世界で年間死者500万人に達する結核やマラリアなどの侵襲性細菌感染症で、疾患感受性の個体差が一部で有意にみられることについては、栄養失調やHIV罹患など環境要因によると考えられているものの、実態としては謎のままである。そこで、シンガポール遺伝子研究所感染症疾患部門のChiea C. Khor氏らは、感染症病原体に対するヒト免疫応答に注目した。免疫応答の際には炎症性サイトカインが産生される。その反応が過剰となると（サイトカインシグナル伝達により）、マラリアなどの重症化を招くのではないか。一方でヒト免疫応答には、炎症反応をコントロールするサイトカインシグナル伝達抑制蛋白質CISHが存在し関与することも知られる。Khor氏らは、CISHが疾患感受性と関連しているのではないかと仮定し、検討を行った。NEJM誌2010年6月3日号（オンライン版2010年5月19日号）掲載より。
8,402例の血液検体を用いて、CISH遺伝子多型と主要感染症感受性との関連を調査
Khor氏らが注目したのは、病原体免疫応答にプリンシパルな炎症誘発性のサイトカインであるインターロイキン（IL）2と、そのIL-2において特にシグナル伝達をコントロールする
CISH［Cytokine-inducible SRC homology 2（SH2）domain protein］。
ガンビア、香港、ケニア、マラウイ、ベトナムで行われた感染症の症例対照研究（計7件）の対象者8,402例の血液検体を用いて、
CISH遺伝子多型と主要感染症（菌血症、結核、重症マラリア）感受性との関連を調べた。なお研究グループは、これまでにこの対象者で20の免疫関連遺伝子の検討を行っている。
CISH変異体と感染症感受性との関連を確認
結果、複数の
CISH遺伝子多型の変異アレルが、感染症の感受性増大と関連していることが認められた。
また
CISH関連遺伝子座で特定した一塩基多型遺伝子（SNP）5つ（－639、－292、－163、＋1320、＋3415）を、一つの多重SNPとみなした場合、
CISH遺伝子変異体と主要感染症（菌血症、結核、重症マラリア）感受性との間の関連性が確認された［すべての比較P=3.8×10（－11）］。特に－292変異体は、関連するシグナル伝達のほとんどに関与していた［P=4.58×10（－7）］。
また、－292変異体を有する成人被験者から採取した末梢血分子細胞は、野生型細胞と比べて、IL-2産生刺激に対する反応が弱く、
CISH発現が25～40％少ないことも明らかになった。
Khor氏は、「
CISH変異体が、多様な感染症病原体に起因する疾患感受性と関連しており、サイトカインシグナル伝達抑制因子は種々の感染症に対する免疫に関与していることが示唆された。また
CISH変異アレルを有するヒトでは、主要感染症のうちの一つの全リスクが18％以上増加した」とまとめている。
（医療ライター：武藤まき）
