わが国の2型糖尿病は欧米に比較してインスリン分泌能低下がメインの病態である患者が多いことが知られている。以前はSU薬中心であった2型糖尿病の治療が、2009年にDPP-4阻害薬が上梓されてからは、かなり多くの患者で使用され、SU薬の使用量が大きく減少した。さらにGLP-1受容体作動薬はDPP-4阻害薬に比較して、より血糖低下効果が大きく、食欲抑制効果なども併せ持っていることから、その使用患者は増加してきており、とくに週1回注射のGLP-1受容体作動薬の登場後は、幅広い患者で使われるようになってきている。このようにインクレチン関連薬の有用性が認知されている中、新たなインクレチン関連薬としてGIP/GLP-1受容体作動薬「tirzepatide」が登場し、現在次々と臨床試験の結果が報告されてきている。

ダロルタミドはアンドロゲン受容体阻害薬の1つであり、現在、国内では転移のない去勢抵抗性前立腺がんに対して適応となる薬剤である。本論文は、転移性ホルモン感受性前立腺がん患者を対象に、アンドロゲン除去療法とドセタキセルをベースとした治療においてダロルタミドの有効性を検討した国際第III相試験（ARASENS試験）に関する報告である。ダロルタミドとプラセボを1：1に割り付け、主要評価項目はOSである。1,306例の患者が対象でダロルタミド群651例、プラセボ群655例であり、初期診断の段階で86.1％の患者が転移を有しており、その約80％が骨転移症例であった。死亡リスクにおいて、ダロルタミド群はプラセボに比べ32.5％低下し（ハザード比：0.68、p＜0.001）、去勢抵抗性獲得までの期間もダロルタミド群はプラセボに比べ有意に延長していた（ハザード比：0.36、p＜0.001）。コホートの80％以上がGleason score 8以上と悪性度が高い中、去勢抵抗性獲得までの期間をこれほどまでに延長した点は評価に値する。なお、有害事象に関しては両群で63～66％と比較的高い数値で有意差を認めなかったが、両群ともにドセタキセルを投与していることに起因していると思われる。

急性腎障害（AKI）発生の影響は大きい。複数の新規バイオマーカーと開心術後AKIとの関連が報告されているが、実用面のハードル（結果判明の迅速さ、検体の取り扱い、コストはスクリーニング検査として容認可能か、など）があるのか、あまり普及していない。確かに、たとえば無尿になった後に結果が出るのでは実臨床では使い物にならないが、術前血清クレアチニン（Cr）などの一般的な指標のAKI予測力は不十分である。本論文は2000～19年のクリーブランド・クリニック本院における成人開心術5万8,526例からAKI予測モデルを作成し、その有用性を3つの関連市中病院の4,734例で確認した。

BMJ誌に掲載された本論文のメタ解析の結果は大方の予想どおり、腎移植例の生命予後が透析継続例に勝るとの結論であり、そのハザード比（HR）は0.45ときわめて高いものであった。このような報告は従来も数多くあったが、比較的最近の2011年に発表されたシステマティックレビューは192万2,300例の解析であり、本研究より多数例の報告である。しかし、従来のものは対象の透析例が移植待機例以外も含んでおり、本来移植非適応の症例を含んでおり、対象の選択バイアスを含むものである。したがって本研究の症例の選択バイアスを除去した意義は大きい。ところで、48の報告のうち11件が有意性を認めない層が特定されたと報告しているが、その11の報告の内容には一貫性がない。たとえば年齢層であるが、報告によって65～70歳、70歳以上、基礎疾患は糸球体腎炎、高血圧性腎硬化症もしくは遺伝性疾患、糖尿病性腎症、また基礎疾患ではないがCOPD合併例など、まったく一定の傾向がない。移植後各時期の生命予後に関しては、術後3ヵ月目までは、手術そのものの影響や、化学療法開始時のリスク、麻酔のリスクなどでむしろ悪いが、その後は一貫して移植例の予後は良い。

過去の12誘導心電図のない症例の急性虚血性心疾患の入院の是非を決めるのは難しい。胸痛が微妙、心電図のST変化も微妙な場合には心筋ダメージのバイオマーカーが決め手になる。長年使用してきたCKは上昇までに3～4時間はかかる。外傷、筋トレなどにて骨格筋の成分が上がる場合もある。発症後早期に上昇し、心筋のみのダメージを反映するマーカーが必須であった。以前のトロポニンでは陽性・陰性の2択であった。急性虚血疑いでは陽性な入院、陰性なら帰宅と明確に使用できた。高感度トロポニンの時代になって急性虚血の現場では複雑性が増した。基準値より相当高くても、高齢、腎機能障害の影響で心筋虚血の反映でない場合もある。少なくとも2回計測して変化を見る必要ができた。高感度トロポニン値を規定する因子は虚血による心筋ダメージのみではないことがわかってきた。心筋由来ではあるが、産生速度と消失速度のバランスにて血中濃度が高い症例もあるのだ。複雑性を有するマーカーであるため、急性虚血以外の複雑性を有する病態の予後予測マーカーにもなる可能性がある。

2月10日のNew England Journal of Medicine誌に、早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せすることの効果を検証したKEYNOTE-522（KN522）試験の無イベント生存（EFS）の結果が報告された。ペムブロリズマブの上乗せによって病理学的完全奏効（pCR）率が改善することはすでに報告されていたが（Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020;382:810-821.）、長期的な予後の改善が期待できるかどうかは、実臨床で広く使われるようになるかに大きく影響する。結果は報告のとおりであり、ペムブロリズマブ上乗せによるEFSの改善が示され、統計学的有意差は示されなかったものの全生存（OS）についてもペムブロリズマブ群で良好な結果であった。術前化学療法の効果ごとの成績は、pCRを達成した群でnon-pCRよりも予後が圧倒的に良く、pCR群ではペムブロリズマブの有無による大きなEFSの差は認められなかったものの、non-pCR群では統計学的な有意差をもってペムブロリズマブ群でEFSが良好であった。KN522試験では術後9コースのペムブロリズマブ投与が規定されており、この試験結果をもって、術前化学療法へのペムブロリズマブ上乗せと、術後ペムブロリズマブ療法が標準治療となった。

早いもので20年ほど前、外勤先の内科クリニックでの昼下がり。「今朝から、とくにどこというわけではないが、何となく全身がきつい」と20歳代後半の女性が来院した。熱も貧血もないのに脈拍が120前後。血圧はもともと低いそうだが収縮期血圧は80mmHg弱。心音・呼吸音に明らかな異常はないが、皮膚が何となくジトーッと冷たい気がする。聞いてみると先週、2〜3日間、風邪にかかったとのこと。心電図をとってみた。洞性頻脈。PQ延長（0.30秒くらいだったか？）。ドヨヨーンとした嫌な波形のwide QRS。どのように患者さんに説明し納得してもらったかは覚えていないが、ドクターヘリでK大学病院に搬送した。

ASPECTS 5点以下の大きな虚血コアを有する症例に対する、経皮的脳血栓回収術の有効性を示唆する後方視的研究はこれまでいくつか報告されている。本研究はランダム化比較試験で、主要評価項目である90日後のmRSが0～3であった患者の割合は内科治療群が13％であったのに対して、血管内治療群が31％と有意な予後改善効果が示された。虚血コアが大きいことで再開通後の出血が危惧されるところであるが、すべての頭蓋内出血こそ血管内治療群で58％と多かったものの症候性出血は内科治療群が5％で血管内治療群が9％と有意差はなかった。

駆出率が保持された心不全（HFpEF）に対して有効な薬物療法がないなかで、左心房の負荷を軽減する心房間シャントデバイス（IASD System II、Corvia Medical）の留置がHFpEF患者の運動時のPCWPを有意に低下し、1年後の心不全入院を減らす傾向（p＝0.06）があることがHasenfuβらのREDUCE LAP-HF I試験により示され、にわかに注目を集めることとなった。しかしながら、LVEF≧40％の心不全626例に対する無作為化第III相試験であるREDUCE LAP-HF II試験において、同デバイスの経カテーテル的留置を受けた群は、対照群と比較し有意な臨床効果が示されなかった。本試験は89施設による国際共同試験で、スクリーニング時に心エコーと運動時の血行動態検査（PCWPなど）を行い、対照群はシャム手技を受け最大24ヵ月の観察が行われた。主要エンドポイントとして、心血管死、非致死性虚血性脳卒中、心不全イベント、KCCQサマリースコアの変化を用いて、重要なものから階層的に検定していくFinkelstein-Schoenfeld法（WIN比）にて統計解析が行われた。シャム群と比較した心房間シャント療法群のWIN比は1.0で有意差はなく、主要評価項目の個別の要素にも有意差はなかった。本試験は多大な労力をかけたわりに非常に残念な結果となってしまった。

　WellsスコアはWells PSにより2007年にまとめられた深部静脈血栓症のスクリーニングスコアで（Wells PS, et al. JAMA. 2006;295:199-207.）、これと血中D-ダイマー値を組み合わせることにより相当程度確実に深部静脈血栓症のスクリーニングを行うことができる。この有用性は2014年にオランダのGreersing GJらのメタ解析により確かめられた。これは以前ジャーナル四天王でも取り上げられたので、ご覧になった方も多いのではないかと思う（「深部静脈血栓症の除外診断で注意すべきこと／BMJ」）。少し注意を要するとするのは、Wellsスコアの項目については施設により一部改変されている場合があること、判定法には2段階法と3段階法があることであるが、本論文ではWellsスコア原法の3段階解釈＋D-ダイマー値という最もオーソドックスな方法を採用している。今回の研究は、その方法により安全に深部静脈血栓症のスクリーニングが可能であること、かつそれにより下肢静脈エコー検査の施行率を47％減らすことができることを前向き試験で示したものである。

21世紀に入ってから行われた主に国家規模の調査を世界中で集めてWHOにより分析された論文である。15歳から49歳の女性のうち、4人に1人以上がパートナーからの暴力（性的・身体的）を経験し、7人に1人以上は直近の過去1年で暴力を経験している。21世紀も5分の1が過ぎたが、相変わらず人間は暴力的だ。ウクライナの戦争などを見ても19世紀から大して変わっていないように見える。アクセス可能な方は論文のFigure 4をぜひご覧いただきたい。濃い赤は過去1年の女性への暴力が多い国であるが、アフガニスタン、南スーダン、コンゴ民主共和国、東ティモール、パプアニューギニアなどは言うまでもなく最近の紛争地域である。

新型コロナウイルス感染症の後遺症としてメンタルヘルス関連の症状は多い。この論文によると精神疾患の診断を受ける可能性は約1.5倍に、精神疾患に対する処方を受ける可能性は約1.9倍に増える。さらに、新型コロナウイルス感染症で入院した人に限ると、精神疾患の診断を受ける可能性は約3.4倍に、精神疾患に対する処方を受ける可能性は約5.0倍に増えるとのことだ。認知機能低下も約1.8倍に増えている点も注目したい。本研究では、新型コロナウイルスに感染した米国の退役軍人15万人強（平均年齢63歳、男性が90％）でコホートをつくり、これを新型コロナウイルスに感染していない同時代の退役軍人の対照群と比較している。さらに、この時代に生きる人は世界的パンデミックを体験しているが、われわれ皆がそうであるように人生観・世界観に大いに影響を受けている。そこでその影響を除くべく、新型コロナウイルス出現前の時代でも対照群をつくっている。さらにさらに、インフルエンザでの入院とも比較するという、用意周到なデザインである。

DOACは出血合併症が少ないと喧伝される。しかし、心房細動の脳卒中予防をワルファリンと比較した4つのDOAC開発試験では、いずれも年間2～3％に重篤な出血合併症を惹起している。対照群がPT-INR 2-3を標的としたワルファリン療法であったこと、PT-INRの計測が精度の低いPOC deviceであったこと、実臨床で多用される0.5mgの錠剤が必ずしも供与されなかったこと、などの各種条件の結果、DOAC群の出血合併症リスクはワルファリン群よりも低かった。しかし、DOACは決して出血合併症の少ない薬剤ではない。年率2～3％の重篤な出血イベントはむしろ副作用の多い薬剤ともいえる。

医学界は常に移ろいでいる。社会は高齢化し、重視するものが根治から生活の質へと変わり、プライマリケアの存在感がじわじわと向上している。そのなかで近年注目されてきたのがマルチモビディティ（多疾患併存）である。通常は2つ以上の慢性疾患を持つことを指す。ちなみに「マルモ」などと呼ばれることもあるとかないとか。マルチモビディティを持つ「高齢者」が認知症になりやすいという報告はある。では、若いころのマルチモビディティも認知症のリスク因子であるのでは、と考えるのは自然だ。そうすると長い歴史のあるコホートを戦略的に持っている英国が断然有利だ。あらゆる仮説を、時代をさかのぼってある程度検証できるのだから。ジェームズ・ボンドの国だけあって情報戦に強い、ということか。

低体温療法に関してはネガティブな結果の臨床試験の発表が続いている。以前取り上げたTTM2試験（「Question the Status Quo―ACLSの「常識」に挑んだ臨床試験」）において、院外心肺停止症例に関してtargeted hypothermia DID NOT lead to a lower incidence of death by 6 months than targeted normothermiaという結果が得られ、今回のHYPO-ECMO試験において対象とされたVA-ECMOを要した心原性ショック患者においても、early application of moderate hypothermia for 24 hours DID NOT significantly increase survival compared with normothermiaという結論となった。

STEPは抗肥満薬としてのセマグルチド2.4mg/週の臨床開発プログラムである。セマグルチド1.0mg/週を対照薬としたSTEP 2を除いて、STEP 1～7はすべてプラセボ対照試験であったが、本試験STEP 8ではリラグルチド3.0mg/日がactive comparatorに設定された。試験デザインも他のSTEPと同様で観察期間は68週とされた。結果は68週後の体重減少率はセマグルチド2.4mg/週の-15.8％に対してリラグルチド3.0mg/日では-6.4％であり、セマグルチド2.4mg/週群が有意に優れていた。一方、治療中断率はセマグルチド群13.5％に対してリラグルチド群27.6％であった。

モルヌピラビルはSARS-CoV-2や他のRNAウイルスに対して活性を有するリボヌクレオシドアナログである。RNA依存性RNAポリメラーゼに作用することによりウイルスRNAの配列に変異を導入し、ウイルスの増殖を阻害する。今回、重症化リスクを有する非重症COVID-19患者に対するモルヌピラビルの有効性と安全性を検討した第III相プラセボ対象ランダム化二重盲検試験の結果がNEJM誌オンライン版に報告された。被験者1,433例を対象とした解析では、プラセボ投与群（699例）の重症化が68例（9.7％）だったのに対し、モルヌピラビル投与群（709例）では48例（6.8％）であった（相対リスク減少率：30％）。死亡者数はプラセボ投与群9例（1.3％）に対してモルヌピラビル投与群では1例（0.1％）であり、モルヌピラビル投与群で少数であった。劇的な効果とはいえないものの、非重症COVID-19に対して一定の重症化予防効果を示した。

2022年1月12日現在、世界で開発されているワクチンは152個（開発中止になった10個を含む）に及び、その中で28個のワクチンが世界各国によって緊急使用あるいは完全使用が承認され、各ワクチンの感染/発症予防効果、重症化予防効果、特異的副反応などが徐々に明らかにされている。その結果、優れたワクチンとして生き残りつつあるのが、本邦をはじめ世界の先進国で優先的に使用されているRNAワクチンに分類されるPfizer/BioNtech社のBNT162b2（商品名：コミナティ筋注）とModerna社のmRNA-1273（同：スパイクバックス筋注）の2つである。2021年の11月以降、世界を席巻するウイルスはデルタ株からオミクロン株に置換されつつある。本邦でも2022年1月に入り、オミクロン株感染者の急激な増加を認めている。オミクロン株のS蛋白をPlatformにしたワクチン開発は理論的には困難な問題ではない。しかしながら、新たなワクチンを実地臨床の現場で使用できるためには第I相から第III相に至る治験を介して有効性、安全性を検証する必要があり、膨大な時間を要する。その意味で、今年の冬から春にかけて世界を席巻するであろうオミクロン株に対する予防策としては、現在使用可能なBNT162b2、mRNA-1273の2回接種（通常接種）に加え、3回目以上のブースター接種を組み合わせて立ち向かう必要がある。以上のような事実を踏まえ、オミクロン株に対する今後のワクチン政策を医学的に正しい方向に誘導するためには、BNT162b2とmRNA-1273の予防手段としての優越性の違いを確実に把握しておく必要がある。

現在、日本でも世界でもオミクロン株の猛威により急激な新型コロナウイルス感染症の感染者が増加しているような状況である。米国や欧州の一部では感染拡大のピークを越え、収束傾向になっている地域もあるようだが、2022年1月中旬現在においてWHO（世界保健機関）でも各国の警戒を呼び掛けているような緊迫した状況が続いている。本邦のコロナワクチン接種は2022年1月20日の時点で2回目接種終了者が全国民の約79％にあたる9,963万人を超えている状況である。ただし2021年末から始まったコロナワクチンの3回目接種、いわゆるブースター接種は194万人（日本全国民の約1.5％）にとどまっており、2回目接種終了後から時間が経過した高齢者や基礎疾患を持つ者、新型コロナウイルスやCOVID-19症例と接触する機会の多い医療従事者はブースター接種を待ち望んでいるところである。

疫学について細論することは本稿の目的とするところではないので、日本循環器学会のガイドライン中の疫学の欄をご参照いただきたい（『肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断，治療，予防に関するガイドライン（2017年改訂版）』）。骨子は、欧米においては静脈血栓・肺塞栓症が虚血性心疾患、脳血管疾患に次ぐ3大致死的血管疾患であるのに対して、わが国における肺塞栓症の発生が100万人当たり30人に達しない程度の頻度であるという事実である。近年人口の高齢化により血栓性疾患の頻度が増したとはいえ、それでも発生率は単位人口当たり欧米の8分の1以下という頻度にとどまっている。