＜先週の動き＞1.COVID-19対策、全国の病院の医療提供状況を公開2.COVID-19軽症患者の病院以外での療養が開始3.BCGの接種ミスによる健康被害発生4.国内の病院で相次ぐ新型コロナウイルスの院内感染事例5.医療と介護の連結解析データ、10月から第三者提供される見通し1.COVID-19対策、全国の病院の医療提供状況を公開新型コロナウイルスの感染拡大に伴い、4月8日、政府が全国の入院病床を有する病院（20床以上）の医療体制を毎日把握するシステムをβ版として公開した。全国各地の医療機関が、外来・入院・救急・透析・化学療法での受け入れ制限などを行っているか否かが開示され、地図上で確認できる。5月からは本格稼働を開始予定で、今後さらに、空床情報、人工呼吸器の稼働数、PCR検査の判定の状況、医師・看護師と事務職員の数など、届け出をもとに、各医療機関の緊急患者の受け入れや入院の余裕があるかを把握できるようになる見込み。（参考）新型コロナウイルス感染症対策関係：全国医療機関の医療提供体制の状況を公開しました（β版）（政府CIOポータル）政府、8000病院一元把握　医療崩壊防止へ自治体に情報（日本経済新聞）2.COVID-19軽症患者の病院以外での療養が開始新型コロナウイルス感染者の増加に伴い、4月に入って救急医療現場での医療崩壊が危惧されており、東京、神奈川、大阪、愛知など全国の10都県で、新型コロナウイルス入院患者のうち、軽症・無症状の患者向けに施設を確保している。東京都では4月7日から患者受け入れが開始され、大阪府でも13日からホテルなどの宿泊施設への受け入れが開始される見通し。軽症者や無症状の人の療養のために、看護師2人が24時間常駐し、日中は医師が待機して、患者の健康管理を行う。今回の対策は、医療機関における重症患者の治療を優先し、軽症者についてはホテルなど療養先を振り分けて、医療崩壊を防ぐ狙いで行われる。（参考）軽症者受け入れ4600室止まり　10都県　感染爆発の備えに懸念（日本経済新聞）3.BCGの接種ミスによる健康被害発生BCGの接種実施国では新型コロナウイルス関連肺炎の発生件数が少ないという報道により、BCGがCOVID-19に有効だとする説が浮上し、日本でも接種を求める動きが増えている。しかし先日、わが国の医療機関において、成人に対してBCGの予防接種を皮下注射で行ない、発熱や蕁麻疹、血尿といった健康被害が生じている。BCGは管針法による経皮接種が絶対であり、通常のワクチンと同様に皮下注射を行なってはならない。BCGワクチンの添付文書には、「本剤は、経皮接種用の濃厚なワクチンであり、もし皮内等に注射すると強い局所反応を呈するので、絶対に注射してはならない」との記載があり、当然これに従って接種を行うべきである。ちなみにメーカーによると、3月末には通常の3倍出荷され、新型コロナウイルス関連報道により、これまでとは異なった出荷動向だという。なお、BCGの新型コロナウイルスへの効果は検証中であり、現時点では定期予防接種の対象外患者に対して接種した場合、健康被害が発生したとしても、PMDAによる医薬品副作用被害救済制度の給付対象とならないので注意が必要だ。（参考）乾燥BCGワクチン（経皮用・1人用）添付文書（PMDA）新型コロナ予防しようと…BCGワクチン接種ミス　成人に“絶対禁止”の皮下注射（毎日新聞）最近の BCG ワクチンと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する報道に関連して　～乳児へのBCGワクチンの優先接種のお願い～（日本小児科学会）4.国内の病院で相次ぐ新型コロナウイルスの院内感染事例4月に入ってから、大学病院を含む急性期病院だけでなく、介護施設を含め、複数の医療機関において、院内感染事例の報告が相次いでいる。多くは患者を介しての感染と考えられるが、送別会などの開催により、医療従事者間でのクラスター発生報告もあり、残念でならない。介護施設などから救急搬送を受け入れる病院側としては、警戒態勢をとっていても完全に防ぐのは困難なので、対応するスタッフを媒介する院内での感染を水際で対策していくしかない。当然だが、院内感染が発生した場合は、外来・救急の受け入れ中止、予定手術の延期など、地域医療や患者への影響が甚大だ。すでに多くの医療機関や介護施設では面会禁止などの対処をとっており、医療従事者はこれまで以上に感染防止策を徹底すべきだ。海外では、介護施設で新型コロナウイルスの集団感染が発生し、適切な対応をしなかった場合、入所者の3分の1が死亡したという報告（NEJM）もあり、注意が必要である。（参考）新型コロナ　医療者153人感染　「院内」複数で　10都道府県集計（毎日新聞）コロナ院内感染疑い、全体の1割　検査徹底で封じ込めを（日経新聞）McMichael TM, et al. N Engl J Med. 2020 Mar 27. [Epub ahead of print]5.医療と介護の連結解析データ、10月から第三者提供される見通し厚生労働省では、介護保険法の改正、医療医保険制度の適正かつ効率的な運営を図るための健康保険法等の一部を改正する法律」（以下、「改正法」と表記）が、第198回通常国会において成立し、10月1日の施行に向けて、データベースの供の準備に入った。改正介護保険法にも、匿名データの第三者提供について規定を設けており、レセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）と介護保険総合データベース（介護DB）の連結解析データの提供開始のために、必要な事項（提供対象者の範囲、データ利用者側の講ずべき安全管理措置義務、利用料など）の規定整備が進む。従来は、大学教員や行政関係者など、一部の研究目的でしかデータが得られなかったが、今後、医療・介護連結データを利用して、医療・介護サービスの質の向上やアウトカムの検証などが可能になると考えられる。また、2022年4月にはDPCデータベースについても、NDB・介護DBと連結することが目標となっており、今後、このデータベースから医薬品の研究開発、疫学研究、医療経済研究などが進むことが予見される。（参考）要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関する有識者会議（第8回）資料（厚労省）「医療保険制度の適正かつ効率的な運営を図るための健康保険法等の一部を改正する法律」の施行に向けた検討について（報告）（厚労省 老健局老人保健課）「要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関するガイドライン」改正について（同）

三百十八の段　新型コロナウイルスあれこれ（4）ここのところ、世間のニュースはコロナ一色です。なので、私もコロナの話をしましょう。まずは、最近見た衝撃のYouTube動画。「ほんまに聞いてほしい　マジでコロナを舐めたらアカン」ニューヨーク在住の日本人女性、chizu iimura さんが4月1日に公開した動画。わずか6日間で700万以上の再生となりました。なんと日本人の5％が見たことになります。彼女が言うのは、現在の日本は3週間前のニューヨークと同じ状況だそうです。当時のニューヨークは「大変だ」と言いつつ、皆が他人事のように感じていました。ところが、あっという間に感染者が1,000人、1万人と増えてしまったのです。現在のニューヨークは、リアルバイオハザードの世界。病院がパンク、屋外に臨時の遺体安置場が設置され、誰も外を歩いていません。コテコテの大阪弁で語られる彼女の話は「怖すぎる！」の一言に尽きます。政治家の話よりインパクトあり、代わりにテレビで流したほうがいいのではないかな。さて、東京、大阪でいつ医療現場が破綻するのでしょうか？私は毎日の感染者数や死亡者数をエクセルで入力、予測しては鬱になっています。累積死亡者数と人口比から計算した結果は以下のとおり病院全体でコロナ対応し毎日10人ずつ挿管する状態（3月24日のニューヨーク）：東京4月24日、大阪5月10日病院がパンク、医療崩壊（4月1日のニューヨーク）:東京5月13日、大阪5月30日根拠としたのは累積死亡者数で、現在のニューヨークのdoubling timeは3.6日です。つまり、3.6日毎に累積死亡者数が2倍になるという状況。これに対して東京のdoubling timeは6.7日、大阪のそれは7.0日です。感染者数と違って、累積死亡者数は検査数に依存しません。日本人はマスクをするからとかBCGを打っているからとか、そういうことは一切関係のない現実そのもの。もちろん、Nが小さいという批判はあるかと思いますが。さて、この現実に対してどう戦うか？我々、医療従事者は粛々と仕事するのみですが、一般の人に対しては、Shut up & stay at home（黙って家にいろ）この一言ですね。（フランス在住のSushi MadameさんによるYouTube動画から引用しました）起こってから対応するより、起こらないようにする方が100倍簡単。いくら我々が頑張っても、それ以上に患者が増えたら、早かれ遅かれ医療は破綻します。なので、一般の方には自宅待機してもらいましょう。幸い、都知事や府知事の自粛要請が効いたのか、死亡者数のdoubling timeが延びつつあります。そして、もしコロナ検査が陽性の場合、軽症者や無症状者は施設隔離。偽陽性の可能性があるのは百も承知、あれこれ考えずに隔離すべし。介護や育児など事情のある人は、家族単位での自宅隔離もあり、とする。失業してお金のない人には国がお金を配ってください。とりあえず全国民に1人10万円でどうでしょうか。スピードが大切です。所得の少ない人から支給しましょう。1億3,000万人に3ヵ月支給したら39兆円だけど、そこを何とか頼みます！というわけでコロナ状況について4月7日夜時点で思うところを、色々と述べさせていただきました。最後に1句外に出ず　家に居てくれ　頼むから

1 疾患概要■ 概念・定義ウエスト症候群（West syndrome:WS）は、頭部前屈する特徴的な発作のてんかん性スパズム（以下、スパズム）と発作間欠時脳波においてヒプスアリスミア（hypsarrhythmia）を呈する乳児期のてんかん症候群である。難治性の発達性てんかん性脳症の1つで、1841年にWilliam James WestがLancet誌に自身の子どもの難治な発作と退行の経過について報告し、新たな治療の示唆を求めたことが疾患名の由来となっている。“Infantile spasms”、「点頭てんかん」などの呼称もあるが、それらの用語は発作型名と症候群名の両者で使用されることから混乱を招きやすいため、国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy:ILAE）では診断名として「ウエスト症候群」、発作型名として「てんかん性スパズム」を用いている。なお、WSは2歳未満で群発するスパズムを発症し、ヒプスアリスミアを呈するものとされ、発作型としてのスパズムは、2歳以上でもWS以外でも認められ、それらの症例ではヒプスアリスミアを伴わないことも多い1）。■ 疫学発生頻度は出生10,000に対し3～5例、男児が60～70％を占める。■ 病因ILAEの2017年版分類において、病因は構造的、感染性、代謝性、素因性（遺伝子異常症）などに分類されており、WSの病因としてはどれもあり得る。具体的な基礎疾患としては、周産期低酸素性脳症などの周産期脳障害、先天性サイトメガロウイルス感染などの胎内感染症、結節性硬化症などの神経皮膚症候群、滑脳症、片側巨脳症、限局性皮質形成異常、厚脳回などの皮質形成異常、 ダウン症候群などの染色体異常症などと極めて多彩である。さらに近年の遺伝子研究の進歩により、ARX、STXBP1、SLC19A3、SPTAN1、CDKL5、KCNB1、GRIN2B、PLCB1、GABRA1などの遺伝子変異がWSの原因として明らかになっている。多様な原因遺伝子が判明する中、現時点ではその病態生理は解明されていない。■ 症状スパズムは四肢･体幹の短い筋収縮（0.5〜2秒）で、筋収縮の持続時間はミオクロニー発作より長く、強直発作よりも短い。頸部･体幹は前屈することが多く、四肢は伸展肢位、屈曲肢位ともみられる。数秒〜30秒程度の間隔で群発し、わが国ではシリーズ形成と表現される。重篤で難治のてんかん症候群であるにもかかわらず、乳児にみられる一瞬の運動症状で、軽微な動作のため看過されることがまれではない。発作の動画は、医学書など成書の添付資料の他、ウエスト症候群患者家族会のホームページでも一般向けに公開されている。■ 分類従来はILAEの1989年分類に基づき症候性、潜因性に2分されていた。明確な病因、脳の器質的疾患がある症例、または発症前から発達が遅滞し、既存の病因が推定される症例を症候性、それ以外は潜因性と分類され、症候性が70〜80％を占めるとされていた。 2017年に発表された新たな分類では、てんかん発作型、てんかん病型、てんかん症候群の3つのレベルの分類と、それとは異なる軸として、病因と合併症の軸で分類されている。WSはてんかん症候群の中の1つの症候群として位置付けられ、下位の分類項目は定められていない。なお、発作型は焦点性、全般性、起始不明と分類され、スパズムは3型いずれにも位置付けられている。てんかん病型としても焦点、全般、全般焦点合併、病型不明の4型に分類されており、合併発作型に応じてWSではいずれの病型分類にも属し得る。病因は先述のように、構造的、素因性、感染性、代謝性、免疫性、病因不明の6病因に分類され、WSでは構造的、素因性、感染性、代謝性病因が多い。■ 予後発作予後に関して、6～10歳時点において50～90％で何らかの発作が残存する。レノックス･ガストー症候群への移行は10～50％とされるが、近年は移行例が減少傾向にある。一般に極めて難治性であるが、まれに感染症などを契機に寛解する症例も存在する。発達予後も不良で、正常知能は10～20％に過ぎず、70～90％は中等度以上の知的障害･学習障害を呈する。また約30％に自閉症、約40％に運動障害を合併する。なお、発症後早期の治療介入が重要で、特に発症時まで正常発達の症例では早期の治療介入が長期的な発達予後を改善すると報告されている2-5）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査では脳波が最も重要である。発作間欠時の特徴的所見であるヒプスアリスミア（hypsarrhythmia）は通常、200μVを越える高振幅（hyps-）で、多形性・多焦点性の徐波と棘波が無秩序・不規則（-arrhythmia）に混在し、同期性が欠如した混沌とした外観である。WSの診断は、ヒプスアリスミアとスパズムから比較的容易である。鑑別すべきてんかん発作では、ミオクロニー発作、強直発作があげられ、非てんかん性運動現象･症状としては、モロー反射･驚愕反応、ジタリネス、生理的ミオクローヌス、身震い発作、自慰、脳性麻痺児の不随意運動などである。これらは群発の有無、発達退行、不機嫌などの合併、脳波上のヒプスアリスミアの有無からも鑑別可能であるが、確実な鑑別には発作時脳波が必要である。病因診断、および合併症診断として、身体所見、頭部画像検査、血液･尿･髄液の一般検査･生化学検査、感染･免疫検査、染色体検査、発達検査などを実施する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）WSに対して最も有効性が確立している治療法はACTH療法2,3）であるが、具体的な治療法（投与量、投与期間）は確立していない1,5）。ついで有効性が示されているのは、ビガバトリン（VGB）〔商品名：サブリル〕で、特に結節性硬化症に伴う症例では際立った有効性が報告されている2,3）。海外では、ACTH製剤が高額なため経口プレドニゾロン（PSL）大量療法が行われる事も多く、ACTH療法に次ぐ有効性が報告されている2,3）。その他、ビタミンB6大量療法、ゾニサミド、バルプロ酸、トピラマート、クロナゼパム、ニトラゼパム、ケトン食療法、免疫グロブリン療法、TRH療法などの有効例も報告されているが、いずれもACTH療法に比し有効率は低い。そのため、通常はACTH療法、VGB導入までの検査･準備期間、もしくはACTH療法、VGB導入後の治療選択肢となる。旧分類による潜因性病因の症例では、早期のACTH療法が発達予後を改善する可能性が高いことが示され 2-5）、発症後早期に有効性が高い治療法を順次導入する事が望まれている。長期的な知的予後では、ACTH療法がVGBに比し優位とされている。そのため、副作用の観点からACTH療法を控えるべき合併症の状況がなければ、原則的にはACTH療法の早期導入が望ましいだろう1）。ACTH療法を控えるべき合併症の状況としては、心臓腫瘍合併例の結節性硬化症、先天性感染症、直前にBCG、水痘、麻疹、風疹、ロタウイルスなどの生ワクチン接種症例、重度の重複障害児などがあげられ、これらの症例ではVGB先行導入を考慮すべきであろう1）。ACTH療法、VGBによる初期治療が無効の場合、ゾニサミド、バルプロ酸、トピラマート、クロナゼパム、そしてケトン食療法などを合併症と副作用を勘案し、順次試みていく。焦点性スパズムを呈する症例、限局性皮質形成異常、片側巨脳症などの片側･限局性脳病変の構造的病因症例では、焦点局在の確認を進め、早期に焦点切除、機能的半球離断術、脳梁離断術等を含めてんかん外科治療の適応を検討する。4 今後の展望WSに特化した治療ではないが、難治てんかんに関しては、世界的にはいくつかの治験が進んでいる。1つはもともと食欲抑制剤として使用され、その後に心臓弁膜症、肺高血圧症などの重大な副作用により使用が制限されたfenfluramineで、もう1つはcannabinoidの1つであるcannabidiolである。海外の使用経験からは、難治てんかんの代表であるドラベ症候群、そしてWSからの移行例が多いレノックス･ガストー症候群に対して高い有効性が報告されている。今後、治療選択肢増加の観点からもわが国における治験の進展と承認に期待したい。5 主たる診療科小児科（小児神経専門医、日本てんかん学会専門医在籍が望ましい）、小児神経科、小児専門病院の神経（内）科※ 医療機関によって診療科目の呼称は異なります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　点頭てんかん（ウエスト（West）症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ウエスト症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）稀少てんかん症候群登録システム　RES-R（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本小児神経学会（専門医検索）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本てんかん学会ホームページ（専門医名簿）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ウエスト症候群 患者家族会（患者とその家族および支援者の会）1）浜野晋一郎. 小児神経学の進歩. 2018;47:2-16.2）Wilmshurst JM, et al. Epilepsia. 2015;56:1185-1197.3）Go CY, et al. Neurology. 2012;78:1974-1980.4）Hamano S, et al. J Pediatr. 2007;150:295-299.5）伊藤正利ほか. てんかん研究. 2006;24:68-73.公開履歴初回2020年02月10日

12週間ごとに投与する新規乾癬治療薬「スキリージ皮下注75mgシリンジ0.83mL」　今回は、ヒト化抗ヒトIL-23p19モノクローナル抗体製剤「リサンキズマブ（商品名：スキリージ皮下注75mgシリンジ0.83mL）」を紹介します。本剤は、初回および4週時の後は12週ごとに皮下投与する薬剤です。少ない投与頻度で治療効果を発揮し、長期間持続するため、中等症から重症の乾癬患者のアンメットニーズを満たす薬剤として期待されています。＜効能・効果＞本剤は、既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症の適応で、2019年3月26日に承認され、2019年5月24日に発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはリサンキズマブとして、1回150mgを初回、4週後、以降12週間隔で皮下投与します。なお、患者の状態に応じて1回75mgを投与することができます。＜副作用＞尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症の患者を対象とした国内外の臨床試験（国際共同試験3件、国内試験2件：n＝1,228）で報告された全副作用は219例（17.8％）でした。主な副作用は、ウイルス性上気道感染27例（2.2％）、注射部位紅斑15例（1.2％）、上気道感染14例（1.1％）、頭痛12例（1.0％）、上咽頭炎10例（0.8％）、そう痒症9例（0.7％）、口腔ヘルペス8例（0.7％）などでした。150mg投与群と75mg投与群の間に安全性プロファイルの違いは認められていません。なお、重大な副作用として、敗血症、骨髄炎、腎盂腎炎、細菌性髄膜炎などの重篤な感染症（0.7％）、アナフィラキシーなどの重篤な過敏症（0.1％）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、乾癬の原因となるIL-23の働きを抑えることで、皮膚の炎症などの症状を改善します。2.体内の免疫機能の一部を弱めるため、ウイルスや細菌などによる感染症にかかりやすくなります。感染症が疑われる症状（発熱、寒気、体がだるい、など）が現れた場合には、速やかに医師に連絡してください。3.この薬を使用している間は、生ワクチン（ＢＣＧ、麻疹、風疹、麻疹・風疹混合、水痘、おたふく風邪など）の接種はできないので、接種の必要がある場合には医師に相談してください。4.入浴時に体をゴシゴシ洗ったり、熱い湯船につかったりすると、皮膚に過度の刺激が加わって症状が悪化することがありますので避けてください。5.風邪などの感染症にかからないように、日頃からうがいと手洗いを心掛け、体調管理に気を付けましょう。インフルエンザ予防のため、流行前にインフルエンザワクチンを打つのも有用です。＜Shimo's eyes＞乾癬の治療として、以前より副腎皮質ステロイドあるいはビタミンD3誘導体の外用療法、光線療法、または内服のシクロスポリン、エトレチナートなどによる全身療法が行われています。近年では、多くの生物学的製剤が開発され、既存治療で効果不十分な場合や難治性の場合、痛みが激しくQOLが低下している場合などで広く使用されるようになりました。現在発売されている生物学的製剤は、本剤と標的が同じグセルクマブ（商品名：トレムフィア）のほか、抗TNFα抗体のアダリムマブ（同：ヒュミラ）およびインフリキシマブ（同：レミケード）、抗IL-12/23p40抗体のウステキヌマブ（同：ステラーラ）、抗IL-17A抗体のセクキヌマブ（同：コセンティクス）およびイキセキズマブ（同：トルツ）、抗IL-17受容体A抗体のブロダルマブ（同：ルミセフ）などがあります。また、2017年には経口薬のPDE4阻害薬アプレミラスト（同：オテズラ）も新薬として加わりました。治療の選択肢は大幅に広がり、乾癬はいまやコントロール可能な疾患になりつつあります。本剤の安全性に関しては、ほかの生物学的製剤と同様に、結核の既往歴や感染症に注意する必要があります。本剤の投与は基本的に医療機関で行われると想定できますので、薬局では併用薬などの聞き取りや、生活指導で患者さんをフォローしましょう。本剤は、初回および4週後に投与し、その後は12週ごとに投与します。国内で承認されている乾癬治療薬では最も投与間隔が長い薬剤の1つとなります。通院までの間の体調を記録する「体調管理ノート」や、次回の通院予定日をLINEの通知で受け取れる「通院アラーム」などのサービスの活用を薦めるとよいでしょう。参考日本皮膚科学会　乾癬における生物学的製剤の使用ガイダンス（2019年版）アッヴィ　スキリージ　Weekly 体調管理ノート

関節リウマチに対する3剤目の経口JAK阻害薬「スマイラフ錠50mg/100mg」今回は、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬「ペフィシチニブ臭化水素酸塩（商品名：スマイラフ錠50mg/100mg）」を紹介します。本剤は、1日1回の服用でJAKファミリーの各酵素（JAK1/2/3、チロシンキナーゼ2[TYK2]）を阻害し、関節リウマチによる関節の炎症や破壊を抑制します。＜効能・効果＞本剤は、既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）の適応で、2019年3月26日に承認され、2019年7月10日より発売されています。なお、過去の治療において、メトトレキサート（MTX）をはじめとする少なくとも1剤の抗リウマチ薬などによる適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与します。＜用法・用量＞通常、成人はペフィシチニブとして150mg（状態に応じて100mg）を1日1回食後に投与します。なお、中等度の肝機能障害がある場合は、50mg/日を投与します。＜副作用＞後期第II相試験、第III相臨床試験2件および継続投与試験の4試験における安全性併合解析において、本剤が投与された患者1,052例中810例（77.0％）に副作用が認められました。主な副作用は、上咽頭炎296例（28.1％）、帯状疱疹136例（12.9％）、血中CK増加98例（9.3％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として、帯状疱疹（12.9％）、肺炎（ニューモシスチス肺炎などを含む）（4.7％）、敗血症（0.2％）などの重篤な感染症、好中球減少症（0.5％）、リンパ球減少症（5.9％）、ヘモグロビン減少（2.7％）、消化管穿孔（0.3％）、AST（0.6％）・ALT（0.8％）の上昇などを伴う肝機能障害、黄疸（5.0％）、間質性肺炎（0.3％）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ヤヌスキナーゼという酵素を阻害することにより、関節の炎症や腫れ、痛みなどの関節リウマチによる症状を軽減します。2.持続する発熱やのどの痛み、息切れ、咳、倦怠感などの症状が現れた場合はすぐにご連絡ください。3.痛みを伴う発疹や皮膚の違和感、局所の激しい痛み、神経痛などが現れた場合は速やかに受診してください。4.この薬を服用している間は、生ワクチン（麻疹、風疹、おたふく風邪、水痘・帯状疱疹、BCGなど）の接種ができません。接種の必要がある場合には主治医に相談してください。5.（妊娠可能年齢の女性の場合）この薬を服用中および服用終了後少なくとも1月経周期は、適切な避妊を行ってください。6.本剤を服用中の授乳は避けてください。＜Shimo's eyes＞関節リウマチの薬物療法は近年大きく進展しています。関節破壊の進行抑制を含めた病態コントロールのため、発症初期にはMTXをはじめとする従来型疾患修飾性抗リウマチ薬（cDMARDs）が使用されます。MTXなどを十分量で用いても効果不十分な場合には、生物学的製剤であるTNF阻害薬（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブなど）やIL-6阻害薬（トシリズマブなど）、T細胞活性抑制薬（アバタセプト）、もしくは低分子標的薬であるJAK阻害薬（トファシチニブ、バリシチニブ）が使用されます。本剤は、関節リウマチに用いる3剤目のJAK阻害薬で、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を阻害し、関節の炎症や破壊を抑制します。生物学的製剤は点滴または皮下注射での投与となりますが、しばしば発疹などの投与時反応や注射部位疼痛が問題となることがあります。JAK阻害薬は経口投与のため、非侵襲性の治療を望む患者さんや自己注射が困難な患者さんであっても、好みや生活環境に合わせた治療を選択することができると期待されています。また、本剤は相互作用も少なく、1日1回投与であるため、高齢者でも使用しやすいと考えられます。留意点としては、中等度の肝機能障害を有する患者については投与量の制限があることが挙げられます。また、本剤は免疫反応に関与するJAK経路の阻害により、結核、肺炎、敗血症などの感染症リスクが増大する懸念があることから、既存のJAK阻害薬2剤と同様に、生物学的製剤や他のJAK阻害薬などの免疫を抑制する薬剤との併用はできません。承認時の臨床試験では、副作用として12.9％で帯状疱疹が報告されているので、とくに高齢の患者さんでは、使用前に帯状疱疹ワクチン接種の有無などについて確認し、服用後に帯状疱疹が現れる可能性について注意喚起をしておく必要があるでしょう。

出演：神奈川県立がんセンター臨床研究所 がん免疫療法研究開発学部 部長　笹田 哲朗氏筋層非浸潤性膀胱がん（non-muscle-invasive bladder cancer）で行われるBCG療法。このBCG投与後にPD-L1の発現が誘導されるという研究結果がOncotarget誌に発表された。神奈川県立がんセンター笹田哲朗氏に、同研究の結果とPD-1/L1阻害薬の可能性など今後の応用について聞いた。Hashizume A, et al.Enhanced expression of PD-L1 in non-muscle-invasive bladder cancer after treatment with Bacillus Calmette-Guerin.Oncotarget.2018;9:34066-34078.

　新たに開発中の結核菌に対するワクチン「H4:IC31」の第II相試験の結果が発表された。「H4:IC31」は、Toll様受容体9（TLR9）を介してシグナル伝達する組み換え融合タンパク質（H4）とIC31アジュバントからなるサブユニットワクチンである。このワクチンはインターフェロンγ放出試験（QFT）と交差反応を示さないマイコバクテリア抗原（Ag85BとTB10.4）を含んでいる。　本試験は、結核感染のリスクが高い南アフリカで、幼児期にBCGワクチンを接種していた12～17歳の青年を対象に行われた。結核感染の既往歴や治療歴がある者、家族内に結核患者がいる者、薬物乱用者、妊婦は試験から除外された。被験者をH4:IC31ワクチン接種群、BCGワクチン再接種群、プラセボ接種群の3群にランダムに割り付けて、安全性、QFT陽転の割合、QFT持続陽転の割合などを評価した。その結果、2年以内のQFT陽転化の割合は、H4:IC31ワクチン接種群が14.3％、BCGワクチン再接種群が13.1％、プラセボ接種群が15.8％であり、いずれのワクチンもQFTの初回陽転化を防ぐことはできなかった。ただし、BCGワクチン再接種群ではQFTの持続陽転の割合が低く、有効性は45.4％だった（p＝0.03）。一方、H4:IC31ワクチンの有効性は30.5％（p＝0.16）であり、BCGワクチン再接種群と比べて低率だった。　本試験では、とくにBCGワクチン再接種群でQFTの持続陽転の割合が減少していた。QFTの持続陽転は、一時的なQFT陽転より持続的な結核感染を示唆し、疾患進行のリスクが高いと考えられている。アフリカのような結核感染のリスクが高い地域においては、BCGワクチンの再接種によって結核発病のリスクを減らす可能性が示された。　開発中の新たな結核菌ワクチン「H4:IC31」は、軽度から中等度の注射部位反応がBCGワクチンより少なく、劇的な有効性を示すことはできなかったものの一定の効果は示した。新たな結核菌ワクチンの候補として、今後の展望を注視したい。

　結核を発症させやすく、世界的な感染症による死亡の主因となっている近年の結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に対する、開発中のワクチン「H4:IC31」の第II相試験の結果が発表された。南アフリカ共和国結核ワクチンイニシアチブ（SATVI）のElisa Nemes氏らによる検討で、伝播率の高い環境においてワクチン接種の効果を示す所見が得られたという。著者は「今回の結果は、新規ワクチン候補の臨床的開発を示すものといえるだろう」と述べている。H4:IC31はサブユニットワクチンの候補で、前臨床モデルでは結核発症への防御効果が示された。また観察研究において、カルメット-ゲラン菌（BCG）の初回ワクチン接種が、結核感染への部分的防御効果がある可能性が示唆されていた。NEJM誌2018年7月12日号掲載の報告。H4:IC31ワクチン vs.BCGワクチン再接種 vs.プラセボ　第II相試験は、新生児期にBCGワクチン接種を受けていた高リスク環境にある青少年990例を対象に行われた。被験者をH4:IC31ワクチン接種群、BCGワクチン再接種群、プラセボ接種群に無作為に割り付けて追跡評価した。なお被験者は全員、QuantiFERON-TB Gold In-tubeアッセイ（QFT）での結核菌感染検査、およびヒト免疫不全ウイルス検査の結果が陰性であった。　主要アウトカムは、ワクチン接種の安全性と、結核菌感染（6ヵ月ごと2年の間に行ったQFT検査での初回陽転で定義）とした。副次アウトカムは、免疫原性、QFT持続陽転（陰転を伴うことなく陽転後3、6ヵ月時の検査で陽転を確認）とした。ワクチンの有効性は、Cox回帰モデルからのハザード比（HR）に基づき推算し、各ワクチンについてプラセボと比較した。BCG、H4:IC31接種群はいずれも免疫原性を示す　BCGワクチン再接種群、H4:IC31ワクチン接種群はいずれも免疫原性が認められた。QFT陽転は、H4:IC31群44/308例（14.3％）、BCG群41/312例（13.1％）、プラセボ群49/310例（15.8％）であった。陽転持続の割合は、それぞれ8.1％、6.7％、11.6％。　H4:IC31群、BCG群はいずれも初回陽転を防御できず、有効性推定値は、それぞれ9.4％（p＝0.63）、20.1％（p＝0.29）であった。BCGワクチンではQFT陽転持続率を低下したことが認められ、有効性は45.4％であった（p＝0.03）。一方、H4:IC31の有効性は30.5％であった（p＝0.16）。　重篤有害事象の発現頻度は、群間で臨床的有意差がみられなかったが、軽度～中等度の注射部位反応は、BCGワクチン再接種群で最も頻度が高かった。

レポーター紹介高齢者におけるトラスツズマブ単独治療の意義：RESPECT試験高齢のHER2陽性乳がん患者に対して術後補助療法として、トラスツズマブ単独または化学療法と併用した群とで比較した本邦からの無作為化第III相試験である。これは名古屋大学の澤木 正孝先生がPIとなって進めていた試験である。一般的に無作為化比較試験の対象から除外されている70歳以上（80歳以下）の方を対象としている点が特筆すべきポイントである。PSにもよるが高齢者ではやや化学療法を行いにくい、しかしHER2陽性乳がんは予後不良なためできるだけ治療は行いたいという臨床上のジレンマがある。もしトラスツズマブ単独でも化学療法併用と同等の効果があれば、わざわざ毒性の高い治療を選択しなくてもいいのではないかという思いは皆持っているかも知れない。また高齢化社会がますます進んでいく中で、70歳以上の割合は明らかに増加していくため、このような試験の立案はとても重要にみえる。本試験は優越性試験でも非劣性試験でもなく、主要評価項目の優劣の判定域を臨床医のアンケート結果に基づいて設定したという点もユニークである。統計学的有意性＝臨床的有用性ではないことはどのような試験であっても理解しておかなければならないが、本試験ではまさに臨床上の実を取ったという訳である。計275例の患者が割り付けされ、StageIが43.6％、StageIIAが41.7％、リンパ節転移陰性が78.5％と比較的早期がんが多くを占めていた。HR陽性は45.9％とやや少なかった。３年のDFSはH＋CT94.8％に対してH単独89.2％で有意差はなかった（HR：1.42、0.68～2.95、p＝0.35）。いずれの群もイベント数が少なく予後良好であった。H単独でも十分な治療効果があったのか、もともと予後が良かったのかは明らかではないが、HER2陽性乳がんの性質を考えると、H単独でも高齢者において比較的良い予後改善効果があったというべきだろうか。QOLに関しては術後1年ではHのほうが良いが3年では差がなくなっていた。最近注目されているDe-escalationという考え方からすると非常に良い結果だったとは言える。PSの良い70代は、本来さらに生存が期待できるので、3年より長期の経過も知りたいところである。QOLは化学療法レジメンによっても多少異なる可能性があり、近年では3cm以下のn0では、個人的にはPTX＋HER12サイクルのみのレジメンも積極的に用いていて、しびれがなければ高齢者でも比較的使いやすい印象がある。論文化されるのを待ちたいが、少なくとも早期HER2陽性乳がんの一部ではHRの状況にかかわらず、H単独のオプションを提示してもよいだろう。アントラサイクリンとタキサンの順序は重要か？局所進行HER2陰性乳がんに対してAとTの順序の違いを比較する第II相試験で、NeoSAMBA試験と呼ばれる。ブラジルからの報告である。FAC（500/50/500）3サイクルおよびドセタキセル（100）3サイクルを、A先行とT先行で比較するため118例の患者が無作為に割り付けられた。HR陽性が70％以上であった。結果は、中断、輸血、G使用は同等であったが、減量はT先行で少なかった。Grade3以上の有害事象は、T先行で急性過敏反応が多く、A先行で高血圧、感染、筋関節痛が多かった。pCRはT先行で高く、DFS（HR：0.34、1.8～0.64、p＜0.001）、OS（HR：0.33、0.16～0.69、p＝0.002）ともにT先行で良好であった。本試験は単施設の第II相試験であり、局所進行がんに限定されている。しかし、薬剤の送達やpCR率は、過去の試験でも一貫してT先行で良好であり、やはりT先行を術前術後の化学療法の標準と考えたほうが良さそうである。ただし、経験上注意点が1つある。増殖率のきわめて高いTNBCでは、ときにタキサンでまったく効果がなく、治療中に明らかな増大を示すものがある。そのため、T開始から1～2サイクルでそのような傾向がみられたら、ちゅうちょせずにAに変更することが勧められる。DC（ドセタキセル75/シクロホスファミド600）の有用性ドイツから、HER2陰性乳がんにおける2つの第III試験であるWSG Plan B試験（ECx4-Dx4 vs.DCx6）とSUCCESS C試験（FECx3-Dx3 vs.DCx6）の統合解析の結果が報告された。Aを含む群2,944例、DC群2,979例と大規模である。中央観察期間62ヵ月でDFSにまったく差はなかった。サブタイプ別にみても、Luminal A-like、Luminal B-like、Triple negativeともにまったく差は認められなかった。ただし、pN2/pN3ではAを含む群でDFSは良好であった（HR：0.69、0.48～0.98、p＝0.04）。SABCS2016の報告で、DBCG07-READ試験（ECx3-Dx3 vs. DCx6）の結果を紹介したが、一貫したデータである。したがって、pN2/pN3以外では、もはやAは不要かもしれない。また、以前から述べていることだが、乳がん術後補助療法において、4サイクル以上行って優越性を示しているレジメンは今のところみられず、DCは4サイクルで十分なのではないかと考えている。6サイクルのTCは毒性の面からやはり相当大変だと思われる。パクリタキセル類似の微小管重合促進作用を持つutideloneの有用性アントラサイクリンとタキサン不応性の転移性乳がんに対してカペシタビン（CAP）のみとutidelone（UTD1）を追加した群を比較した中国における第III相試験で、OSの結果が報告された。utideloneはepothiloneのアナログで、微小管を安定させ、血管新生を阻害する薬剤である。UTD1＋CAPがCAP単独に比べてPFS、ORRがを改善していることはすでに報告されている。対象としては化学療法レジメンが4つまでと規定している。UTD1＋CAPではCAPは1,000mg/m2（CAPのみの群では1,250）であり、UTD1は30mg2を最初の5日間ivを行い3週を1サイクルとしていて、患者は2：1に割り付けられている（CAP＋UTD1 270例、CAP 135例）。PFSはUTD1＋CAPで著明に改善しており（HR：0.47、0.37～0.59、p＜0.0001）、OSもUTD1＋CAPで良好であった（HR：0.72、0.57～0.93、p＜0.0093）。安全性に関してはグレード3以上の末梢神経障害の割合がUTD1+CAPで25。1％と高い（CAP0.8％）。すでにFDAで認可されているixabepiloneでは、治療終了後6週間で末梢神経障害は改善しているようだが、UTD1においてはどうだろうか。また、安全性プロファイルも限られた情報しか提示されていなかったため、もう少し詳細をみてみたい。しかし、これだけ少数例の検討にもかかわらず明確にOSに差が出ていたため紹介することとした。今後同薬剤がどのように使われていくのか見守りたい。未発症BRCA保有者における乳房MRIの重要性未発症のBRCA変異保有者に対して、乳房MRIによるサーベイランスがリスク低減手術に代わるオプションとなりうるかを検討した試験（トロントMRIスクリーニング試験）である。1997年7月～2009年6月までに乳がんや卵巣がん未発症のBRCA変異保有者380例が登録され、年1回のマンモグラフィとMRIが行われた。研究中40例（41腫瘍）に乳がんが発見された（BRCA1/2各20例、年齢中央値48［32～68］歳）。18例は以前に卵管・卵巣摘出術が行われていた。がん診断までの期間中央値は14（8～19）年であり、脱落例はなかった。発見契機はMRI 38例、マンモグラフィ6例、中間期1例でありTステージは大半が1cm以内の発見であった（2cm以上は1例のみ）。n+は4例に認められた。化学療法は13例に行われた。遠隔再発による死亡は2例、他がんによる死亡が4例（自殺1例、卵巣がん1例、腹膜がん2例）で、遠隔転移を来した2例の腫瘍の特徴はBRCA1/3cm/グレード2/ER+PR-HER2-/n1、およびBRCA2/0.7cm/グレード2/ER+PR-HER2-/n0であった。カプラン・マイヤー法による10年間の乳がん特異的生存率は94.6％と良好であり、乳房MRIスクリーニングはリスク低減手術に代わる重要なオプションであることが証明されたと結んでいる。この研究は、未発症のBRCA1/2保有者に今後の対策について話し合う際に非常に貴重な資料となる。Li-Fraumeni症候群における全身MRIによるがん早期発見の評価：LIFSCREEN試験フランスからの報告である。乳がんの約1％に認められることが知られているLi-Fraumeni症候群（TP53胚細胞変異）では、小児期からさまざまな悪性腫瘍を発症しやすく、有効なスクリーニングの手段が必要である。がん発症リスク上昇の懸念から被曝は極力避けたいため、以前から全身MRIの有用性が報告されているが、本研究は国を挙げての無作為化比較試験であり、実に素晴らしいと言わざるを得ない。アームAは身体所見、脳MRI、腹部-骨盤超音波検査、乳房MRI＋乳房超音波、血算であり、アームBはアームAの検査に全身MRI（拡散強調画像）を加えたものである。計105例が無作為に割り付けられ、18歳以上が80％以上、女性が70％以上を占め、家族歴のない患者が約半数であった。少なくとも3年以上の経過観察が行われた。全身MRIでは肺がん3例、脈絡叢がん1例（肺転移）、副腎皮質がん1例（超音波でも同定）、乳がん3例（乳房MRIでも同定）、脊髄グリオーマ1例が発見され、一方、骨髄腫1例、顎の骨肉腫1例、乳がん1例が発見されなかった。3年という短期間では両群でOSに差はなかった。全身MRIではとくに肺がんの発見率が良いようである。フランスでは、本試験の結果を基に、全身MRIをスクリーニング手段としてガイドラインに追加している。しかし多くの放射線科医が全身MRIの読影に慣れていないという大きな問題が存在する。また、全身MRIのプロトコールはさまざまであり、放射線科医は見逃しを少しでも減らし疾患の鑑別をしたいがために、どうしても長い撮像時間のプロトコールを組みたがるが、腫瘍があることが前提の精密検査ではなくスクリーニングであることを十分認識し、受診者負担、撮影装置の占有時間を少しでも減らすため撮像時間を可能な限り短縮したいものである。本報告では具体的な撮像法がわからなかったため、論文化された時点で撮像法の詳細を確認したい。

レポーター紹介DBCG 07-READは、6サイクルのDC（ドセタキセル＋エンドキサン）と３サイクルのEC→３サイクルのDを比較する第III相試験である。アントラサイクリンはトポイソメラーゼⅡ阻害剤であるため、トポイソメラーゼⅡA（TOP2A）の変化により治療効果に差がある可能性がある。過去のDBCG89D試験（CMF vs CEF）の結果からTOP2A正常例ではアントラサイクリンの有益性がなかったことから、TOP2Aの遺伝子が正常である症例（TOP2A/Cen17 ratio 0.8～1.9）に絞って比較を行った。初回解析として5年の経過観察を行ったが、DFS、OS共にまったく差がなかった。各群約1,000例と大規模であり、生存曲線もほぼ完全に重なっていることから、さらに経過観察しても有意差は出ないであろう。有害事象の頻度も、末梢性浮腫、筋肉痛/関節痛、末梢神経障害などの割合は両群でまったく変わらないことから、TOP2A遺伝子が正常な症例ではアントラサイクリンのベネフィットはなく、DCのみで良いであろうということになる。さて、TOP2A遺伝子をアントラサイクリン使用の指標とすべきかどうかであるが、TOP2Aに関するメタアナリシスでは、TOP2A増幅/欠失例ではわずかにCMFよりアントラサイクリンでベネフィットがありそうではある（Di Leo A, et al. Lancet Oncol. 2011; 12: 1134-1142.）。別の報告では、CEP17重複またはTOP2A異常例でやはりCMFよりアントラサイクリンでベネフィットがあるとのことである（Bartlett JM, et al. J Clin Oncol. 2015; 33: 1680-1687.）。しかしその差はわずかであるようであり、また、ASCO2016レポートのABC試験のところでも述べたが、TC６サイクルが行われているものの、アントラサイクリンにしてもタキサンにしても４サイクルを超えて有効性を示している報告はないので、DCを行うとしても現時点では４サイクルで十分と考えられる。術前化学療法の効果を予測するためのバイオマーカーとしての腫瘍リンパ球浸潤（TILs）の意義について、ドイツの６つの術前化学療法試験（3,771名）のメタ分析が報告された。TILsは推奨に従って評価された（Salgado R, et al. Ann Oncol. 2014）。pCR率はトリプルネガティブ、HER2+、Lum/HER2-ともTILsが多いほど高かった。一方、無病再発はトリプルネガティブとHER2+で有意差があるものの、Lum/HER2-ではなかった。しかし、OSはトリプルネガティブとLum/HER2-で有意差があり、HER2+ではなかった。HER2+とTNBCでは高いTILsで予後良好の傾向があり、Lum/HER2-では内分泌療法抵抗性に関係している可能性が示唆されている。ただ、いずれにしても予後の差はわずかであり、TILsを指標に治療方針を決める段階にはなく、もっと多くの研究結果が統合されたり、単なるTILsの評価だけでなくさらなる指標が組み合わされたりすることで、初めて臨床的に有用なものとなるであろう。また、TILsの状況によってどの種類の化学療法（＋分子標的薬）が効果をもたらすかということも合わせて考えていく必要があろう。Poster（およびPoster Discussion）より乳がん腋窩治療後の患側上肢からの点滴は、従来までは一般に禁忌とされてきたが、2014年のサン・アントニオ乳癌シンポジウムで大規模な前向き試験の結果が報告され、乳がん術後患側上肢からの静脈注射は浮腫の増加につながらないとの結果であった。この結果は論文化され（Ferguson CM, et al. J Clin Oncol, 2016;34:691-698.）、当院でも乳がん術後患側上肢に対するマネージメントを変更した。しかし、静脈注射とはいってもさまざまであり、血管刺激性がある薬剤には不安もあり、抗がん剤点滴に関して従来の考え方を守っていた。今回は抗がん剤静脈注射とリンパ浮腫の関連を前向きに検討したものが報告された。630名の乳がん術後患者に対してリンパ浮腫の発症率をみた。化学療法は術前（16%）または術後に受けていた。２年間のリンパ腫発生は全体として12.32％であり、末梢点滴群9.13％、中心静脈ポート群16.16％、 末梢点滴＋中心静脈ポート群15.99％であった。多変量解析にてBMI≧30、リンパ節転移の個数のみがリンパ浮腫のリスク因子であり、点滴経路や化学療法のサイクル数、薬剤の種類（タキサン、非タキサン）は関連していなかった。これらのことから、患側上肢からの穿刺はリンパ浮腫のリスクを増加させないだろうと結論している。しかし、末梢点滴において患側からどれくらい穿刺されたのかが、方法にも結果にも記載されていないため、この結論を素直に受け取ることができない。論文化されるのを待ち、内容をよく吟味してから改めて検討したいところである。ここからOncotype DXの報告をいくつか紹介する。SEERレジストリを用いた研究である。n0またはn1でHR+、HER2-、Grade3の腫瘍を持つ患者の５年乳がん特異的生存率を評価することが目的である。9,201名の患者が対象となっており、n+でも50歳未満の方が20%以上含まれている。n+での化学療法施行の割合は低リスクで27％(腫瘍径≦2cm)、22％(＞2cm)、中間リスクで56％(腫瘍径≦2cm)、63％(＞2cm)、高リスクでは72％（腫瘍径≦2cm）、76％（＞2cm）であった。低リスク（＜18）と中間リスク（18～30）の生存率は、Grade３腫瘍でも、n0、n+に関わらず同程度にきわめて予後良好であった。しかしGrade3、高リスクでは、n+や腫瘍径によらず有意に予後不良であった。ここで学ぶべきことは、単に腫瘍のGradeが３、n+というだけでは、治療選択には不十分であり、やはりこのような多遺伝子アッセイを利用したほうが、予後と化学療法の選択をするのにより適しているということ、中間リスクはほぼ低リスクと同等であること、米国ですでに閉経の有無にかかわらずn+でもOncotype DXが用いられているということだろう。Oncotype DXをn+にも行ったこれまでの臨床試験が総括されていた（9,833名）。transATAC/SWOG S8814/ECOG E2197/NSABP P-28/PACS-01/SEER/WSG Plan Bの７試験を要約している。2014年までのエビデンスに基づくASCOガイドラインでは、n+においてこのようなエビデンスの多くを考慮に入れていないが、最近のNCCNガイドラインでは素早くn1～3に対してOncotype DXのオプションを取り入れている、という違いをサマリーで述べていた。しかし、NCCNガイドライン（Version 2. 2016）をみると変わっておらず、次期改訂で修正されるということだろうか。次は聖路加国際病院からの報告である。目的は低リスクのER陽性浸潤性乳がんを予測するための臨床病理学的因子を明らかにすることである。症例はすべてn0であり、99.1％がAllred７以上であった。多変量解析からはPRとKi67が重要な予測因子であり、PR強陽性（Allred７以上）、Ki67＜24％であれば92.4％の確率で低リスクであった。このようなデータからいえることは、ER強陽性、PR強陽性、Ki67がおおむね20％以下であれば、低リスクであり、Oncotype DXによる検索はまず不要ということになる。このことは腫瘍径やnの状況にはよらないと思われる。ただし、Ki67の評価は診断医、染色条件、判定部位によってかなり変わってしまうこともあるので慎重に判断する必要はあろう。

　脂質異常症の治療としてスタチン薬が動脈硬化性疾患の予防のために用いられることが多いが、これまでにスタチン薬の使用は体重増加や2型糖尿病の新規発症と関連することが報告されている1）。一方、LDLコレステロールトランスポーターNiemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）の阻害薬であるエゼチミブの糖代謝に対する影響については不明である。今回、LDLコレステロールの低下に関与するNPC1L1遺伝子の変異と2型糖尿病の発症リスク増加との関連が報告された。　この研究は、1991年から2016年にかけて欧州および米国で実施された3つの遺伝子関連研究からデータを収集し、2型糖尿病患者5万775例とその対照群27万269例、冠動脈疾患患者6万801例とその対照群12万3,504例が組み込まれた。そして、LDLコレステロール低下に関連する遺伝子変異と2型糖尿病、冠動脈疾患との関連をメタ解析で検討が行われた。　その結果、NPC1L1遺伝子変異は2型糖尿病と正の相関を示し、冠動脈疾患とは逆相関を示した（LDLコレステロール 1mmol/L[38.7mg/dL]低下当たりのオッズ比はそれぞれ2.42[p＜0.001]、0.61[p＝0.008]）。　また、NPC1L1以外のLDLコレステロール低下と関連するHMGCR、PCSK9、ABCG5/G8、LDLR近傍の対立遺伝子と2型糖尿病や冠動脈疾患についても検討が行われたが、HMGCRおよびPCSK9遺伝子変異は2型糖尿病と正の相関を示した（LDLコレステロール 1mmol/L[38.7mg/dL]低下当たりのオッズ比はそれぞれ1.39[p＝0.003]）、1.19[p＝0.03]）。　NPC1L1遺伝子の変異を有する症例は、心血管疾患のリスクが低いことが知られていたが2）、これまで糖尿病の発症リスクとの関連については報告がなかった。今回の研究で初めて、NPC1L1遺伝子変異が2型糖尿病のリスク増加と関連していることが明らかとなった。さらに、LDLコレステロールの低下に関与するHMGCR、PCSK9の遺伝子変異よりもオッズ比が高いことも示された。　エゼチミブは脂質異常症の治療薬として実臨床で使われており、スタチン薬とエゼチミブの併用療法は糖尿病を合併した脂質異常症の心血管イベントを抑制することが報告されている3）。　糖尿病のない脂質異常症の症例に投与してどの程度2型糖尿病の発症が増加するのか、また、すでに糖尿病のある脂質異常症の症例にエゼチミブを投与して血糖コントロールに悪影響を及ぼすかどうかについてはまだ明らかにされておらず、今後の研究が待たれる。

　小児へのワクチン予防接種の一部の試験では、非特異的な免疫学的効果を示唆する免疫反応の傾向やパターンが認められるものの、試験デザインの異質性のため臨床的に意味があるとは結論できないとの検討結果が、英国・オックスフォード大学のRama Kandasamy氏らによりBMJ誌2016年10月13日号で報告された。観察研究では、ワクチン予防接種による、全死因死亡への非特異的な効果の発現が示唆されているが、その免疫学的な因果関係の機序は明らかにされていない。非特異的な免疫学的効果を系統的にレビュー　研究グループは、小児へのワクチン定期接種（BCG、MMR［ムンプス、麻疹、風疹］、ジフテリア、百日咳、破傷風）による非特異的な免疫学的効果を同定し、その特徴を検討するために、文献の系統的なレビューを行った（WHOの助成による）。　1947～2014年1月までに医学データベース（Embase、PubMed、Cochrane library、Trip）に登録された文献（無作為化対照比較試験、コホート試験、症例対照研究）を検索した。　小児への標準的なワクチン予防接種の非特異的な免疫学的効果を報告した試験を対象とし、遺伝子組み換えワクチンやワクチン特異的アウトカムのみを報告した試験は除外した。異質性のためメタ解析は不可能　77件の試験が適格基準を満たした。37試験（48％）がBCGを使用しており、47試験（61％）が小児のみを対象としていた。ワクチン接種後1～12ヵ月の間に、最終的なアウトカムの評価が行われたのは54試験（70％）だった。　バイアスのリスクが高い試験が含まれ、すべての評価基準が低リスクと判定された試験は1つもなかった。全部で143項目の免疫学的変数が報告されており、きわめて多くの組み合わせが生成されるため、メタ解析は不可能であった。　最も多く報告されていた免疫学的変数はIFN-γであった。BCG接種を非接種と比較した試験では、接種群でin vitroにおけるIFN-γの産生が増加する傾向が認められた。　また、BCG接種により、カンジダ・アルビカンス、破傷風トキソイド、黄色ブドウ球菌、リポ多糖類、B型肝炎由来の微生物抗原によるin vitro刺激に反応して、IFN-γ値が上昇することも確認された。　さらに、ジフテリア-破傷風（DT）およびジフテリア-破傷風-百日咳（DTP）のワクチン接種により、異種抗原に対する免疫原性の増大が認められた。すなわち、DTにより単純ヘルペスウイルスおよびポリオ抗体価が上昇し、DTPでは肺炎球菌血清型14およびポリオ中和反応の抗体が増加していた。　著者は、「非特異的な免疫学的効果の論文は、試験デザインに異質性がみられたため従来のメタ解析は行えず、質の低いエビデンスしか得られなかった」としている。

　BCGおよび麻疹含有ワクチン（MCV）接種は、疾患予防効果を介して予想される以上に全死因死亡率を低下させ、ジフテリア・百日咳・破傷風の3種混合ワクチン（DTP）接種は逆に全死因死亡率を上昇させる可能性があることが、英国・ブリストル大学のJulian P Higgins氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果、明らかとなった。これまでの研究で、麻疹やDTPなどのワクチン接種は、目的とする疾患の発症を顕著に減少させるにもかかわらず、目的の感染症以外に起因する死亡に影響を及ぼすことが示唆されていた。著者は、「今回の結果は、WHOで推奨されているワクチン接種の変更を支持するものではないが、ワクチン接種スケジュールにおけるDTPの順番の影響について無作為化試験で比較検討する必要がある」と述べるとともに、「すべての子供たちがBCG、DTP、MCVの予防接種を予定どおり確実に受けられるよう取り組むべきである」とまとめている。BMJ誌2016年10月6日号掲載の報告。5歳未満児コホート試験34件のシステマティックレビューとメタ解析を実施　研究グループは、5歳未満の小児におけるBCG、DTP、標準力価MCV接種の非特異的な影響や全死因死亡率への影響を評価するとともに、性別やワクチンの接種順序の修正効果について検討した。Medline、Embase、Global Index Medicus、WHO国際臨床試験登録プラットフォームを用い、各種臨床試験、コホート研究、症例研究を検索し、システマティックレビューとメタ解析を実施。組み込まれた研究の対象小児の重複を避けるため、地理的場所と時期で子供たちを出生コホートに分け、さらに同一出生コホートに関連する全論文を分類した。バイアスのリスク評価には、コクランツールを使用した。　出生コホート34件が本レビューに組み込まれた。一部は短期間の臨床試験で、ほとんどは観察研究であった。全死因死亡率に関しては大半の研究で報告されていた。全死因死亡率は、BCGと標準力価MCVで低下、DTPで上昇　BCGワクチン接種は、全死因死亡率の低下と関連していた。平均相対リスク（RR）は臨床試験5件で0.70（95％信頼区間[CI]：0.49～1.01）、バイアスリスクが高い観察研究9件（追跡期間がほとんど1年以内）では0.47（95％CI：0.32～0.69）であった。　DTP接種（ほとんどが経口ポリオワクチンと併用）は、バイアスリスクが高い研究10件で、全死因死亡率の増加の可能性と関連が認められた（RR：1.38、95％CI：0.92～2.08）。この影響は、男児よりも女児のほうがより強いことが示唆された。　標準力価MCV接種は、全死因死亡率の低下と関連していることが確認された（臨床試験4件でRR：0.74［95％CI：0.51～1.07］、観察研究18件でRR：0.51［95％CI：0.42～0.63］）。この影響は男児よりも女児のほうがより強いようであった。　ワクチンの順番を比較した観察研究7件では、バイアスリスクが高いものの、DTP接種がMCVと併用あるいはMCV接種後で、MCV接種前より死亡率上昇と関連する可能性が示唆された。

　NPC1L1など低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の低下に関与する遺伝子変異が、2型糖尿病のリスク増加と関連していることが確認された。英国・ケンブリッジ大学のLuca A. Lotta氏らが、脂質低下薬の標的分子であるNPC1L1などの遺伝子変異と、2型糖尿病や冠動脈疾患との関連性を評価するメタ解析を行い報告した。著者は、「所見は、LDL-C低下療法による有害な影響の可能性について洞察を促すものである」と結論している。エゼチミブおよびスタチンの標的分子であるNPC1L1やHMGCR近傍の対立遺伝子はLDL-C低下と関連しており、これら脂質低下薬の有効性の検討で代理指標として用いられている。一方で、臨床試験においてスタチン治療による糖尿病新規発症の頻度増加が示されており、HMGCR近傍の対立遺伝子は2型糖尿病のリスク増加とも関連していることが知られていた。しかし、NPC1L1近傍の対立遺伝子と2型糖尿病との関連は不明であった。JAMA誌2016年10月4日号掲載の報告。LDL-C低下に関与する5つの遺伝子変異についてメタ解析で検討　研究グループは、1991～2016年に欧州および米国で実施された3つの遺伝子関連研究、European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC-InterAct試験）、UK Biobank試験、DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis（DIAGRAM）からデータを収集し、LDL-C低下に関連する遺伝子変異と、2型糖尿病および冠動脈疾患との関連をメタ解析で調査した。解析には、2型糖尿病患者5万775例とその対照群27万269例、冠動脈疾患患者6万801例とその対照群12万3,504例が組み込まれた。　主要評価項目は、LDL-C低下と関連するNPC1L1、HMGCR、PCSK9、ABCG5/G8、LDLR近傍の対立遺伝子による2型糖尿病および冠動脈疾患に関するオッズ比（OR）であった。NPC1L1遺伝子変異は2型糖尿病と関連あり　LDL-C低下に関連するNPC1L1遺伝子変異は、冠動脈疾患と逆相関を示した（遺伝子学的に予測されるLDL-C 1-mmol/L［38.7mg/dL］低下当たりのOR：0.61、95％信頼区間[CI]：0.42～0.88、p＝0.008）。一方、2型糖尿病とは正の相関を示した（同OR：2.42、1.70～3.43、p＜0.001）。　全体として、LDL-C低下に関連する遺伝子変異は、冠動脈疾患リスクについては、いずれも同程度の減少がみられた（遺伝的関連の異質性I2＝0％、p＝0.93）。しかしながら、2型糖尿病との関連はばらつきがみられ（I2＝77.2％、p＝0.002）、LDL-C低下の代謝リスクに関連する特異的な対立遺伝子の存在が示唆された。　PCSK9遺伝子変異の場合、2型糖尿病に関する同ORは1.19であった（95％CI：1.02～1.38、p＝0.03）。

レポーター紹介はじめに2015年SABCSは12月4日から8日までの会期で開催された。外は比較的暖かく、過ごしやすい気候であった。基礎的な内容も口演で多く取り上げられ、難しい内容のものも多くあったが、私たちの臨床を変える、あるいは臨床的に意義のある発表も多く、個人的には久しぶりに充実感があった。最初の話題は何と言っても、京都大学の戸井 雅和先生が口演で発表された、日本と韓国共同で行われた第III相試験CREATE-X（JBCRG-04）の結果であろう。HER2陰性乳がんに対して術前化学療法（アントラサイクリン、タキサン、あるいはその組み合わせ）後に手術を行ってnon-pCRであった場合に、術後標準治療を行う群とカペシタビン8サイクル（2,500mg/m2/day、day1～14、repeat every 3 weeks）を上乗せする群に割り付けて、予後をみたものである。適格基準はStageI～IIIBと広く、年齢も20～74歳と幅がある。計910例を各群455例ずつに割り振り5年間経過観察した。ホルモン受容体陽性が約60％で、リンパ節転移が残存していたのは約60％であった。術前化学療法としてはA-Tを逐次投与したものが約80％を占め、5-FUは約60％の症例で使われていた。カペシタビンを8サイクル規定投与量で継続できたのは37.9％、減量し継続できたのは37.1％、中止は25％であった。カペシタビン群の有害事象として、下痢は3.0％と低く、手足症候群は全グレードで72.3％、Grade3は10.9％に認められた。5年無再発生存率はカペシタビン群74.1％、コントロール群67.7％（p＝0.00524）、5年全生存率も89.2％対83.9％（p＜0.01）と有意にカペシタビン群で良好であった。サブグループ解析では、どのグループでもカペシタビン群で良好な傾向であった。ホルモン受容体の有無によらなかったが、陰性でより効果が高い傾向にはあった。正式に論文化されるのを待ちたいが、術前化学療法後に腫瘍が残存しステージが高く、予後不良な乳がんに対して有効な治療であることは間違いなさそうであり、どのように実臨床に取り込んでいくか議論が必要だろう。また、毒性の程度が日本人と異なる欧米で、どの程度受け入れられるかも注目されるところである。ルミナルA乳がんは一般に予後良好で、早期であれば全身治療は内分泌療法単独で良いと一般的に考えられている。DBCG77B無作為化比較試験から、ハイリスクのルミナルA乳がんを選択し予後を比較した結果が報告された。DBCG77B試験は腫瘍径5cm以上またはリンパ節転移陽性の閉経前乳がんに対し、classic CMF（C：130mg/m2）、oral cyclophosphamide（130mg/m2、2週投与2週休薬、12サイクル）、levamisole、化学療法なしの4群に分けて予後をみたものであるが、前2群はlevamisole群や化学療法なし群と比較して25年全生存率を改善している （Ejlertsen B, et al. Cancer;116:2081-2089.）。classic CMFに関しては、2014年SABCSレポート（NSABP B-36：リンパ節転移陰性乳がんにおいて6サイクルのFECと4サイクルのACを比較する無作為化第III相試験）を参照してほしい。ルミナルAの定義は免疫染色でER陽性、PR 20％以上、Ki67 13％以上、CK5/6陰性、EGFR陰性とした。 今回の研究では、1,146例のうち633例で免疫染色結果が利用でき、165例がルミナルAに分類された。633例の特徴は1,146例全体と比べN+例の比率がやや高く、化学療法施行例がわずかに多かった。浸潤がんの10年無再発生存率は、非ルミナルAでは化学療法の効果が明らかであったのに対し、ルミナルA群ではまったく差がなかった（化学療法あり134例、なし31例）。25年全生存率も同様であった。非ルミナルAのうちHER2タイプでは浸潤がんの10年無再発生存率に全く差がなく、HER2陽性乳がんにおけるCMFの効果の弱さを裏付けるものであった。DBCG77Bはかなり古い試験であり、内分泌療法が行われていないなどいくつかの問題点はある。しかし、ルミナルAはリンパ節転移陽性であっても、化学療法のベネフィットがないということはリーズナブルな結果と考えられる。現在NCCNガイドラインによれば、オンコタイプDxもリンパ節転移陽性（1～3個）に対して適応しうることが記載されており、低リスクに対しては化学療法のベネフィットが得られないだろうと考えられるようになっている。また、乳がんサブタイプとオンコタイプDxの再発リスクの間には強い相関もあり、私自身はこの結果にとくに驚くものではない（Fan C, et al. N Engl J Med. 2006;355:560-569.）。むしろDBCG77B試験をあらためて読み、classic CMFとoral cyclophosphamideの間に差がないことのほうが驚きであった。本邦では、再発乳がんにおいてoral cyclophosphamideと5-FU系薬剤との併用の有効性が検討され、5-FU系薬剤の効果がむしろ強調されてきたが、実はoral cyclophosphamideのほうがより重要なのかもしれない。デジタルマンモグラフィが2Dであるのに対して、トモシンセシスは3Dマンモグラフィである。2D に3Dを加えることにより、2D単独と比較して浸潤がんの発見が40％増加し、疑陽性率が15％低下することが報告されており（Skaane P, et al. Radiology. 2013;267:47-56.）、他の研究も同様の結果となっている（Ciatto S, et al: Lancet Oncol. 2013;14:583-589、Friedewald SM, et al. JAMA.2014;311:2499-2507）。しかし、3Dを加えることで、被曝量の増加（約2倍）、圧迫時間の延長（ただし圧迫圧は減少）、装置のコスト、装置の耐久性、トレーニング、読影時間の延長が問題となる。そこで3Dから擬似的に合成した2D画像（合成2D）により（3Dは選択して読影）、読影時間の問題を解決するか試みた研究が英国から報告された。2,589乳房のうち280乳房のみが3D読影を必要とした。3D読影を行わないことにより、10乳房のM3と1乳房のM4を見逃したのみであり、そのうち乳がんであったのは2乳房のみであった。研究の限界としては、経験豊富な放射線科医1名の読影であり、スクリーニングの場面ではないことがある。しかし、見落としを最小限にしながら読影時間を短縮するのに、合成2Dは有用な方法と考えられる。臨床の現場では、通常のマンモグラフィ検診で要精査とされた中に疑陽性（とくにFAD）が多いことに驚く。患者はそのことにより、夜も眠れず不安を抱えて病院を受診する。超音波検診も含めて、疑陽性を極力減らすための努力が必要である。ビスホスホネート製剤は閉経後乳がんに対する遠隔再発、骨転移を減らし、乳がんによる死亡率を低下させることが、Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG）のメタ分析から示されている（参照）。今回は、デノスマブの生存率向上効果がABCSG-18試験（オーストリアとスウェーデン）によって示された。ホルモン受容体陽性閉経後乳がんにおいて術後補助療法として、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬と共に6ヵ月ごとにデノスマブを60mg投与する群とプラセボ群に分け、3,425例が無作為に割り付けられた。デノスマブの投与期間は規定されていない。おそらく5年程度は使用されているのだろう。結果として、無再発生存期間はデノスマブ群でわずかに高かった（p＝0.0510）。サブグループ解析では、腫瘍径2cm以上ではより明らかであった（p＝0.0419）。これは、より再発率の高いグループで効果が明瞭になるということだろう。顎骨壊死は1例もなかったが、これは特筆すべきである。本試験のプロトコルには、治療開始前や治療中の予防的な口腔ケアについては何ら記載されていない。顎骨壊死がなかった理由として、投与量が少ないためか、6ヵ月ごとの投与ではほとんど問題にならないのか、あるいはオーストリアやスウェーデンでは口腔ケアが当たり前になっているのか不明である。また、治療期間中カルシウムとビタミンDの服用を強く推奨するという記載にとどまっていて規定にはなっていないようだが、重篤な低カルシウム血症も起きていないようである。ただし、このあたりも、臨床で使用する際には一応注意はしておいたほうが良いだろう。閉経後乳がんにおいては、進行度の高いほど骨標的療法の生存率への効果が高いと考えられ、実臨床でも考慮すべき時期になったといえる。

　現在、新生児へのビタミンA補給は、欠乏症のリスクのある国では政策となりつつあるが、先行研究においてアトピーの増加と関連がある可能性が示唆されている。そこで、デンマーク・Statens Serum InstitutのSofie Aage氏らは、ギニアビサウで実施した無作為化比較試験後の長期追跡調査を行った。その結果、女児においてのみ新生児ビタミンA補給がアトピーならびに喘鳴のリスク増加と関連が認められたことを報告した。著者は、「新生児ビタミンA補給とアトピーに関するさらなる研究が必要」と提言している。Allergy誌2015年8月号（オンライン版2015年5月18日号）の掲載報告。　研究グループは、2002～2004年にギニアビサウの正常出生体重児4,345例を、BCG接種＋ビタミンA補給（レチニルパルミテート50,000IU）群またはBCG接種＋プラセボ補給群に無作為化し、2013年に長期追跡調査を行った。　長期追跡調査の対象は、試験を行った地域にまだ居住していた8～10歳の小児1,692例のうち自宅にいた1,478例（87％）であった。同意を得た後、皮膚プリックテストを行うとともに、アレルギー症状の既往歴について記録した。　皮膚プリックテスト陽性（3mm以上）をアトピーと定義し、ビタミンA補給との関連について解析した。　主な結果は以下のとおり。・皮膚プリックテストで評価し得た小児1,430例のうち、228例（16％）でアトピーが認められた。女児（12％）より男児（20％）が有意に多かった（p＜0.0001）。・ビタミンA補給は、アトピーのリスクを増加させなかった（相対リスク[RR]：1.10、95％信頼区間[CI]：0.87～1.40）。・しかし性別にみると、男児ではビタミンA補給とアトピーリスク増加との関連はなかったが（RR 0.86、95％CI：0.64～1.15）、女児では有意な関連が認められた（同：1.78、1.17～2.72）（ビタミンA補給と性別の相互作用のp＝0.005）。・同様に、男児ではビタミンA補給と喘鳴リスク増加との関連はみられなかったが、女児では関連が認められた（RR：1.80、95％CI：1.03～3.17）（相互作用のp＝0.05）。

室原 豊明 氏名古屋大学大学院医学系研究科循環器内科学はじめに高尿酸血症は循環器疾患の危険因子の1つとして見なされているが、その具体的な影響度や機序などに関しては不明な点も多い。高尿酸血症が持続すると、いわゆる尿酸の蓄積に伴う疾患や症状が前面に現れてくる。典型的には、痛風・関節炎・尿路結石などである。しかしながら、尿酸そのものは抗酸化作用があるともいわれており、尿酸そのものが血管壁や心筋に直接ダメージを与えているのか否かは未だ不明の部分も多い。ただし、尿酸が体内で生成される過程の最終段階では、酵素であるキサンチンオキシダーゼが作用するが、この時に同時に酸素フリーラジカルが放出され、これらのラジカルが血管壁や心筋組織にダメージを与え、その結果動脈硬化病変や心筋障害が起こるとの考え方が主流である。本稿では、高尿酸血症と循環器疾患、特に心不全、虚血性心疾患とのかかわりに関して緒言を述べたい。高尿酸血症と尿酸代謝尿酸はDNAやRNAなどの核酸や、細胞内のエネルギーの貯蔵を担うATPの代謝に関連したプリン体の最終代謝産物である。プリン体は食事から摂取される部分（約20％）と、細胞内で生合成される部分（約80％）がある。細胞は過剰なプリン体やエネルギー代謝で不要になったプリン体を、キサンチンオキシダーゼにより尿酸に変換し、細胞から血液中に排出する。体内の尿酸の総量は通常は一定に保たれており（尿酸プール約1,200mg）、1日に約700mgの尿酸が産生され、尿中に500mg、腸管等に200mgが排泄される。余分な尿酸は尿酸塩結晶となり組織に沈着したり、結石となる。多くの生物はウリカーゼという酵素を持ち、尿酸を水溶性の高いアラントインに代謝し尿中に排泄することができるが、ヒトやチンパンジーや鳥類はウリカーゼを持たないために、血清尿酸値が高くなりやすい。尿酸の約3/4は腎臓から尿中に排泄される。腎臓の糸球体ではいったん100％濾過されるが、尿細管で再吸収され、6 ～10％のみ体外へ排出される。最近、尿酸の再吸収や分泌を担うトランスポーターが明らかにされ、再吸収では近位尿細管の管腔側膜にURAT1、血管側にGLUT9が、分泌では管腔側にABCG2が存在することが報告されている1, 2）。腎障害としては、尿酸の結晶が沈着して起こる痛風腎のほかに、結晶沈着を介さない腎障害である慢性腎臓病（CKD）も存在する。高尿酸血症のタイプは、尿酸産生過剰型（約10％）、尿酸排泄低下型（ 約50～70％）、混合型（約20 ～30％）に分類され、病型を分類するために、簡便法では尿中の尿酸とクレアチニンの比を算出し、その比が 0.5を上回った場合には尿酸産生過剰型、0.5未満の場合には尿酸排泄低下型と分類している。高尿酸血症と循環器疾患の疫学高尿酸血症と動脈硬化性疾患、心血管イベント高尿酸血症は痛風性関節炎、腎不全、尿路結石を起こすだけでなく、生活習慣病としての側面も有しており、高血圧・肥満・糖尿病・高脂血症などの他の危険因子とよく併存し、さらには脳血管障害や虚血性心臓病を合併することが多い3）。尿酸は直接動脈硬化病変も惹起しうるという報告と、尿酸は単なる病態のマーカーに過ぎないという2面の考え方がある。いずれにしても、血清尿酸値の高値は、心血管病変（動脈硬化病変）の進行や心血管イベントの増大と関連していることは間違いなさそうである。尿酸は血管壁において、血小板の活性化や炎症反応の誘導、血管平滑筋の増殖を刺激するなど、局所で動脈硬化を惹起する作用がこれまでに報告されている。実際に、ヒトの頸動脈プラーク部において、尿酸生成酵素であるキサンチンオキシダーゼや、結晶化した尿酸が存在することが報告されている（本誌p.24図を参照）4）。尿酸は直接細胞膜やライソゾーム膜を傷害し、また補体を活性化することで炎症を誘発し血管壁細胞を傷害する。さらに尿酸生成に直接寄与する酵素であるキサンチンオキシダーゼは、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞にも発現しており、この酵素は酸素ラジカルを生成するため、このことによっても細胞がさらなる傷害を受けたり、内皮細胞由来の一酸化窒素（NO）の作用を減弱させたりする。実際に、高尿酸血症患者では血管内皮機能が低下していることや、血管の硬さを表す脈派伝播速度が増大していることが報告されている（本誌p.25図を参照）5）。このように、尿酸が過度に生成される状態になると、尿酸が動脈壁にも沈着し動脈硬化病変を直接惹起させうると考えられている。では、血清尿酸値と心血管イベントとの関係はどうであろうか。１次予防の疫学調査はいくつかあるが、過去の研究では、種々の併存する危険因子を補正した後も、血清尿酸値の高値が心血管イベントの独立した危険因子であるとする報告が多く、女性では7.0mg/dL、男性では9.0mg/dL以上が危険な尿酸値と考えられている。また2次予防の疫学調査でも、血清尿酸値の高値が心血管事故再発の独立した危険因子であることが報告されている3）。日本で行われたJ-CAD研究でも、冠動脈に75％以上の狭窄病変がある患者群において、血清尿酸値高値（6.8mg/dL以上）群では、それ以下の群に比べて心血管イベントが増大することが示されている（本誌p.25図を参照）6）。イベントのみならず、最近のVH-IVUS法を用いたヒトの冠動脈画像の研究から、高尿酸血症はプラーク量や石灰化病変と関連していることが示されている（本誌p.26図を参照）7）。繰り返しになるが、これらが因果関係を持っての尿酸によるイベントや動脈硬化病変の増大か否かについては議論の余地が残るところではある。高尿酸血症と心不全慢性心不全患者では高尿酸血症が多くみられることがこれまでに明らかにされている8）。これは慢性心不全患者には他のさまざまな危険因子が併存しており、このため生活習慣病（multiple risk factor 症候群）の患者も多く、これらに付随して尿酸高値例が自然と多くみられるという考え方がある。もう1つは、慢性心不全患者では多くの場合利尿剤が併用されているため、この副作用のために血清尿酸値が高くなっているという事実がある。いずれにしても、尿酸が生成される過程は、心不全患者では全般に亢進していると考えられており、ここにもキサンチンオキシダーゼの高発現による酸素フリーラジカルの産生が寄与していると考えられている。事実、拡張型心筋症による慢性心不全患者の心筋組織では、キサンチンオキシダーゼの発現が亢進していることが報告されている9）。また、血清尿酸値と血中のキサンチンオキシダーゼ活性も相関しているという報告がある10）。高尿酸血症では、付随するリスクファクターや腎機能障害、炎症性サイトカインの増加、高インスリン血症などが心不全を増悪させると考えられるが、なかでも高尿酸血症に伴う心不全の病態においては、酸化ストレスの関与は以前から注目されている。慢性の不全心では心筋内のキサンチンオキシダーゼの発現が亢進しており、このために酸素フリーラジカルが細胞内で多く産生されている。また、慢性心不全患者の血液中には、心不全のないコントロール群に比べて、内皮結合性のキサンチンオキシダーゼの活性が約3倍に増加していることが報告されている。心筋細胞内のミトコンドリアにおいては、細胞内の酸素フリーラジカルが増加すると、ミトコンドリアDNAの傷害や変異、電子伝達系の機能異常などが起こり、最終的なエネルギー貯蔵分子であるATP産生が低下する。傷害されたミトコンドリアはそれ自身も酸素フリーラジカルを産生するため、細胞のエネルギー代謝系は悪循環に陥り、この結果心筋細胞のエネルギー産生と活動性が低下、すなわち心不全が増悪してくると考えられている。では疫学データではどうであろうか。前述したように、慢性心不全患者では高尿酸血症が多くみられる。さらに2003年にAnkerらが報告した論文では、ベースラインの血清尿酸値が高くなればなるほど、慢性心不全患者の予後が悪化することが示された11）。また筒井らの行った日本におけるJ-CARE-CARD試験でも、高尿酸血症（血清尿酸値が7.4mg/dL以上）は、それ以下の群に比べて、心不全患者の全死亡および心臓死が有意に増加していることが示された（本誌p.27表を参照）12）。このように、高尿酸血症は、心血管イベントの増加のみにとどまらず、慢性心不全の病態悪化や予後とも関連していることがこれまでに明らかにされている。おわりに高尿酸血症と虚血性心疾患、心不全との関係について概説した。尿酸そのものが、直接の原因分子として動脈硬化病変の進展や虚血性心疾患イベントの増加、心不全増悪と関連しているか否かは議論の残るところではあるが、疫学的には高尿酸血症とこれらのイベントに正の相関があることはまぎれもない事実である。この背景には、付随するリスクファクターとキサンチンオキシダーゼ／酸素フリーラジカル系が強く関与しているものと思われる。文献1）Enomoto A et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature 2002; 417: 447-452.2）Matsuo H et al. Common defects of ABCG2, a highcapacity urate exporter, cause gout: a functionbased genetic analysis in a Japanese population. Sci Transl Med 2009; 1: 5ra11.3）Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971–1992: National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2000; 283: 2404-2410.4）Patetsios P et al. Identification of uric acid and xanthine oxidase in atherosclerotic plaque. Am J Cardiol 2001; 88: 188-191.5）Khan F et al. The association between serum urate levels and arterial stiffness/endothelial function in stroke survivors. Atherosclerosis 2008; 200: 374-379.6）Okura T et al. Japanese Coronary Artery Disease Study Investigators. Elevated serum uric acid is an independent predictor for cardiovascular events in patients with severe coronary artery stenosis: subanalysis of the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) Study. Circ J 2009; 73: 885-891.7）Nozue T et al. Correlations between serum uric acid and coronary atherosclerosis before and during statin therapy. Coron Artery Dis 2014; 25: 343-348.8）Bergamini Cetal. Oxidative stress and hyperuricaemia: pathophysiology, clinical relevance, and therapeutic implications in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2009; 11: 444-452.9）Cappola TP et al. Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2001; 104: 2407-2411.10）Landmesser U et al. Vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure: role of xanthine-oxidase and extracellular superoxide dismutase. Circulation 2002; 106: 3073-3078.11）Anker SD et al. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging. Circulation 2003; 107: 1991-1997.12）Hamaguchi S et al. JCARE-CARD Investigators. Hyperuricemia predicts adverse outcomes in patients with heart failure. Int J Cardiol 2011; 151: 143-147.

今年も、4大医学誌の論文を日本語で紹介する『ジャーナル四天王』をはじめ、1,000本以上の論文をニュース形式で紹介してきました。その中で、会員の先生方の関心の高かった論文は何だったのでしょう？　ここでは、アクセス数の多いものから100本を紹介します。 1位 日本男性の勃起硬度はアレと関連していた (2014/11/13) 2位 日本人若年性認知症で最も多い原因疾患は：筑波大学 (2014/1/7) 3位 子供はよく遊ばせておいたほうがよい (2014/3/28) 4位 思春期の精神障害、多くは20代前半で消失／Lancet (2014/1/27) 5位 なぜコーヒーでがんリスクが低下？ (2014/7/31) 6位 メロンでかゆくなる主要アレルゲンを確認 (2014/4/15) 7位 新たな輸液プロトコル、造影剤誘発急性腎障害の予防に有効／Lancet (2014/6/9) 8位 体幹を鍛える腹部ブレーシング、腰痛に効果 (2014/5/7) 9位 コーヒーを多く飲む人は顔のシミが少ない (2014/8/7) 10位 スタチンと糖尿病リスク増大の関連判明／Lancet (2014/10/9) 11位 スルピリドをいま一度評価する (2014/5/16) 12位 米国の高血圧ガイドライン（JNC8）のインパクト／JAMA (2014/4/16) 13位 インフルエンザワクチン接種、無針注射器の時代に？／Lancet (2014/6/16) 14位 新規経口抗凝固薬4種vs.ワルファリン－心房細動患者のメタ解析－／Lancet (2013/12/25) 15位 アルコール依存症、薬物治療の減酒効果は？／JAMA (2014/5/29) 16位 SGLT２阻害薬「トホグリフロジン」の日本人への効果 (2014/2/28) 17位 大人のリンゴ病 4つの主要パターン (2014/7/29) 18位 脳動脈瘤、コイルvs. クリッピング、10年転帰／Lancet (2014/11/12) 19位 ACE阻害薬を超える心不全治療薬／NEJM (2014/9/8) 20位 アルツハイマーに有用な生薬はコレ (2014/11/14) 21位 塩分摂取と死亡リスクの関係はJカーブ／NEJM (2014/8/25) 22位 スタチン投与対象者はガイドラインごとに大きく異なる／JAMA (2014/4/14) 23位 食後血糖によい食事パターンは？（低脂肪vs低炭水化物vs地中海式） (2014/3/27) 24位 成人ADHDをどう見極める (2014/5/21) 25位 各種ダイエット法の減量効果／JAMA (2014/9/16) 26位 牛乳1日3杯以上で全死亡リスクが2倍／BMJ (2014/11/13) 27位 腰痛持ち女性、望ましい性交体位は？ (2014/11/21) 28位 ロマンチックな恋愛は幸せか (2014/3/26) 29位 無糖コーヒーがうつ病リスク低下に寄与 (2014/5/8) 30位 下肢静脈瘤、ベストな治療法は？／NEJM (2014/10/10) 31位 せん妄管理における各抗精神病薬の違いは (2014/9/18) 32位 降圧薬投与量の自己調整の有用性／JAMA (2014/9/11) 33位 深部静脈血栓症の除外診断で注意すべきこと／BMJ (2014/3/20) 34位 StageII/III大腸がんでのD3郭清切除術「腹腔鏡下」vs「開腹」：ランダム化比較試験での短期成績（JCOG 0404） (2014/2/26) 35位 たった1つの質問で慢性腰痛患者のうつを評価できる (2014/2/21) 36位 スタチン時代にHDL上昇薬は必要か／BMJ (2014/8/7) 37位 就寝時、部屋は暗くしたほうがよいのか：奈良医大 (2014/8/29) 38位 認知症のBPSD改善に耳ツボ指圧が効果的 (2014/10/28) 39位 統合失調症患者の突然死、その主な原因は (2014/4/18) 40位 うつ病と殺虫剤、その関連が明らかに (2014/7/9) 41位 帯状疱疹のリスク増大要因が判明、若年ほど要注意／BMJ (2014/5/26) 42位 慢性のかゆみ、治療改善に有用な因子とは？ (2014/7/1) 43位 女性の顔の肝斑、なぜ起きる？ (2014/5/8) 44位 DES1年後のDAPT：継続か?中断か?／Lancet (2014/7/30) 45位 駆出率が保持された心不全での抗アルドステロン薬の効果は？／NEJM (2014/4/23) 46位 レビー小体型認知症、パーキンソン診断に有用な方法は (2014/10/30) 47位 アトピー性皮膚炎患者が避けるべきスキンケア用品 (2014/2/6) 48位 タバコの煙を吸い込む喫煙者の肺がんリスクは3.3倍：わが国の大規模症例対照研究 (2014/6/18) 49位 世界中で急拡大 「デング熱」の最新知見 (2014/10/17) 50位 円形脱毛症とビタミンDに深い関連あり (2014/4/10) 51位 不眠の薬物療法を減らすには (2014/7/23) 52位 オメプラゾールのメラニン阻害効果を確認 (2014/11/6) 53位 タバコ規制から50年で平均寿命が20年延長／JAMA (2014/1/16) 54位 ICUでの栄養療法、静脈と経腸は同等／NEJM (2014/10/15) 55位 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット (2014/3/17) 56位 COPDにマクロライド系抗菌薬の長期療法は有効か (2014/1/13) 57位 座りきりの生活は心にどのような影響を及ぼすか (2014/5/12) 58位 PSA検診は有用か：13年後の比較／Lancet (2014/8/22) 59位 気道感染症への抗菌薬治療　待機的処方 vs 即時処方／BMJ (2014/3/17) 60位 血圧と12の心血管疾患の関連が明らかに～最新の研究より／Lancet (2014/6/19) 61位 マンモグラフィ検診は乳がん死を抑制しない／BMJ (2014/2/21) 62位 機能性便秘へのプロバイオティクスの効果 (2014/8/14) 63位 超高齢の大腸がん患者に手術は有用か：国内での検討 (2014/2/14) 64位 糖尿病予防には歩くよりヨガ (2014/8/4) 65位 乳がん術後リンパ節転移への放射線療法、効果が明確に／Lancet (2014/3/31) 66位 75歳以上でのマンモグラフィ検診は有効か (2014/8/11) 67位 大腸がん術後の定期検査、全死亡率を減少させず／JAMA (2014/1/23) 68位 「歩行とバランスの乱れ」はアルツハイマーのサインかも (2014/5/13) 69位 食事由来の脂肪酸の摂取状況、国によって大きなばらつき／BMJ (2014/4/28) 70位 心房細動合併の心不全、β遮断薬で予後改善せず／Lancet (2014/9/19) 71位 薬剤溶出ステントの直接比較、1年と5年では異なる結果に／Lancet (2014/3/24) 72位 ピロリ除菌、糖尿病だと失敗リスク2倍超 (2014/8/21) 73位 認知症にスタチンは有用か (2014/7/25) 74位 RA系阻害薬服用高齢者、ST合剤併用で突然死リスク1.38倍/BMJ (2014/11/20) 75位 腰痛へのアセトアミノフェンの効果に疑問／Lancet (2014/8/6) 76位 食べる速さはメタボと関連～日本の横断的研究 (2014/9/12) 77位 うつになったら、休むべきか働き続けるべきか (2014/9/16) 78位 英プライマリケアの抗菌治療失敗が増加／BMJ (2014/10/1) 79位 総胆管結石疑い 術前精査は必要?／JAMA (2014/7/21) 80位 歩くスピードが遅くなると認知症のサイン (2014/10/8) 81位 前立腺がん、全摘vs.放射線療法／BMJ (2014/3/10) 82位 緑茶が認知機能低下リスクを減少～日本の前向き研究 (2014/6/3) 83位 高力価スタチンが糖尿病発症リスクを増大させる／BMJ (2014/6/16) 84位 乳がんの病理学的完全奏効は代替エンドポイントとして不適／Lancet (2014/2/27) 85位 Na摂取増による血圧上昇、高血圧・高齢者で大／NEJM (2014/8/28) 86位 抗グルタミン酸受容体抗体が神経疾患に重大関与か (2014/8/15) 87位 歩数を2,000歩/日増加させれば心血管リスク8％低下／Lancet (2014/1/8) 88位 肩こりは頚椎X線で“みえる”のか (2014/3/19) 89位 地中海式ダイエットと糖尿病予防 (2014/4/7) 90位 閉塞性睡眠時無呼吸、CPAP vs. 夜間酸素補給／NEJM (2014/6/26) 91位 揚げ物は肥満遺伝子を活性化する？／BMJ (2014/4/3) 92位 6.5時間未満の睡眠で糖尿病リスク上昇 (2014/9/4) 93位 セロトニン症候群の発現メカニズムが判明 (2014/3/14) 94位 日本発！牛乳・乳製品を多く摂るほど認知症リスクが低下：久山町研究 (2014/6/20) 95位 肥満→腰痛のメカニズムの一部が明らかに (2014/8/8) 96位 低炭水化物食 vs 低脂肪食 (2014/8/7) 97位 認知症患者の調子のよい日/ 悪い日、決め手となるのは (2014/3/21) 98位 統合失調症患者は、なぜ過度に喫煙するのか (2014/7/2) 99位 血糖降下強化療法の評価―ACCORD試験続報／Lancet (2014/8/20) 100位 小児BCG接種、結核感染を2割予防／BMJ (2014/8/21) #feature2014 .dl_yy dt{width: 50px;} #feature2014 dl div{width: 600px;}

臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、日本の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しているNPO法人です。 本企画『CLEAR!ジャーナル四天王』では、CareNet.comで報道された海外医学ニュース『ジャーナル四天王』に対し、鋭い視点で解説します。 コメント総数は280本（2014年11月現在）。今年掲載されたなかからアクセス数の多かった解説記事のトップ20をお届けします。 1位 「降圧薬服用患者が大幅に減る見通し、というより減らした」というほうが正確かもしれない：EBMは三位一体から四位一体へ（解説：桑島 巌 氏） (2014/5/20) 2位 これがなぜLancetに!?（解説：桑島 巌 氏） (2014/9/19) 3位 慢性心不全治療のパラダイムシフト：ACE阻害薬はもはや標準薬ではない！（解説：平山 篤志 氏） (2014/9/8) 4位 脳動静脈奇形（未破裂）の予防的切除や塞栓術などの介入療法では予後を改善できない（解説：中川原 譲二 氏） (2014/1/13) 5位 過度な減塩は死亡率を増やすか？ ガイドライン推奨1日6g未満に一石を投じる研究（解説：桑島 巌 氏） (2014/8/21) 6位 患者に「歩け、歩け運動」を勧める具体的なエビデンス（解説：桑島 巌 氏） (2014/1/17) 7位 心臓マッサージは深度5cmで毎分100回：その自動化への課題（解説：香坂 俊 氏） (2014/1/8) 8位 心房細動アブレーションにおける新しいMRI指標：そのメリットとデメリット（解説：山下 武志 氏） (2014/2/18) 9位 DESは生命予後改善効果を持つ!?従来の説に一石（解説：野間 重孝 氏） (2014/7/28) 10位 よいメタ解析、悪いメタ解析？（解説：後藤 信哉 氏） (2014/1/21) 11位 急性心不全治療には新たな展開が必要では？（解説：平山 篤志 氏） (2014/1/10) 12位 大腸腺腫切除後の長期的な大腸がん死亡率（解説：上村 直実 氏） (2014/9/30) 13位 急性静脈血栓塞栓症（VTE）の治療戦略―4万5,000症例メタ解析（解説：中澤 達 氏） (2014/10/29) 14位 期待が大きいと失望も大きい：プラセボをおくことの重要性を教えてくれた試験。（解説：桑島 巌 氏） (2014/4/15) 15位 これでC型肝炎を安全に完全に治せる？（解説：溝上 雅史 氏） (2014/5/29) 16位 スタチン治療はやはり糖尿病を増やすのか？そのメカニズムは？（解説：興梠 貴英 氏） (2014/11/6) 17位 破裂性腹部大動脈瘤に対する開腹手術 vs. 血管内修復術（解説：中澤 達 氏） (2014/2/12) 18位 診察室での血圧測定はもういらない？－高血圧診療は、自己測定と薬の自己調整の時代へ（解説：桑島 巌 氏） (2014/9/17) 19位 小児BCG接種、結核菌への感染を2割予防－（解説：吉田 敦 氏） (2014/9/26) 20位 このテーマまだ興味がわきますか？アブレーション vs. 抗不整脈薬（解説：山下 武志 氏） (2014/3/6) #feature2014 .dl_yy dt{width: 50px;} #feature2014 dl div{width: 600px;}

第13回：潜在性結核感染症について監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 プライマリケアの現場では、結核の診断は悩まされるテーマの1つです。私も、年に数回結核と遭遇しますが、結核を疑わないと診断できないため、リスクの高い患者さんでは意識して診療するようにしています。世界的には潜在性結核感染症に対する治療の必要性についての認識が高まっており、今回American Family Physicianに潜在性結核感染症についてのまとめが掲載されたため、紹介します1) 。 なお、アジアは結核感染率が高いと紹介されていますが、本文中の図によるとアジアの中では日本と中東では感染率が低いとのことで意外でした。ちなみに、日本の新規登録結核患者数は毎年約2万人で推移し、そのうち新規登録潜在性結核感染症は平成25年で7,147人でした2) 。 以下、American Family Physician　2014年6月1日号1) より要旨（抜粋、意訳）潜在性結核感染症は、結核菌に感染しているが症状がなく、他者への感染力も持たない状態である。活動性結核へ進展する生涯リスクは5～10%であり、このうちの半分は初感染から2年以内に発症する。米国では、活動性結核の80%以上が潜在性結核感染症からの発症であるため、潜在性結核感染症へのスクリーニングと早期治療が必要と考えられている。潜在性結核感染症のスクリーニングは、高リスクグループにのみ推奨される。米国における高リスクグループとは、感染率の高い国（アフリカのほとんどの国、アジア、東ヨーロッパ、中米、南米）からの過去5年以内の移民、医療従事者、収容施設の入居者や労働者、ホームレスなどである。とくに、アジアからの移民は、非ヒスパニック系白人の25倍とリスクが高い。低リスクグループでは、仕事や旅行等で高リスク集団に入る者にのみスクリーニングが必要となる。スクリーニングに際しては、まず高リスク者を問診票で識別する。スクリーニング検査としては、ツベルクリン皮膚試験（tuberculin skin test;以下TST）と、IFN-γ刺激試験（interferon-gamma release assay;以下IGRA）がある。TSTは、評価のために再診が必要となること、BCG接種者（とくに接種後10年未満）や環境中の抗酸菌曝露者では偽陽性となるおそれがあるなど、いくつか限界がある。IGRAはこれらの欠点をカバーするが、費用と血液採取を要する点で制約される。また、5歳未満の小児では結果が不安定となるためTSTが望ましい。潜在性結核感染症に対しては、TSTとIGRAの有用性を比較した研究が乏しい。潜在性結核感染症の治療は、活動性結核を除外（患者の病歴、身体診察、胸部レントゲン撮影し、レントゲン異常があった場合は3回の喀痰塗抹検査）してから行うべきである。標準治療のイソニアジド9ヵ月投与は、効果は高いが完遂率が低いため、期間や薬剤の異なる複数のレジメンがある。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Hartman-Adams H, et al. Am Fam Physician. 2014; 89: 889-896. 2） 厚生労働省. 平成25年結核登録者情報調査年報集計結果（概況）.