2024年8月2日の政府の発表によると、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の定点当たりの報告数は14.6人で、昨夏ピーク時（第9波）の20.5人に迫る勢いで12週連続増加し、とくに10歳未満の感染者数が最も多く、1医療機関当たり2.16人だった。週当たりの新規入院患者数は4,579人で、すでに第9波および第10波のピークを超えている1）。　大阪大学医学部感染制御学の忽那 賢志氏は、これまでのコロナ禍を振り返り、パンデミック時に対応できる医師が不足しているという課題や、患者数増加に伴う医師や看護師のバーンアウトのリスク増加など、今後のパンデミックへの対策について、6月27～29日に開催の第98回日本感染症学会学術講演会 第72回日本化学療法学会総会 合同学会にて発表した。日本ではオミクロン株以前の感染を抑制　忽那氏は、コロナ禍以前の新興感染症の対策について振り返った。コロナ禍以前から政府が想定していた新型インフルエンザ対策は、「不要不急の外出の自粛要請、施設の使用制限等の要請、各事業者における業務縮小等による接触機会の抑制等の感染対策、ワクチンや抗インフルエンザウイルス薬等を含めた医療対応を組み合わせて総合的に行う」というもので、コロナ禍でも基本的に同じ考え方の対策が講じられた。　欧米では、オミクロン株が出現した2021～22年に流行のピークを迎え、その後減少している。オミクロン株拡大前もしくはワクチン接種開始前に多くの死者が出た。一方、日本での流行の特徴として、第1波から第8波まで波を経るごとに感染者数と死亡者数が拡大し、とくにオミクロン株が拡大してからの感染者が増加していることが挙げられる。忽那氏は「オミクロン株拡大までは感染者数を少なく抑えることができ、それまでに初回ワクチン接種を進めることができた。結果として、オミクロン株拡大後は、感染者数は増えたものの、他国と比較して死亡者数を少なくすることができた」と分析した。新型コロナの社会的影響　しかし、他国よりも感染対策の緩和が遅れたことで、新型コロナによる社会的な影響も及んでいる可能性があることについて、忽那氏はいくつかの研究を挙げながら解説した。東京大学の千葉 安佐子氏らの日本における婚姻数の推移に関する研究では、2010～22年において、もともと右肩下がりだった婚姻数が、感染対策で他人との接触が制限されたことにより、2020年の婚姻数が急激に減少したことが示されている2）。また、超過自殺の調査では、新型コロナの影響で社会的に孤立する人の増加や経済的理由のために、想定されていた自殺者数よりも増加していることが示された3）。忽那氏は、「日本は医療の面では新型コロナによる直接的な被害者を抑制することができたが、このようなほかの面では課題が残っているのではないか。医療従事者としては、感染者と死亡者を減らすことが第一に重要だが、より広い視点から今回のパンデミックを振り返り、次に備えて検証していくべきだろう」と述べた。パンデミック時、感染症を診療する医師をどう確保するか　コロナ禍では、医療逼迫や医療崩壊という言葉がたびたび繰り返された。政府が2023年に発表した第8次医療計画において、次に新興感染症が起こった時の各都道府県の対応について、医療機関との間に病床確保の協定を結ぶことなどが記載されている。ただし、医療従事者数の確保については欠落していると忽那氏は指摘した。OECDの加盟国における人口1,000人当たりの医師数の割合のデータによると、日本は38ヵ国中33位（2.5人）であり医師の数が少ない4）。また、1994～2020年の医療施設従事医師数の推移データでは、医師全体の数は1.47倍に増えているものの、各診療科別では、内科医は0.99倍でほぼ横ばいであり、新興感染症を実際に診療する内科、呼吸器科、集中治療、救急科といった診療科の医師は増えていない5）。　感染症専門医は2023年12月時点で1,764人であり、次の新興感染症を感染症専門医だけでカバーすることは難しい。また、岡山大学の調査によると、コロナパンデミックを経て、6.1％の医学生が「過去に感染症専門医に興味を持ったことがあるが、調査時点では興味がない」と回答し、3.7％の医学生が「コロナ禍を経て感染症専門医になりたいと思うようになった」、11.0％の医学生が「むしろ感染症専門医にはなりたくない」と回答したという結果となった6）。医療従事者のバーンアウト対策　日本の医師と看護師の燃え尽きに関する調査では、患者数が増えると医師と看護師の燃え尽きも増加することが示されている7）。米国のMedscapeによる2023年の調査では、診療科別で多い順に、救急科、内科、小児科、産婦人科、感染症内科となっており、コロナを診療する科においてとくに燃え尽きる医師の割合が高かった8）。そのため、パンデミック時の医師の燃え尽き症候群に対して、医療機関で対策を行うことも重要だ。忽那氏は、所属の医療機関において、コロナの前線にいる医師に対して精神科医がメンタルケアを定期的に実施していたことが効果的であったことを、自身の経験として挙げた。また、業務負荷がかかり過ぎるとバーンアウトを起こしやすくなるため、診療科の枠を越えて、シフトの調整や業務分散をして個人の負担を減らすなど、スタッフを守る取り組みが大事だという。　忽那氏は最後に、「感染症専門医だけで次のパンデミックをカバーすることはできないので、医師全体の感染症に対する知識の底上げのための啓発や、感染対策のプラクティスを臨床現場で蓄積していくことが必要だ。今後の新型コロナのシナリオとして、基本的には過去の感染者やワクチン接種者が増えているため、感染者や重症者は減っていくだろう。波は徐々に小さくなっていくことが予想される。一方、より重症度が高く、感染力の強い変異株が出現し、感染者が急激に増える場合も考えられる。課題を整理しつつ、次のパンデミックに備えていくことが重要だ」とまとめた。■参考1）内閣感染症危機管理統括庁：新型コロナウイルス感染症 感染動向などについて（2024年8月2日）2）千葉 安佐子ほか. コロナ禍における婚姻と出生. 東京大学BALANCING INFECTION PREVENTION AND ECONOMIC. 2022年12月2日.3）Batista Qほか. コロナ禍における超過自殺. 東京大学BALANCING INFECTION PREVENTION AND ECONOMIC. 2022年9月7日4）清水 麻生. 医療関連データの国際比較－OECD Health Statistics 2021およびOECDレポートより－. 日本医師会総合政策研究機構. 2022年3月24日5）不破雷蔵. 増える糖尿病内科や精神科、減る外科や小児科…日本の医師数の変化をさぐる（2022年公開版）6）Hagiya H, et al. PLoS One. 2022;17:e0267587.7）Morioka S, et al. Front Psychiatry. 2022;13:781796.8）Medscape: 'I Cry but No One Cares': Physician Burnout & Depression Report 2023

　カナダ・トロント大学のAaron M. Drucker氏らは、アトピー性皮膚炎を効能・効果として新たに承認されたレブリキズマブについて、リビングシステマティックレビューおよびメタ解析により、その他の免疫療法と有効性・安全性を比較した。その結果、成人のアトピー性皮膚炎の短期治療の有効性は、デュピルマブと同等であった。レブリキズマブは臨床試験でプラセボと比較されていたが、実薬対照比較はされていなかった。JAMA Dermatology誌オンライン版2024年7月17日号掲載の報告。　研究グループは、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、Embase、Latin American and Caribbean Health Science Informationデータベース、Global Resource of Eczema Trialsデータベースおよび試験レジストリを用いて、2023年11月3日までに登録された情報を検索した。中等症～重症のアトピー性皮膚炎に対する全身免疫療法を8週間以上評価した無作為化比較試験を適格とし、タイトル、アブストラクト、全文をスクリーニングした。データを抽出し、ランダム効果モデルを用いたベイジアンネットワークメタ解析を実施。薬剤間の差は、臨床的意義のある最小変化量を用いて評価した。エビデンスの確実性は、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）システムを用いて評価した。最新の解析は2023年12月13日～2024年2月20日に実施した。　有効性アウトカムは、Eczema Area and Severity Index（EASI）、Patient Oriented Eczema Measure（POEM）、Dermatology Life Quality Index（DLQI）、Peak Pruritus Numeric Rating Scales（PP-NRS）とし、平均群間差（MD）と95％信用区間（CrI）を求めて比較した。安全性アウトカムは、重篤な有害事象、有害事象による試験薬の中止とした。その他のアウトカムは、EASI-50、EASI-75、EASI-90達成率、Investigator Global Assessment（IGA）スコアに基づく奏効率（IGAスコアが2点以上低下し、1点以下を達成）などとし、これらの二値変数のアウトカムはオッズ比と95％CrIを求めて比較した。　主な結果は以下のとおり。・解析には、98の適格試験の対象患者2万4,707例が組み込まれた。・最長16週間の治療を受けた成人アトピー性皮膚炎患者において、レブリキズマブはデュピルマブと比較して、EASI（MD：－2.0、95％CrI：－4.5～0.3、エビデンスの確実性：中）、POEM（－1.1、－2.5～0.2、中）、DLQI（－0.2、－2.1～1.6、中）、PP-NRS（0.1、－0.4～0.6、高）のいずれも臨床的に意義のある差はみられなかった。・有効性に関する二値変数のアウトカムのオッズは、デュピルマブがレブリキズマブと比較して高い傾向にあった。・その他の承認済みの全身療法の相対的有効性は、今回のリビングシステマティックレビュー以前のアップデートで示されたものと同様であり、高用量ウパダシチニブおよびアブロシチニブが、数値的に最も高い相対的有効性を示した。・安全性アウトカムは、イベント発現率が低く、有用な比較が制限された。

　そう痒を伴う中等症～重症のアトピー性皮膚炎を有する成人および青少年の治療において、基礎治療（局所コルチコステロイド［TCS］±局所カルシニューリン阻害薬［TCI］）単独と比較して、基礎治療＋ネモリズマブ（インターロイキン-31受容体サブユニットα拮抗薬）は、治療成功および皮膚症状改善の達成率の向上をもたらし、安全性プロファイルは両群でほぼ同様であることが、米国・ジョージ・ワシントン大学のJonathan I. Silverberg氏らが実施した2つの臨床試験（ARCADIA 1試験、ARCADIA 2試験）で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年8月3日号に掲載された。同じデザインの2つの無作為化プラセボ対照第III相試験　ARCADIA 1試験とARCADIA 2試験は、同じデザインの48週の二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、ARCADIA 1試験は2019年8月～2021年9月に14ヵ国161施設で、ARCADIA 2試験は2019年8月～2022年11月に11ヵ国120施設で患者を登録した（Galdermaの助成を受けた）。　2つの試験とも、年齢12歳以上、そう痒を伴う中等症～重症のアトピー性皮膚炎（登録の2年以上前に診断）で、TCS±TCIによる治療で効果が不十分であった患者を対象とした。　被験者を、基礎治療（TCS±TCI）との併用で、ネモリズマブ30mg（ベースラインの負荷用量60mg）を4週に1回皮下投与する群、またはプラセボ群に、2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは2つで、16週目の時点でのInvestigator's Global Assessment（IGA）に基づく治療成功（IGAが0［皮膚病変消失］または1［同ほぼ消失］で、かつベースラインから2段階以上の改善）、およびEczema Area and Severity Index（EASI）のベースラインから75％以上の改善（EASI-75）とした。9つの主な副次エンドポイントもすべて有意に改善　2つの試験に合計1,728例を登録した。ネモリズマブ群に1,142例（ARCADIA 1試験620例［平均年齢33.5歳、女性48％］、ARCADIA 2試験522例［34.9歳、52％］）、プラセボ群に586例（321例［33.3歳、45％］、265例［35.2歳、51％］）を割り付けた。　両試験とも2つの主要エンドポイントを満たした。16週時のIGAに基づく治療成功の割合はプラセボ群に比べネモリズマブ群で有意に優れた（ARCADIA 1試験：36％ vs.25％、補正後群間差：11.5％［97.5％信頼区間[CI]：4.7～18.3］、p＝0.0003/ARCADIA 2試験：38％ vs.26％、12.2％［4.6～19.8］、p＝0.0006）。　また、EASI-75の達成割合も、プラセボ群に比しネモリズマブ群で有意に良好だった（ARCADIA 1試験：44％ vs.29％、補正後群間差：14.9％［97.5％CI：7.8～22.0］、p＜0.0001/ARCADIA 2試験：42％ vs.30％、12.5％［4.6～20.3］、p＝0.0006）。　9つの主な副次エンドポイント（そう痒［Peak Pruritus Numerical Rating Scale：PP-NRS］、睡眠［Sleep Disturbance Numerical Rating Scale：SD-NRS］など）はいずれも、ネモリズマブ群で有意な有益性を認めた。ネモリズマブ関連の可能性がある有害事象は1％　安全性プロファイルは両群でほぼ同様だった。少なくとも1件の試験治療下における有害事象を発現した患者は、ネモリズマブ群ではARCADIA 1試験で50％（306/616例）、ARCADIA 2試験で41％（215/519例）、プラセボ群ではそれぞれ45％（146/321例）および44％（117/263例）であった。このうち重篤な有害事象は、ネモリズマブ群ではARCADIA 1試験で1％（6例）、ARCADIA 2試験で3％（13例）、プラセボ群ではそれぞれ1％（4例）および1％（3例）であった。　ネモリズマブ関連の可能性がある治療関連有害事象は、ARCADIA 2試験で5例（1％）に10件報告された。　著者は、「アトピー性皮膚炎は多面的な病態生理を有する疾患で、臨床においてはさまざまな作用機序を有する薬剤を必要とするため、有効な治療法の探索を継続することは重要である」と述べた。

　中等症～重症の慢性手湿疹を有し、基本的なスキンケアやコルチコステロイド外用薬では十分にコントロールできない患者の治療において、基剤を含み有効成分を含まないクリームと比較してヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬デルゴシチニブを含有するクリームは、16週の投与で高い有効性を示し、忍容性も良好であることが、カナダ・Innovaderm ResearchのRobert Bissonnette氏らtrial investigatorsが実施した2つの臨床試験（DELTA 1試験、DELTA 2試験）で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年7月18日号で報告された。同一デザインの2つの無作為化第III相試験　DELTA 1試験とDELTA 2試験は、いずれも基剤を対照とした二重盲検無作為化第III相試験であり、DELTA 1は2021年5月～2022年10月に6ヵ国53施設で、DELTA 2は2021年5月～2023年1月に7ヵ国50施設で患者を登録した（LEO Pharmaの助成を受けた）。　両試験とも、年齢18歳以上、中等症～重症の慢性手湿疹と診断され、スクリーニング時から過去1年以内にコルチコステロイド外用薬の効果が不十分か、医学的に推奨されなかった患者を対象とした。手湿疹の重症度は、Investigator's Global Assessment for Chronic Hand Eczema（IGA-CHE）の修正版（5段階：0［皮膚病変消失］、1［同ほぼ消失］、2［軽症］、3［中等症］、4［重症］）に準拠した。　被験者を、デルゴシチニブ クリーム20mg/g（1日2回）を塗布する群または基剤クリームを塗布する群に、2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、16週の時点におけるIGA-CHEに基づく治療成功とした。治療成功は、IGA-CHEスコアが0（皮膚病変消失）または1（同ほぼ消失）で、ベースラインから16週目までに少なくとも2段階の改善を達成した場合と定義した。主な副次エンドポイントもすべて有意に良好　DELTA 1試験は487例（年齢中央値44.0歳［四分位範囲：32.0～55.0］、女性306例［63％］）を、DELTA 2試験は473例（44.0歳［33.0～56.0］、312例［66％］）を登録した。DELTA 1試験の325例とDELTA 2試験の314例をデルゴシチニブ群に、それぞれ162例と159例を基剤群に割り付けた。　16週の時点で、治療成功を達成した患者の割合は、DELTA 1試験では基剤群が9.9％（16/162例）であったのに対しデルゴシチニブ群は19.7％（64/325例）（群間差：9.8％、95％信頼区間[CI]：3.6～16.1、p＝0.0055）、DELTA 2試験では基剤群の6.9％（11/159例）に比べデルゴシチニブ群は29.1％（91/313例）（22.2％、15.8～28.5、p＜0.0001）と、どちらの試験も有意に優れた。　2つの試験の双方とも、主な副次エンドポイント（4および8週時のIGA-CHEに基づく治療成功、手湿疹重症度指数［HECSI］、手湿疹症状日誌［HESD］、皮膚疾患の生活の質指標［DLQI］など）はすべて、デルゴシチニブ群で有意に良好だった。有害事象の頻度は、2試験とも両群で同程度　有害事象を報告した患者の割合は、デルゴシチニブ群がDELTA 1試験で45％（147/325例）、DELTA 2試験で46％（143/313例）、基剤群はそれぞれ51％（82/162例）および45％（71/159例）であり、2つの試験とも両群で同程度であった。　2％以上の患者に発現した最も頻度の高い有害事象は、新型コロナウイルス感染症（デルゴシチニブ群：DELTA 1試験11％、DELTA 2試験12％、基剤群：DELTA 1試験9％、DELTA 2試験13％）、鼻咽頭炎（7％、9％、7％、6％）、頭痛（3％、2％、6％、6％）であった。また、重篤な有害事象（2％、2％、2％、2％）の頻度も同程度であったが、試験薬関連の可能性がある有害事象（4％、8％、7％、7％）はDELTA 1試験ではデルゴシチニブ群で少なく、試験薬の投与中止の原因となった有害事象（1％、4％、＜1％、3％）は2つの試験ともデルゴシチニブ群で少なかった。　著者は、「これらのデータは、デルゴシチニブ クリームは、治療が困難な場合が多いこの患者集団において、臨床徴候や症状の緩和のための革新的な治療選択肢となることを示唆する」「デルゴシチニブ クリームは、限られた皮膚領域に局所的に適用されるため、全身投与に伴う安全性の懸念なしに、JAK阻害薬による治療の有益性が得られる可能性がある」としている。

　線維筋痛症の成人患者の管理において、スマートフォンアプリを用いて毎日の症状を追跡するアクティブコントロール群と比較して、アプリを用いたアクセプタンス・コミットメント療法（ACT）によるセルフガイド型のデジタル行動療法は、患者評価による症状の改善度が優れ、デバイス関連の安全性に関するイベントは発生しないことが、米国・Gendreau ConsultingのR. Michael Gendreau氏らが実施した「PROSPER-FM試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年7月8日号で報告された。　PROSPER-FM試験は、米国の25の地域施設が参加した第III相無作為化対照比較試験であり、2022年2月～2023年2月に患者のスクリーニングを行った（Swing Therapeuticsの助成を受けた）。　年齢22～75歳、初発の線維筋痛症と診断された患者275例（女性257例［93％］、白人229例［83％］）を登録した。スマートフォン用の治療アプリ（Stanza）を用いたデジタルACT群に140例（年齢中央値49.0歳［四分位範囲[IQR]：40.5～59.0］）、症状追跡アプリと、健康関連および線維筋痛症関連の教育資料へのアクセスを提供するアクティブコントロール群に135例（同49.0歳［41.0～57.0］）を割り付けた。治療割り付け情報は、統計解析の担当者を除き、マスクされなかった。　主要エンドポイントは、12週の時点における症状の変化に対する患者の全般的印象度（patient global impression of change：PGIC）の改善とし、ITT解析を行った。PGICは、患者の自己評価に基づく治療の全般的な有益性の尺度であり、7つのカテゴリ（著しく改善、かなり改善、最小限の改善、変化なし、最小限の悪化、かなり悪化、著しく悪化）から患者が選択した。「最小限の改善」以上：70.6％ vs.22.2％、「かなり改善」以上：25.9％ vs.4.5％　12週の時点で、PGICの「最小限の改善」以上を達成した患者の割合（主解析）は、アクティブコントロール群が22.2％（30/135例）であったのに対し、デジタルACT群は70.6％（99/140例）と有意に良好であった（群間差：48.4％、95％信頼区間[CI]：37.9～58.9、p＜0.0001）。　また、同時点におけるPGICの「かなり改善」以上の患者の割合は、アクティブコントロール群の4.5％（6/135例）と比較して、デジタルACT群は25.9％（36/140例）であり、有意に優れた（群間差：21.4％、95％CI：13.0～29.8、p＜0.0001）。　改訂版Fibromyalgia Impact Questionnaire（FIQ）のベースラインから12週までの総スコアの変化（最小二乗平均）は、アクティブコントロール群が－2.2点であったのに対し、デジタルACT群は－10.3点と改善度が有意に高かった（群間差：－8.0点、95％CI：－10.98～－5.10、p＜0.0001）。デバイス関連の有害事象の報告はない　デバイス関連の有害事象は、両群とも報告がなかった。最も頻度の高い有害事象は、感染症および寄生虫症（デジタルACT群28％、アクティブコントロール群25％）であり、次いで精神障害関連イベント（14％ vs.14％）だった。　全体的な患者満足度は、デジタルACT群が80％、アクティブコントロール群は85％であり、それぞれ80％および79％が当該アプリを再度使用すると回答した。　著者は、「線維筋痛症に対するデジタルACTによる介入は、安全かつ有効な治療選択肢であり、ガイドラインで推奨される行動療法を受ける際の実質的な障壁に対処可能と考えられる」としている。

レポーター紹介2024年5月31日～6月4日まで5日間にわたり、ASCO2024がハイブリッド形式で開催された。昨年も人が戻ってきている感じはあったが、会場の雰囲気はコロナ流行前と変わりなくなっていた。一方、日本からの参加者は若干少なかったように思われる。これは航空運賃の高騰に加えて、円安の影響が大きいと思われる（今回私が行ったときは1ドル160円!! 奮発した150ドルのステーキがなんと24,000円に…。来年は費用面で行けない可能性も出てきました…）。さて、本題に戻ると、今回のASCOのテーマは“The Art and Science of Cancer Care：From Comfort to Cure”であった。乳がんの演題は日本の臨床に大きなインパクトを与えるものが大きく、とくにPlenary sessionの前に1演題のためだけに独立して行われたセッションで発表されたDESTINY-Breast06試験は早朝7:30のセッションにもかかわらず、満席であった。日本からは乳がんのオーラルが2演題あり、日本の実力も垣間見ることとなった。本稿では、日本からの演題も含めて5題を概説する。DESTINY-Breast06試験トラスツズマブ・デルクステカン（T-DXd）は日本で開発が開始され、現在グローバルで最も使われている抗体薬物複合体（ADC）の1つと言っても過言ではない。乳がんではHER2陽性乳がんで開発され、現在はHER2低発現乳がんにおける2次化学療法としてのエビデンスに基づいて適応拡大されている。20年近く乳がんの世界で用いられてきたサブタイプの概念を大きく変えることになった薬剤である。T-DXdのHER2低発現乳がんの1次化学療法としての有効性を検証したのがDESTINY-Breast06（DB-06）試験である。この試験では、ホルモン受容体陽性HER2低発現の乳がんにおいて、T-DXdの主治医選択化学療法に対する無増悪生存期間（PFS）における優越性が検証された。この試験のもう1つの大きな特徴は、HER2超低発現（ultra-low）の乳がんに対する有効性についても探索的に検討したことである。HER2超低発現とは、これまで免疫組織化学染色においてHER2 0と診断されてきた腫瘍のうち、わずかでもHER2染色があるものを指す。本試験では866例（うちHER2低発現713例、超低発現が152例）の患者がT-DXdと主治医選択治療（TPC）に1：1に割り付けられた。主要評価項目はHER2低発現におけるPFSで13.2ヵ月 vs. 8.1ヵ月（ハザード比[HR]：0.62、95%信頼区間[CI]：0.51～0.74、p＜0.0001）とT-DXd群の優越性が示された。ITT集団においても同様の傾向であった。HER2超低発現の集団については探索的項目であるが、PFSは13.2ヵ月 vs.8.3ヵ月（HR：0.78、95%CI：0.50～1.21）とHER2低発現の集団と遜色ない結果であった。一方、全生存期間（OS）についてはHER2低発現でHR：0.83、HER2超低発現でHR：0.75であり、いずれも有意差はつかなかった。有害事象は既知のとおりであるが、薬剤性肺障害（ILD）はany gradeで11.3%であった。2次化学療法の試験であるDESTINY-Breast 04試験ではOSの優越性も示されているため、OSの優越性が示されていない状況で毒性の強い薬剤をより早いラインで使うかどうかは議論が必要であろう。また、HER2超低発現の病理評価の標準化についても課題が残される。postMONARCH試験こちらも待望の試験である。日本国内で使えるCDK4/6阻害薬であるアベマシクリブのbeyond PD（progressive disease）を証明した初の試験である。これまでMAINTAIN試験で（phase2ではあるが）、CDK4/6阻害薬の治療後のribociclibの有効性が示されていたが、ribociclibは日本国内では未承認なため、エビデンスを活用することができなかった。postMONARCH試験では、転移乳がん、もしくは術後治療としてホルモン療法（転移乳がんはAI剤）とCDK4/6阻害薬を使用後にPDもしくは再発となった368例の患者を対象に、フルベストラント＋アベマシクリブ/プラセボに1：1に割り付けられた。術後CDK4/6阻害薬後の再発が適格となっていたが残念ながら全体で2例のみであり、プラクティスへの参考にはならなかった。前治療のCDK4/6阻害薬はパルボシクリブが60%と最も多く、ついでribociclibで、アベマシクリブは両群とも8％含まれた。主要評価項目は主治医判断のPFSで、6.0ヵ月 vs. 5.3ヵ月（HR：0.73、95%CI ：0.57～0.95、p=0.02）とアベマシクリブ群で良好であった。盲検化PFSが副次評価項目に設定されていたが、面白いことに12.9ヵ月 vs.5.6ヵ月（HR：0.55、95%CI：0.39～0.77、p=0.0004）と主治医判断よりも良い結果となった。有害事象はこれまでの臨床試験と変わりはなかった。この試験の結果をもって、自信を持ってホルモン療法の2次治療としてフルベストラント＋アベマシクリブを実施できるようになったと言える。JBCRG-06/EMERALD試験さて、日本からの試験も紹介する。研究代表者である神奈川県立がんセンターの山下 年成先生が口演された。本試験はHER2陽性転移乳がんの初回治療として、標準治療であるトラスツズマブ＋ペルツズマブ＋タキサン（HPT）療法に対して、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋エリブリン療法が非劣性であることを証明した。446例の患者が登録され、1：1に割り付けられた。ホルモン受容体は60%が陽性であり、PSは80%以上が0であった。初発StageIVが60%を占めていた。主要評価項目のPFSはHPT群12.9ヵ月 vs.エリブリン群14.0ヵ月（HR：0.95、95%CI：0.76～1.19、p=0.6817）で非劣性マージンの1.33を下回り、エリブリン群の非劣性が示された。化学療法併用期間の中央値はエリブリン群が28.1週、HPT群は約20週であり、エリブリン群で長かった。OSもHR：1.09（95%CI：0.76～1.58、p=0.7258）と両群間の差を認めなかった。毒性については末梢神経障害がエリブリン群で61.2% vs. HPT群で52.8%（G3に限ると9.8% vs.4.1%）と、エリブリン群で多かった。治療期間が長いことの影響があると思われるが、less toxic newと言ってよいかどうかは悩ましいところである。HER2陽性乳がんにおけるエリブリン併用療法は1つの標準治療になったと言えるが、実臨床での使用はタキサンアレルギーの症例などに限られるかもしれない。ER低発現乳がんにおける術後ホルモン療法こちらはデータベースを使った後ろ向き研究であり臨床試験ではないが、実臨床の疑問に重要なものであるため取り上げる。米国のがんデータベースからStageI～IIIでER 1～10%の症例を抽出し、術後ホルモン療法の実施率と予後を検討したものである。データベースから7,018例の対象症例が抽出され、42%の症例が術後ホルモン療法を省略されていた。ホルモン療法実施群と非実施群におけるOSは3年OSが92.3% vs.89.1%であり、HR：1.25、95%CI：1.05～1.48、p=0.01と実施群で良い傾向にあった。後ろ向き研究ではあるが、ER低発現であっても術後ホルモン療法に意義がある可能性が提示されたことは、今後の術後治療の選択にとって重要な情報である。PRO-DUCE試験最後に日本からのもう1つの口演であるPRO-DUCE試験を紹介する。これは治療薬の臨床試験ではなく、ePROが患者のQOLに影響するかを検証した試験である。関西医科大学の木川 雄一郎先生によって発表された。本試験はT-DXdによる治療を受ける患者を対象として、ePRO+SpO2/体温の介入が通常ケアと比較してQOLに影響するかを比較した。主要評価項目はベースラインから治療開始24週後のEORTC QLQ-C30を用いたglobal health scoreの変化であり、ePRO群では－2.4、通常ケア群では－10.4であり、両群間の差は8.0（90%CI：0.2～15.8、p=0.091）と統計学的に有意にePRO群で良好であった。その他の項目では倦怠感はePRO群で良好であったが、悪心/嘔吐は両群間の差は認めなかった。この研究は日本から乳がんにおいてePROが有効であることを示した初の試験である。ePROは世界的にも必須のものとなっており、今後の発展が期待される。

　食事や運動などの健康的な生活習慣を組み合わせて取り入れることが、軽度認知障害（MCI）や初期の認知症の患者の認知機能維持に役立つことが、米国の非営利団体である予防医学研究所（Preventive Medicine Research Institute）所長のDean Ornish氏らが実施したランダム化比較試験（RCT）で示された。このRCTでは、健康的な食事、定期的な運動、ストレスマネジメントなどを組み合わせた生活習慣改善プログラムを受けた患者の約71％で認知症の症状が安定、または薬剤を使わずに改善していた。それに対し、こうした生活習慣の改善を行わなかった対照群では約68％の患者で症状の悪化が認められたという。この試験の詳細は、「Alzheimer’s Research and Therapy」に6月7日掲載された。Ornish氏らは、「生活習慣の改善が認知症やアルツハイマー病の進行に影響を与えることを示した研究は、これが初めてだ」と説明している。　Ornish氏らはこのRCTで、MCIまたは初期のアルツハイマー型認知症と診断された51人を登録し、生活習慣を改善するプログラムを受ける群と対照群のいずれかにランダムに割り付けた。生活習慣改善プログラムは、以下の4つの要素で構成されていた。1）有害な脂質や精製された穀類、アルコール、甘味料の摂取を抑え、ホールフード（加工や精製をしないか極力抑えた野菜や果物、穀類、魚など）と植物性食品を中心としたプラントベース食を基本とする食事の摂取、2）低強度の筋力トレーニングを週に3回以上と有酸素運動を1日に30分以上実施、3）瞑想やストレッチ、呼吸法、誘導イメージ療法などによるストレスマネジメントを1日1時間実施、4）患者とそのパートナーのためのサポートグループの1時間の活動を週3回実施。　その結果、20週間後の時点で、Clinical Global Impression of Change（CGIC）での認知機能の評価において、生活習慣改善プログラム群では17人（約71％）が改善か状態を維持していると評価されたのに対し、対照群では17人（68％）が最小限〜中等度の悪化と評価されたことが明らかになった。また、認知機能とアミロイドタンパク質などのアルツハイマー病の血中マーカーの双方において、生活習慣改善プログラム群と対照群の間に有意差が認められた。例えば、生活習慣改善プログラム群ではアミロイド値の改善が認められたが、対照群では同値は悪化していた。さらに、生活習慣改善プログラムの遵守度が高いほどアミロイド値の低下の幅も大きくなることが示された。このほか、生活習慣改善プログラム群ではアルツハイマー病リスクを高める微生物が有意に減少し、アルツハイマー病に対して保護的に働く可能性が指摘されている微生物が増加していることも確認されたという。　Ornish氏は、「今回のRCTの結果は極めて心強いものであり、慎重に受け止めてはいるが楽観視している。この結果は、多くの人々に新たな希望と選択肢をもたらすことになるかもしれない」と話す。　このRCTの参加者の一人は、以前は1冊の本を読み終えるのに何週間もかかっていたが、RCT終了後は3～4日で読み終えることができ、しかも読んだ内容のほとんどを覚えていたという。また、自身の資金や退職後の生活を管理する能力を取り戻した元経営者の参加者もいた。さらに、ある女性参加者は、それまで5年間にわたってできていなかった家業の財務レポートを、現在では正確に作成できるようになったと話している。　今回のRCTに参加した米マサチューセッツ総合病院McCance Center for Brain HealthのRudolph Tanzi氏は、「アルツハイマー病の新たな治療法は切実に求められている。バイオファーマ企業はアルツハイマー病の治療薬を開発するために数十億ドルもの資金を投じてきたが、過去20年間に承認に至ったアルツハイマー病治療薬はわずか2剤だけだ。このうちの1剤は、最近、市場から回収され、もう1剤は効果が限定的で価格は極めて高く、脳浮腫や脳出血などの重篤な副作用を引き起こすこともある」と指摘。「それに対して、今回の試験で実施した集中的な生活習慣の改善は、わずかな費用で認知機能と日常生活機能の改善をもたらすなど、良い効果しかないことが示された」と述べている。

「面倒くさいは、認知症一直線です」とは、私が外来でよく使うフレーズの1つである。認知症専門外来では、もの忘れ関連の訴えと共に「意欲、やる気がなくなった」という訴えがよくある。これを患者さん自身は普通、日常生活の場で「面倒くさい」と述べる。「一直線」を言われた方の反応は、「ほーっ、確かにね」という表情か、逆に「いや認知症ってもの忘れでしょう？」と怪訝な表情かに分かれる。さて若い頃は、普通の精神科医であった私はいつの頃からか、「脳の器質的な病気で意欲が落ちないものはない、脳はどの部分がやられようと必ず意欲低下につながる」と思うようになった。そんなこともあって、軽度認知障害（MCI）かな？と思うような人で「面倒くさい」が口癖になっている人には、この「一直線」を言う。実は最近、これはまんざらの台詞ではないと思える論文を読んだ。SPECTやPETでアミロイド沈着を評価というのは、アルツハイマー病（AD）について、その脳画像を含む最初期の生物学的マーカーに関わる近年のレビューなどを読んだことを指す。その端緒は、レカネマブのようなアミロイドβ系の治療薬を使うにはAβ-PETか脳脊髄液穿刺が必要なところにある。安くなったとはいえ、前者は15万円もする。後者はいかにも痛そうと嫌われがちで、しかも穿刺に熟練した医師でも穿刺できない高齢者が少なくない。それだけに既存のデータから、基準を満たすアミロイド沈着を正確に予想したいと考えた。そこで注目したのはSingle Photon Emission Computed Tomography（SPECT）やPositron Emission Tomography（PET）を用いた脳機能画像である。広く使われているMRI画像という形態画像も当然考えられるのだが、アミロイド沈着をより高い精度で予測するには、経験的に機能画像のほうが良さそうだと思ったのである。多くの医療関係者も世間一般の人も、ADとくると海馬だと深く刻まれているようだ。だからADでは初期から海馬が萎縮したり、その血流が低下したりすると思いがちである。しかしMCIやその前のPreclinical（前臨床期）には海馬の萎縮はまずないし、脳血流SPECTではむしろ血流が代償的に増加しているという報告も多い。だから臨床の場で患者さんに説明するとき、「アルツハイマー病がある程度進まないと海馬の萎縮もみられません。あなたのような（認知症だという）白黒がはっきりしないレベルで、海馬の萎縮がないのはもっともなことです」と話すことが少なくない。最初に変化が現れるのは海馬ではない！さて筆者は1990年代に、当時の国立精神・神経センター・武蔵病院（現：国立精神・神経医療研究センター）でわが国のSPECT界のレジェンドである松田 博史先生のもとでAD脳の標準画像を作成する一連の研究に参加させてもらった。当時は海馬信仰者であった筆者の最大の驚きは、いわば知られざる脳部位である帯状回後部や楔前部などで、実は最初に脳血流（rCBF）が低下するという結果であった。調べてみると、PET研究から、当時アメリカにおられた簑島 聡博士がすでに、ADではここでグルコース代謝が最初に生じると発表されていた。この帯状回後部や楔前部は、今でも多くの人には馴染みが薄いだろう。前者は、長期記憶とワーキングメモリを密接に結び、また海馬や海馬周辺皮質と相互作用して学習や記憶に関わる。また感覚野や運動野とのやり取りを通して、空間機能に関連する役割も持つ。一方で、楔前部の機能には、視空間イメージ、エピソード記憶の再生などがある。これらの脳機能はいずれもADの最初期から障害を受けるから、「帯状回後部と楔前部、なるほどね」という気になる。SPECTやPETからアミロイド沈着を予測する話に戻る。まずこの30年近くのレビューによれば、SPECTとPET共に最初期の変化は、帯状回後部や楔前部、そして側頭・頭頂移行部に現れることが確立している。そしてADを示す最初のバイオマーカーは脳血流低下だとされる。ADの原因関連物質はアミロイドだが、その初期形態であるオリゴマーの神経への毒性がポイントである。実は筆者は、最近これが血管への毒性も持っていると初めて知った。脳血流低下と意欲の欠如なぜADになると脳血流が減少するのか、長年疑問に思ってきたのだが、あるレビューが簡潔にこれを説明していた1）。「オリゴマー状態のアミロイドβが毛細血管壁を取り巻く収縮性周皮細胞に働きかけて毛細血管の狭窄がおこる。この狭窄により毛細血管内部で好中球捕捉が起こって血栓ができる。この両者が主因となって脳血流は減少する。」最近では、ADのPreclinical（前臨床期）で、帯状回後部と楔前部にみられる脳血流低下はアミロイド沈着に先立って現れ、認知面では遂行機能の障害が記憶障害の出現より前にみられるという報告2）もある。言うまでもなく、遂行機能とやる気（意欲）は表裏で、前頭葉が主に関わる。これが冒頭で「面倒くさい（意欲の欠如）は、認知症一直線」は、まんざらでもないと述べた理由である。参考1）Korte N, et al. Cerebral blood flow decrease as an early pathological mechanism in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2020;140:793-810.2）Ali DG, et al. Amyloid-PET Levels in the Precuneus and Posterior Cingulate Cortices Are Associated with Executive Function Scores in Preclinical Alzheimer's Disease Prior to Overt Global Amyloid Positivity. J Alzheimers Dis. 2022;88:1127-1135.

エイコ呼吸器内科領域で「エイコ」と呼ばれる病態があります。人の名前ではなく、「ACO（asthma and COPD overlap）」のことを指します。桂ざこばさんが、この病態に罹患しておられ、先日逝去されたと報道されました。ACOの患者さんは、呼吸器内科以外では診療されていないかもしれませんが、調べると結構多い病態です。ACOは、喘息になりやすい2型炎症の素因に加えて、喫煙者に多いCOPDが加わることで、1秒量・1秒率がガクンと下がる病態です。典型的には「成人持ち越し喘息・アトピー素因がある喫煙者」という患者像になります。喘息であるにもかかわらず、胸部CTにおいて気腫肺を確認することでも疑うことが可能です。日本と海外の齟齬日本呼吸器学会では、ACOの日本語表記を「喘息とCOPDのオーバーラップ」として、2018年と2023年に診断と治療の手引きを刊行しています1）。しかしながら、単一疾患概念（single disease entity）として、実は議論の余地があります。喘息の国際ガイドラインGINA20242）では、「基本的に喘息は喘息として対応し、COPDはCOPDとして対応する」というsingle disease entityとしての確立には否定的です。同様に、COPDの国際ガイドラインGOLD20243）においても、「もはやACOという表記は行わない」と明記されています。ですので、国際的にもACOという病態は「喘息とCOPDの足し算」と認識されており、この病名自体はもしかして消えゆく運命にあるのかもしれません。とはいえ、軽視してよいかというとそういうわけではなく。あくまで学術的な定義は不要ということであって、2型糖尿病＋肥満、高血圧症＋慢性腎臓病などのように、合併した場合には警戒度を上げて対応すべきです。吸入薬はどれを選択するか？ACOの治療は、喘息の吸入薬とCOPDの吸入薬で同時に治療することが肝要になります。重症の場合は、吸入ステロイド（ICS）/吸入長時間作用性β2刺激薬（LABA）/吸入長時間作用性抗コリン薬（LAMA）合剤のトリプル吸入療法が適用され、それに満たない場合には喘息主体の場合ICS/LABA合剤、COPD主体の場合ICS＋LAMAが選択されます。ただ、ICS/LAMAという合剤が存在しないため、COPD寄りのACOではICS＋LAMAで両者を分けて処方することがガイドライン上想定されています。しかしながら、吸入薬とは服薬アドヒアランスが高いこと前提にある世界です。そのため、ICSとLAMAを別々に処方することは実臨床ではほぼなく、ICS/LABAで押すか、ICS/LABA/LAMAのトリプル吸入製剤を処方するかのどちらかになります。どちらの病名も適用して治療に当たるため、トリプル吸入製剤についてはどの製剤も保険適用上使用可能となります（表1）。画像を拡大する表1. トリプル吸入製剤参考文献・参考サイト1）喘息とCOPDのオーバーラップ（Asthma and COPD Overlap：ACO）診断と治療の手引き第2版作成委員会. 喘息とCOPDのオーバーラップ（Asthma and COPD Overlap：ACO）診断と治療の手引き第2版. 2023年.2）2024 GINA Main Report Global Strategy for Asthma Management and Prevention.3）Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD: 2024 Report.

　抗精神病薬は、精神疾患患者にとって中心的な治療薬であるが、有効性と安全性のバランスをとることが求められる。治療アウトカムを改善するためにも、抗精神病薬の有効性および安全性に影響を及ぼす個別の因子を理解することは重要である。オーストラリア・モナシュ大学のMegan Galbally氏らは、抗精神病薬に関連する有効性および忍容性における性差について、調査を行った。CNS Drugs誌オンライン版2024年5月7日号の報告。　大規模抗精神病薬比較試験であるClinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness（CATIE）の第IおよびIa相試験のデータを2次分析した。CATIE試験では、統合失調症患者を経口オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ziprasidone、ペルフェナジンによる治療にランダムに割り付け、二重盲検治療を行った。評価基準には、陽性陰性症状評価尺度（PANSS）、臨床全般印象度（CGI）、Calgary Depression Rating Scale、自己報告による副作用、服薬コンプライアンス、投与量、体重、さまざまな血液パラメータを含めた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は1,460例（女性：380例、男性：1,080例）であった。・治療反応、副作用、コンプライアンス、抗精神病薬の投与量は、男女間でほとんど差が認められなかった。・便秘（28％ vs.16％）、口渇（50％ vs.38％）、女性化乳房/乳汁漏出（11％ vs.3％）、失禁/夜間頻尿（16％ vs.8％）、自己報告による体重増加（37％ vs.24％）は、女性において男性よりも有意に多く報告された（各々、p＜0.001）。・リスペリドン治療群では、女性（61例）において男性（159例）よりもプロラクチンレベルの有意な上昇が認められた（p＜0.001）。・臨床医の評価による測定値、体重増加、その他の臨床検査値は、全体として差が認められなかった。　著者らは「抗精神病薬の有効性および忍容性は、全体としての性差は限られていたが、リスペリドンについては、いくつかの特定の知見がみられた。抗精神病薬の試験において性差を評価することは、統合失調症患者に対する個別化治療だけでなく、有効性の向上や副作用の軽減にとっても重要である」としている。

　トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）で治療中のHER2+転移乳がん患者において、通常ケアに加え、電子患者報告アウトカム（ePRO）モニタリングを実施することにより、24週目のglobal QOLスコアのベースラインからの変化が良好だったことが、わが国で実施されたPRO-DUCE試験で示された。関西医科大学の木川 雄一郎氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。　ePROモニタリングは、まず患者が自身のスマートフォンなどのデバイスを用いて「ヒビログ」アプリから、体温・SpO2を毎日、PRO-CTCAE症状を週1回報告する。報告された症状が事前に設定した閾値を超えた場合、医師をはじめとした医療従事者に警告通知メールが送信されePROが評価される。さらに必要に応じて72時間以内に電話相談を実施するという流れである。木川氏らは、T-DXd投与中の乳がん患者におけるePROモニタリングのQOLへの効果を、多施設共同無作為化非盲検群間比較探索研究で評価した。・対象：T-DXdの投与対象となるHER2+転移乳がん患者・試験群：通常ケア＋ePROモニタリング・対照群：通常ケア・評価項目：［主要評価項目］EORTC QLQ-C30に基づくglobal QOLスコアのベースラインから24週目の変化［副次評価項目］各ドメインにおけるベースラインから24週目/追跡期間終了時までの変化、がん関連の疲労、EORTC QLQ-C30における悪化までの期間、ePROのアドヒアランスなど　主な結果は以下のとおり。・2021年3月～2023年1月に日本の38病院で登録された111例をePROモニタリング群（56例）と通常ケア群（55例）に割り付けた。QOL解析の対象はそれぞれ54例と52例であった。・24週目のglobal QOLスコアのベースラインからの変化は、ePROモニタリング群が通常ケア群より有意に良好だった（平均差：8.0、90％信頼区間[CI]：0.2～15.8、p＝0.091、探索的研究のためαエラー＜0.10で有意と設定）。・24週目の疲労はePROモニタリング群で有意に改善したが（平均差：－8.4、95％CI：－16.1～－0.6）、悪心/嘔吐では差がなかった（平均差：0.5、95％CI：－6.2～7.1）。・24週目の役割機能、認知機能、社会機能はePROモニタリング群で良好で、それぞれの平均差は10.0（95％CI：1.1～18.9）、6.3（同：1.1～11.5）、10.9（同：3.9～18.0）であった。・global QOLスコアの臨床的に意義のある悪化までの期間の中央値は、ePROモニタリング群で3.9ヵ月、通常ケア群で3.0ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.73、95％CI：0.45～1.17）。認知機能については、ePROモニタリング群16.3ヵ月、通常ケア群6.3ヵ月と有意に延長した（HR：0.41、95％CI：0.24～0.71）。　木川氏は「本試験の結果から、T-DXd投与中のHER2+転移乳がん患者において、ePROモニタリングによりQOLを維持・改善する可能性が示唆される」と期待を示した。

　気候変動は、脳卒中、片頭痛、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症などの脳の疾患を悪化させる可能性のあることが、英ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）クイーンスクエア神経学研究所教授のSanjay Sisodiya氏らによる研究で明らかになった。研究グループは、「気候変動は、さまざまな神経疾患にかなりの影響を与える可能性が高い」と危惧を示している。この研究の詳細は、「The Lancet Neurology」6月号に掲載された。　この研究では、1968年から2023年の間に発表された332件の研究データを分析し、気候変動が、2016年の世界疾病負荷研究（Global Burden of Disease Study 2016）で検討された、脳卒中、片頭痛、アルツハイマー病、髄膜炎、てんかん、多発性硬化症などの19種類の神経疾患、および不安や抑うつ、統合失調症などの精神疾患に与える影響を検討した。　その結果、気候がいくつかの脳の疾患に影響を与えることに対しては明確なエビデンスがあり、特に脳卒中と神経系の感染症に対する影響は大きいことが示された。また、気候変動の中でも、極端な気温（高い場合も低い場合も）と気温の日内変動の大きさは脳の疾患に影響を及ぼし、特に、それらが季節的に異常な場合には影響が大きくなることも判明した。Sisodiya氏は、「夜の気温はとりわけ重要と考えられる。夜間を通して高い気温は睡眠を妨げ、睡眠の質の低さは多くの脳の疾患を悪化させることが知られているからだ」と話す。　実際に、本研究では、高温の日や熱波が発生しているときには、脳卒中による入院や身体障害の発生、死亡数が増加することが示された。一方、認知症の人は、認知機能障害が妨げとなって環境の変化に合わせた行動を取るのが難しいため、極端な気温のときや洪水や山火事のような自然災害が発生したときに悪影響を受けやすい傾向が認められた。研究グループは、「認知症の人はリスクに対する意識が低下しているため、暑いときに助けを求める能力や、水分の摂取量を増やし、衣類を調節するなどして危害を軽減させる能力が低下している」と説明している。さらに、多くの精神疾患で、高温、気温の日内変動、極端に高い気温と低い気温は、精神疾患の発症、入院、死亡リスクと関連していることも示された。　こうした結果を踏まえて研究グループは、「悪天候に起因する出来事が深刻さを増し、地球の気温が上昇するにつれて、過去の研究では脳の疾患に影響を与えるほど深刻ではないと考えられた環境要因が悪化し、人々はその悪化した要因にさらされている」と指摘する。その上で、気候変動の現在の状態だけでなく、将来の状態も考慮した最新の研究を行うことの重要性を強調している。　Sisodiya氏は、「この研究は気候条件が悪化していく中で実施されたが、有用な情報を個人や組織に提供し続けるためには、敏捷かつ動的であり続ける必要がある」と話す。同氏はまた、「将来の気候シナリオが脳の疾患へ及ぼす影響を見積もる研究はほとんどないことが、将来の計画を立てることを難しくしている」と述べている。

第131回　英語で「それでは始めましょう」は？《例文1》Let's get the ball rolling with the test.（それでは、その検査から始めましょう）《例文2》Shall we get the ball rolling with your blood pressure check?（それでは血圧の測定から始めましょうか？）《解説》“Let's get the ball rolling”は、何かのプロセスや活動を始めるときに使われる表現です。直訳すると「ボールを転がし始めましょう」となりますが、そこから転じて、「それでは始めましょう」という意味で用いられます。医療現場においても、診察を始めるとき、検査を開始するとき、治療に取り掛かるときなど、さまざまなシチュエーションでこのフレーズを使うことができます。英語では、具体的な行動に移ることを示唆するために、このような動きを連想させる表現がよく用いられます。たとえば、“Let's kick things off”なども何かを始める際に使える表現です。よりシンプルな“Let’s begin”や“Let’s get started”などでもよいですが、“Let's get the ball rolling”のような少し気の利いたフレーズは親しみやすさも兼ね備えており、コミュニケーションをより円滑にすることに役立ってくれるため、レパートリーに加えておくとよいでしょう。講師紹介

　数種類のキノコに含まれるセロトニン作動性の幻覚成分であるpsilocybinの抗うつ治療効果を検証するため、英国・オックスフォード大学のAthina-Marina Metaxa氏らは、これまで発表された研究論文についてシステマティック・レビューとメタ解析を行った。うつ症状の測定に自己報告尺度を用いており、以前に幻覚剤を使用したことがある二次性うつ病患者において、psilocybinの治療効果は有意に大きかったという。結果を踏まえて著者は、「さらなる研究を行い、抗うつ薬としてのpsilocybinの治療可能性を最大化する因子を明らかにする必要がある」と述べている。近年、うつ病治療の研究は、古典的な抗うつ薬の欠点がなく強力な抗うつ作用を示す幻覚剤に焦点が当てられており、psilocybinもその1つに含まれる。直近の10年間に、複数の臨床試験、メタ解析、システマティック・レビューが行われ、そのほとんどにおいてpsilocybinに抗うつ効果がある可能性が示されたが、うつ病のタイプ、幻覚剤の使用歴、投与量、アウトカム尺度、出版バイアスなど、psilocybinの効果に作用する可能性がある因子については調査されていなかった。BMJ誌2024年5月1日号掲載の報告。メタ解析で、psilocybinの有効性をプラセボまたは非向精神薬と比較　研究グループは、psilocybinの抗うつ薬としての有効性をプラセボまたは非向精神薬と比較し明らかにするため、システマティック・レビューとメタ解析で検証した。　5つの出版文献データベース（Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Embase、Science Citation Index、Conference Proceedings Citation Index、PsycInfo）、4つの非出版・国際的文献データベース（ClinicalTrials.gov、WHO International Clinical Trials Registry Platform、ProQuest Dissertations and Theses Global、PsycEXTRA)、手動検索による参考文献リスト、カンファレンス議事録および要約をデータソースとした。　適格としたのは、臨床的に重大なうつ症状を有する成人に対し単独治療としてpsilocybinが投与され、症状の変化を臨床医による検証済み評価尺度または患者の自己報告尺度を用いて評価した無作為化試験。指示的心理療法を有する試験は、介入条件と対照条件の両方に心理療法の要素が認められた場合に包含した。参加者は、併存疾患（がんなど）に関係なく、うつ病を有する場合に適格とした。　治療効果に作用する可能性のある因子として、うつ病のタイプ（原発性または二次性）、幻覚剤の使用歴、psilocybin投与量、アウトカム尺度のタイプ（臨床医による評価または患者の自己報告）、個人の特性（年齢、性別など）を抽出。データはランダム効果メタ解析モデルを用いて統合し、観察された不均一性および共変量の効果をサブグループ分析とメタ回帰法で調べた。小さなサンプル効果、包含した試験間のサンプルサイズの実質的な差を示すため、Hedges' gを用いて治療効果サイズを評価した。psilocybinに有意な有益性あり、エビデンスの確実性は低い　包含した9試験のうち7試験の被験者436例（女性228例、平均年齢36～60歳）を対象としたメタ解析で、対照治療群と比較したうつ病スコアの変化において、psilocybinの有益性が有意であることが示された（Hedges' g＝1.64、95％信頼区間[CI]：0.55～2.73、p＜0.001）。　サブグループ解析およびメタ回帰法により、二次性うつ病であること（Hedges' g＝3.25、95％CI：0.97～5.53）、Beck depression inventoryのような自己報告うつ病スケールで評価されていること（3.25、0.97～5.53）、高齢で幻覚剤使用歴があること（それぞれのメタ回帰係数：0.16［95％CI：0.08～0.24］、4.2［1.5～6.9］）が、症状の大幅な改善と関連していた。　すべての試験は、バイアスリスクが低かったが、ベースライン測定値からの変化は高い不均一性と小規模試験のバイアスリスクと統計学的に有意に関連しており、エビデンスの確実性は低かった。

第60回：STEMI合併心原性ショックの治療に一筋の光!? DanGer Shock Trial毎年恒例の米国心臓病学会の学術集会ACC（American College of Cardiology）が開催されたため、4月上旬にアトランタに行ってまいりました。私が筆頭著者となった研究2つを含む、7つのAbstractの発表となりました。また、留学している循環器医の方々に現地で会うことができました。昨今の物価高騰などから、ニューヨークからの参加とはいえ、参加費、飛行機、宿泊代等々を含めると1,500ドル（22.5万円相当）の出費となり、なかなか大変です。幸い今回はプログラムがサポートしてくれそうなので、払い戻しの最終許可が下りるのを待っているところです。今回のACCの目玉はDanGer Shock Trialです1）。Impella補助循環用ポンプカテーテル（Impella CP）というデバイスを用いてST上昇型心筋梗塞（STEMI）に合併した心原性ショックを治療すると、標準治療群に比べて、半年の時点で有意に死亡率を低下させるというものでした（45.8％ vs. 58.5％、HR：0.74［95％信頼区間[CI]：0.55～0.99］）。360人の患者を対象とし、Trialを試行するまで登録に10年ほど要したようです。患者さんは収縮期血圧100mmHg以下または昇圧薬使用、乳酸値2.5mmol/L以上、左室駆出率45％以下となっており、来院時昏睡状態や右室収縮不全は除外されたようです。標準治療群は、デバイスを使いたければECMOが推奨されていたようです。標準治療群で58％という高い死亡率のSTEMIによる心原性ショックですが、このトライアルのどおりに死亡率が下げられるならすごいことです。われわれInterventionalistは、この条件にマッチした患者にImpella CPを施行しないといけないということにもなりますが、Imeplla CPは管理をしっかりしないと、下肢虚血、出血、溶血などのトラブルも多く、気を付けないといけません。実際にこのトライアルでも合併症は多く出ていました。トライアルをするようなところですら多いので、実際のリアルワールドはどうなのか気になるところで、そこが次のステップだと思います。Column日米の研修医の先生たちと。今回発表となった先生方との共同研究を紹介します。1つはSGLT2阻害薬の人種による効果の違いを述べたもの。こちらは近々論文として提出予定です。Kani R, Kuno T, et al. Racial and Regional Differences in Efficacy of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors on Cardiorenal Outcomes: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr, 83 (13_Supplement) 2456.もう1つはImpellaとIABPの比較をNon AMI心原性ショックについて述べたもの。本結果はImepllaのほうが悪いというものでしたが、DanGer Shock TrialはSTEMIを対象としているので対象患者が異なるのと、もちろん観察研究の限界もあるかと思います。こちらはJAHAにもオンライン掲載予定です。Watanabe A, Kuno T, et al. Percutaneous Microaxial Ventricular Assist Device vs. Intra-Aortic Balloon Pump for Non-Acute Myocardial Infarction Cardiogenic Shock. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr, 83 (13_Supplement) 454.参考1）Moller JE, et al. Microaxial Flow Pump or Standard Care in Infarct-Related Cardiogenic Shock. 2024 Apr 18;390(15):1382-1393.

　世界的な高齢化が拍車をかけ、がんの患者数は増加の一途をたどり、2050年までに3500万人に達するだろうとの予測が、米国がん協会（ACS）が「CA: A Cancer Journal for Clinicians」に4月4日発表した「Global Cancer Statistics 2022」の中で示された。この報告書によると、2022年には世界で推定2000万人が新たにがんの診断を受け、970万人ががんにより死亡したという。報告書の共著者である、ACSがんサーベイランス上級主任科学者であるHyuna Sung氏は、「2050年までに予測されるこのがん患者数の増加は、現在の罹患率が変わらないと仮定した場合、人口の高齢化と増加のみに起因するものだ」と説明している。　Sung氏は、「不健康なライフスタイルの選択もまた、新たながん患者の発生に関与し続けるだろう。注目すべきは、不健康な食事、運動不足、多量のアルコール摂取、喫煙などのがんの主要なリスク因子を有する人が世界中で増加していることだ。大規模な介入を施さない限り、将来のがんによる負担を増大させる可能性が高い」とACSのニュースリリースの中で述べている。　2022年において世界中で最も診断数が多かったがんは肺がんの約250万人（全がん症例の12.4％）であり、次いで、女性での乳がん（11.6％）、大腸がん（9.6％）、前立腺がん（7.3％）、胃がん（4.9％）の順だった。肺がんは、がんによる死亡の原因としても最も多く、2022年には180万人（がんによる死亡者の18.7％）が肺がんにより死亡していた。肺がんの次には、大腸がん（9.3％）、肝臓がん（7.8％）、女性での乳がん（6.9％）、胃がん（6.8％）による死亡者が多かった。新規罹患者数と死亡者数が最も多かったがんは、男性では肺がん、女性では乳がんだった。　女性では、2022年には毎日約1,800人が子宮頸がんに罹患し、約1,000人が同がんにより死亡していた。研究グループは、子宮頸がんは予防可能ながんであり、事実上、全ての子宮頸がんはHPV（ヒトパピローマウイルス）によって引き起こされているにもかかわらず、世界でのHPVワクチンの接種率はわずか15％だと指摘している。接種率には中央・南アジアでの1％からオーストラリア・ニュージーランドでの86％までの幅がある。同様に、世界での子宮頸がんの検診受診率も36％と低い。子宮頸がんは、サハラ以南のアフリカとラテンアメリカの37カ国の女性のがんによる死因の第1位であり、エスワティニ、ザンビア、マラウイ、ジンバブエ、タンザニアでの罹患率（10万人当たり65〜96人）は米国の罹患率（10万人当たり6人）の10倍から16倍であるという。　さらに報告書では、低所得国においては早期発見・早期治療サービスが不十分なため、がんの罹患者数が少ないにもかかわらず、がんによる死亡率は高いことが指摘されている。例えば、エチオピアでは、乳がんの罹患率は米国と比べて60％も低い（10万人当たり40人対60人）一方で、乳がんによる死亡率は米国の2倍（10万人当たり24人対12人）である。　報告書の上席著者で、ACSのサーベイランスと健康の公平性に関する科学分野でバイスプレジデントを務めるAhmedin Jemal氏は、「世界のがんによる死亡の半分以上は予防可能だ。がん予防は最も費用対効果が高く、持続可能ながん対策である。例えば、禁煙だけで、がんによる死亡者の4人に1人、つまり年間約260万人の死亡を防ぐことができる」と話している。　一方、ACSの最高経営責任者（CEO）であるKaren Knudsen氏は、「世界のがん負担を理解することは、全ての人ががんを予防し、がんが発見され、がん治療を受け、生存する機会を確保するために極めて重要である」と述べている。

　慢性尋常性乾癬患者へのroflumilastクリーム0.3％（1日1回塗布）の長期投与を評価した試験において、忍容性は良好であり、64週までの有効性が確認された。米国・Henry Ford Medical CenterのLinda Stein Gold氏らが、海外第II相多施設共同非盲検シングルアーム長期投与試験の結果を報告した。PDE4阻害薬は慢性閉塞性肺疾患（COPD）、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎など炎症性疾患に対する治療効果が示されており、roflumilastはPDE4の強力かつ選択的な阻害薬である。roflumilastクリーム0.3％は、すでに米国食品医薬品局（FDA）より尋常性乾癬に対する承認を受けており、長期投与の評価が行われていた。結果を踏まえて著者は、「顔や間擦部などでも忍容性は良好であり、長期治療に適した外用薬であることが示唆された」と述べている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2024年3月29日号掲載の報告。　試験は米国とカナダの30施設で行われ、2つの登録コホート（12週間の早期試験を完了した患者または新規に登録された未治療患者）で構成された。主な適格基準は、18歳以上、乾癬の臨床的診断を受けてから6ヵ月以上、顔・四肢・体幹・間擦部に皮疹がある、皮疹がBody Surface Area（BSA）の2～20％（新規登録患者は2～25％）などであった。　roflumilastクリーム0.3％は、すべての皮疹に塗布することとし、試験中に発現した新たな皮疹にも頭皮を除くすべてに塗布した。　安全性のエンドポイントは、治験薬投与下で発現した有害事象、重篤な有害事象などであった。有効性のエンドポイントは、Investigator Global Assessment（IGA）0（消失）または1（ほぼ消失）を達成した患者の割合、IGA 0/1かつベースラインから2ポイント以上改善した患者の割合、間擦部のIGA（I-IGA）0/1かつベースラインから2ポイント以上改善した患者の割合、およびPsoriasis Area Severity Index（PASI）75（ベースラインから75％改善）を達成した患者の割合などであった。　主な結果は以下のとおり。・332例の患者が登録され、244例（73.5％）が試験を完了した。・13例（3.9％）が有害事象により中止し、3例（0.9％）は無効中止となった。・治療関連有害事象は12例（3.6％）に発現したが、重篤な有害事象は報告されなかった。・被験者の97％以上は塗布部位反応として刺激感が認められなかった。・タキフィラキシーは観察されず、52週時においてIGA 0/1を達成した患者の割合は44.8％であった。IGA 0/1かつベースラインから2ポイント以上改善した患者の割合は36.4％であった。・新規に登録された未治療患者のうち、ベースライン時に間擦部の皮疹が認められた集団において、I-IGA 0/1かつベースラインから2ポイント以上改善した患者の割合は66.7％であった。・52週時においてPASI 75を達成した患者の割合は37.6％であった。

　慢性不眠症患者は、従来の治療法では必ずしも満足のいく有効性および安全性を得られているとはいえない。したがって、代替治療法への切り替えを考慮する必要があるものの、これらの有効性を評価したプロスペクティブ研究は不十分である。久留米大学の小曽根 基裕氏らは、慢性不眠症患者に対するレンボレキサントへの切り替えにより患者の満足度が向上するかを評価した。Advances in Therapy誌2024年4月号の報告。　対象は、現在の治療に満足していない日本人慢性不眠症患者90例。4つのコホート研究から、プロスペクティブ非ランダム化オープンラベル介入的多施設共同研究を実施した。コホート研究には、非ベンゾジアゼピン系鎮痛催眠薬（ゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン）単剤療法、デュアルオレキシン受容体拮抗薬（スボレキサント）単剤療法、スボレキサントとベンゾジアゼピン受容体作動薬の併用療法、スボレキサントとメラトニン受容体作動薬（ラメルテオン）からレンボレキサントへの切り替えの4つを含めた。主要エンドポイントは、2週間（漸増期終了）時点でのレンボレキサント切り替え成功率とした。切り替え成功の定義は、漸増期にレンボレキサントを服薬し、その後の維持期（2～14週目）においてレンボレキサントの継続使用意向を示した患者の割合とした。患者の満足度と安全性（治療中に発現した有害事象［TEAE］の発生率）の評価は、14週目（漸増期および維持期終了時）に実施した。　主な結果は以下のとおり。・2週間のレンボレキサント切り替えに成功した患者の割合は、95.6％（95％信頼区間：89.0～98.8％）であった。・レンボレキサントの継続に成功した患者の割合は、漸増期（2週目）97.8％、維持期（14週目）で82.2％であった。・全体的なTEAEの発生率は47.8％であり、重篤なTEAEは認められなかった。・Patient Global Impression-Insomnia versionの3つの尺度による患者の満足度評価では、すべてのコホートにおいて、肯定的な反応を示す患者が否定的な反応よりも多かった。・維持期では、レンボレキサントに切り替え後、2週目、6週目、14週目において不眠重症度指数の改善が認められた。　著者らは「現在の治療に満足していない不眠症患者に対するレンボレキサント切り替えは、有効な選択肢となる可能性が示唆された」としている。

　良好な睡眠を取った朝は若々しい気分となる半面、質が低い睡眠から目覚めた朝は、何歳も歳を取ったように感じてしまうことが明らかになった。ストックホルム大学（スウェーデン）のLeonie Balter氏とJohn Axelsson氏の研究によるもので、詳細は「Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences」に3月27日掲載された。論文の筆頭著者であるBalter氏は、「驚くことに、覚醒の感覚が最も強い状態と眠気が最も強い状態とでは、自分の年齢に対する評価に10年もの差が生じる」と話している。　Balter氏らの研究は二つのパートから成り、一つ目は横断研究として実施された。18～70歳の429人（女性66％）を対象に、自分の実際の年齢と主観的な年齢、睡眠時間、および眠気の程度〔カロリンスカ眠気尺度（KSS）〕を把握した。その結果、過去30日間で睡眠不足だった日が1日多いごとに、主観的な年齢が平均0.23年（約3カ月）高くなるという関連が認められた。睡眠不足の日数がゼロだった人は、主観的年齢が実際の年齢よりも5.81歳若かった。　KSSは、覚醒の感覚が最も強い状態を1点、眠気が最も強い状態を9点とする評価尺度だが、この点数が1点高いごとに主観的年齢が1.22歳高くなるという関連も見つかった。睡眠不足の日数と主観的年齢の関連はKSSスコアで調整後にも有意であったことから、睡眠不足は眠気を介する経路とは別の経路でも主観的年齢を高めるように働くと考えられた。なお、研究者らによると、これまでの研究で、実際の年齢よりも若いと感じている人は健康寿命が長いことが示されているという。　これらの結果を基に行われた二つ目の研究は、クロスオーバー研究として実施された。参加者は18～46歳の186人（女性55％）で、2晩連続で睡眠時間を1日4時間に制限する条件と、やはり2晩連続で睡眠時間を1日9時間とする条件を設定。睡眠時間4時間では9時間に比べて、主観的年齢が4.44歳高齢となることが示された。また、KSSスコアは3.4点高くなっていた。KSSスコアと主観的年齢との関連は一つ目の研究の結果と同様に、1点高いごとに1.23歳高くなるという関連があった。ただし、二つ目の研究では、睡眠時間と主観的年齢との関係が、KSSスコアで調整後には非有意となった。　二つの研究から、KSSスコアが1から9になると主観的年齢が10歳高くなることが示された。これらの研究結果を基に著者らは、「睡眠不足であることと眠気を感じることが主観的年齢に大きな影響を及ぼすようだ。年齢を重ねても若さを感じたいのなら、おそらく、睡眠を確保することが重要と言えるだろう」と述べている。またBalter氏は、「若々しい気持ちを維持するには、良好な睡眠を取ることが重要。それによって、より活動的なライフスタイルとなり、健康を増進するための行動につながる可能性がある。活動的になろうとする動機付けには、まず、自分の若さを感じることが大切だ」と付け加えている。

　米国・保健指標評価研究所（IHME）のSchumacher氏を中心とするGlobal Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study (GBD) 2021（GBD-21と略記）の研究グループは、1950年から2021年までの72年間に及ぶ世界各国/地域における年齢/性差を考慮した人口動態指標に関する膨大な解析結果を発表した。GBD-21では、72年間における移住、HIV流行、紛争、飢餓、自然災害、感染症などの人口動態に対する影響を解析している。世界の総人口は1950年に25億であったものが2000年には61億、2021年には79億と著明に増加していた。世界の人口増加は2008年から2009年に最大に達し、それ以降はプラトー、2017年以降は減少傾向に転じている。本論評では、GBD-21に示された解析結果を基に、人類の人口動態に多大な影響を及ぼしたと予想される2009～10年の新型インフルエンザ（2009-H1N1）と2019年末から始まった新型コロナ（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2：SARS-CoV-2）両パンデミックの影響に焦点を絞り考察する。新型インフルエンザ・パンデミックの世界人口動態に及ぼした影響　20世紀から21世紀にかけて発生したA型インフルエンザ・パンデミックには、1918年のスペイン風邪（H1N1、致死率：2％以上）、1957年のアジア風邪（H2N2、致死率：0.8％）、1968年の香港風邪（H3N2、致死率：0.5％）、2009年の新型インフルエンザ（2009-H1N1、致死率：1.4％）が存在する。2009-H1N1は、2009年4月にメキシコと米国の国境地帯で発生したが1年半後の2010年8月には終焉した。2009-H1N1は、北米鳥H1、北米豚H1N1、ユーラシア豚H1N1、ヒトH3N2由来のRNA分節が遺伝子交雑（再融合）を起こした特異的な4種混合ウイルスである。2009-H1N1は8個のRNA分節を有するが、そのうち5個は豚由来、2個は鳥由来、1個がヒト由来であった。　GBD-21で提示された世界の人口動態データは1950年以降のものであるので、スペイン風邪を除いたアジア風邪、香港風邪、2009-H1N1によるパンデミックの世界人口動態に対する影響を解析することができる。GBD-21の解析結果を見る限り、世界の総人口、平均寿命、小児死亡率、成人死亡率などにおいて各インフルエンザ・パンデミックに一致した特異的変動を認めなかった。　2009-H1N1によるパンデミック時のPCRを中心とする検査確定致死率は1.4％であり、1950年以降に発生したインフルエンザ・パンデミックの中では最も高い。にもかかわらず、2009-H1N1が世界の人口動態に有意な影響を及ぼさなかったのは、それまでの季節性インフルエンザに対して開発された抗ウイルス薬オセルタミビル（商品名：タミフル、内服）とザナミビル（同：リレンザ、吸入）が2009-H1N1に対しても有効であったことが1つの要因と考えられる。宿主細胞内で増殖したインフルエンザが生体全体に播種するためにはウイルス表面に発現するNeuraminidase（NA）が必要であり、抗ウイルス薬はNAの作用を阻害しウイルス播種を阻止するものであった。2009-H1N1のNAはユーラシア豚由来であったが、ヒト型季節性インフルエンザに対して開発された抗ウイルス薬は2009-H1N1の播種を抑制するものであった。有効な抗ウイルス薬が存在したことが2009-H1N1の爆発的播種を阻止し、パンデミックの持続を1年半という短期間に限定できたことが2009-H1N1によるパンデミックによって世界の人口動態が著明な影響を受けなかった要因の1つであろう。本邦では2009-H1N1パンデミック時に抗ウイルス薬が臨床現場で積極的に使用され、その結果として、本邦の2009-H1N1関連致死率が先進国の中で最低に維持されたことは特記すべき事実である。　2009-H1N1パンデミックは1年半という短い期間で終焉したので、パンデミック期間中に予防ワクチンの問題が積極的に議論されることはなかった。しかしながら、2010年以降、2009-H1N1は従来のA型季節性インフルエンザであったソ連株H1N1を凌駕し季節性A型インフルエンザの主要株となった。それに伴い、2015年以降、A型の2009-H1N1株とH3N2株、B型の山形系統株とビクトリア系統株を標的とした4価ワクチンが予防ワクチンとして導入された。　上記以外に20世紀後半から21世紀にかけて高病原性鳥インフルエンザH5N1（1997年発生、致死率：60％）、高病原性鳥インフルエンザH7N9（2013年発生、致死率：30％）などが注目された時期もあったが、これらのウイルスのヒトへの感染性は低く人間界でパンデミックを惹起するものではなかった。新型コロナ・パンデミックの世界人口動態に及ぼした影響　SARS-CoV-2は、2019年末に中国・武漢から発生した野生コウモリを自然宿主とする新たなコロナウイルスである。WHOは2020年1月に世界レベルで懸念される公衆衛生上の“緊急事態宣言”を新型コロナに対して発出した。WHOの緊急事態宣言は2023年5月に解除された。すなわち、新型コロナの緊急事態宣言は新型インフルエンザのパンデミックに比べて長く、3年半持続したことになる。WHOは新型コロナ感染症に対して“パンデミック”という表現を正式には用いていないが、本論評では新型インフルエンザとの比較のため“緊急事態宣言”を“パンデミック”と置き換えて記載する。　ヒトに感染し局所的に健康被害をもたらしたコロナウイルスには、SARS-CoV-2以外に2002年のキクガシラコウモリを自然宿主とするSARS-CoV（致死率：9.6％）と2012年発生のヒトコブラクダを自然宿主とするMERS-CoV（Middle East respiratory syndrome coronavirus、致死率：34％）が存在する。しかしながら、これらのコロナウイルスのヒトへの感染性は低く、人間界でパンデミックを起こすものではなかった。　GBD-21の解析データによると、2020年と2021年の2年間における世界の推定総死亡者数は1億3,100万人、うち新型コロナに起因するものが1,590万人であった。WHOから報告されたPCRを中心とした検査確定新型コロナによる世界総死亡者数は、2024年3月の段階で704万人であり、2021年末ではこの値より有意に少ない死亡者数と考えられ、GBD-21で提出された推定値と大きく乖離していることに注意する必要がある。GBD-21の死亡者数データにはウイルス感染の確定診断がなされていない症例が含まれ、死亡者数の過大評価、逆にWHOの報告は厳密であるが故に死亡者数が過小評価されている可能性がある。両者の中間値が新型コロナによる死亡者数の真値に近いのかもしれない。　以上のようにGBD-21の報告には問題点が存在するが、本報告が提出した最も重要な知見は、2020年から2021年の2年間における5歳から25歳未満の群（小児、青少年、若年成人）の死亡率が他年度の値と同等であったのに対し、25歳以上の成人死亡率が明確に増加していたことを示した点である。以上の解析結果は、新型インフルエンザ・パンデミックとは異なり、新型コロナ・パンデミックは世界の人口動態、とくに、成人の人口動態に重要なインパクトを与えたことを意味する。　新型コロナの遺伝子変異は活発で、2020年度内は武漢原株と武漢原株のS蛋白614位のアミノ酸がアスパラギン酸（D）からグリシン（G）に変異したD614G株が中心であった。2021年にはアルファ株（英国株）、ベータ株（南アフリカ株）、ガンマ株（ブラジル株）、デルタ株（インド株）と変異/進化を繰り返し、2022年以降はオミクロン株が中心ウイルスとなった。以上の変異株はウイルスが生体細胞に侵入する際に重要なウイルスS蛋白の量的/質的に異なる遺伝子変異によって特徴付けられる。2024年現在、オミクロン株から多数の派生株が発生している（BA.1、BA.2、BA.4/5、BQ.1、BA.275、XBB.1.5など）。すなわち、GBD-21に示されたデータは武漢原株からデルタ株までの影響を示すものであり2022年以降のオミクロン株による影響は含まれていない。先進国の疫学データは、デルタ株最盛期まではウイルスの変異が進むほど新型コロナの病原性が上昇していたことを示唆している。すなわち、GBD-21に示された2020年を含む2年間における世界全体での成人死亡率の有意な上昇は、武漢原株からデルタ株に至るウイルスによってもたらされた結果である。　本邦独自のデータを基に考察すると（厚生労働省：新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード、2022年3月2日）、デルタ株時代の致死率が4.25％であったの対し、オミクロン株初期の致死率は0.13％と有意に低値であった。しかしながら、オミクロン株初期における年齢別死亡率は、30歳未満の群で低いのに対し30歳以上の群では有意に高く、GBD-21で示されたデルタ株最盛期までの傾向と一致した。オミクロン株最盛期における世界の年齢別死亡率がどのような動態を呈するかは興味深いものであり、2022年以降の世界人口動態に関する解析が待たれる。　新型コロナの変異に伴う感染性と病原性の増強は、ウイルス自体の性状変化に起因するものであることは間違いない。しかしながら、それらを修飾した因子として、抗ウイルス薬、予防ワクチンの開発遅延の問題を考慮する必要がある。人類の歴史にあって、コロナが世界的規模の健康被害をもたらしたのは2019年以降のパンデミックが初めてであった。そのため、パンデミック発症時点では新型コロナに特化した抗ウイルス薬、予防ワクチンの開発はほぼ“ゼロ”の状態であった。しかしながら、その後、多数の抗ウイルス薬、予防ワクチンが非常に短期間の間に開発が進められた。抗ウイルス薬の1剤目として、2020年5月、米国FDAはエボラ出血熱に対して開発されたRNA polymerase阻害薬レムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注）の新型コロナに対する緊急使用を承認した。2剤目として、2021年11月、英国医薬品・医療製品規制庁（MHRA）はRNA依存RNA polymerase阻害薬モルヌピラビル（同：ラゲブリオカプセル、内服）を承認した。3剤目として、2021年12月、米国FDAは3CL protease（Main protease）阻害薬であるニルマトレルビル・リトナビル（同：パキロビッドパック、内服）の緊急使用を承認した。上記3剤は、少なくとも初期のオミクロン株（BA.1、BA.2）に対しても有効であった。上記3剤に加え、本邦ではニルマトレルビル・リトナビルと同様に3CL protease阻害薬であるエンシトレルビル（同：ゾコーバ、内服）が、2022年11月、緊急使用が承認された。いずれにしろ、GBD-21のデータ集積時に使用できた主たる抗ウイルス薬はレムデシビルのみであった。　新型コロナに対する予防ワクチンも2020年初頭から大車輪で開発が進められ、遺伝子ワクチン、蛋白ワクチン、不活化ワクチンなど170種類以上のワクチンがふるいに掛けられた。それらの中で現在のオミクロン株時代にも生き残ったワクチンは2種類のmRNAワクチンであった（ファイザー社のBNT162b2系統［商品名：コミナティ系統］とモデルナ社のmRNA-1273系統［同：スパイクバックス系統］）。話を簡単にするため本邦における成人に対するmRNAワクチンについてのみ考えていくと、武漢原株対応1価ワクチンに対する厚労省の認可は2021年春、オミクロン株BA.4/5対応2価ワクチン（武漢原株＋BA.4/5）に対する認可は2022年秋、オミクロン株XBB.1.5対応1価ワクチンの認可は2023年夏であった。GBD-21に示されたデータは武漢原株対応1価ワクチンが使用された時期のものであり、デルタ株に対する予防効果は十分なものではなかった。すなわち、GBD-21のデータ集積がなされた2021年まででは、その時期の優勢株（アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株）の強い病原性に加え、抗ウイルス薬、予防ワクチンが共に不十分であったこともデータの修飾因子として作用していた可能性を否定できない。