第66回　英語で「さっと見てくる」は？Out new patient just came up to the floor.（入院患者さんが病棟に上がってきたみたいです）Can you please eyeball the patient?（患者さんの様子をさっと見てきてもらっていいですか？）《例文1》The vital monitor is beeping, I will eyeball the patient.（バイタルモニターが鳴っていますね、ちょっと患者さんを見てきます）《例文2》A patient at the ED is waiting for a while, have you eyeballed her?（救急外来の患者さんがしばらく待っているみたいですけど、患者さんの様子は確認しました？）《解説》“eyeball”といえば真っ先に「眼球」という訳語が思い浮かぶかと思いますが、実は動詞としても使用できるのを知っていましたか？ 辞書によると、“eyeball”を動詞として使う場合は、“look at someone or something directly and carefully”（人やモノを直接、注意深く見る）という意味になります。実際、私も米国の医療現場で耳にする機会が多いために知った単語ですが、具体的には患者さんの様子を確認する際に使われます。患者さんの全身しっかり診察する際の「診る」というよりは、まさしく目（eyeball）で「患者さんの全体の状態に変化がないかを確認する・見る」ような際に使用される表現です。informalな表現なので、口語表現で使うことが多いです。入院患者さん、救急外来の患者さん、術後の患者さん など、しっかり診察するまではしなくても、直接医師や看護師の目で患者さんの様子を確認する機会は多くあります。「患者さんを見てきたけど変わりなさそう」と言いたい際に、“I just eyeballed him. He looks fine.”のように、さらりと言えるようになるとスマートですね。講師紹介

　統合失調症と昼寝の頻度との関連について、中国・温州医科大学のJun Ma氏らが調査を行った。その結果、昼寝の頻度の増加と統合失調症発症との間に双方向の関連が認められ、統合失調症の進行や治療に対する潜在的な介入として昼寝の頻度をコントロールする意義が示唆された。BMC Psychiatry誌2022年12月13日号の報告。統合失調症発症と昼寝の頻度の増加との間に双方向の関連が認められた　昼寝の頻度と統合失調症に関連する上位の遺伝的バリアントのゲノムワイド関連解析（GWAS）によって得られる要約統計量（summary statistics）を用いて、双方向2サンプルメンデルランダム化解析を実施した。昼寝に関するGWASの一塩基多型（SNP）のデータは、英国バイオバンク（45万2,633例）および23andMeコホート研究（54万1,333例）より抽出し、統合失調症に関連するGWASは、Psychiatric Genomics Consortium（PGC：3万6,989件、症例：11万3,075例）より抽出した。逆分散加重（IVW）分析を主要な方法として用い、加重中央値、MR-Robust、Adjusted Profile Score（RAPS）、Radial MR、MR-Pleiotropy Residual Sum Outlier（PRESSO）を感度分析として用いた。　統合失調症と昼寝の頻度との関連について調査した主な結果は以下のとおり。・MR分析では、昼寝の頻度の増加と統合失調症発症との間に双方向の関連が認められた。昼寝の頻度（まったくない、時々、日常的）が1単位増加した際の統合失調症発症のオッズ比（OR）は3.38（95％信頼区間[CI]：2.02～5.65、p＝3.58×10-6）であり、昼寝の頻度における統合失調症発症のβ値は0.0112（95％CI：0.0060～0.0163、p＝2.04×10-5）であった。・感度分析においても、同様の結果が得られた。

　スタチン、アスピリン、メトホルミンが肝細胞がんを予防する可能性があることを示唆する報告があるが、これまでのメタ解析は異質性やベースラインリスクを適切に調整されていない試験が含まれていたため、シンガポール・National University of SingaporeのRebecca W. Zeng氏らは新たにメタ解析を実施した。その結果、スタチンおよびアスピリンは肝細胞がんリスク低下と関連していたが、併用薬剤を考慮したサブグループ解析ではスタチンのみが有意であった。メトホルミンは関連が認められなかった。Alimentary Pharmacology and Therapeutics誌オンライン版2023年1月10日号に掲載。　このメタ解析では、スタチン、アスピリン、メトホルミンの肝細胞がんリスクへの影響について、傾向スコアマッチングもしくは逆確率治療重み付けを用いてベースラインリスクのバランスをとって検討した試験を、2022年3月までMedlineおよびEmbaseデータベースを用いて検索した。肝細胞がんの多変量調整ハザード比（HR）は、ランダム効果モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・スタチンは、全体として肝細胞がんリスクの低下と関連していた（HR：0.52、95%信頼区間[CI]：0.37～0.72、10試験、177万4,476例）。さらに、肝硬変、B型/C型肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、アスピリンとメトホルミンの併用および脂溶性スタチンを考慮した試験のサブグループ解析において肝細胞がんリスクの低下と関連していた。・アスピリンは、全体として肝細胞がんリスクの低下と関連していた（HR：0.48、95％CI：0.27～0.87、11試験、219万285例）が、スタチンやメトホルミンとの併用で検討した試験では関連が認められなかった。・メトホルミンは、全体として肝細胞がんリスクの低下と関連していなかった（HR：0.57、95％CI：0.31～1.06、3試験、12万5,458例）。

　九州大学の多治見 昂洋氏らは、高齢者の歩行速度と脳体積および認知症発症リスクとの関連を調査した。その結果、最高歩行速度が低下すると認知症リスクが上昇しており、この関連には海馬、島皮質の灰白質体積（GMV）減少および白質病変体積（WMHV）増加が関連している可能性が示唆された。Archives of Gerontology and Geriatrics誌2023年3月号の報告。　MRIを実施した65歳以上の認知症でない日本人高齢者1,112人を対象に、5.0年間（中央値）フォローアップを行った。対象者を、年齢および性別ごとに最高歩行速度の四分位により分類した。GMVおよびWMHVの測定には、voxel-based morphometry（VBM）法を用いた。最高歩行速度とGMVとの横断的な関連を評価するため、共分散分析を用いた。最高歩行速度と認知症発症リスクとの関連を推定するため、Cox比例ハザードモデルを用いた。最高歩行速度と認知症との関連に対する脳体積の影響を検討するため、媒介分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・最高歩行速度の低下は、ベースラインでの脳全体、前頭葉、側頭葉、帯状回、島皮質、海馬、扁桃体、大脳基底核、視床、小脳のGMV低下およびWMHV増加と有意な関連が認められた。・フォローアップ期間中に認知症を発症した高齢者は108人であった。・潜在的な交絡因子で調整した後、すべての原因による認知症発症率は、最高歩行速度の低下に伴い有意な増加が観察された（P for trend＝0.03）。・海馬、島皮質のGMVおよびWMHVの媒介効果に有意差が認められた。

　既治療の重症血友病A患者の治療において、efanesoctocog alfa（エフアネソクトコグ アルファ、国内で承認申請中）の週1回投与は、試験開始前の第VIII因子製剤による定期補充療法と比較して、出血の予防効果が優れ、正常～ほぼ正常の第VIII因子活性と、身体的健康や疼痛・関節の健康の改善をもたらすことが、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のAnnette von Drygalski氏らが実施した「XTEND-1試験」で示された。同薬は、von Willebrand因子（VWF）による半減期の上限を克服し、第VIII因子活性を高い状態で維持するよう設計された新たなクラスの第VIII因子補充療法薬。研究の成果は、NEJM誌2023年1月26日号に掲載された。19ヵ国159例の第III相非盲検介入試験　XTEND-1試験は、重症血友病A患者に対するefanesoctocog alfaの有効性、安全性、薬物動態の評価を目的とする第III相非盲検介入試験であり、日本を含む19ヵ国48施設で患者の登録が行われた（SanofiとSobiの助成を受けた）。　対象は、年齢12歳以上で既治療の重症血友病A患者であった。被験者は、efanesoctocog alfa（50 IU/kg体重）の週1回静脈内投与による定期補充療法を52週間行う群（A群）と、同薬（50 IU/kg体重）のオンデマンド療法を26週間施行後に同薬（50 IU/kg体重）の週1回投与による定期補充療法を26週間行う群（B群）に分けられた。　主要エンドポイントは、A群の平均年間出血回数（annualized bleeding rate：ABR）とされた。また、主な副次エンドポイントは、A群における定期補充療法中のABRと、試験開始前の第VIII因子製剤による定期補充療法中のABRとの患者内比較であった。　159例が登録され、149例（94％）が試験を完遂した。A群が133例（平均［±SD］年齢33.9±15.3歳、男性99％）、B群は26例（42.8±11.7歳、100％）であった。出血時投与でイベントの97％が消失　A群では、ABR中央値は0.00（四分位範囲[IQR]：0.00～1.04）であり、推定平均ABRは0.71（95％信頼区間[CI]：0.52～0.97）であった。A群の平均ABRは、試験開始前の2.96（2.00～4.37）から開始後には0.69（0.43～1.11）へと77％低下（ABR比：0.23、95％CI：0.13～0.42）し、試験開始前の第VIII因子製剤による定期補充療法に対する、efanesoctocog alfaによる定期補充療法の優越性が示された（p＜0.001）。　試験期間中に全体で362件の出血イベントが発現したが、このうち268件（74％）はオンデマンド療法中のB群でみられた。出血の発現時には、efanesoctocog alfa（50 IU/kg）の1回の注射により、出血イベントのほぼすべて（97％）が消失した。　薬物動態の解析では、efanesoctocog alfaの週1回投与による定期補充療法は、投与から約4日間は第VIII因子活性の平均値が正常～ほぼ正常（＞40 IU/dL）の範囲内で、7日目には15 IU/dLとなった。半減期の幾何平均値は47.0時間（95％CI：42.3～52.2）と長かった。　また、efanesoctocog alfaによる52週間の定期補充療法（A群）によって、Haem-A-QoLの身体的健康スコア（p＜0.001）、Patient-Reported Outcomes Measurement Information System（PROMIS）の疼痛強度スコア（p＝0.03）、Hemophilia Joint Health Score（HJHS）の関節の健康（p＝0.01）がいずれも有意に改善した。　副作用プロファイルは許容できるものであった。全体で、第VIII因子インヒビターの発生（0％、95％CI：0.0～2.3）は検出されず、重篤なアレルギー反応、アナフィラキシー、血管内血栓イベントの報告はなかった。少なくとも1回のefanesoctocog alfaの投与を受けた159例のうち、123例（77％）で1件以上の有害事象が発現または増悪し、重篤な有害事象は15例（9％）で認められた。全体で、最も頻度の高い有害事象は、頭痛（32例［20％］）、関節痛（26例［16％］）、転倒（10例［6％］）、背部痛（9例［6％］）だった。　現在、12歳以下の小児（XTEND-Kids）および長期的な安全性と有効性（XTEND-ed）を評価する臨床試験が進行中だという。

眼鏡は新型コロナの感染を防ぐか？Pixabayより使用全国の感染制御チーム（ICT）のスタッフなら、病院職員から「眼鏡はアイガードの代わりになりますか？」という質問を一度は聞かれたことがあると思います。常識的にいえば、決して代わりになるわけではないので、新型コロナから身を守るためにも眼鏡の上からアイガードやフェイスシールドを着けていただくことになります。しかし、ちゃんとしっかり検証しようぜという研究グループがいました。Fretheim A, et al.Effect of Wearing Glasses on Risk of Infection With SARS-CoV-2 in the Community: A Randomized Clinical Trial.JAMA Netw Open. 2022 Dec 1;5(12):e2244495.ニーズがありそうなテーマなのですが、これまで一度もランダム化比較試験が行われてこなかったのです。このノルウェーで実施された研究では、公共の場での眼鏡着用が多い人は、新型コロナになりにくいかどうか評価されました。2022年2月2日～4月24日にノルウェーで実施されたランダム化臨床試験で、普段眼鏡をかけておらず、新型コロナの症状もなく、過去6週間に感染がない成人を組み入れました。公共の空間にいるときに、眼鏡（サングラスも可）を着用してもらう群と、そうでない群にランダム化しました。ノルウェー全体の感染者データを用いて、眼鏡着用に感染予防効果があったのかどうか解析しました。合計3,717人の成人（女性2,439人［65.6％］、平均年齢46.9±15.1歳）がランダム化されました。3,231例（86.9％）が試験終了時のアンケートに回答しました。公的に新型コロナ陽性と診断されたのは、介入群3.7％（1,852人中68人）、対照群3.5％（1,865人中65人）で、絶対リスク差は0.2％（95％信頼区間[CI]：－1.0～1.4％）、相対リスクは1.10（95％CI：0.75～1.50）と、統計学的には有意差は観察されませんでした。しかし、自己申告の陽性に基準を広げると、介入群9.6％（1,852人中177人）、対照群11.5％（1,865人中214人）で、絶対リスク差－1.9％（95％CI：－3.9～0.1％）、相対リスク0.83（95％CI：0.69～1.00）と先ほどよりも少し眼鏡の効果を感じさせる結果となっています。もう少し広げて、自己報告による呼吸器感染症のリスクに基準を広げると、介入群（30.8％［1,852人中571人］）のほうが対照群（34.1％［1,865人中636人］）よりも感染予防効果はあったという結果になりました（絶対リスク差－3.3％［95％CI：－6.3～－0.3％］、相対リスク0.90［95％CI：0.82～0.99］）。主要評価項目で有意差はないので、基本的に眼鏡には新型コロナを予防する効果があるとは言えません。ただ、感染の定義を少し広げると、何となく効果がありそうな雰囲気もあって、今後眼鏡についてもう少し検証されるとよいですね。

　在胎40週出生児と比較して、在胎34～39週出生児に差はみられなかったものの、在胎34週未満児では、思春期における認知能力が実質的に劣ることが示唆されたという。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのAnders Husby氏らが、デンマークの住民を対象とした完全同胞のコホート研究の結果を報告した。検討では、国語と数学の試験、知能指数（IQ）検査の結果を評価したが、在胎34週未満児ではいずれも低く、在胎週が短いほど低下が認められた。著者は、「所見は、こうした早産の悪影響をどのように防ぐことができるかについて、さらなる研究が必要であることを強調するものである」との見解を示し、「認知能力は出生時に定まっているものではなく、社会環境や養育に大きく影響されることから、早産児に対する早期介入が必要である」と述べている。BMJ誌2023年1月18日号掲載の報告。在胎週数と思春期の国語・数学試験成績やIQとの関連を解析　研究グループは、市民登録システム（Danish Civil Registration System）、出生登録（Medical Birth Registry）、デンマーク統計局の教育記録のデータを用い、1986年1月1日～2003年12月31日の期間に生まれた子供116万1,406例のうち、同期間に同じ両親の間に生まれた兄弟姉妹が1人以上いる79万2,724例を対象として、在胎週数と義務教育終了時（9年生、年齢15～16歳）の国語ならびに数学の成績（試験年を基準とするZスコアとして標準化）との関連を解析した。成績は、盲検化された評価者によって採点された全国的な年1回の試験から得られた、2001/2002年～2018/2019年の学年の成績とした。　また、男性兄弟のみのサブコホートを対象に、デンマーク国防省に登録されている徴兵制の知能検査のデータを用い、2020年12月10日を最新の試験日として徴兵時（ほとんどが18歳）の知能検査スコア（生年を基準とするZスコアとして標準化）との関連についても解析した。在胎週が短いほど成績も低い　79万2,724例の全コホートにおいて、4万4,322例（5.6％）が在胎37週未満で出生していた。複数の交絡因子（性別、出生体重、先天性異常、出生時の両親の年齢、両親の教育レベル、年上の兄姉の人数）、および兄弟姉妹間の共通の家族因子で調整後、国語の平均評点は在胎40週の出生児と比較して在胎27週以下のみ有意に低かった（Zスコアの差：－0.10、95％信頼区間[CI]：－0.20～－0.01）。　数学については、在胎40週の出生児と比較して在胎34週未満で有意に低く（在胎32～33週：－0.05［95％CI：－0.08～－0.01］、在胎28～31週：－0.13［－0.17～－0.09］、在胎27週以下：－0.23［－0.32～－0.15］）、在胎週数が短いほど評点が徐々に低下することが示された。　男性兄弟のみのサブコホートでも全コホートと同様の結果であった。IQ得点は、在胎40週の出生児と比較して在胎32～33週、28～31週および27週以下でそれぞれ2.4（95％CI：1.1～3.6）、3.8（95％CI：2.3～5.3）、4.2（95％CI：0.8～7.5）低かった。一方、在胎34～39週の出生児のIQ得点は1未満低いだけであった。

　本研究は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重症化リスクの高い軽症～中等症患者を対象とした、標準治療薬ニルマトレルビル/リトナビルと新規薬剤VV116との比較試験である。　ニルマトレルビル/リトナビルは、オミクロン株流行下におけるワクチン接種者やCOVID-19罹患歴のある患者を含んだ研究でも、重症化リスクの軽減が報告され（オミクロン株流行中のニルマトレルビルによるCOVID-19の重症化転帰）、本邦の薬物治療の考え方（COVID-19に対する薬物治療の考え方 第15版［2022年11月22日］）やNIHのCOVID-19治療ガイドライン（Prioritization of Anti-SARS-CoV-2 Therapies for the Treatment and Prevention of COVID-19 When There Are Logistical or Supply Constraints Last Updated: December 1, 2022）でも重症化リスクのある軽症～中等症患者に対して推奨される薬剤である。しかし、リトナビルは相互作用が多く、重症化リスクがある高齢者や高血圧患者で併用注意や併用禁忌の薬剤を内服していることがあり、本邦では十分に活用されていないことも指摘されている。　新規薬剤のVV116はレムデシビルの経口類似体で、主要な薬物代謝酵素や薬物トランスポーターを阻害せず、他剤との相互作用は起こしづらいと考えられている薬剤である。　本研究では、重症化リスクの高い軽症～中等症のCOVID-19成人患者でVV116投与群は、ニルマトレルビル/リトナビル投与群と比較して、持続的な臨床的回復までの期間について非劣性、かつ副作用が少なかった。　VV116は、今後COVID-19の治療に用いられる可能性のある薬剤ではあるが、本研究結果のみでは、COVID-19治療に用いる根拠は乏しいと私は考えている。理由としては、本研究の主要評価項目が、持続的な臨床回復までの期間となっていることである。本文中では、ニルマトレルビル/リトナビルはWHOガイドラインで重症化リスクの高い軽症～中等症患者に推奨されているために比較群としたが、同薬剤が各国のガイドラインで推奨されている根拠は、ニルマトレルビル/リトナビルの投与により、入院・死亡などの重症化リスクが有意に軽減したことにある。limitationにも記載があるが、本研究では重症化・死亡率低下の点で有効性を評価することができておらず、VV116がニルマトレルビル/リトナビルと比較して副作用が少なかったとしても、投薬により得られるメリットがなければ推奨する根拠は乏しいだろう。ニルマトレルビル/リトナビルは、COVID-19に対して有効な抗ウイルス薬なので、投薬により持続的な臨床的回復が速やかになる可能性はあるが、私の知る限りは、ニルマトレルビル/リトナビルの投与により持続的な臨床回復までの期間が早期になったことを示す大規模研究はない。本研究ではプラセボ群もないため、重症化リスクの高い軽症～中等症のCOVID-19成人患者に対して、VV116を投与すると、COVID-19の自然経過と比較して有意に持続的な臨床的回復までの期間を短縮するとは言えないと考える。　重症化予防効果の確認はlimitationで別の試験で評価を行う予定であることが記載されている。レムデシビルは、重症化リスクのある患者の入院・死亡リスクを軽減したことが証明されており（Gottlieb RL, et al. N Engl J Med. 2022;386:305-315.）、VV116はこの経口類似体であるため、同様に重症化予防は期待されうるが、本薬剤の評価はこの結果を待ちたいと考える。　その他に、本研究を本邦の臨床現場に当てはめる場合に気になったこととしては、ワクチン接種がある。本研究では、ワクチン接種者も参加していることを特徴としている。ただし、本研究のワクチン接種者は、どのワクチンを、いつ、何回接種したかが不明である。ワクチンの種類や、接種時期、接種回数は、持続的な臨床的回復までの期間や重症化リスクに寄与する可能性があり、重症化予防効果の試験では同内容も確認できることを期待したい。　最後に、2023年1月時点、本邦で使用されている経口抗ウイルス薬の目的を整理する。ニルマトレルビル/リトナビル、モルヌピラビル、エンシトレルビルの薬剤の中で、ニルマトレルビル/リトナビル、モルヌピラビルは、重症化リスクのある患者に対して重症化予防目的に投薬が行われている。対して、エンシトレルビルの重症化予防効果は証明されておらず、重症化リスクのない患者の早期症状改善目的に投薬されるが、重症化リスクのある患者には前者の2剤を使用することが推奨されている。　しかし、今後のCOVID-19の流行株の特徴や社会情勢によっては、抗ウイルス薬に求められる役割は、重症化予防効果や症状の早期改善のみではなく、後遺症リスクの軽減、場合によっては濃厚接触後の発症予防になる可能性もあるだろう。　VV116は、相互作用のある薬剤が少なく、比較的副作用も少ない薬剤と考えられ、臨床現場で使用しやすい可能性がある。本研究からは、同薬剤を用いることで患者が得られる効果ははっきりしなかったと考えるが、今後発表される研究結果によっては、有望な抗COVID-19薬となりうるだろう。また、VV116以外にもレムデシビルの経口類似体薬が開発されており、今後の研究成果を期待したい。

四百六十二の段　対話型人工知能「ChatGPT」を使ってみた最近は徐々に日が長くなってきたのを実感します。とはいえ、まだまだ朝は寒いですね。本日は今、話題になっているChatGPTについてお話しします。ChatGPTというのは、昨年11月にリリースされた対話型人工知能。マイクロソフトも出資し、わずか5日間で全世界100万人という空前の登録があったとか。何でも答えてくれる大変便利なものと聞いてやってみました。が、そもそも登録画面につながりません。“at capacity”（いっぱい、いっぱい）という表示が出たままです。アクセスが殺到しているのでしょう。そして、時間つぶしのつもりか、stand-up comedyのセリフとかポエムだとかが、次々に表示されます。PCでもスマホでも試してみましたが、いくら経ってもつながりません。ついに諦めざるを得ませんでした。が、翌日のこと。何の気なしにスマホを見たら、前夜の画面のまま“sign up”という表示がありました。いつの間にか1コマ進んでいたようで、早速登録しました。実際に使ってみると、日本語で尋ねたら日本語で返ってくるので便利。試しにこんな質問を文字で打ち込んでみます。中島「インド洋の1番深いところの水深はどのくらいあるのでしょうか？」するとこんな答えが返ってきました。ChatGPT「インド洋の最も深いところの水深は約7,450メートルです」なるほど！以下は私がChatGPTと交わした連続問答です。中島「その場所はどこですか？」ChatGPT「その場所はインド洋のJava Trenchと呼ばれています」中島「緯度経度で表現するとどうなりますか？」ChatGPT「Java Trenchの緯度経度は、約南西8°から南西11°、東経109°から112°です」中島「最深部の緯度経度は？」ChatGPT「Java Trenchの最深部の緯度経度は、約南西8°25'、東経111°30'です」なんか「約南西」とかいう謎の言葉が連発されています。中島「約南西8°25'とありますが、南緯8°25'のことでしょうか？」ChatGPT「はい、そのとおりです。南緯8°25'です」最後は素直な回答でした。次は「10巻以内で完結する面白い漫画を教えてください」としてみます。すると、返ってきた答えは、こんな感じでした。以下は完結していて面白い漫画の一部です：デスノートワンパンマン鋼の錬金術師進撃の巨人ナルト桜蘭高校ホスト部ソードアート・オンラインフルメタル・パニック！ソウルイーター黒執事確かに有名な漫画が多いですね。私自身はほとんど読んでいないので、妥当なリストか否かは判断できません。そして、いよいよ医学的な質問をしてみました。中島「周期性嘔吐症は小児の病気ですが、成人にも発症することがあるのでしょうか？」この質問に対する回答は以下のとおりでした。ChatGPT「はい、周期性嘔吐症は成人にも発症することがあります。年齢や性別に関係なく、誰でも罹患する可能性があります」そりゃあ、どんなことでも可能性があるといえばあるわけです。なので、さらに尋ねてみました。中島「診断や治療はどうしたらいいのでしょうか？」そうすると、一般的過ぎて役に立たない回答が。周期性嘔吐症の診断や治療には以下のような手順があります：医師との話し合い：症状について詳細に聞かれます。検査：血液検査や画像検査などが行われます。診断：ほかの病気を除外し、周期性嘔吐症が確定されます。治療：薬物療法、心理療法、栄養治療などが行われます。周期性嘔吐症の治療は個々人によって異なりますので、専門家に相談することが大切です。この辺がChatGPTの限界でしょうか？海外では、レポート作成に学生たちが悪用しまくっているとか。確かにそのような目的には強いのかもしれません。要は使い方の問題かな。よかったら読者の皆さんも試してみてください。最後にChatGPTに作らせた1句冬の朝　足跡刻む　鳥の群れ雪景色に鳥たちが足跡を付けているという意味なのでしょうかね。ChatGPTは五七五を無視しがちなので、適当に修正しなければなりません。「冬の朝」を使って私も1句窓を開け　眠気を飛ばす　冬の朝

　双極性障害は世界人口の1～2％に影響を及ぼすとされる慢性的な精神疾患であり、うつ病エピソードが頻繁に認められ、約3分の1の患者では適切な用量による薬物治療に反応が得られないといわれている。治療抵抗性双極性障害（TRBD）の明確な基準は存在しないが、2つの治療薬による適切な治療を行ったにもかかわらず効果不十分である場合の対処は、TRBD治療の重要な課題である。米国・ルイビル大学のOmar H. Elsayed氏らは、TRBDに対する治療介入、課題、潜在的な今後の方向性について、エビデンスベースでの確認を行った。その結果、TRBDの現在の治療法に関するエビデンスは限られており、その有効性は低かった。TRBDの効果的な治療法や革新的なアプローチは研究中であり、今後の研究結果が待ち望まれる。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2022年12月16日号の報告。　PubMedよりTRBD治療に関連するランダム化対照試験、ClinicalTrials.govよりTRBD/双極性うつ病治療に関連する進行中の試験を検索した。　主な結果は以下のとおり。・プラミペキソールおよびモダフィニルによる補助療法の短期的な有効性を裏付けるデータ、ラセミ体ケタミンの静脈内投与の限定されたデータが報告されている。・インスリン抵抗性患者におけるエスシタロプラムのセレコキシブ増強療法とメトホルミン治療は、有望な結果が示されている。・右片側電気けいれん療法は、有意なレスポンス率と改善を示したが、薬物療法と比較し有意な寛解は認められていない。・経頭蓋磁気刺激（TMS）療法は、TRBDの偽治療と比較し、有意な差は認められていない。・新規作用機序を有するブレクスピプラゾールやボルチオキセチンによる薬理学的治療は、単極性うつ病に対する有効性に続いて試験が行われている。・短期集中TMS療法（aTMS）などのTMSプロトコールの調査も行われている。・革新的なアプローチとして、サイケデリック支援療法、インターロイキン2、糞便移植療法、多能性間質細胞などによる治療の研究が行われている。

　米国では、2021年に24万8,530例の男性が前立腺がんと診断され、3万4,000例以上が死亡したと推定されている。一方、前立腺がんは進行が遅く、70 歳以上の場合、スクリーニングは寿命を延ばすことなく、過剰診断や過剰診療の不必要なリスクをもたらす可能性があるとして、米国ガイドラインにおいて推奨されていない。　それにもかかわらず行われる「価値の低い」スクリーニングは主にプライマリケア・クリニック（家庭医）で行われており、医師の指示/依頼が多いほど低価値のスクリーニングが行われる傾向にあることが、米国・ノースカロライナ州のウェイクフォレスト医科大学の Chris Gillette氏らによる研究で示された。本結果は、Journal of the American Board of Family Medicine誌オンライン版2023年1月2日号に掲載された。　研究者らは 2013～16年および2018年のNational Ambulatory Medicare Care Surveyのデータセットの二次分析を行った。Andersenの医療サービス利用の行動モデルにより、独立変数の選択を行い、多変量解析を行った。データから、(1) 患者が男性、(2) 70歳以上、(3) プライマリケア・クリニック受診を選択し、さらに診断検査である可能性がある特定のコードを除外し、スクリーニング検査を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・70歳以上への「価値が低い」と判断された血清PSA（前立腺特異抗原）スクリーニングは100回中6.71回（95％信頼区間[CI]： 5.19～8.23）、直腸指診は100回中1.65回（95％ CI： 0.91～2.38）の割合で行われていた。・低価値のスクリーニングは、プライマリ医や医療機関によって提供/指示されたサービスの数に関連していることが判明した。具体的には、1つのサービスを依頼するごとに、低価値のPSAが実施される確率が49％、低価値の直腸指診が実施される確率が37％増加した。・過去の受診した回数の多い受診では、低価値の直腸指診を受ける確率は減少した。　研究者らは「医療者が診察時に可能な検査をすべて指示してしまう『ショットガン』アプローチはよく知られた現象であり、医療資源の浪費を引き起こし、ひどい場合は患者がその後有害な検査や処置にさらされる可能性がある。前立腺がんスクリーニングは患者の嗜好性が高く、リスクがあるにもかかわらず検査を希望している可能性がある。低価値のスクリーニングを減らしたい組織は、多くの検査をオーダーしているクリニックに介入（監査やフィードバック）すべきである。また、本研究はプライマリケア・クリニックにおけるスクリーニングの調査であり、泌尿器科専門医のものは含まれていないことに注意が必要だ」としている。

　人工呼吸器を装着している重症患者にタンパク質を高用量投与しても、通常用量投与と比較して入院から生存退院までの期間は改善されず、急性腎障害や臓器不全スコアの高い患者に関してはアウトカムを悪化させる可能性があることが明らかとなった。カナダ・クイーンズ大学のDaren K. Heyland氏らが、日本を含む16ヵ国85施設の集中治療室（ICU）で実施した医師主導によるプラグマティックな単盲検無作為化試験「EFFORT Protein試験」の結果を報告した。国際的な重症患者の栄養ガイドラインでは、質の低いエビデンスに基づき広範なタンパク質投与量が推奨されているが、重症患者に高用量のタンパク質を投与したときの有効性は不明であった。著者は、「1日1.2g/kg（米国静脈経腸栄養学会2022年版ガイドラインの下限、もしくは、欧州静脈経腸栄養学会2019年版ガイドライン準拠の1日1.3g/kg）を処方し、処方量の80％達成に努めることがすべての重症患者にとって合理的かつ安全な方法と思われる。タンパク質の高用量投与のベネフィットが得られる重症患者のサブグループ（たとえば、熱傷、外傷、肥満、術後回復期の患者）を明らかにするためには、投与の最適な量とタイミングを定義するためのさらなる研究が必要である」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年1月25日号掲載の報告。栄養的に高リスクの重症患者にタンパク質投与、1日2.2g/kg以上と1.2g/kg以下を比較　研究グループは、重症患者に高用量のタンパク質を投与することにより臨床アウトカムが改善されるという仮説を検証する目的で、ICU入室から96時間以内かつスクリーニングから48時間以上人工呼吸器の装着が継続されると予想され、栄養的に高リスクの成人患者（18歳以上）を登録し、タンパク質の高用量投与群（1日2.2g/kg以上）と通常用量投与群（1日1.2g/kg以下）に、施設で層別化して1対1の割合で無作為に割り付けた（患者のみ盲検化）。タンパク質の投与は、ICU入室または人工呼吸器装着後96時間以内に、無作為化後できるだけ早く開始することとした。　有効性の主要アウトカムは、ICU入室後60日間における生存退院までの期間、副次アウトカムは60日死亡率であった。累積生存退院率は46.1％ vs.50.2％、60日死亡率は34.6％ vs.32.1％　2018年1月17日～2021年12月3日の期間に、計1,329例が無作為に割り付けられ、介入前の早期死亡、退院、同意撤回を除く1,301例（高用量群645例、通常用量群656例）が解析対象となった。　60日までの累積生存退院率は、高用量群46.1％（95％信頼区間[CI]：42.0～50.1％）、通常用量群50.2％（46.0～54.3％）であった（ハザード比[HR]：0.91、95％CI：0.77～1.07、p＝0.27）。施設や共変量に関して調整しても、生存退院までの期間に両群で差は認められなかった。　60日死亡率は、高用量群34.6％（222/642例）、通常用量群32.1％（208/648例）であった（相対リスク：1.08、95％CI：0.92～1.26）。　サブグループ解析の結果、生存退院までの期間および60日死亡率の両方に関して、入院時の急性腎障害（ステージ1～3）および臓器不全スコア高値（SOFAスコア9以上）の患者においては、タンパク質投与量との間に相互作用がみられ、タンパク質の高用量投与は害を及ぼす可能性があることが示唆された。

　中等症～重症アトピー性皮膚炎（AD）の青少年・成人患者において、インターロイキン13（IL-13）をターゲットとする高親和性モノクローナル抗体lebrikizumab（LEB）と局所コルチコステロイド（TCS）の併用は、TCS単独と比べてアウトカムの改善が認められた。米国・オレゴン健康科学大学のEric L. Simpson氏らが第III相無作為化試験「ADhere試験」の結果を報告した。安全性は先行試験の報告と一致していた。LEB単剤の有効性と安全性は、第IIb相試験の16週単独投与期間中および2件の52週の第III相試験で示されていた。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年1月11日号掲載の報告。　ADhere試験は、第III相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、2020年2月3日～2021年9月16日に、ドイツ、ポーランド、カナダ、米国の54の外来施設において16週間の期間で実施された。青少年（12歳以上18歳未満、体重40kg以上）と成人の中等症～重症AD患者を対象とした。　全体で211例が2対1の割合で、LEB＋TCS群（ベースラインと2週目に500mgを投与、その後隔週で250mg投与）またはプラセボ＋TCS群に無作為に割り付けられ、TCSとの併用投与を16週間受けた。　16週時点で有効性解析が行われ、主要エンドポイントは、Investigator's Global Assessmentスコア0または1（IGA［0、1］）を達成かつベースラインから2以上改善した患者の割合であった。主要な副次エンドポイントは、Eczema Area and Severity Indexの75％改善（EASI-75）を達成した患者の割合（欧州医薬品庁［EMA］では本項目も主要エンドポイントに設定）、Pruritus Numeric Rating Scaleに基づくかゆみ、睡眠へのかゆみの影響、QOLなどであった。安全性評価には、有害事象（AE）のモニタリングが含まれた。　主な結果は以下のとおり。・被験者211例の平均年齢（SD）は37.2（19.3）歳で、女性が48.8％（103例）であった。人種はアジア系が14.7％（31例）、黒人/アフリカ系のアメリカ人が13.3％（28例）であった。・16週時点で、IGA（0、1）達成患者の割合は、プラセボ＋TCS群が22.1％（66例）であったのに対し、LEB＋TCS群は41.2％（145例）であった（p＝0.01）。EASI-75達成患者の割合は、それぞれ42.2％、69.5％であった（p＜0.001）。・LEB＋TCS群は、主要な副次エンドポイントすべてで、統計学的に有意な改善を示した。・治療中に発現した有害事象（TEAE）のほとんどが、重篤ではなく、重症度は軽症または中等症であった。・LEB＋TCS群で報告頻度が高かったTEAEは、結膜炎（7件、4.8％）、頭痛（7件、4.8％）、ヘルペス感染（5件、3.4％）、高血圧（4件、2.8％）、注射部位反応（4件、2.8％）であった。これらのTEAEのプラセボ＋TCS群での発現頻度は、いずれも1.5％以下であった。・患者の報告に基づく重篤なAEの発現頻度は、LEB＋TCS群（2件、1.4％）とプラセボ＋TCS群（1件、1.5％）で同程度であった。

糖尿病患者のおよそ半数が主に手や足に生じる脱力、しびれ、痛みを伴う末梢神経障害を被ります。その厄介な糖尿病合併症になんとも単純な治療・アミノ酸補給が有効かもしれないことを示唆する研究成果が先週25日にNatureに掲載されました1）。米国・カリフォルニア州サンディエゴにある世界屈指の研究所・The Salk Institute（ソーク研究所）のChristian Metallo氏等のその報告によると、セリンのやりくりが不得手（恒常性異常）でセリンとグリシンが乏しいことは糖尿病マウスの末梢神経障害を生じやすくし、なんとセリンを補給するだけで糖尿病マウスの神経障害症状が緩和しました。アミノ酸は連なってタンパク質を作ります。また、神経系に豊富な特殊な脂質・スフィンゴ脂質の生成に不可欠です。アミノ酸の1つ・セリンが乏しいとスフィンゴ脂質を作るのに別のアミノ酸が使われるようになります。そうして作られるいつもと違うスフィンゴ脂質は蓄積して末梢の神経損傷にどうやら寄与します。Metallo氏が率いるチームはセリンの長期欠乏で末梢神経障害が生じるかどうかを調べるべくいつもの餌かセリン制限餌を最大12ヵ月間マウスに与えて様子を見ました。その結果、全身のセリンが乏しいことと高脂肪食の組み合わせは末梢神経障害の発生をどうやら早めると示唆され、糖尿病マウスにセリンを補給したところ末梢神経障害の進行を遅らせることができ、調子も良くなりました。また、スフィンゴ脂質の生成に使うアミノ酸をセリン以外へと切り替える酵素・セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（SPT）の阻害薬・マイリオシン（myriocin）も高脂肪のセリン制限食マウスの末梢神経障害症状をセリン補給と同様に減らしました。SPT活性抑制もセリン欠乏絡みの末梢神経障害を緩和する作用があるようです。マイリオシンは漢方で使われるきのこ・冬虫夏草から見つかりました。マイリオシンは西洋医学にも貢献しており、多発性硬化症（MS）の治療薬・イムセラの成分フィンゴリモドはそのマイリオシンを加工して作られた化合物です2）。余談はさておき、糖尿病患者の神経障害にどうやら加担するらしいことが今回の研究で示されたセリン欠乏はこれまでの研究で種々の神経変性疾患と関連することが知られています。たとえばMetallo氏らのチームは先立つ研究で失明疾患・黄斑部毛細血管拡張症2型（MacTel 2型）患者のセリンとスフィンゴ脂質の代謝異常を発見しています3）。マウスの実験でセリン欠乏はいつもと違うスフィンゴ脂質を増やして視力低下を招きました。そういう研究成果を背景にしてMacTel 2型患者へのセリンの効果や安全性を調べる臨床試験がすでに実施されています4）。それにアルツハイマー病へのセリンの臨床試験も進行中です5）。進行性で体を消耗させる非常にまれな末梢神経疾患・遺伝性感覚-自律神経性ニューロパチー1型（HSAN1）患者へのセリン高用量経口投与の無作為化試験では有望なことにプラセボを上回る病状指標CMTNS改善効果が示されています6）。糖尿病患者の末梢神経障害の主な手当ては血糖を減らすように食事を変えることです。それに加えて鎮痛薬、理学療法、つえや車いすなどの歩行補助具も使われます。末梢神経障害に効果があるかもしれないセリンは豆類（大豆、ひよこ豆、レンズ豆）、木の実、卵、肉、魚に豊富に含まれます。セリンのサプリメントは安価で店頭販売されていますが、神経障害を防ぐのにセリンのサプリメントを糖尿病患者に服用するように勧めることはできません。その前にヒトの体内でのセリンの振る舞いをもっと調べる必要があります。セリン補給で生じうる好ましくない作用の検討も必要です。セリン補給治療実現に向け、Metallo氏等のチームはまずはセリン負荷検査（STT）の開発に取り組んでいます7）。セリンやグリシンの欠乏を招くセリン恒常性異常を検出しうるSTTは糖尿病の診断で使われる糖負荷検査（OGTT）に似たもので、セリン摂取後のセリンの取り込みや廃棄の量を調べます。STTをすればセリンをやたら廃棄していて（elevated, postprandial serine disposal）神経障害をとくに生じやすい患者を同定できるかもしれません1）。上述のアルツハイマー病患者へのセリンの試験では体重1kg当たりセリン400 mgを摂取する負荷試験が採用されています。末梢神経障害を最も生じやすい患者をSTTで見極め、それらの患者に限って治療が施せるようになることをMetallo氏等は期待しています7）。参考1）Handzlik MK, et al. Nature. 2023 Jan 25. [Epub ahead of print]2）Chiba K. J Antibiot (Tokyo). 2020 Oct;73:666-678.3）Scerri TS, Nat Genet. 2017 Apr;49:559-567.4）SAFE試験（ClinicalTrials.gov）5）LSPI-2試験（ClinicalTrials.gov）6）Fridman V, et al. Neurology. 2019;92:e359-e370.7）Supplementation with amino acid serine eases neuropathy in diabetic mice / The Salk Institute

　内分泌療法とCDK4/6阻害薬の併用療法で効果のない患者を特定するマーカーを探索するため、米国・Washington University in St. Louis School of MedicineのAndrew A. Davis氏らは治療抵抗性を予測するゲノム的特徴について循環腫瘍DNA（ctDNA）解析によって検討した。その結果、血中腫瘍変異負荷（bTMB）と血中コピー数負荷（bCNB）の非侵襲的プロファイリングで検出されたゲノムの複雑さが予後不良を予測し、画像診断前に増悪が確認された。Clinical Cancer Research誌オンライン版2023年1月24日号に掲載。　本研究では、パルボシクリブとレトロゾールまたはフルベストラントの併用における第II相試験における、ホルモン受容体陽性（HR+）/HER2陰性（HER2-）の転移乳がん51例から採取した血漿サンプル216個からctDNAを単離した。ゲノム変化、変異シグネチャー、bTMBを評価するため、ベースライン時と増悪時に全エクソームシークエンスを実施した。ローパス全ゲノムシークエンスをベースライン時と連続した時点で実施し、bCNBを評価した。　主な結果は以下のとおり。・bTMBおよびbCNBが高い患者では臨床効果がなく、bTMBまたはbCNBが低い患者に比べて無増悪生存期間（PFS）が有意に短かった（すべてp＜0.05）。・ドミナントAPOBECシグネチャーは、ベースライン時でbTMBが高い患者（38.5%）にのみ検出され、bTMBが低い患者には検出されなかった。・ESR1変異は、bTMBが高いサンプルで濃縮されていた（p＝0.0005）。・全エクソームシークエンスで決定されたbTMBと600遺伝子パネルで決定されたbTMBには高い相関があった（R＝0.98）。・患者の66.7%で、bCNBスコアの上昇がX線写真における増悪より先にみられた。　著者らは、「この患者集団では、免疫療法をベースにした併用療法を含む新たな治療戦略が検討されるべき」としている。

前回、前々回で、下記のわれわれのResearch Question（RQ）の関連研究レビューのための検索式（例）を、P（対象）、E（曝露）それぞれの構成要素のブロックごとにPubMed Advanced Search Builderで実際に作ってみました。P：非ネフローゼ症候群の「透析前」慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：1）末期腎不全（透析導入）、2）eGFR低下速度の変化今回からは、さしあたり作成した検索式の検索能力を検証してみたいと思います。検索式の検索能力の検証検索能力の高い検索式とはどのようなものでしょうか。筆者は、RQに関連する「Key論文」（連載第16回参照）が漏れなくヒットし、かつ関係ない論文（ノイズ）は拾ってこない検索式だと考えます。しかし、「漏れがない」ことと「ノイズを拾う」ことは相反する事象であり、なかなか両立しえません。まずは、「Key論文」が漏れなく検索できるように、とりあえず作成した検索式の検索能力を検証し、適宜修正を加えていく方針で検索式をブラッシュアップしていきましょう。PubMed Advanced Search Builderで検索式の検索能力を検証するのに先立って、連載第16回で引用文献としてお示しした、われわれのRQの「Key論文」のPubMed Unique Identifier（PMID）を調べます（連載第23回参照）。PMIDは個々の論文の「PubMedへのリンク」を開くと、論文題名の直下に示されています。以下は連載第16回の当該「Key論文」10編（引用文献11はPubMed非収載なので除外）それぞれのPMIDを[pmid]タグ（連載第23回参照）で指定してORでつないだ検索式です。「Key論文」のブロック17943769[pmid] OR 19652945[pmid] OR 18779281[pmid] OR 19588328[pmid] OR 23793703[pmid] OR 26710078[pmid] OR 29914534[pmid] OR 30935396[pmid] OR 31882231[pmid] OR 33150563[pmid]前回、前々回で作成した、P、Eそれぞれの構成要素のブロックの検索式も下記にまとめて示します。PのブロックRenal Insufficiency, Chronic[mh:noexp] OR ”chronic kidney disease＊”[tiab] OR ”chronic renal disease＊”[tiab] OR CKD[tiab] OR predialysis[tiab] OR pre-dialysis[tiab]EのブロックDiet, Protein-restricted[mh] OR ”low-protein diet＊”[tiab] OR ”protein-restricted diet＊”[tiab]前回解説したようにPとEのブロックをANDでつないでまとめます。この暫定的な検索式の検索能力を検証するために、さらに「Key論文」のブロックとNOTでつなぐと、本稿執筆時点（2023年1月）では、下の表のような結果になりました。画像を拡大する残念ながら、暫定検索式では「Key論文」10本のうち7本がヒットしないという結果でした。次回からは、暫定検索式にかからなかった「Key論文」のMeSH terms（連載第21回参照）などをチェックし、検索式を手直しする方法を解説します。

　軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）外来患者において、フルボキサミン50mgの1日2回10日間投与はプラセボと比較し回復までの期間を改善しないことが、無作為化二重盲検プラセボ対照プラットフォーム試験「ACTIV-6試験」の結果、示された。米国・Weill Cornell MedicineのMatthew W. McCarthy氏らが報告した。著者は、「軽症～中等症のCOVID-19患者に対して、50mg1日2回10日間のフルボキサミン投与は支持されない」とまとめている。JAMA誌2023年1月24日号掲載の報告。外来患者で、持続的回復までの期間をフルボキサミンvs.プラセボで評価　ACTIV（Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines）-6試験は、軽症～中等症のCOVID-19外来患者における既存治療転用を評価するようデザインされた完全遠隔法による分散型臨床試験で、参加者の募集は2021年6月11日に開始され、現在も継続中である。　研究グループは、米国の91施設において、SARS-CoV-2感染確認後10日以内で、COVID-19の症状（疲労、呼吸困難、発熱、咳、吐き気、嘔吐、下痢、体の痛み、悪寒、頭痛、喉の痛み、鼻の症状、味覚・嗅覚の異常のいずれか）のうち2つ以上が発現してから7日以内の、30歳以上の外来患者を、フルボキサミン（50mgを1日2回10日間投与）群またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは持続的回復までの期間（少なくとも3日間連続して症状がないことと定義）、副次アウトカムは28日目までの入院・救急外来（urgent care）受診・救急診療部（emergency department）受診・死亡の複合、28日死亡率、28日目までの入院または死亡などを含む7項目とした。持続的回復までの期間は12日vs.13日、有意差なし　2021年8月6日～2022年5月27日の期間に、計1,331例（年齢中央値47歳［四分位範囲[IQR]：38～57］、女性57％、SARS-CoV-2ワクチン2回以上接種67％）が無作為化され、このうち1,288例（フルボキサミン群674例、プラセボ群614例）が試験を完遂した。　持続的回復までの期間の中央値は、フルボキサミン群12日（IQR：11～14）、プラセボ群13日（IQR：12～13）であり、持続的回復までの期間の改善に関するハザード比（HR、HR＞1が有益であることを示す）は0.96（95％信用区間[CrI]：0.86～1.06、事後解析のp＝0.21）であった。　28日目までの入院・救急外来受診・救急診療部受診・死亡の複合イベントは、フルボキサミン群で26例（3.9％）、プラセボ群で23例（3.8％）確認された（HR：1.1、95％CrI：0.5～1.8、事後解析のp＝0.35）。28日目までの入院はフルボキサミン群1例、プラセボ群2例で、いずれの群も死亡例はなかった。　試験薬を少なくとも1回服用した患者において、有害事象の発現率はフルボキサミン群4.7％（29/615例）、プラセボ群5.3％（30/565例）であった。

　不眠症に対する長期的な薬物療法を中止すると、リバウンドや禁断症状が出現し、最適でない治療につながる可能性がある。琉球大学の高江洲 義和氏らは、レンボレキサントの第III相臨床試験の事後分析を行い、不眠症治療におけるレンボレキサント長期治療中止後の影響を評価した。その結果、レンボレキサントは反跳性不眠リスクが低く、6～12ヵ月後の長期治療後に突然中止した場合でも、その有効性が維持されることを報告した。Clinical and Translational Science誌オンライン版2022年12月23日号の報告。　12ヵ月間グローバル多施設共同ランダム化第III相臨床試験E2006-G000-303研究（Study 303）において12ヵ月間または6ヵ月間のレンボレキサントによる積極的な治療とフォローアップ期間を完了した患者を対象に、二重盲検並行群間研究の事後分析を実施した。対象は、登録前4週間の間に週3回以上の主観的な入眠潜時30分以上および/または主観的な中途覚醒60分以上が認められた成人不眠症患者655例。レンボレキサント5mg（LEM5）群または10mg（LEM10）群、プラセボ群に1：1：1の割合でランダムに割り付け、6ヵ月間の治療を行った。その後、LEM5群とLEM10群ではさらに6ヵ月間治療を継続し、プラセボ群はLEM5またはLEM10の治療に1：1の割合でランダムに割り付けた。12ヵ月後に治療を中止し、2週間のフォローアップを行った。患者の主観的な睡眠関連エンドポイント（入眠潜時、中途覚醒、睡眠効率、総睡眠時間）のデータは、毎日の電子睡眠日誌より収集した。禁断症状の評価には、Tyrer Benzodiazepine Withdrawal Symptoms Questionnaire（T-BWSQ）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・12ヵ月時点でのレンボレキサントによる睡眠アウトカムの改善は、治療中止後2週間もおおむね維持されており、スクリーニングと比較し不眠症状の有意な悪化が認められた患者は20％未満であった。・レンボレキサント中止後、T-BWSQにより禁断症状の出現は認められなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義先天性あるいは後天性のさまざまな病因により小腸が大量に切除され、栄養素・水分・電解質などの吸収が困難となる病態を総称して「短腸症候群」（SBS）という。75％以上の小腸が切除されると重度の消化吸収障害を呈することから、一般的には残存小腸長が、成人では150cm以下、小児では75cm以下の状態を指す。一方、わが国の小腸機能障害の障害者認定では、1級は小児30cm未満・成人75cm未満で必要栄養量の60％以上を常時中心静脈栄養にたよるもの、3級は小児30～75cm未満・成人75～150cm未満で30％以上を常時中心静脈栄養に頼るもの、4級は通常の経口からの栄養摂取では栄養維持が困難なために随時中心静脈栄養法または経腸栄養法が必要なものと定義されている。遺残腸管の部位や状態などのさまざまな要因により症状や病態が大きく異なるため、学問上は明確な定義はないのが現状である。■ 疫学発症率についてヨーロッパでは100万人当たり0.4～40人、米国では100万人当たり30人と国により大きな隔たりがみられる。これはすでに述べた通り明確な疾患定義がないことに起因するものと考える。わが国での平成28年の厚生労働省社会・援護局障害保健福祉部の報告では、小腸機能障害の障害者手帳の所持者数は約2,000人である。この中には炎症性腸疾患や吸収不良症候群などの機能性障害も含まれるが、実際には手帳の交付条件を満たさない短腸症例も多くみられるため、明確な実数は不明である。■ 病因病因は多彩であり、多い順に先天性の要因としては多発小腸閉鎖、腸回転異常症・中腸軸捻転症、壊死性腸炎などによるものがあり、その多くは小児期に発症する。一方、成人にみられる後天性のものとしては腸間膜動脈血栓症、クローン病、放射線腸炎、手術合併症、慢性特発性偽性腸閉塞症などがある。■ 症状SBS発症後の症状としては、消化吸収障害に起因する、下痢、腹痛や電解質を含む栄養障害（低カリウム・低マグネシウム血症に伴う筋力低下・不整脈など、必須脂肪酸欠乏に伴う皮膚炎・脱毛などが主たるものである。特に回腸を大量切除している症例では、ビタミンB12欠乏に伴う貧血、亜鉛欠乏に伴う味覚異常や皮膚炎など、そして腸管循環が傷害されたことによる胆汁鬱滞型肝機能障害や顕著な脂肪吸収障害もみられるようになる。一方、臨床上はSBSの固有の症状ではないが、身体的および心理社会的負担から生じる慢性疲労や無力感から生じる余暇活動・社会生活・家族生活・性生活の制限なども問題となる。■ 分類遺残腸管の状態に応じて、（1）末端空腸瘻型（typeI）：口側の遺残空腸の断端に腸瘻が増設されている病態、（2）空腸結腸吻合術後（typeII）：回腸の全域が切除された後に遺残腸管が吻合されている病態、（3）空腸回腸吻合術後（typeIII）の3つの型に大別される。■ 予後中心静脈栄養（PN）管理からの離脱の有無が予後に大きく関わる。長期にPN管理が必要とされる場合には、カテーテル関連血流感染症や腸管不全関連肝障害（IFALD）などの合併症の発症により、死亡率は約30～50％と非常に高い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は上記の概念・定義の通り。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 栄養療法腸管大量切除後の腸管馴化は、腸切除後24時間以内に始まり、成人では12～18ヵ月間、小児では5歳前後まで継続する。そのため、非常に長期間にわたり多職種が協力して集学的な腸管リハビリテーション（栄養療法）を継続することが肝要となる。この間、残存小腸に負荷される栄養素量が過負荷とならないよう（1）単位時間当たりの投与量および、（2）線維・脂質投与量の制限、（3）吸収能力の低下している栄養素の投与方法の工夫など、遺残腸管の安定化を図り、腸管馴化を促すことで治療がスムーズに進むよう調整することが重要となる。■ 手術小腸移植以外の外科的治療は、吸収面積を増やすと同時に腸内容物の停滞を減らし、腸内細菌の異常増殖を予防するために行われてきた。小腸を延長する外科的処置として2つの方法が考案されている。1）Longitudinal intestinal lengthening and tailoring（LILT）法これは、1990年にBianchiらにより報告された方法である。小腸の拡張部分を長軸方向に2つに切開してそれぞれを管腔状に縫合後、これらを吻合し腸管を延長する方法である。2）Serial transverse enteroplasty（STEP）法2003年にKimらにより報告された方法である。拡張腸管を短軸方向に斜めに、内腔を保つようにジグザグに切開縫合を加え、腸管径を細くすると同時に延長する方法である。現在これらの消化管再建手術は、主に小児期に行われることが多い。一方、重症のIFALDの発症や中心静脈へのアクセス血管が喪失した場合には、小腸移植が適応される。2018年よりわが国でも保険適応となったが、長期成績をみると生存率は1年89％、5年70％、10年53％であり、グラフト生着率は1年84％、5年59％、10年41％とまだ満足できる結果には至っていない。多職種からなる腸管不全対策チームによる腸管リハビリテーションによる予後は70～85％と高いことが報告されていることから、現段階では小腸移植は最終的な救命手段として行われる治療と考える。■ 薬物療法腸管を大量に切除すると、腸管内分泌ホルモンの1つであり、腸管上皮増殖能を有するGLP-2（グルカゴン様増殖因子）の分泌も低下する。その補充療法として、GLP-2アナログ製剤であるテデュグルチド（商品名：レベスティブ）が2021年にわが国でも医薬品として承認され、SBS患者への治療的介入が始まった。短～中期の成績では、中心静脈栄養依存率の低下や下痢症状の改善などの有用性が報告されているが、長期成績がいまだ明確になっておらず、今後の検討課題である。4 今後の展望現在、遺残腸管の自己再生を促すべくさまざまな研究が開始されている。LILT手術の応用で一部の腸管をコラーゲンシートで代用して腸管延長率を上げる方法、ヒト胚性幹細胞（ES細胞）から新たに腸管を培養生成する腸オルガノイド培養技術など再生医療技術はめざましく発展してきている。加えて、2019年には腸管の恒常性維持を司る幹細胞を復活させて腸上皮再生を促進する独特の幹細胞（腸復活幹細胞［revival stem cell：revSC］）が発見され、その臨床応用が期待されている。ただし、これらの新たな試みが実臨床に応用されるまでには、まだ長い時間が必要である。現状としては、今臨床ですでに利用されている治療法を先に見通しながら、どの時期にどのように組み合わせて利用すべきかの検討を行うことが、SBSの治療を有利に進めていくことにつながるものと考える。5 主たる診療科小児外科、小児科、消化器外科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報SBS Life（短腸症候群に関する基礎から治療までを網羅した情報や短腸症候群患者の生活をサポートするための情報）小児慢性特定疾病情報センター　短腸症（小児の本疾病に対する助成などの情報）患者会情報短腸症候群の会（患者とその家族および支援者の会）1）Jeppesen PB, et al. Gastroenterology. 2012;143:1473-1481.2）Klek S, et al. ClinNutr. 2016;35:1209-1218.3）Kocoshis SA, et al. JPEN. 2020;44:621-631.4）Chen MK, et al. J Surg Res. 2001;99:352-358.5）Workman MJ, et al. NatMed. 2017;23:49-59.6）Ayyaz A, et al. Nature. 2019;569:121-125.公開履歴初回2023年1月26日

FDA（米国食品医薬品局）が先陣を切るかFDA（米国食品医薬品局）の本決定はまだですが（この記事が出る日に話し合われる予定）、新型コロナワクチンは、インフルエンザと同じく、健康な人は年1回の接種にする方針のようです。ただし、高齢者、子供の一部、免疫が低下している人については年2回の接種となる見込みです。基本的に2価ワクチンが勧奨される見込みです。年1回接種にするとしても、いつの変異ウイルスに合わせてワクチンを改変していくのか難しいところですが、mRNAワクチンはそういった改変を速やかに行えるメリットがあり、たとえば春～夏に流行した変異ウイルスに合わせて秋に接種などのような形が想定されています。エビデンスがあるというよりも、そういう落としどころでウィズコロナしましょうという側面が強く、年1回がベストとは限りません。今後の研究によっては、全員年2回のほうがよいというデータが出てくるかもしれません。FDAが勧奨するであろう2価ワクチンを提供しているのは、現在ファイザー社とモデルナ社の2社だけになると思われます。もう他の企業は追随できませんね、差が付いてしまった。XBB.1.5は日本ではまれご存じのとおりワクチンの感染予防効果は経時的に減衰していきますが、現在接種されているオミクロン株対応の2価ワクチンは、とりわけ高齢者では高い入院予防効果を有しています。イスラエルにおける65歳以上の高齢者に対するオミクロン株対応ワクチンは、入院予防効果81％、死亡予防効果86％と報告されています1）。オミクロン株対応ワクチンを追加接種しても、XBB.1株は免疫逃避が従来株やBA.5株よりかなり高いことが報告されています2）。また、中和活性についても従来株、BA.2系統、BA.5系統よりも顕著に低いことがわかっています3）。中和抗体の上昇が期待できるとされつつも3,4）、基本的にmRNAワクチンの改変が必要とされている状況です。XBB.1.5株は現在アメリカで猛威を振るっていますが、日本でもXBB.1.5株がいつか優勢になってくるかもしれません（図）。画像を拡大する図. ゲノム解析結果の推移（週別）（東京都新型コロナウイルス感染症モニタリング会議・分析資料より5））mRNAワクチンは、新型コロナとインフルエンザの両方に適用可能な技術であるため、将来的には1本のワクチンで両方を予防できるなんて時代が来るかもしれませんね。参考文献・参考サイト1）Arbel R, et al. Effectiveness of the Bivalent mRNA Vaccine in Preventing Severe COVID-19 Outcomes: An Observational Cohort Study. Preprints with The Lancet. 2023 Jan 3.2）Miller J, et al. Substantial Neutralization Escape by SARS-CoV-2 Omicron Variants BQ.1.1 and XBB.1. N Engl J Med. 2023 Jan 18. [Epub ahead of print]3）Uraki R, et al. Humoral immune evasion of the omicron subvariants BQ.1.1 and XBB. Lancet Infect Dis. 2023 Jan;23(1):30-32.4）Davis-Gardner ME, et al. Neutralization against BA.2.75.2, BQ.1.1, and XBB from mRNA Bivalent Booster. N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):183-185.5）東京都新型コロナウイルス感染症モニタリング会議・分析資料　変異株調査（令和5年1月19日12時時点）