Stage II/III 直腸がんに対しては免疫チェックポイント阻害薬での治療が標準となることを強く予感させるものであった。NICHE-2この試験は先行したNICHE-1試験の発展版である。NICHE-1試験（NCT03026140）は、Stage I～III dMMRまたはpMMR結腸直腸がん患者に対する術前NIVO＋IPI（といってもIPI 1mg/kg併用は初回サイクルのみ。2サイクル目はNIVO 3mg/kgで終了という短期投与であるが）の安全性と忍容性を主要評価項目として行われた。治療の忍容性は良好で、全症例で根治的切除術を受けた（主要評価項目を達成した）。NIVO＋IPI投与群のうち、dMMRでは、20例全例で病理学的効果（patholigic response：PR）が認められ、19例のmajor pathological response （MPR、残存生存腫瘍10％以下)、12例の病理学的完全奏効が認められた（Chalabi M, et al. Nat Med. 2020:566-576.）。NICHE-2試験はcT3以上の腫瘍を有する切除可能 dMMR結腸がんに対する術前治療としてのニボルマブ（NIVO）＋イピリムマブ（IPI)併用療法（治療は上記と同様）の安全性と忍容性、3年の無病生存期間（disease-free survival：DFS）を主要評価項目とした試験である。95％の症例で手術が予定通りに行われた場合に安全性と忍容性があり、有効な3年DFSとして93％以上と定義された。この設定により95症例が必要と算出された。120例がスクリーニングされ112例が加療され107例で有効性解析が行われた。Stage I/IIが13％、低リスクStage IIIが13％、高リスクStage III（T4a/4b、N2）が74％であった。右側原発が68％、横行結腸原発が17％と全体の大勢を占めた。一方リンチ症候群の割合は31％であった。Grade3以上の有害事象は4％であった。98％の症例で切除術を遅延なく受けることができ、安全性と忍容性について主要評価項目を達成した。一方、病理学的有効性に関してはmajor pathological response 95％、67％の症例でpCRが得られており「This is the waterfall plot」という、まさに滝が落ちるようなvisualで聴衆を圧倒した（らしい）。有意差はなかったもののリンチ症候群の方が孤発性よりpCR率が高い結果であった。3年DFSは今後発表予定である。今後の展開さてこの結果をどう考えるか、である。そもそもdMMR大腸がんはとくにStage IIでは手術単独で3年DFSが90％程度あり（Sargent DJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3219-3226.）予後良好であることが知られている。dMMR結腸がんの特徴としてcStageとpStageの乖離があると筆者は考えている。dMMR腫瘍はimmunogenicな免疫環境を反映し、腫瘍内に著明なリンパ球浸潤を来す。そのため腫瘍径としてはT4が多く、また近傍のリンパ節では活発に免疫応答を生じるためradiologicalにはN（+）と判断される。しかしこうした症例を手術すると、累々と腫脹していたリンパ節は実は免疫応答の結果でありそこに腫瘍細胞は存在しない（N＝0）ことがあり、cStage IIIが実はpStage II（high-risk）だった、ということをdMMR大腸がんでしばしば経験する。つまり今回の試験で定義されている高リスクStage IIIはdMMR腫瘍の典型であり実際にはStage IIなのではないかという懸念がある。ところが全例で術前にNIVO＋IPIが入るため、見た目（clinical stage）と実際（pathological stage）の違いがわからなくなってしまっている。今回3年DFS 93％以上で有効と定義しているが、全体の集団が実はStage II dominantであった場合にこれが妥当といえるだろうか。実はdMMRはStage IIの15％、Stage IIIの10％程度に存在する決して珍しいとはいえない存在である。ランダム化試験での検証が望ましいが、結局上述のcStageとpStageの乖離が悩ましいところである。さらに、Stage II/IIIに対して抗PD-1抗体以上の免疫チェックポイント阻害薬が必要かどうかについても興味がある。上述のdostarlimab試験で100％のCRが得られた、という結果を見て「おや」と感じられた方もおられると思う。未治療の進行・再発MSI-H/dMMR結腸直腸がんを対象としたKEYNOTE-177試験ではpembrolizumab単剤の奏効率が43.8％であり病勢進行（progressive disease：PD）が29.4％も認められたことと大きく相違するからである。この違いは何に由来するのか。そもそもMSI-H/dMMRというimmunogenicな腫瘍がなぜ「進行がん」として存在するかであるが、チェックポイント分子の発現によって免疫環境から逃避できているから、かもしれない。Stage II/IIIで留まっているということは、腫瘍増殖と免疫機能が腫瘍とその近傍で拮抗している状態であり、おそらくPD-1が免疫逃避において大きな役割を果たしている。したがって抗PD-1抗体単剤で非常に高い効果が得られる、と理解できる。一方でそうした拮抗状態を乗り越えさらに腫瘍増悪を来している状態（進行・再発）では、さらなるチェックポイント分子の発現を獲得している可能性があり、それゆえ抗PD-1抗体単剤の治療効果はある程度で頭打ちであり、さらなるチェックポイント分子に対する加療（たとえば抗CTLA-4抗体の追加）が必要なのではないかと考えている。この仮説が正しいかどうかはNIVO monotherapy vs.NIVO＋IPI vs.標準化学療法というデザインで現在ongoingのphase III試験（CheckMate-8HW、NCT04008030）の結果を待ちたい。さらにこの試験の結果により、どういう症例にIPIが必要かという使い分けができればと期待しているし、それによりNICHE-2デザインが本当に必要かはさらに明らかになると考えている。最後にコロナ第7波もようやく収束に向かい、徐々にリアルの学会・研究会が復活してきているが、やはりリアルの会の良さを感じている。単純に情報の交換だけではないsomethingが学会・研究会会場にはあると思うし（例えばwaterfall plotの件）、それが自身の活力となっていると感じる。というわけで、来年こそは参加したいESMO、である。皆さま、マドリードでお会いしましょう！

　2020年および2021年に新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染した症候性患者において、Long COVID（新型コロナウイルス感染症［COVID-19］の罹患後症状、いわゆる後遺症）の主要な症状クラスター（身体的痛みや気分変動を伴う持続性疲労、認知に関する問題、持続する呼吸器症状）のいずれかを有する割合は全体で6.2％と推定され、女性および入院を要したSARS-CoV-2初感染者で高いことが、米国・ワシントン大学のSarah Wulf Hanson氏ら世界疾病負担研究（Global Burden of Disease）Long COVID Collaboratorsの解析で明らかとなった。2021年10月、世界保健機関（WHO）は、SARS-CoV-2感染から3ヵ月経過後も認められる、少なくとも2ヵ月以上持続し他の診断では説明がつかない症状として、「post COVID-19 condition」の定義を発表。しばしば「Long COVID」と呼ばれるこれらの症状について、これまでの研究では個々の症状や症状数に関する報告が最も多く、症状の持続期間や重症度、重複症状に関する報告は少なかった。JAMA誌オンライン版2022年10月10日号掲載の報告。2020年3月～2022年1月の症候性SARS-CoV-2感染者約120万人のデータを解析　研究グループは世界疾病負担研究の一環として、54件の研究および米国の2つの医療記録データベースを用い、2020年3月～2022年1月における症候性SARS-CoV-2感染者のデータを収集し、ベイジアンメタ回帰分析およびプール解析を行った。　54件の研究は、公表された研究が44件、オーストリア・フェロー諸島・ドイツ・イラン・イタリア・オランダ・ロシア・スウェーデン・スイス・米国で実施された共同コホート研究が10件で、医療記録データベースも合わせると、計22ヵ国から約120万人のデータが収集された。内訳は、公表された研究44件で入院例1万501例および非入院例4万2,891例、共同コホート研究10件でそれぞれ1万526例および1,906例、医療記録データベースでそれぞれ25万928例および84万6,046例。　主要評価項目は、SARS-CoV-2感染3ヵ月後における自己報告によるLong COVIDの有病率（主要な3つの症状クラスター［身体的痛みや気分変動を伴う持続性疲労、認知に関する問題、持続する呼吸器症状］のうち少なくとも1つを有する割合）とし、20歳以上と20歳未満に分け入院・非入院別ならびに男女別に推計した。そのほか、Long COVID症状クラスターの持続期間や相対的な重症度についても評価した。感染3ヵ月後のLong COVID有病率は全体で6.2％、20歳以上の女性では10.6％　解析に含まれた各研究・コホートの平均年齢の範囲は4～66歳、男性の割合は26～88％であった。　モデルを用いた解析でCOVID-19以前の健康状態を調整した結果、SARS-CoV-2感染3ヵ月後における症候性SARS-CoV-2感染者のLong COVID有病率は、全体で6.2％（95％不確定区間[UI]：2.4～13.3％）であった。　症状クラスター別では、身体的痛みや気分変動を伴う持続性疲労が3.2％（95％UI：0.6～10.0％）、持続する呼吸器症状が3.7％（0.9～9.6％）、認知に関する問題が2.2％（0.3～7.6％）であった。Long COVID症例における各症状クラスターの割合は、それぞれ51.0％（95％UI：16.9～92.4％）、60.4％（18.9～89.1％）および35.4％（9.4～75.1％）と推定された。　SARS-CoV-2感染3ヵ月後のLong COVID有病率は、20歳以上の女性では10.6％（95％UI：4.3～22.2％）であり、20歳以上の男性での5.4％（2.2～11.7％）と比べて高率であった。20歳未満では男女とも2.8％（95％UI：0.9～7.0％）と推定された。　Long COVIDの症状クラスターの推定平均持続期間は、入院例で9.0ヵ月（95％UI：7.0～12.0）、非入院例では4.0ヵ月（3.6～4.6）であった。　SARS-CoV-2感染3ヵ月後にLong COVID症状を有していた人のうち、推定15.1％（95％UI：10.3～21.1）は12ヵ月後も症状が持続していた。

政府から示されたオンラインスキームインフルエンザ流行るぞ！という意見が台頭してきましたが、未来のことは誰にもわかりません。しかし、新型コロナ第8波とインフルエンザ流行がかぶると、発熱外来の逼迫は必至です。そのため、政府としても、医療が必要な人以外はできるだけ病院に来ないよう策を講じる必要がありました。ここで示されたのが、「新型コロナ自己検査＋インフルエンザオンライン診断」の流れです1）。病院に来なくても、新型コロナとインフルエンザが診断できる「かもしれない」、というスキームです。具体的には図のようになります。オンライン診療というのが結構カッコイイ感じになっていますが、Zoomなどの診療を整備している施設は少数派で、実際には電話診療が多いと思います。電話って個人的には「オンライン」じゃなくて「オフライン」だと思っているのですが…。まあいいでしょう。画像を拡大する図. 新型コロナ・インフルエンザ同時流行時のスキーム（筆者作成：イラストは看護roo!、イラストACより使用）遠隔でインフルエンザ診断さて、このフローで気になるのは、検査なしでオンライン診療によるインフルエンザの確定診断が可能という点です。必要があれば、オセルタミビルなどのインフルエンザ治療薬を遠隔で処方することができます。確かにインフルエンザは、（1）突然の発症、（2）高熱、（3）上気道炎症状、（4）全身倦怠感などの全身症状がそろっていれば、医師の判断でそうであると診断することができるので、検査が必須というわけではありません。インフルエンザだと典型的な症状で類推できるとは思いますが、新型コロナ陰性ならインフルエンザだ！というロジックです。オンライン診療という名の電話診察だけでも抗ウイルス薬を処方してしまってよいのか、少しモヤモヤが残ります。限られた医療資源で対応していくしかないのでしょうが、どんどんフローが複雑化していき、一体病気になった時どこに連絡していいのかわからないという患者さんが増えていくのではないかという懸念もあります。インフルエンザ治療薬の考え方日本は医療資源が潤沢ですから、インフルエンザと診断されれば抗ウイルス薬がほぼルーティンで投与されます。今シーズン（2022年10月～2023年3月）の供給予定量（2022年8月末日現在）は約2,238万人分とされています2）。タミフル（一般名：オセルタミビルリン酸塩 中外製薬）約462万人分オセルタミビル（一般名：オセルタミビルリン酸塩 沢井製薬）約240万人分リレンザ（一般名：ザナミビル水和物 グラクソ・スミスクライン）約215万人分イナビル（一般名：ラニナミビルオクタン酸エステル水和物 第一三共）約1,157万人分ゾフルーザ（一般名：バロキサビル マルボキシル 塩野義製薬）約137万人分ラピアクタ（一般名：ペラミビル水和物 塩野義製薬）約28万人分現状、インフルエンザの特効薬のような位置付けになっていますが、合併症のリスクが高くない発症48時間以内に治療を行ったとしても、有症状期間が約1日短縮される程度の効果であることは知っておきたいところです。■オセルタミビル20試験・ザナミビル46試験を含むレビューでは、オセルタミビルは成人インフルエンザの症状が緩和されるまでの時間を16.8時間（95％信頼区間[CI]：8.4～25.1）、ザナミビルは0.60日（14.4時間）（95％CI：0.39～0.81）短縮した3）。■バロキサビル マルボキシルまたはプラセボによる治療を受けた12歳以上の外来のインフルエンザ2,184例を含んだランダム化試験において、バロキサビル マルボキシル治療は症状改善までの期間を中央値で29.1時間（95％CI：14.6～42.8）短縮した4）。参考文献・参考サイト1）厚生労働省　新型コロナ・インフル同時流行対策タスクフォース2）厚生労働省　令和4年度　今冬のインフルエンザ総合対策について3）Jefferson T, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children. Cochrane Database Syst Rev . 2014 Apr 10;2014(4):CD008965.4）Ison MG, et al. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):1204-1214.

　50歳未満で発症するがんの増加は世界的な問題であり、そこには質の悪い食生活や肥満、運動不足などの要因が関連している可能性が高いとするレビュー論文が、米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院およびハーバード大学医学大学院の荻野周史氏らにより、「Nature Reviews Clinical Oncology」に9月6日発表された。　この研究ではまず、1990年代以降、50歳未満の成人で、14種類のがんの発症率が世界的に上昇傾向にあることが述べられている。14種類のがんとは、乳房、大腸、子宮内膜、食道、肝外胆管、胆嚢、頭頸部、腎臓、肝臓、骨髄、膵臓、前立腺、胃、甲状腺のがんである。また増加が見られた国は、米国、カナダ、スウェーデン、イギリス（イングランドとウェールズ）、エクアドル、ウガンダ、韓国などである。さらに、これらのがん発症率の増加傾向は、Global Cancer Observatoryのデータ（2000〜2012年）を用いた分析でも確認されたという。　このような増加の原因としては、乳がんや大腸がんなどの一部のがんでのスクリーニング検査数の増加が考えられる。しかし、「50歳未満でのがんの発症率の上昇は、ほとんどの場合、がん検出例の増加から予測される数字を超えている」と荻野氏は述べる。また、増加しているがんの多くは消化管に沿って発生するものだという。同氏は、「これは、腸内細菌叢ががんの発生に影響している可能性を示唆している」と話す。　腸内細菌叢は、体内の、主に消化管に生息する膨大な数の細菌のことである。免疫系に影響を及ぼし、慢性的な炎症を抑えるなどの重要な機能を持つ腸内細菌叢が健康にとっていかに重要であるかを明らかにした研究結果が、近年、相次いで報告されている。　腸内細菌叢の構成は、部分的には遺伝に依存する。しかし荻野氏は、「食事、アルコール摂取、喫煙、運動、抗菌薬の使用などの環境要因も重要だ」と述べ、「こうした環境要因への曝露の状況は、ここ数十年で大幅に変化した」と説明する。その例として同氏が挙げるのが、「西洋型の」食生活だ。西洋型の食生活とは、加工度の高い食品、砂糖、赤肉の摂取量が多く、果物、野菜、食物繊維、「良質な」脂肪の摂取量が少ない食事を指す。西洋型の食生活は、大腸がんなどの特定のがんリスクの増加と関連付けられている。　50歳未満での大腸がんの増加は、特に注目を集めている。米国立がん研究所によると、大腸がんの発症率は、65歳以上では減少傾向にあるのとは対照的に、50歳未満では増加傾向にあり、1990年代から2倍以上になっているという。　早期発症型の大腸がんに腸内細菌叢が果たす潜在的な役割について研究を進めている、米MedStarジョージタウン大学病院のBenjamin Weinberg氏は、「50歳未満の人に生じる大腸がんは、腫瘍に対して免疫系がうまく機能できていないことを示唆している。免疫系の機能は、腸内細菌叢の多様性によりサポートされていることを示すエビデンスもある」と話す。　もちろん、小児や若年成人で近年急増している肥満の影響も、50歳未満での大腸がんの増加に関連していることが考えられる。しかしWeinberg氏は、「確かに人口レベルで見ると、肥満と大腸がんリスクとの間に関連は認められるが、大腸がんの診断を受けた若年成人の多くは肥満ではない。そのため、このがんの発症率上昇の背後にある理由は、単一の要因では説明できないのではないか」との見方を示している。　Weinberg氏は、「がんの発症を抑えるためには、栄養豊かなホールフードの多い食生活、定期的な運動、禁煙、アルコールの制限、必要に応じた抗菌薬の使用といった、これまで専門家たちが長きにわたって助言してきたことを守るのが賢明だろう」と話す。　一方、荻野氏は、「健康的な生活習慣は、人生の早期の段階で身に付けるようにするべきだ。今回の研究から導き出せる最も重要なメッセージは、将来の子どものがんリスクは、親の今の行動にかかっているというものだ」と話す。ただし同氏は、ジャンクフードの摂取やスクリーンタイムが当たり前になった現代では、親自身も助けを必要としているとし、「健康的な食事、定期的な運動、健康的な睡眠パターンなどを優先させられるかどうかは社会にかかっている」と結論付けている。

　6歳未満のアトピー性皮膚炎患児の治療において、インターロイキン（IL）-4とIL-13を標的とする完全ヒト型モノクローナル抗体デュピルマブはプラセボと比較して、皮膚症状や徴候を有意に改善し、安全性プロファイルも許容範囲であることが、米国・ノースウェスタン大学のAmy S. Paller氏らが実施した「LIBERTY AD PRESCHOOL試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年9月17日号に掲載された。北米と欧州の第III相無作為化プラセボ対照比較試験　LIBERTY AD PRESCHOOL試験は、中等症～重症のアトピー性皮膚炎の幼児におけるデュピルマブの有効性と安全性の評価を目的とする第II/III相試験であり、今回は第III相の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験の結果が報告された（SanofiとRegeneron Pharmaceuticalsの助成を受けた）。本研究は、北米と欧州の31施設で行われ、2020年6月30日～2021年2月12日の期間に参加者が登録された。　対象は、生後6ヵ月～＜6歳の中等症～重症のアトピー性皮膚炎で、糖質コルチコイドによる局所治療の効果が不十分な患児であった。被験者は、low-potencyの糖質コルチコイド（酢酸ヒドロコルチゾン1％含有クリーム）による局所治療に加え、デュピルマブまたはプラセボを4週ごとに16週間、皮下投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、16週時のInvestigator’s Global Assessment（IGA）スコア0～1点（皮膚症状が消失またはほぼ消失）とされた。主要エンドポイント：28％ vs.4％　162例（年齢中央値4.0歳、男児61％）が登録され、デュピルマブ群に83例、プラセボ群に79例が割り付けられた。それぞれ82例（99％）および75例（95％）が、試験薬の投与を完遂した。　16週時に、IGAスコア0～1点を達成した患児は、デュピルマブ群が23例（28％）と、プラセボ群の3例（4％）に比べ有意に優れた（群間差：24％、95％信頼区間[CI]：13～34、p＜0.0001）。　主な副次エンドポイントであるEczema Area and Severity Index（EASI）のベースラインから16週までの75％以上の改善（EASI-75）を達成した患児は、それぞれ44例（53％）および8例（11％）であり、デュピルマブ群で有意に割合が高かった（群間差：42％、95％CI：29～55、p＜0.0001）。　また、EASIのベースラインから16週までの変化率（デュピルマブ群－70.0％ vs.プラセボ群－19.6％、群間差：－50.4％、95％CI：－62.4～－38.4、p＜0.0001）および最悪の痒み/掻破の数値評価尺度（NRS）スコアのベースラインから16週までの変化率（－49.4％ vs.－2.2％、－47.1％、－59.5～－34.8、p＜0.0001）は、いずれもデュピルマブ群で有意に良好だった。　16週の投与期間中に、1つ以上の治療関連有害事象を発現した患児は、デュピルマブ群が83例中53例（64％）、プラセボ群は78例中58例（74％）であり、両群で同程度であった。とくに注目すべき有害事象として、デュピルマブ群で結膜炎が3例（4％）に認められた（プラセボ群は0例）。デュピルマブ関連の有害事象では、アトピー性皮膚炎のフレアによる治療中止が1例みられたが、重篤な有害事象は発現しなかった。　著者は、「これらの結果は、アトピー性皮膚炎の幼児におけるデュピルマブの有効性に関する重要な臨床データであり、世界中の臨床現場に有益な情報を提供し、変化をもたらす可能性がある」としている。

　転移のあるホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）に対して、アビラテロン＋プレドニゾロン（AAP療法）にエンザルタミド（ENZ）を追加しても、全生存期間（OS）の改善はみられなかった。STAMPEDEプラットホームプロトコールの2つの無作為化第III相試験（AAP試験、AAP＋ENZ試験）のメタ解析結果として、英国London's Global UniversityのGerhardt Attard氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）で報告した。・対象：ADTによる標準治療を行うmHSPC患者・試験群：　- ADT＋AAP（アビラテロン1,000mg 1日1回＋プレドニゾロン5mg 1日1回） ［AAP試験 501例］　- ADT＋AAP＋ENZ（160mg 1日1回）［AAP＋ENZ試験 462例］・対照群：ADTのみ［AAP試験 502例、AAP＋ENZ試験 454例］・主要評価項目：OS　主な結果は以下のとおり。・2011〜14年に1,003例の患者がAAPに（AAP試験）、2014〜16年に916例がAAP＋ENZに無作為化された（AAP＋ENZ試験）。・95.8ヵ月の追跡期間中央値において、ADT＋AAPは対照群に対して有意にOSを改善していた（ハザード比[HR]：0.62、95%信頼区間[CI]：0.53〜0.73、p＝1.6×10-9）。・71.7ヵ月の追跡期間中央値において、ADT＋AAP＋ENZは対照群に対して有意にOSを改善していた（HR：0.65、95%CI：0.55〜0.77、p＝1.4×10-6）。・AAP試験とAAP＋ENZ試験の治療効果に関する相互作用のHRは1.05（95%CI：0.83〜1.32、p＝0.71）であり、試験間に差は認められなかった（I2 p＝0.7）。・無増悪生存期間（PFS）についても両試験間の差は示されなかった。・倦怠感や高血圧などの有害事象、Grade3/4の有害事象については、対照群、ADT＋AAP、ADT＋AAP＋ENZの順で発現頻度が高い傾向があった。　以上の結果からAttard氏は、「mHSPC患者に対して、APPにENZを組み合わせてもOSの改善はみられなかった。一方で、ADPにAPPを追加することでOSの改善効果は7年間維持することが確認された」とまとめた。

エーザイのアルツハイマー病薬lecanemab（レカネマブ）が第III相試験（Clarity AD）で有望な認知機能低下抑制効果を示し、試験の主要目標やその他の副次目標一揃いを達成しました1,2）。lecanemabはアルツハイマー病の特徴として知られる脳のアミロイドβ（Aβ）病理の解消を目指すモノクローナル抗体です。－0.45点の意義Clarity AD という名称の同試験は2019年3月に始まり3）、早期アルツハイマー病患者1,795人が参加しています。lecanemabは2週間に1回静注され、18ヵ月時点の主要評価項目・CDR-SB点数上昇（悪化）をプラセボに比べて有意に抑制しました。CDR-SBは数ある認知症検査の1つで、もともとはアルツハイマー病の初めの病状を把握する検査として使われていましたが、10年ほど前の米国FDA方針以降臨床試験の転帰として受け入れられるようになっています4）。医師は患者自身、その介護者、家族からの情報や記憶や問題解決能力などの患者向け検査結果に基づいてCDR-SBの点数を計算します。CDR-SBの点数の幅は0～18点で、点数が高いほど病状が悪いことを意味します。そのCDR-SB得点の上昇をプラセボに比べて差し引きで0.45点、率にして27％減少させたことをエーザイは有意義（clinically meaningful）な結果であるとみなしました3）。一方、University College Londonの精神科医Rob Howard氏に言わせるとその差は小さすぎてプラセボとほとんど見分けが付きません5）。以前に同氏等は患者の日常に有意義な結果とみなすにはプラセボと少なくとも0.5かそれ以上の差が必要と主張していました5,6）。また、lecanemabが今回の第III相試験で示した認知機能低下の抑制を患者やその家族がどれほど実感したかはまだ判断不可能であり6）、そのためにはさらに情報が必要です。今後の追加情報はさておき、アナリストが成功水準とした率にして20～25％以上の対プラセボCDR-SB上昇抑制を上回る27％抑制をlecanemabは達成していますし、同剤が米国FDA承認を逃すというのはおよそありえなさそうです4）。影の立役者・北方の変異他のAβ標的抗体が軒並み難抗する中でlecanemabが大一番の第III相試験の成功にとうとう漕ぎ着けたのはなぜか？ それは遡ること20年以上前に発表されたAβ前駆タンパク質変異の発見がだいぶ貢献しているようです。北方の（Arctic）国スウェーデンの人から見つかったその変異はアークティック変異（E693G）と呼ばれ、Aβのアミノ酸配列の22番目を変える変異であり、Aβ凝集（Aβプロトフィブリル）形成を促してアルツハイマー病を誘発します7）。Aβプロトフィブリルを除去するlecanemabは他でもないそのアークティック変異の発見者であるLars Lannfelt氏等が設立したスウェーデン拠点のBioArctic社とエーザイの共同研究によって誕生しました。lecanemabが認識するAβアミノ酸配列（エピトープ）は最初から16番目と、プロトフィブリルを形成したときの21～29番目領域です。その性質ゆえlecanemabは神経にどうやら有毒らしい可溶性Aβプロトフィブリルをより容易に優先して認識します3）。ライバルの足音lecanemabはClarity AD試験結果を含まない第II相試験結果を拠り所に取り急ぎの承認申請（Accelerated Approval）が米国FDAに提出されており、その審査結果は来年2023年1月6日までに判明します。取り急ぎではない不動の承認（traditional/full approval）を目指す申請も来年3月31日までになされる予定です。来月11月29日にはClarity AD試験結果の詳細がアルツハイマー病臨床試験会議（CTAD：Clinical Trials on Alzheimer‘s Disease）で発表されます。その会議ではRoche（ロシュ）の抗Aβ抗体gantenerumab（ガンテネルマブ）の第III相試験結果も発表され、さらに来年2023年中にはEli Lilly（イーライ・リリー）の抗Aβ抗体donanemabの大一番（ピボタル）試験結果も明らかになる見込みです4）。興味深いことに、lecanemabと同様にロシュのgantenerumabもアークティック変異を反映するAβアミノ酸22番目を含む領域を認識します。ただしlecanemabがAβプロトフィブリルに特異的なのに比べてgantenerumabはより非特異的であり、Aβ単量体にもより結合します8）。lecanemabの課題Clarity AD試験の被験者選択基準の1つは脳にアミロイド病変があることであり、その確認にはたいていPET撮影を必要とします。そういう画像診断の要件は同剤普及の足かせになるかもしれません4）。lecanemabの用法である隔週での静注も使用を諦める理由になるかもしれませんが、エーザイは投与がより容易なその皮下注射の臨床試験をすでに始めています1,2）。参考1）抗アミロイドβ（Aβ）プロトフィブリル抗体「レカネマブ」について、1,795人の早期アルツハイマー病当事者様を対象としたグローバル大規模臨床第III相CLARITY AD検証試験において、統計学的に高度に有意な臨床症状の悪化抑制を示し、主要評価項目を達成 / エーザイ2）LECANEMAB CONFIRMATORY PHASE 3 CLARITY AD STUDY MET PRIMARY ENDPOINT, SHOWING HIGHLY STATISTICALLY SIGNIFICANT REDUCTION OF CLINICAL DECLINE IN LARGE GLOBAL CLINICAL STUDY OF 1,795 PARTICIPANTS WITH EARLY ALZHEIMER'S DISEASE / PRNewswire3）Topline Results of Clarity AD Conference for Media and Investors / Eisai4）Lecanemab can; now the wait for details begins / Evaluate5）Alzheimer’s drug slows mental decline in trial - but is it a breakthrough? / Nature6）Alzheimer’s drug results are promising - but not a major breakthrough / NewScientist7）Nilsberth C, et al. Nat Neurosci. 2001;4:887-93. 8）Science of the amyloid-b cascade and distinct mechanisms of action of lecanemab / BioArctic