適格なヒトの糞から集めた細菌を成分とするクロストリジオイデス・ディフィシル（C. difficile）感染症（CDI）の再発予防経口薬・Vowst（SER-109）が米国FDAに承認されました1,2）。米国でCDIは最も一般的な医療関連感染症の1つで、毎年1万5,000人～3万人がそのために亡くなっています。人の腸には数百万種もの微生物がいます。抗菌薬の服用などによってその共存の均衡が崩れてはびこったC. difficileが分泌する毒素が下痢、腹痛、発熱、果ては臓器不全や死をもたらします。CDIはひとたび回復しても再発することがあり、再発が増えるごとに再発しやすさも上昇するという悪循環があり、残念ながら再発CDIの治療は限られています。先週4月26日に承認されたVowstのような糞中微生物の補給は腸微生物の均衡回復を助けてCDIの再発を予防すると考えられています。米国のバイオテクノロジー企業であるSeres Therapeutics社が開発したVowstはヒトの糞から集めた生きた細菌を含むカプセル剤です。1日1回4カプセルを3日間連続して服用することでCDI再発を予防します。その効果は先立つ1年間にCDIを3回以上経験し、標準的な抗菌薬治療でひとまず症状が収まっている患者を募った第III相試験3）で裏付けられています。試験には182例が参加し、Vowst投与群89例の8週間のCDI再発率は12％でした。すなわち9割近い88％が8週時点を再発なしで迎えることができました。一方、プラセボ群では半数近い40％が8週後までに再発し、無再発患者の割合は60％でした。よってVowst投与群の無再発率は差し引きでプラセボ群を28％上回りました。Vowst投与群の再発率はその後も低いままで、6ヵ月経っても約8割（79％）の被験者が無再発を保っていました。プラセボ群では半数を超える53％が6ヵ月後までに再発しています。Vowstの原料である糞やその糞の提供者に伝染性病原体一揃いが含まれていないことは検査されますが、感染源の混入の恐れはあります。また、食物アレルギー源を含んでいるかもしれません。とはいえ幸いなことに試験でVowstと関連する重篤な有害事象は認められていません。世界に名立たる食品メーカーNestlé（ネスレ）の栄養科学事業Nestlé Health ScienceがSeres社と協力してVowstを米国で販売します。排泄物から作るとはいえ開発費や製造などの諸々の手間を考慮すると安上がりとは言えないらしく、3日間の同剤治療の値段は1万7,500ドル（240万円ほど）です4）。ヒトの糞から集めた微生物が成分の薬の承認はVowstが初めてではありません。スイスのFerring社のCDI再発予防薬Rebyotaが昨年の暮れに米国承認に至っています5,6）。ただしRebyotaは浣腸薬であり、経口薬のVowstの方が使いやすいかもしれません。また、第III相試験での単回のRebyota浣腸の8週間無再発率は71％でプラセボとの差し引きの効果増分は13％であり7）、間接比較なのであまり頼りになりませんが上述したVowstの第III相試験での効果増分28％の方が見栄えします。参考1）FDA Approves First Orally Administered Fecal Microbiota Product for the Prevention of Recurrence of Clostridioides difficile Infection / PRNewswire2）Seres Therapeutics and Nestl? Health Science Announce FDA Approval of VOWSTTM （fecal microbiota spores, live-brpk） for Prevention of Recurrence of C. difficile Infection in Adults Following Antibacterial Treatment for Recurrent CDI / BUSINESS WIRE3）Feuerstadt P, et al. N Engl J Med. 2022;386:220-229.4）Seres and Nestl? take on Ferring in C diff / Evaluate5）FDA Approves First Fecal Microbiota Product / PR Newswire6）Ferring Receives U.S. FDA Approval for REBYOTA®（fecal microbiota, live-jslm） - A Novel First-in-Class Microbiota-Based Live Biotherapeutic / BusinessWire7）Khanna S, et al. Drugs. 2022;82:1527-1538.

　トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）に対して不応または抵抗性を示すHER2陽性転移のある乳がん患者の治療において、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は医師が選択した治療と比較して、無増悪生存期間（PFS）が有意に延長し、安全性プロファイルはすでに確立されたものと一致し、新たな安全性シグナルは観察されなかったことが、フランス・パリ・サクレー大学のFabrice Andre氏らが実施した「DESTINY-Breast02試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年4月19日号で報告された。227施設の無作為化第III相試験　DESTINY-Breast02試験は、北米、欧州、アジア（日本を含む）、オーストラリア、ブラジル、イスラエル、トルコの227施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2018年9月～2020年12月の期間に患者のスクリーニングと無作為割り付けが行われた（Daiichi SankyoとAstraZenecaの助成を受けた）。　年齢18歳以上、病理学的に切除不能なHER2陽性転移のある乳がんが確認され、T-DM1による治療歴があり、画像所見で病勢の進行が認められ、全身状態が良好な患者（ECOG PSスコア0/1）が、T-DXd（5.4mg/kg、3週ごとに静脈内投与）、または医師の選択による治療を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。　医師の選択による治療は、カペシタビン＋トラスツズマブまたはカペシタビン＋ラパチニブとされ、いずれも21日スケジュールで投与された。　主要評価項目はPFSであり、最大の解析対象集団（FAS）において盲検下に独立の中央判定で評価が行われた。OSも良好、14％で完全奏効　608例が登録され、T-DXd群に406例、医師選択治療群に202例が割り付けられた。それぞれ2例および7例が実際には治療を受けなかったが、608例すべてがFASに含まれた。　年齢中央値は、T-DXd群が54.2歳（四分位範囲[IQR]：45.5～63.4）、医師選択治療群は54.7歳（48.0～63.0）であり、男性がそれぞれ3例および2例、白人が63％ずつ、アジア人が30％および28％含まれた。フォローアップ期間中央値は、21.5ヵ月および18.6ヵ月だった。　盲検下独立中央判定によるPFS中央値は、T-DXd群が17.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：14.3～20.8）と、医師選択治療群の6.9ヵ月（5.5～8.4）に比べ、有意に延長した（ハザード比[HR]：0.36、95％信頼区間[CI]：0.28～0.45、p＜0.0001）。　全生存期間（OS）中央値は、T-DXd群が39.2ヵ月（95％CI：32.7～評価不能[NE]）であり、医師選択治療群の26.5ヵ月（21.0～NE）に比し、有意に延長した（HR：0.66、95％CI：0.50～0.86、p＝0.0021［統計学的有意性の境界値：p＝0.0040］）。また、奏効率は、それぞれ70％（283/406例）および29％（59/202例）であり、内訳は完全奏効が14％（57例）および5％（10例）、部分奏効は56％（226例）および24％（49例）だった。抗体-薬物複合体による逐次治療の可能性　頻度の高い治療関連有害事象として、悪心（T-DXd群73％［293/404例］、医師選択治療群37％［73/195例］）、嘔吐（38％［152例］、13％［25例］）、脱毛（37％［150例］、4％［8例］）、疲労（36％［147例］、27％［52例］）、下痢（27％［109例］、54％［105例］）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（2％［7例］、51％［100例］）が認められた。　Grade3以上の治療関連有害事象は、T-DXd群が53％、医師選択治療群は44％で発現し、薬剤関連の間質性肺疾患がそれぞれ10％（42例、Grade5［死亡］の2例を含む）および＜1％（1例）でみられた。　著者は、「われわれの知る限りこの研究は、抗体-薬物複合体が、別の抗体-薬物複合体による治療で病勢が進行した患者において有意な有益性を示した初めての無作為化試験であり、HER2陽性転移のある乳がんや他の患者集団における抗体-薬物複合体の逐次治療に関して、明るい展望をもたらすものである」としている。

　米食品医薬品局（FDA）は4月6日、早産予防を適応として販売されていたヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル注射液（米国での商品名Makena）の承認を正式に撤回した。　同薬は、自然早産の既往を有する単胎妊娠女性の早産リスクを低減するとして、FDAの迅速承認プログラムで2011年に初承認された。しかし、迅速承認の条件となっていた市販後の臨床研究で、その有効性が疑問視されるとともに、血栓やうつ病などの深刻な副作用の発生が指摘されていた。　このためFDAは、Makenaの承認撤回を長らく模索していた。2020年には、有効性のエビデンス不足と副作用の問題から、FDA傘下の医薬品評価研究センター（CDER）が同薬の承認撤回を提案。2022年10月に開催されたFDA諮問委員会で、パネルメンバーが14票対1票で市場撤退を勧告したことを受けて、今回の承認撤回につながった。　FDAのRobert Califf氏はニュースリリースの中で、「科学研究分野と医療分野において、早産予防と早産で生まれた新生児の予後改善に有効性を示す治療法をまだ見つけられていないことは痛恨である。しかし原則として、FDAにおける医薬品の承認の基準は、ベネフィットとリスクの良好な評価にある。そのためFDAとしては、良好な評価を得られない医薬品の承認は維持できない」とコメントした。　FDAはMakenaの承認撤回にあたり、早産が黒人女性にとって重大な健康リスク格差をもたらしているという事実を強く認識していると指摘した。FDAのチーフサイエンティストであるNamandje Bumpus氏は、「早産は母子双方の健康にとって深刻な問題であり、黒人女性の早産を含む健康格差に社会・医療制度が影響していることを、われわれはまず認識している。今回の決定は、こうした懸念を軽視することを意図したものでは断じてなく、むしろ、今後の研究の活性化につながることを期待したものである」と述べている。　今年3月には、Makenaを有する製薬企業であるCovis Pharma社が同薬を市場から撤退させた。同社の最高イノベーション責任者であるRaghav Chari氏は、撤退時のプレスリリースの中で、「早産のリスクが最も高い女性に対する有効性を含め、Makenaはベネフィットとリスクの良好な結果を有すると当社は考えている。それでも、自主的に製品を撤回し、FDAと協力して秩序ある回収を目指していく」と述べていた。

　2月17日・18日に東京・東京国際フォーラムで「第57回 糖尿病学の進歩」（世話人：馬場園 哲也氏［東京女子医科大学 内科学講座 糖尿病・代謝内科学分野 教授・基幹分野長］）が開催された。　近年、「糖尿病」という病名について患者や医療者から疑問の声が出され、糖尿病というネガティブなイメージからさまざまな不利益を受けていることも表面化している。そこで本稿では、「糖尿病診療に必要な知識」より「糖尿病スティグマとアドボカシー活動」（田中 永昭氏［国家公務員共済組合 枚方公済病院 内分泌代謝内科］）の内容をお届けする。医療者は糖尿病のある人を知らずに傷つけているかもしれない　糖尿病という「スティグマ＝烙印」は、マイナスイメージであり、今では「『恥』や『不信用』の烙印となっている」と田中氏は指摘する。また、糖尿病というだけで就職できない、保険への加入ができないなど糖尿病のある人には社会的な不利益が起こっているだけでなく、本人の自尊感情の低下や治療機会の喪失なども散見されるという。　これらの偏見や差別は、社会の糖尿病の知識と理解の不足から起こるものであり、実際、糖尿病のある人の多くは決して「食べ過ぎ」などの不健康な生活習慣が起因するものではなく、最近の調査では40歳からの平均余命も糖尿病のない人と変わらないと報告されている。　そして、「医療者から糖尿病のある人へのスティグマもみられることも重要な課題である」と田中氏は指摘する。たとえば、いわゆる「療養指導」がうまくいかないときに「やっぱり糖尿病だから」と相手をみてしまったり、口走ってしまったりすることがみられるという。糖尿病のある人と話し合うときに、医療者が理想の患者像を勝手に創造し、糖尿病のある人を低くみていることが問題とされる。そして、こうした行動や発言がされることで、糖尿病のある人に自己スティグマを負わせ、自分は誰かに相談したり、誰かの助けを求めたりするに値しない人間だと思わせてしまい、ひいては糖尿病治療の中断や医療機関への通院を止めるなど、さらに糖尿病治療へ悪い影響をもたらすと田中氏は懸念を示す。　実際、田中氏らが信頼性と妥当性を担保したスティグマ質問票「KISS（Kanden Institute Stigma Scale）」を開発・調査したところ、糖尿病のある人は糖尿病のない人と比べてKISSの総スコアが有意に高値であったことから、糖尿病のある人は糖尿病というスティグマに苦しんでいる状況がうかがえたという。糖尿病スティグマ解消のためにできること　こうした、病気へのスティグマへの解決方法の1つに“Shared decision-making”がある。これは、医療者と糖尿病のある人がエビデンスに基づく治療や糖尿病のある人の人生観を共有することで、一緒に治療方針や目標を決定するというものである。「糖尿病のある人との面談の際、医療者は尊厳を持ち、相手の話をよく聞き、行動の禁止や拒否、指示、命令などは避けるように心がける必要がある」と田中氏は提案する。　アドボカシー（提言）活動については、日本糖尿病協会が行っており、糖尿病の特性などについて社会に認知してもらうために数々の提言を行っている。とりわけ近年では、「糖尿病」という病名に対して、糖尿病のある人にとって心理的な負担が大きいことから、見直しの議論が始められている。同会ではそのほかにも、糖尿病という病気の誤った認識の是正や正しい理解の内容を発信している。また、すぐにできることとして医療用語の改訂なども提案している。たとえば、「アドヒアランス」を「実施率」へ、「血糖コントロール」を「血糖マネジメント」などへの言い換えである。「血糖マネジメント」については、「『糖尿病のある人と医師が共通の目標を立てて、その達成のための計画を話し合うこと』という、本来医療者が実施したいことを適切に表現する言葉を使うべきだ」と田中氏は提言する。　最後に田中氏は、「糖尿病スティグマを認識することで、医療者も糖尿病のある人を模範的な患者像に押し込めるような関わり方は止めて、スティグマ解消に立ち上がってもらいたい」と期待を寄せた。

　リトアニア・ビータウタス・マグヌス大学のModesta Morkeviciute氏らは、完璧主義・タイプA性格・仕事依存症の関係性を、仕事に対する外因性のモチベーション、親の仕事依存度および要求が厳しい組織の影響を介し調査した。その結果、仕事依存症は個人の性格的な要因を発端とし、家族や組織の状況などが個人の性格的な要因の表出を高め、仕事依存症の発現を促進する可能性が示唆された。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2023年3月4日号の報告。　対象は、リトアニアのさまざまな組織の従業員621人。オンラインの自記式アンケートを用いて、横断的研究を実施した。仮説検証前に、状況変数に基づき対象者のサブグループを特定するため、潜在プロファイル分析（LPA）を実施した。仮説検証には、構造方程式モデリングを用いた。　主な結果は以下のとおり。・LPAでは、親の仕事依存に関する2つのプロファイル（親の仕事依存度が低い/高い）および要求が厳しい組織に関する3つのプロファイル（要求の厳しさがわずか/中程度/強い）が確認された。・要求の厳しさが強い組織の従業員では、完璧主義・タイプA性格・仕事依存症との直接的な関連性は、ポジティブかつ、より強力であった。・完璧主義・タイプA性格・仕事依存症の間接的な（外因性のモチベーションを介した）関係性は、親の仕事依存度が高い場合、ポジティブかつ、より強力であった。

　ファイザー社が開発したRS（呼吸器合胞体）ウイルスワクチンは、高齢者と乳児の双方でRSウイルス感染症を安全かつ効果的に予防するという2件の臨床試験の結果が報告された。ファイザー社は、同ワクチンの高齢者に対する接種が5月までに、妊婦に対する接種が8月までに米食品医薬品（FDA）により承認されるものと見ている。これらの臨床試験の結果は、「The New England Journal of Medicine（NEJM）」に4月5日掲載された。　RSウイルスに感染しても、通常は風邪様の症状が現れる程度だ。しかし米国では、1歳未満の子どもの気管支炎と肺炎の最も一般的な原因ウイルスがRSウイルスである。また、このウイルスは高齢者、特に健康状態が不良な人にリスクをもたらす。米疾病対策センター（CDC）によると、毎年、5万8,000〜8万人の5歳未満の子ども、および6万〜16万人の高齢者がRSウイルス感染症で入院し、さらに6,000〜1万人の高齢者が同感染症により死亡しているという。　RSウイルスワクチンの臨床試験は1960年代に実施されたが、ワクチンにより産生された抗体が、ウイルスへの感染や重症化を促してしまう「抗体依存性感染増強」を引き起こし、失敗に終わった。しかし、2010年代初頭、米国国立衛生研究所（NIH）の研究グループが、RSウイルスのヒト細胞への侵入に関わるウイルス表面のFタンパク質がヒト細胞の受容体と結合し、ウイルス粒子が細胞膜と融合した後に構造を変えることを突き止めた。そして、RSウイルスワクチンが効果を発揮するには、融合前のFタンパク質の構造をターゲットにする必要があることを報告した。この画期的な発見により、ファイザー社やグラクソ・スミスクライン（GSK）社をはじめとする製薬企業が、安全で効果的なRSウイルスワクチンの開発をめぐって競争を繰り広げている。　2件の臨床試験のうち、高齢者を対象にした第3相試験では、中間解析の時点で60歳以上の高齢者3万4,284人がファイザー社のRSウイルスワクチン（1万7,215人）、またはプラセボ（1万7,069人）のいずれかを接種する群にランダムに割り付けられていた。解析の結果、RSウイルスワクチン接種群では、3種類以上の兆候や症状を伴うRSウイルス感染に関連した下気道疾患の予防に85.7％、2種類以上の兆候や症状を伴う同疾患の予防に66.7％の効果を有することが明らかになった。　米ジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生大学院国際保健学分野教授のRuth Karron氏は、「重症化においては入院に関心が集まるが、この中間解析では、入院に対する有効性を示すことはできなかった。しかし、2種類以上よりも3種類以上の兆候や症状を伴うRSウイルス感染症に対する有効性の方が高かったことから、重症化の予防効果も期待できるのではないか」と述べている。　一方、妊婦を対象に18カ国で実施された第3相試験では、妊娠24〜36週の妊婦にファイザー社のRSウイルスワクチン（3,682人）、またはプラセボ（3,676人）がランダムに投与された。その後、生まれた子どもの追跡調査を行い、ワクチンによって産生された母親の抗体が子どもに保護効果をもたらすのかどうかを確認した。　RSワクチン接種群の子ども3,570人、プラセボ接種群の子ども3,558人を対象にした中間解析の結果、入院を要するような重症の下気道感染症が生じたのは、生後90日以内ではRSワクチン接種群の子どもで6人、プラセボ接種群の子どもで33人（ワクチンの有効性81.8％）、生後180日以内では同順で19人と62人（ワクチンの有効性69.4％）であることが明らかになった。ファイザー社の副社長であり臨床ワクチン研究の長を務めるBill Gruber氏は、「乳児を守るためには、妊娠中の母親がワクチンを接種し、抗体を子どもに受動的に移行させる必要がある。FDAの承認が早ければ早いほど、RSウイルスワクチンを接種できる妊婦の数が増え、保護される乳児の数も増える」と話している。　なお、Gruber氏によると、ファイザー社は、ワクチン接種後の副作用の有無と、接種による保護効果の持続期間を確認するために、今後もワクチン接種者を追跡調査する予定とのことだ。

　精巣がん患者のうち、初期の転移性セミノーマ患者では、化学療法や放射線療法は必要ではなく、後腹膜（腹膜の外側と腹壁の間の腔）にあるリンパ節の切除〔後腹膜リンパ節郭清術（RPLND）〕だけで十分であるという研究結果が報告された。研究論文の筆頭著者である、米南カリフォルニア大学ケック医学校の泌尿器科腫瘍医Siamak Daneshmand氏は、「試験対象者の大多数がRPLNDのみで治癒し、従来の化学療法や放射線療法に付随する毒性を回避できることが本研究で示された。われわれは、セミノーマに対するこの手術が、近い将来、治療ガイドラインに組み込まれることを確信している」と話している。研究の詳細は、「Journal of Clinical Oncology」に3月13日掲載された。　精巣がんは15〜35歳の若い男性に最も多く発生するがんであり、たいていの場合、治療可能である。精巣がんでは、まず精巣の摘出手術を行う。その後、腫瘍組織の病理組織検査により、セミノーマ（精上皮腫）と非セミノーマに分類した上で、それぞれに適した治療を行う。がんの転移が腹部大動脈と腹部大静脈周囲のリンパ節にとどまっている早期転移性（ステージ2）セミノーマに対しては通常、リンパ節のがんを化学療法と放射線療法により小さくしたり、がん細胞を死滅させたりする治療が行われる。RPLNDは、そのような治療が奏効しない際に実施されるが、転移性セミノーマに対する単独の治療法としては実施されていない。　しかし、化学療法や放射線療法は、心疾患や二次がんなどの長期的な副作用を伴う。この問題に対処するために、Daneshmand氏らは、後腹膜のリンパ節腫脹の程度が小さい（1〜3cm）セミノーマ患者55人を今回の試験に登録。ファーストライン治療としてRPLNDを実施し、その安全性と有効性を検討した。主要評価項目は、2年無増悪生存率とした。　その結果、RPLND後、中央値33カ月の追跡期間中に12人でがんが再発したが（再発率22％）、対象患者の81％は2年間がんが再発することなく生存していた。2年時点での全生存率は100％を達成した。がんが再発した10人には化学療法が、残る2人には再手術が行われた。最後の追跡調査時にこれらの再発患者は、病状が悪化することなく生存していた。安全性に関しては、短期的な合併症が4人に生じ、長期的な合併症として、切開ヘルニア（1人）と無射精（3人）が生じた。　Daneshmand氏は、「100％の全生存率は、手術後に再発した患者でも治癒可能であることを示唆している」とケック医学校のニュースリリースで、述べている。さらに同氏は、「早期の転移性セミノーマは、生存率が極めて高いものの、化学療法や放射線療法で治療した場合、治癒には高い犠牲を伴う可能性がある。それに対して手術による治療では、患者は治癒を見込めるだけでなく、闘病後の高いQOLを得ることもできるだろう」と述べている。

オンライン学会、質疑応答中に使える表現コロナ禍で急増したオンライン学会。オンラインのプレゼンでは、オフライン（現地）とはまた違った特有の言い回しを知っておく必要があります。ここでは、前回のトラブル編に続いて、「オンライン学会ならでは」のフレーズを取り上げます。質疑応答の際のフレーズCould you type it in the chat?（チャット欄に書き込んでもらえますか？）これも、プレゼンテーションに限らず、オンライン会議をしている時には頻出のフレーズです。質問が十分聞き取れなかったなどの場合には、こうやって文字に誘導できるのもオンライン会議の強みですね。May I chime in?（お話し中ですが、一言いいですか？）“chime in”の“chime”は音の通り「チャイム（鐘）」を意味する言葉です。しかし、ここでは“chime”に“in”が付いているので、「チャイムを鳴らして入り込む」という意味合いを持つことになります。ここで入り込むのは家ではなく、会話や議論。そこから転じて、「会話に入り込む」、「口を挟む」などの意味合いで用いることができるフレーズになります。Please feel free to unmute yourself and stop me anytime for questions or comments.（質問やコメントがあれば、いつでも音声をオンにしてプレゼンを遮ってください）先に出てきた“mute”とは逆に、音声を「オン」にするというときには、“mute”に“un-”という否定の接頭辞を付けて、“unmute”という動詞を使います。“Please feel free to”というのは「ご自由にどうぞ」という意味を持つフレーズで、使い勝手がいいので合わせて覚えてしまいましょう。In the interest of time, please save your questions till the end.For the sake of time, I would like to take questions at the end of my talk.（時間の都合上、質問は最後にしてください）質問を途中では取らずに、最後に取りたいことを伝えたい時には、このような表現もできます。“In the interest of time”や“For the sake of time”で「時間の都合上」という意味になります。途中退室が必要な際のフレーズ“Sorry, I need to jump off for another session at 3 pm.”（申し訳ないのですが、次のセッションのために3時に退出します）オンラインの画面で“jump”という動詞はなかなか出てこないかもしれませんが、とても自然でよく使われる表現です。知らないとなかなか使いこなせないので、こういった表現も覚えておくと便利です。講師紹介

　米ペンシルベニア州ハーミテージ市のCynthia Elfordさん（63歳）は、1型糖尿病が原因で左脚を失った。日焼けした足の親指がその後黒っぽく変色し、切断を余儀なくされたのだ。そして彼女は、右脚も同じ状態になりつつあると言われていた。　手足に血液を送る動脈が狭くなる末梢動脈疾患（PAD）があると、下肢の切断を要する状態になりやすい。治癒を促す血流があまりにも少ないと、小さな傷などでも壊死してしまうことがあるためだ。しかし、侵襲性が極めて低い"LimFlow"と呼ばれるシステムを用いた実験段階の治療法のおかげで、Elfordさんは今のところ右脚を切断することなく過ごしている。この治療法は、虚血状態にある脚に新鮮な血液を送るために、静脈を動脈にかえるというものだ。LimFlowの安全性と有効性について調べる目的で実施された臨床研究では、治療を受けた患者の76％が下肢切断を回避できたという。この結果は、「The New England Journal of Medicine（NEJM）」3月30日号に発表された。　ElfordさんがLimFlowによる治療を受けたのは2018年4月だった。その5年後、彼女の右脚は治癒し、痛みが消失した。Elfordさんの主治医で研究を主導した米ユニバーシティ・ホスピタルズ・ハリントン心臓血管研究所のMehdi Shishehbor氏は、「研究参加者は、もしこの研究に参加していなければ、膝下、あるいは膝上から脚を切断しなくてはならなかっただろう。彼らの脚を残せたのは、私にとっても喜びだ」と話す。　LimFlowでは、まず、閉塞した動脈と、新たな動脈として使う近くの静脈に1本ずつカテーテルを挿入する。次に、これらのカテーテルを使って、ステントグラフトで動脈と静脈をつなげて、静脈を動脈の代わりとなる血管にする。治療は鎮静下で行われるが全身麻酔は不要で、翌日には帰宅できるという。　Shishehbor氏らは今回、治療選択肢のない（ノーオプション）包括的高度慢性下肢虚血（CLTI）の患者105人（平均年齢70歳）を米国内の20施設で試験に登録し、LimFlowによる治療を実施した。その結果、104人で静脈の経カテーテル動脈化に成功し、治療6カ月後の時点での切断回避生存率は66.1％と推定された。また、6カ月後の時点で足関節より上での切断を回避できた患者は67人（Kaplan-Meier解析で76.0％と推定）であり、傷が完全に治癒した患者の割合は25％（16/63人）、傷が治癒の過程にあることが確認された患者の割合は51％（32/63人）であった。　さらに、一部の患者では血流が回復したことにより、新たな毛細血管や小さな動脈が作られていることが確認され、これにはShishehbor氏らも驚かされたという。一方、副作用に関しては、体液の貯留によってある程度のむくみが出ることが予想されていたが、動脈化した静脈以外の静脈のおかげで広範な体液の貯留は起こらなかったという。また、デバイス関連の有害事象の報告はなかった。　LimFlowによる治療は、ノーオプションのCLTI患者にとって、新たな希望となる治療法として期待されているとShishehbor氏は言う。「こうした患者では、残念ながら約20～30％の確率で重症化かつ石灰化が進んでいるため、バイパス術や血管内手術を施行しても効果が得られない」と同氏は説明する。　PAD以外のCLTIのリスク因子は、慢性腎臓病、高血圧、脂質異常症などだ。今回の研究の背景情報によると、米国での下肢切断件数は年間約18万5,000件に上る。Shishehbor氏は、「米国では毎日約500人の患者が脚を失っている」と言う。　ただし、この治療は痛みを伴う。Elfordさんは「医師たちから、治療後にひどい痛みが出ることは伝えられていた」と振り返る。そして、「実際、それは経験したことのないような痛さだった。乗り越えるのは簡単ではなかったが、脚のない人生を送るのと、ある程度の痛みを耐えて私が経験したような結果を得るのと、どちらが良いだろうか？」と語っている。

検索式で研究デザインを限定するこれまで解説してきたように、検索式作成のポイントは、P（対象）とI（介入）またはE（曝露）の構成要素で構築する、ということでした。実際には、さらに「研究デザイン」を限定する検索式を加えることがよくあります（「研究デザイン」については連載第6回で簡単に説明しましたので、ご参照ください）。たとえば、システマティック・レビュー（SR：systematic review）では、「研究デザイン」としてランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）のみを対象とすることがよくあります。今回は、「研究デザイン」をRCTに限定する検索式について解説します。MEDLINE（PubMed）では、すべてのRCTが"Randomized Controlled Trial as Topic"というMeSH terms（連載第21回参照）が付与されるなどして、RCTとしてインデックス化されているわけではありません。そこで、コクラン・ハンドブックでは「研究デザイン」をRCTに限定する検索式（PubMedで検証済み）を、下記およびリンクのとおり2種類公開しています。Sensitivity-maximizing version (2008 revision); PubMed format(randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR drug therapy[sh] OR randomly[tiab] OR trial[tiab] OR groups[tiab] NOT (animals [mh] NOT humans [mh]))Sensitivity- and precision-maximizing version (2008 revision); PubMed format(randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR clinical trials as topic[mesh:noexp] OR randomly[tiab] OR trial[ti] NOT (animals[mh] NOT humans [mh]))それぞれの検索式のPubMedへのダイレクトリンク（Sensitivity-maximizing version、Sensitivity- and precision-maximizing version）も公開されています。本稿執筆時点（2023年4月）では、Sensitivity-maximizing versionおよびSensitivity- and precision-maximizing versionのヒット論文数は、それぞれ498万2,019件と140万7,761件でしたので、その名のとおり、感度はSensitivity-maximizing versionのほうが高いことがわかります。それでは、この「研究デザイン」をRCTに限定する検索式を、これまで改訂を重ねてきた、われわれのResearch Question（RQ）の関連研究レビューの検索式に加えてみましょう。検索結果は下記の表1および2のようになりました（本稿執筆2023年4月時点）。表1画像を拡大する表2画像を拡大する「研究デザイン」をRCTに限定するとヒット論文数は、Sensitivity-maximizing version（表1）で834件から291件、Sensitivity- and precision-maximizing version（表2）では166件に減っていることがわかります。ちなみに、PubMedでは、「Filterサイドバー」から、Clinical trialやRandomized Controlled Trialなど”article type”で「絞り込み検索」を行うこともできます。「Filterサイドバー」は、検索窓に何らかのキーワードを入力し、”search”をクリックした後に表示されるメイン画面左側に表示されます。しかし、この「絞り込み検索」が機能するには、対象となる論文にPublication type[pt]の「タグ」情報が付与されていることが前提となり（連載第23回参照）、付与されていない場合は漏れてしまいます。したがって、今回解説した、「研究デザイン」を限定する検索式を使用したほうが、より網羅的に検索することができるのです。

　インターロイキン13（IL-13）を標的とするIgG4モノクローナル抗体lebrikizumabは、中等症～重症アトピー性皮膚炎（AD）の成人・青少年患者を対象とした2つの第III相試験において、16週の導入療法期間での有効性が確認された。米国・ジョージ・ワシントン大学のJonathan I. Silverberg氏らがNEJM誌2023年3月23日号で報告した。　研究グループが実施した「ADvocate1試験」と「ADvocate2試験」は、個別にデザインされた52週の国際共同第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、いずれも16週の導入療法期間と36週の維持療法期間で構成された。　中等症～重症ADの成人（18歳以上）および青少年（12歳以上18歳未満、体重40kg以上）を対象とし、lebrikizumab群とプラセボ群に2対1の割合で割り付けた。lebrikizumabの用量は、ベースライン時と2週目に500mgの負荷投与、以降は250mgとし、隔週皮下投与した。　本稿では、16週までに評価された導入療法期間の結果が報告されている。主要アウトカムは、16週時におけるIGA（Investigator's Global Assessment）スコア0または1（皮膚病変の消失またはほとんど消失）かつベースライン時からの2点以上減少とした。副次アウトカムは、16週時におけるEczema Area and Severity Indexスコアの75％改善（EASI-75）、2、4、16週時におけるそう痒NRS（Numerical Rating Scale）、16週時におけるそう痒による睡眠障害などであった。安全性も評価された。　主な結果は以下のとおり。・ADvocate1試験において、主要アウトカムを達成した患者の割合は、lebrikizumab群（283例）が43.1％、プラセボ群（141例）が12.7％であり、有意差が認められた（p＜0.001）。EASI-75達成率はそれぞれ58.8％、16.2％であり、有意差が認められた（p＜0.001）。・ADvocate2試験において、主要アウトカムを達成した患者の割合は、lebrikizumab群（281例）が33.2％、プラセボ群（146例）が10.8％であり、有意差が認められた（p＜0.001）。EASI-75達成率はそれぞれ52.1％、18.1％であり、有意差が認められた（p＜0.001）。・そう痒およびそう痒による睡眠障害の評価結果は、lebrikizumab治療による改善を示唆するものであった。・結膜炎の発生率が、プラセボ群（ADvocate1試験：2.8％、ADvocate2試験：2.1％）よりlebrikizumab群（それぞれ7.4％、7.5％）で高率であった。・導入療法期間中にみられた有害事象のほとんどは軽度または中等度で、試験中止に至ったものはなかった。

　本研究は、2022年9月31日まで（原文ママ）に報告されたプレプリントを含む、後ろ向きコホート研究、前向きコホート研究および検査陰性症例対照研究の中で、SARS-CoV-2罹患歴の有無によるCOVID-19感染のリスクを比較した研究を特定し、システマティックレビューおよびメタ解析を行っている。　結果の要約は、「コロナ感染による免疫、変異株ごとの効果は～メタ解析／Lancet」で紹介されているが、簡潔に研究結果をまとめると、「再感染や症候性再感染は、初期株、アルファ株、ベータ株、デルタ株に対しては高い予防効果を示したが、オミクロンBA.1株では再感染や症候性再感染の予防効果が低かった。ただし、重症化予防効果については、既感染1年後までアルファ株、ベータ株、デルタ株、オミクロンBA.1株のいずれも維持していた」と筆者は論じている。　現在、SARS-CoV-2の主流株は世界でも本邦でも、オミクロン株であり、COVID-19患者が増加した際の対策を考える場合は、オミクロン株を対象に想定するべきであろう。　さて、医療現場の感覚としても、本研究結果のとおり、オミクロン株では、COVID-19に罹患してから数ヵ月で再感染するケースが増えたことを実感しているのではないだろうか。また、オミクロン株の1年以内の再感染患者で、高齢者などの余力が乏しい患者やワクチン未接種のリスク患者でなければ、重症化することがほとんどなくなったことも感覚と合致するのではないだろうか。　今後のCOVID-19再流行に備える場合に、本研究を参考にすることができる事項として、（1）新型コロナワクチンの追加接種タイミング、（2）抗ウイルス薬の投与判断、（3）病院や高齢者施設における感染対策があると考える。　1つ目の、新型コロナワクチンの接種タイミングについて考える。　直近の本邦における、COVID-19に対するワクチン接種は、「厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会の議論を踏まえた方針」を参考にすると、高齢者（65歳以上）、基礎疾患を有する者（5～64歳）、医療従事者・介護従事者等（5～64歳）を対象に5～8月以降の追加接種が議論されている（https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/001069231.pdf）。WHOの方針では、高優先集団である高齢者や高度な免疫不全のある若年者や医療従事者では4回目以降の追加ブースターは12ヵ月おき、超高齢者や重症化リスクのある高齢者、月齢6ヵ月以上の小児と中等度以上の免疫不全を伴う成人では6ヵ月おきでの定期接種を推奨している（WHO SAGE Roadmap for prioritizing uses of COVID-19 vaccines.https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Vaccines-SAGE-Roadmap,(参照2023-04-02).）。　新型コロナウイルスワクチンの効果は、感染予防効果や発症予防効果もあるが、オミクロン株流行以降はこれらに対するワクチンの効果も時間経過とともに低下し、重症化予防効果を期待して接種する面も大きいように思われる。本研究の結果を参考にすると、オミクロン株流行下におけるCOVID-19罹患後は、再感染時の重症化リスクは低下していると考えられる。本論文の筆者も指摘しているように、ワクチンのメリットと副反応のデメリットを勘案のうえ、COVID-19に罹患した場合、その患者のリスクの程度によってはワクチン接種をするタイミングを遅らせるという選択肢もでてくるのではないかと考える。　次に2つ目の抗ウイルス薬治療対象の判断について考える。　NIHガイドラインでは、軽症から中等症Iで治療薬の使用を優先させるべきリスク集団として3つの優先度を設けている（Prioritization of Anti-SARS-CoV-2 Therapies for the Treatment and Prevention of COVID-19 When There Are Logistical or Supply Constraints. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/prioritization-of-therapeutics/ Last Updated: December 1, 2022, (参照2023-04-02).）。このガイドラインでは、ワクチン接種の有無はリスク評価に用いられているが、COVID-19罹患歴はリスク評価に用いられていない。抗ウイルス薬のニルマトレルビル/リトナビルやモルヌピラビルは、重症化予防効果を期待して投与されているが、本研究を参考にすると、COVID-19罹患後は、1年近く重症化予防効果が低下することを期待できる。抗ウイルス薬の投与目的が、重症化予防効果である場合は、過去の感染歴の有無も抗ウイルス薬投与の判断時に参考としてよいかもしれない。　さて、上記の2つについては重症化リスク軽減の観点のみから議論を展開したが、COVID-19がインフルエンザなどの他のウイルス感染症と異なる点として後遺症や自己免疫疾患のリスク増加（Chang R, et al. EClinicalMedicine. 2023;56:101783.）といった問題がある。後遺症に関しては、オミクロン株になり、デルタ株より頻度は低下したものの（Antonelli M, et al. Lancet. 2022;399:2263-2264.）、生活に影響を与える後遺症のために通院を要する患者もいる。COVID-19後遺症は、ワクチンや（Tsampasian V, et al. JAMA Intern Med. 2023 Mar 23. [Epub ahead of print]）、抗ウイルス薬（Suran M. JAMA. 2022;328:2386.）（Xie Y, et al. JAMA Intern Med. 2023 Mar 23. [Epub ahead of print]）の効果も報告されている。現時点では、COVID-19罹患後後遺症を主目的にワクチン接種や抗ウイルス薬の投与はされていないと思うが、今後、COVID-19罹患後後遺症や免疫異常のハイリスク患者グループが特定され、ワクチンや抗ウイルス薬に伴う明らかなメリットが判明したり、薬剤の費用が安価になったりする場合は、重症化予防効果以外の目的で投与されることがあるかもしれない。　最後に、病院や高齢者施設における感染対策について考える。　かつては、COVID-19感染後、3ヵ月間は再感染しないと考えられていた時期があった。しかし、プレプリントではあるが、デンマークのグループから、オミクロン株であるBA.1やBA.2では1ヵ月以内でも再感染を起こしうることが報告された（Stegger M, et al. medRxiv. 2022 Feb 22.）。同時期頃から本邦でも、短期間で再燃を来す患者の診療をする機会がみられるようになったように感じている。PCR検査は、COVID-19の診断に有用な検査ではあるが、一度罹患すると、高齢者や幼児、細胞性免疫が低下している患者で、陰性化にしばらく時間がかかることがある。かつてのように、原則90日間は再感染しないと考えることができた場合は、罹患後90日以内の発熱、感冒様症状はCOVID-19以外を考えることができたが、短期間で再感染すると考える場合は、PCR検査だけではなく、患者の症状や行動歴、COVID-19接触歴などを把握し、他の鑑別疾患も考慮しながら総合的に判断する必要がでてくる。　今後、オミクロン株の再流行がみられた際には、2～3ヵ月以内に感染を起こしたからといって、安易にCOVID-19の再感染ではないだろうと考えるのは、病院や高齢者施設の感染管理としては避けたほうがよいだろう。　さて、本邦の第8波も落ち着いてきたが、今後はXBB.1.5を含めたXBB系統などの株が流行する可能性もあるだろう（CLEAR!ジャーナル四天王－1648「2022年11月以降の中国・北京における新型コロナウイルス流行株の特徴」）。米国（Vogel L. CMAJ. 2023;195:E127-E128.）やシンガポール（Ministry of Health,Shingapore. UPDATE ON COVID-19 SITUATION AND MEASURES TO PROTECT HEALTHCARE CAPACITY. 15 OCTOBER 2022.）でXBB.1.5が流行したころのデータからは、重症化リスクに大きな変化はなさそうだが、再感染を起こしやすい株であることが想定される。新型コロナウイルス感染症は、オミクロン株となって、重症化リスクは低下したとはいえ、感染力はインフルエンザなどの呼吸器感染症よりも強く、また高齢者、免疫不全者を含めたハイリスク患者ではいまだに重症化しうる感染症であることも考えると、医療機関では、新型コロナウイルス感染症が院内で流行することがないよう、適切な感染対策を継続する必要がある。

第59回　薄味なアメリカンコーヒーと、内容が濃いNEJMのCPCを楽しむ米国には魅力的な都市がたくさんあり、それぞれ個性を発揮しています。政治の中心がワシントンD.C.、ビジネスの中心がニューヨークです。その中でも、自分が一番好きな都市はボストンです。米国北東部に位置する6つの州をニューイングランド地方と呼び、その中のマサチューセッツ州の州都がボストンです。ボストンと京都市は、歴史的な古都としての位置付けが似ていることから姉妹都市です。両都市には大学の街・学問の街としての共通点があります。ボストン大学のほか、郊外にハーバード大学、マサチュ－セッツ工科大学などの名門大学を擁しています。ボストン大学は1839年に設立されたボストンでも最大規模の私立大学で、留学生が多い大学として知られます。マサチューセッツ工科大学（Massachusetts Institute of Technology：MIT）は、1865年創立の世界トップクラスの工科大学です。MITの近代的な建築の校舎群の中を散策したことがありますが、有名な芸術家のオブジェも多く配置され、キャンパス歩きが美術館巡りのように楽しめます。何と言っても有名なのがハーバード大学です。1636年に設立されたアイビーリーグ大学です。多くのノーベル賞受賞者や著名人を輩出している、世界大学ランキングの上位が定席の名門校です。ここもキャンパスを散策するとアカデミックな雰囲気に浸ることができます。医学領域でも、ハーバード大学医学部は世界に君臨しています。ハーバード大学附属病院という名称の病院はありません。複数の病院が連携してハーバード大学附属病院群として役割を担っています。その中でも、もっとも有名なのがマサチューセッツ総合病院（Massachusetts General Hospital: MGH）です。MGHは、世界中の医学生に最も有名な病院です。日本の医学生もMGHという名前を知っていると思います。医学誌の最高峰といわれるThe New England Journal of Medicine（NEJM）に掲載されているCase Records of the Massachusetts General Hospitalの抄読会が、医学生の共通の学習手段となっているからです。NEJM誌は、ハーバード大学医学部の医師たちが中心となり1812年に創刊された、世界で最も権威ある週刊の総合医学雑誌です。Journal Citation Reportsが公開するインパクトファクターにおいて、NEJM誌は176.079（2022年6月28日発表）ときわめて高い水準です。日本では江戸時代後期にあたる時代に米国で創刊された医学雑誌が、200年を超えて発行され、今も世界で最も権威ある医学雑誌であり続けていることに敬意を表します。病院において残念ながら患者さんが亡くなられた場合には病理解剖をお願いします。病理解剖とは、病気のために亡くなられた患者さんのご遺体を解剖し、臓器、組織、細胞を直接観察して詳しい医学的検討を行うことです。病理解剖をさせていただいた場合には、その後に病院の中でCPCと呼ばれる会が開かれます。CPCはclinico-pathological conferenceの略語で、臨床病理検討会とも訳されます。病理解剖で得られた所見から、精度の高い病理診断ができ、死因を正しく解明することができます。患者さんの経過を振り返り医者同士で批判的に検討し合うのです。その患者さんに関わった医者だけでなく、関与しなかった他科の医者も加わります。もっと良い治療法がなかったのか、この患者さんが死に至ることは本当に避けられなかったことなのかを検証するために白熱した議論がなされます。CPCが定期的に開催されていることは、その病院の医療レベルを推し量る一つの材料とされます。NEJM誌の中でも不動の人気コンテンツが、1924年から連載開始になったCase Records of the Massachusetts General Hospitalです。具体的には、MGHで開催されているCPCを提示したもので、一流医師が診断に難渋した症例でどのように診断を進めたのか、その思考過程を学ぶことができます。このコンテンツに触れることで、医学的知識が豊富になるだけでなく、日常臨床における論理的思考法を身に付ける上で役に立ちます。国内外の大学や病院において、医学生の勉強会・論文抄読会の教材として活用されており、多くの医師の支持を得ています。ぜひともNEJM誌を手に取り、このMGHのCPCに眼を通していただくようお願いします。このコンテンツのタイトル部分には、古い建築物のイラストが描かれています。これはMGHの創立時から現存する建物のブルフィンチ棟で、その最上階がエーテル・ドームと呼ばれ、1846年に世界最初のエーテル麻酔を行った場所です。今もこの講堂でCPCが開催されているそうです。NEJM誌の「Case Records of the Massachusetts General Hospital」のタイトル部分に描かれているMGHブルフィンチ棟のイラスト（左）と、現在のブルフィンチ棟（右）英文雑誌の抄読会は、継続して参加することが大切で、そこには大きなエネルギーが必要です。ここで紹介した、NEJM誌やMGHのウンチクを知っていると少しは楽しく感じるようになるかもしれません。さらに追加でウンチクを紹介します。ボストンで起きた大事件が1773年のボストン茶会事件です。東インド会社に紅茶の専売権を与える茶法に反対して、ボストン港で東インド会社の茶葉を海中投棄したことから起こった反英闘争で、アメリカ独立戦争のきっかけです。英国の植民地だったことから、アメリカ人にとって紅茶はとても馴染み深い嗜好品でした。ボストン茶会事件などを契機に不買運動が広がり、紅茶の代わりにコーヒーが普及するようになったのです。その一方で、紅茶への愛着も強いものがありました。コーヒーを薄味にして、ミルクや砂糖を加えるなど、紅茶の味に似せようとした工夫が現在につながるアメリカンコーヒーの誕生秘話だそうです。NEJM誌の内容は非常に濃いのですが、薄味なアメリカンコーヒーの原点がボストンにあるのは不思議です。

第77回　英語で「治療方針には影響しません」は？What do you think about sending more tests to rule out Disease A, B, and C?（検査を追加して、疾患A、B、Cなどを除外してはいかがでしょうか？）We could do it, but its results will not change our management. So, I cannot agree with that idea.（そうすることはできるけど、その結果は治療方針には影響しないから、その考えに同意はできません）《例文1》Don't worry, your positive COVID test will not change our management of your cancer.（心配しないで、あなたが新型コロナ陽性であることは、あなたのがんの治療方針には影響しません）《例文2》Let's not consult ID team for now. Screening of that infection will not directly affect our current management.（感染症科へのコンサルトはまだ控えましょう。その感染症をスクリーニングすることは、現在の治療方針に直接的には影響しませんから）《解説》日本でも同様だと思いますが、医療費が高額な米国では、日本以上に患者の経済負担軽減に意識的になることが重要です。また、一つひとつの検査の意義を事前に十分に把握していることは、良医の条件でもあると思います。“it will not change our management”は医師同士、時には医師と患者さんとの会話でも頻用される表現です。医学生や研修医、もしくは患者さんから、必要のない検査を提案されたときに、この返答が有効になることが多くあります。この言葉の後に、検査結果が陽性の場合、陰性の場合で、具体的にどのような状況になるのか、補足説明するのもよいでしょう。逆に、一見関係がなさそうに見える検査でも、“this test result can change our management”（検査結果で、治療方針が変わります）と、自信を持って意見を述べることで、周囲に検査の重要性を認識してもらうことができるでしょう。講師紹介

　ビタミンD活性代謝物は、神経免疫調節や神経保護特性を有する。しかし、ヒドロキシビタミンDの血清レベルの低さと認知症リスク上昇の潜在的な関連については、いまだ議論の的である。イスラエル・ヘブライ大学のDavid Kiderman氏らは、25-ヒドロキシビタミンD（25(OH)D）の血清レベルの異なるカットオフ値において、ビタミンD欠乏症と認知症との関連を調査した。その結果、不十分なビタミンDレベルは認知症との関連が認められ、ビタミンDが不足または欠乏している患者においては、より若年で認知症と診断される可能性が示唆された。Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology誌オンライン版2023年3月8日号の報告。　イスラエル最大の医療保険組織Clalit Health Services（CHS）のデータベースより、患者データを収集した。各被験者について、調査期間中（2002～19年）の利用可能なすべての25(OH)D値を取得した。認知症の発症率は、25(OH)Dレベルの異なるカットオフ値で比較した。　主な結果は以下のとおり。・本コホート研究の対象は、患者4,278例（女性：2,454例［57％］）であった。・フォローアップ開始時の平均年齢は、53±17歳であった。・17年間のフォローアップ期間中に認知症と診断された患者は133例（3％）であった。・完全に調整された多変量解析では、血清25(OH)Dの平均値が75nmol/L未満（ビタミンD欠乏）の患者は、同75nmol/L以上（基準値）の患者と比較し、認知症リスクが約2倍高かった（オッズ比：1.8、95％信頼区間：1.0～3.2）。・ビタミンDの欠乏（77 vs.81、p＝0.05）および不足（77 vs.81、p＝0.05）が認められる患者は、基準値の患者と比較し、より若年で認知症と診断された。

　ランダム化比較試験は、患者集団の標準治療の確立に役立った。しかし、新型コロナウイルス感染症などの病名にて患者集団を規定しても、集団を構成している個別症例の病態、予後には不均一性がある。たとえば、新型コロナウイルス感染症の入院例においてヘパリン治療がECMOなどを避けるために有効であることはランダム化比較試験にて示されたが、標準治療が集団を構成する全例に対して有効・安全なわけではない。　本研究はヘパリン治療の不均一性を検証するために3つの方法を利用した。（1）は通常のサブグループ解析である。新薬開発の臨床試験では事前に設定した年齢、性別、腎機能などにより分けたサブグループにて不均一性がないことを示している。本研究ではサブグループ解析にて結果の不均一性に注目した。（2）はrisk based model法である。集団からリスクに寄与する因子を抽出して、その因子により個別症例のリスクを事前に予測してグループ分けした。（3）はEffect-Based Approachである。いわゆるrandom forest plotにて効果を予測してグループ分けする方法である。　集団の不均一性を定量化する（1）～（3）の方法とも、新型コロナウイルス感染症による入院例に対するヘパリンの効果の不均一性を示した。　ランダム化比較試験は患者集団に対する標準治療の確立には効果があった。今後は、集団の不均一性に注目して、未来の個別最適化医療を目指すことになる。

　トリプルネガティブ乳がん（TNBC）では、抗PD-（L）1抗体による術前療法で病理学的完全奏効（pCR）率が改善されるが、免疫関連有害事象（irAE）の長期持続リスクのためリスク・ベネフィット比の最適化が重要である。最初の術前療法で臨床効果が不十分な場合はpCR率が低い（2～5％）ことから、免疫チェックポイント阻害薬が選択可能かもしれない。今回、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのClinton Yam氏らは、術前ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）抵抗性のTNBC患者に対して、第2の術前療法としてアテゾリズマブ＋nab-パクリタキセルを投与する単群第II相試験を実施し、有望な結果が得られた。Breast Cancer Research and Treatment誌オンライン版2023年4月15日号に掲載。　本試験の対象は、StageI～IIIのAC抵抗性（AC 4サイクル後に病勢進行もしくは腫瘍体積の80％未満の減少）のTNBCで、第2の術前療法としてアテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと4回）＋nab-パクリタキセル（100mg/m2、1週ごと12回）を投与後、アテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと4回）を投与した。　主な結果は以下のとおり。・2016年2月15日～2021年1月29日にAC抵抗性TNBCを37例登録した。・pCR/residual cancer burden（RCB）-I率は46％だった（ヒストリカルコントロール群：5％）。・新たな安全性シグナルは観察されなかった。・7例（19％）がirAEによりアテゾリズマブを中止した。

　地域在住の統合失調症患者における身体的、精神的、社会的な併存症は、日常生活を妨げ、再入院リスクを上昇させる可能性がある。しかし、日本において、統合失調症患者の併存症に関する調査は、包括的に行われていない。藤田医科大学の松永 眞章氏らは、日本人統合失調症患者のさまざまな併存症の有病率を調査するため、有病率ケースコントロール研究を実施した。その結果、統合失調症患者が地域社会で生活し続けるためには、身体的、精神的、社会的な併存症を管理する効果的な介入が必要であることが示唆された。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2023年2月28日号の報告。　2022年2月に、有病率ケースコントロール研究として、統合失調症の有無にかかわらず20～75歳の日本人を対象とした自己申告によるインターネット調査を実施した。統合失調症患者と統合失調症でない対照群の身体的（過体重、高血圧、糖尿病など）、精神的（抑うつ症状、睡眠障害など）、社会的（雇用状態、世帯収入、社会的支援など）併存症の有病率を比較した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者223例および対照群1,776例が特定された。・統合失調症患者は対照群よりも、過体重である可能性が高く、高血圧症、糖尿病、脂質異常症の有病率が高かった。・統合失調症患者は対照群と比較し、抑うつ症状、失業状態、非正規雇用の割合が高かった。・本結果は、地域在住の日本人統合失調症患者の身体的、精神的、社会的な併存症に対処する包括的な支援や介入の必要性を強調するものである。・統合失調症患者が地域社会で生活し続けるためには、併存症を管理する効果的な介入が必要である。

　重症化リスクの高いSARS-CoV-2感染者へのニルマトレルビル投与は非投与と比較して、ワクチン非接種者・接種者、ブースター接種者、再感染者において、30日時点の入院または死亡のリスクが低下していたことが明らかにされた。米国・VA Saint Louis Health Care SystemのYan Xie氏らが、米国退役軍人省の全国ヘルスケアデータベースを活用し、電子カルテを用いた無作為化ターゲット模倣試験（emulation of a randomized target trial）で明らかにした。ニルマトレルビルの有効性の検証は、オミクロン変異株が優勢となる前、ワクチン非接種のSARS-CoV-2感染者とSARS-CoV-2感染歴のない人々を対象に行われたものであった。BMJ誌2023年4月11日号掲載の報告。非投与と比較、検査陽性から30日以内の入院/死亡の発生を評価　検討は、米国退役軍人省の全国ヘルスケアデータベースを用いて、2022年1月3日～11月30日に、COVID-19重症化リスク因子を1つ以上有するSARS-CoV-2感染陽性者25万6,288例を対象に行われた。このうち3万1,524例は、SARS-CoV-2検査陽性から5日以内にニルマトレルビル投与を受け、22万4,764例は同投与を受けなかった。　検討では、SARS-CoV-2検査陽性から30日以内の入院または死亡の複合アウトカムが評価された。　SARS-CoV-2検査陽性から5日以内にニルマトレルビルを開始した場合の有効性を非投与と比較して推定。有効性は、30日時点の入院または死亡リスクの低下とし、ワクチン接種を受けていない人、1回または2回接種を受けた人、ブースター接種を受けた人、およびSARS-CoV-2初回感染者または再感染者それぞれにおいて推定した。　評価では、逆確率加重法を用いてグループ間の個人・健康特性を平均化した。また、相対リスクと絶対リスクの低下を、30日時点の累積発生率から算出した。有効性は、加重Kaplan-Meier推定量で推算した。オミクロン変異株感染者でもリスク低下　ワクチン非接種者（7万6,763例：投与群5,338例、非投与群7万1,425例）において、非投与と比較したニルマトレルビル投与による30日時点の入院または死亡の相対リスクは、0.60（95％信頼区間[CI]：0.50～0.71）、絶対リスク低下は1.83％（95％CI：1.29～2.49）であった。　ワクチン1回または2回接種者（8万4,620例：投与群7,989例、非投与群7万6,631例）ではそれぞれ0.65（95％CI：0.57～0.74）、1.27％（95％CI：0.90～1.61）、ブースター接種者（9万4,905例：1万8,197例、7万6,708例）では0.64（0.58～0.71）、1.05％（0.85～1.27）、SARS-CoV-2初回感染（22万8,081例：2万6,350例、20万1,731例）では0.61（0.57～0.65）、1.36％（1.19～1.53）、再感染者（2万8,207例：5,174例、2万3,033例）では0.74（0.63～0.87）、0.79％（0.36～1.18）であった。　ニルマトレルビルと入院または死亡のリスク低下との関連は、65歳以下および65歳超の人々で、男性および女性、黒人および白人の参加者で、また、COVID-19重症化リスク因子が1～2、3～4、5以上の人々、そしてオミクロン変異株BA.1またはBA.2およびBA.5の優勢期の感染者で認められた。

　社会的な孤立が、アルツハイマー型認知症を予防するための修正可能なリスク因子の可能性があるとする、マギル大学（カナダ）のKimia Shafighi氏らの研究結果が「PLOS ONE」に2月1日掲載された。社会的孤立や周囲からのサポートの欠如と、糖尿病を含む身体疾患をはじめとする、アルツハイマー病の種々のリスク因子との関連が明らかになったという。　アルツハイマー病とそれに関連する認知症（alzheimer’s disease and related dementias；ADRD）の増加は、多くの国で公衆衛生上の重要な課題となっている。ADRDの治療法はいまだ確立されていないが、予防に関しては、修正可能なリスク因子の管理によって、最大40%程度、発症を抑制できる可能性が報告されている。修正可能なリスク因子として、これまでのところ、喫煙、運動不足、肥満、聴力や視力の低下、糖尿病や高血圧の管理不良などとともに、近年、社会的な孤立と周囲からのサポートの欠如の関与も指摘されている。　これらのリスク因子は相互に影響を及ぼしてADRDリスクをより高める可能性が想定されるが、社会的な孤立と周囲からのサポートの欠如と、ADRDの既知のリスク因子との関連については、十分明らかになっているとは言えない。Shafighi氏らはこの点について、英国の大規模ヘルスケアデータベース「UKバイオバンク」と、カナダで行われている加齢に関する縦断研究「CLSAコホート」のデータを用いて検討した。　研究対象者数は、UKバイオバンクが50万2,506人（女性54.4％）、CLSAコホートは3万97人（同50.9％）。「孤独だと感じる頻度は？」、「悩みを打ち明けられる人はいるか？」などの質問によって、社会的孤立と周囲からのサポートレベルを評価し、それらの結果とADRDの既知のリスク因子との関連の有無を調べた。　ベイジアンモデルという統計学的手法による解析の結果、社会的孤立を感じていたり周囲からのサポートが欠如している人は、喫煙量や飲酒量が多く、身体活動量が少なく、睡眠障害を有することが多いという関連が浮かび上がった。例えばUKバイオバンクでは、喫煙本数が多いほど社会的孤立を感じる割合が19.7％増え、喫煙頻度が高いほど周囲からのサポートが欠如した状態が10.2％増加するという関連が見られた。　CLSAコホートでは、ほかの人と運動をする機会が増えると社会的孤立を感じる割合が20.1％減少し、周囲からのサポートが欠如した状態は26.9％減少するという関連が認められた。また、テレビの視聴は社会的孤立の増加や周囲からのサポートの欠如と強い関連があり、反対にパソコンの使用は社会的孤立の減少と周囲からのサポートの増加と関連していた。　認知症のリスク因子として位置付けられている糖尿病と聴覚障害は、UKバイオバンクとCLSAコホートの双方で、社会的孤立および周囲からのサポートの欠如と強固な関連が認められた。そのほかにも、心血管疾患、視覚障害、抑うつ様行動など、既知の身体的・精神的リスク因子との関連性も観察された。　著者らは、「一般住民を対象とする疫学データに基づくわれわれの研究結果は、神経変性疾患の多くのリスク因子が、孤独やサポートの欠如と関連していることを示している。孤独を感じている個人への社会的な介入が、ADRDリスク抑制のための有望な戦略となるのではないか」と語っている。