骨粗鬆症の予防や治療に用いられる経口ビスホスホネート製剤を服用する患者には、消化不良、吐き気、腹痛、びらん性食道炎、さらに食道潰瘍といった副作用が一般にみられることは報告されている。さらに最近の症例報告では、食道がんリスクの増加が示唆されている。英国オックスフォード大学のJane Green氏らのグループは、「経口ビスホスホネート製剤服用者において食道がん（胃・大腸ではない）リスクは増加する」との仮説検証を目的に、UK General Practice Research Databaseを用いたコホート内ケース・コントロール解析を行った。BMJ誌2010年9月11日号（オンライン版2010年9月1日号）より。
英国40歳以上住民を対象にケース・コントロール解析を実施
解析に用いられたデータベースは、英国のプライマリ・ケア対象住民約600万人を擁する。その中から、ビスホスホネート製剤の処方記録のあった40歳以上男女で、1995～2005年に、食道がん（2,954例）、胃がん（2,018例）、大腸がん（1万641例）と診断された人をケース群とし、ケース群1症例につき、年齢、性、一般医療、観察期間で合致した各5例を対照群とし検証が行われた。
主要評価項目は、喫煙、飲酒、BMIで補正後の、食道・胃・大腸がん発生の相対リスクとした。
「10回以上」「5年以上」服用者の食道がん発病率は、非服用者の倍と推計
経口ビスホスホネート製剤を過去に1回以上処方されたケースでは、処方されたことのないケースと比較して食道がんの発病率は高まった（相対リスク：1.30、95％信頼区間：1.02～1.66、P=0.02）。
食道がんリスクは、1～9回処方されたケース（同：0.93、0.66～1.31）と比べて10回以上処方されたケース（同：1.93、1.37～2.70、不均一性P=0.002）で、また3年以上服用していたケースで有意に高かった（平均5年、処方なしのケースに対する相対リスク：2.24、95％信頼区間：1.47～3.43）。
食道がんリスクは、ビスホスホネート製剤のタイプによる有意な違いはなかった。
10回以上処方された場合のリスクは、年齢、性、喫煙、アルコール摂取、BMIによる変動はなかった。また、骨粗鬆症、骨折、上部消化器疾患、さらに制酸薬、NSAIDsやステロイドの処方による変動もなかった。
胃がんと大腸がんは、ビスホスホネート製剤処方との関連は認められなかった。「1回以上処方」対「処方なし」の相対リスクは、0.87（95％信頼区間：0.64～1.19）、0.87（同：0.77～1.00）だった。
研究グループは、「食道がんに関する特異性は試験の方法論的な限界の反証となる」としつつ、「食道がんリスクは、経口ビスホスホネート製剤の10回以上の処方、または5年以上にわたる処方によって増加する」と結論し、「ヨーロッパと北米の60～79歳の食道がん発病率は、非服用者は5年で人口1,000対1だが、服用者では1,000対2に倍増することが見込まれる」と述べている。
