熟睡を促す音刺激で心機能が向上しうる生きていくのに睡眠は不可欠で、ぐっすりと眠ることは健康を保つのにとりわけ重要です。より深い眠りに落ちていることを示す脳の活動である徐波（slow wave）を音で増やすことで高齢者の記憶を改善しうることが先立つ研究で示されています1）。また、軽度認知障害（MCI）患者の睡眠中にピンクノイズ※というかすかな音を流したところ徐波が増え、44の単語対を覚える記憶検査成績が改善しました2）。※ピンクノイズ：周波数が高いほどよりもの静か（周波数が1オクターブ上がるごとに音圧が3デシベルずつ下がる）という特性がある音（擦れる木の葉、雨、滝、心拍の音など）。そのピンクノイズがどうやら心臓機能の改善効果も有するらしいことがスイスの連邦工科大学やチューリッヒ大学のチームによる新たな試験で示されました3）。試験に参加した健康な男性18人には睡眠研究所で間を置いて3泊してもらい、そのうちの2泊ではピンクノイズを流し、1泊ではそうしませんでした。寝ている間の被験者の脳の活動、血圧、心臓の活動が記録され、深い睡眠に至ったことを示す合図があった時点から10秒間のピンクノイズが10秒間の間を挟んで4時間繰り返しコンピューターから発せられました。その結果、ピンクノイズが発せられている間は徐波が増え、翌朝の心エコー検査で左心室の伸縮機能の向上が示唆されました。今回の試験の被験者は全員男性で、年齢は30～57歳でした。男性に限ったのは女性に比べてより均一だからです。被験者と同年齢層の女性は睡眠に大きな影響を及ぼす月経周期や閉経があり、今回のような取っ掛かりの試験ではせっかくの効果がそれらの影響で検出できない恐れがありました4）。今後の試験では女性を含めた検討が必要なことを研究者は承知しています。睡眠や心血管の調子の明らかな性差が判明しつつあり、そういう性差を考慮した治療の開始が重要視されるようになっています。ピンクノイズやそれに似た脳刺激手段で将来的には心血管疾患の治療を向上させることができるかもしれません。また、心血管分野の治療のみならず運動選手にとっても意義があると研究者は考えています。ピンクノイズのような徐波睡眠の亢進手技で心機能を改善し、きつい練習や競技の後の回復を早めてより好調にできる可能性があります。研究者らはさらに先を見据えており、ピンクノイズよりもっと強力な刺激で心血管系を上向かせる手段も目指しています。今回の試験の筆頭著者であるStephanie Huwiler氏は試験を指揮したCaroline Lustenberger氏らとともに睡眠刺激の事業EARDREAMを立ち上げています。上述したとおり徐波睡眠を底上げすることは認知機能障害患者の記憶改善効果があるかもしれず、EARDREAMはアルツハイマー病患者の早期診断や睡眠不調を回復させる睡眠亢進手段に取り組んでいます5）。また、アルツハイマー病のみならず今回の成果の臨床応用に向けた開発も目指しています4）。参考1）Papalambros NA, et al. Front Hum Neurosci. 2017;11:109.2）Papalambros NA, et al. Ann Clin Transl Neurol. 2019;6:1191-1201.3）Huwiler S, et al. Eur Heart J. 2023 Oct 05. [Epub ahead of print]4）Increased deep sleep benefits your heart / ETH Zurich5）Startups developing tailored sleep interventions for Alzheimer disease, aquafarming using mycellium technology, regeneration through protein engineering, a vital patient data stream, and revolutionizing open source each win CHF 10,000 / Venture Kick

　精神疾患や気分障害は、重度の機能障害、早期死亡リスク、社会的および経済的負担と関連している。イタリア・"G. D'Annunzio" UniversityのStefania Chiappini氏らは、統合失調症スペクトラム障害患者と気分障害患者を対象に、イタリアの精神科入院施設で実施された心理社会的、心理的、リハビリテーション的な介入の有効性を評価した。その結果、重度の精神疾患患者に対する入院リハビリテーション介入は、効果的かつ有用である可能性が示唆された。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2023年8月30日号の報告。　本件は、イタリア・ローマの精神科病院であるVilla Maria Piaにおいて、2022年に実施されたレトロスペクティブ観察研究である。ICD-9-CMで統合失調症スペクトラム障害および気分障害と診断された患者を対象に、入院時と治療終了時に簡易精神症状評価尺度（BPRS）および機能の全体的評価尺度（GAF）を用いて評価を行った。介入には、学術的チームが関与して行われ、個人および集団による介入を分析に含めた。群間の連続変数の比較は、独立サンプルによるt検定を用い、変数間の相関はスピアマン相関係数を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・研究対象患者数は141例（平均年齢：51.3±12.4歳、男性患者：73例、女性患者：68例）であった。・心理社会的介入およびリハビリテーション介入に積極的に参加した患者は85例（60.3％）であり、参加していない患者と比較し、退院時に機能や症状の改善が認められた（delta GAFは、心理社会的介入に参加した参加者において有意に高かった。t＝－2.095、p＝0.038）。・介入回数/入院日数を指標とし分析すると、心理社会的介入の頻度は、活動に参加したサンプルにおける患者の機能の改善と正の相関が認められた（r＝0.272、p＝0.012）。とくに、心理療法（r＝0.202、p＝0.017）と集団サポート（r＝0.188、p＝0.025）において、顕著であった。・統合失調症スペクトラム障害（37例）と気分障害（48例）をそれぞれ評価すると、GAFの改善と心理社会的介入との正の相関は、統合失調症スペクトラム障害のみで認められた。・BPRSに関しては、全体または疾患別において、これらの相関が認められなかった。　著者らは「重度の精神疾患患者に対する入院リハビリテーション介入の長期的なQOL、社会機能への効果を明らかにするためには、さらなる調査が求められる」としている。

　運動中に分泌されるホルモンを用いた治療法が、アルツハイマー病（AD）に対する次の最先端治療となるかもしれない。運動により骨格筋から分泌されるイリシン（irisin）が、ADの特徴であるアミロイドβの蓄積を減少させる可能性が、米マサチューセッツ総合病院（MGH）Genetics and Aging Research UnitのSe Hoon Choi氏らの研究で示唆された。この研究の詳細は、「Neuron」に9月8日掲載された。　運動がアミロイドβの蓄積を減少させることは、ADモデルマウスを用いた研究によりすでに示されていたが、そのメカニズムは不明だった。運動をすると、骨格筋からのイリシン分泌が促されて、その血中濃度が上昇する。イリシンには脂肪組織中の糖と脂質の代謝を調節し、また、白質脂肪組織の褐色脂肪化を促すことでエネルギー消費量を増大させる働きがあると考えられている。過去の研究で、イリシンはヒトやマウスの脳に存在するが、AD患者やADモデルマウスではそのレベルが低下していることが報告されている。　Choi氏らは以前の研究で、ADの3次元細胞培養モデルを開発し、ADの主要な特徴であるアミロイドβの蓄積とタウタンパク質のもつれを再現させることに成功していた。今回の研究では、この3次元細胞培養モデルを用いて、イリシンが脳内のアミロイドβの蓄積に及ぼす影響について検討した。　その結果、イリシンを投与することで、脳のグリア細胞であるアストロサイトから分泌されるアミロイドβ分解酵素のネプリライシンのレベルと活性化が上昇し、これによりアミロイドβレベルが著しく低下することが明らかになった。過去の研究では、運動やアミロイドβの減少につながるその他の条件にさらされたADモデルマウスの脳では、ネプリライシンのレベルが上昇することが確認されている。　イリシンがアミロイドβレベルを低下させる、より詳細なメカニズムも明らかになった。例えば、インテグリンαVβ5という受容体を介したイリシンのアストロサイトへの結合が引き金となって、アストロサイトからのネプリライシンの分泌量が増えることが確認された。さらに、イリシンがこの受容体と結合することで、重要な2つのタンパク質〔ERK（細胞外シグナル制御キナーゼ）、STAT3（シグナル伝達兼転写活性化因子3）〕に関わるシグナル伝達経路が阻害されることも示され、これがネプリライシンの活性化を増強させる上で重要なことが示唆された。　マウスを用いた過去の研究では、血流に注入されたイリシンが脳内に到達することが示されている。このことは、イリシンが治療薬として有用となる可能性のあることを意味する。論文の責任著者であり、Genetics and Aging Research UnitのディレクターであるRudolph Tanzi氏は、「われわれが得た結果は、運動により誘発されたイリシンの分泌が主要なメディエーターとなってネプリライシンレベルが上昇し、アミロイドβの蓄積が減少することを示すものだ。この結果は、ADの予防法や治療法の開発において、イリシンとネプリライシンに関わる経路が新たなターゲットとなり得ることを示唆している」と述べている。

　月曜日の午前5時15分、米国カリフォルニア州に住む男性、Levan Singletaryさんの目覚ましが鳴った。道路の清掃が始まる前に、路上に止めてある車を移動しなければいけない時間だった。アパートのドアを出て2階から階段を駆け下り、約200メートル歩いた所にあった車を移動。自宅に戻ってから、郵便局への出勤前にもう1時間、ひと眠りしようとベッドに入った。妻のAngelaさんは既に目を覚ましていたが、まだベッドの中にいた。「Van？ 今日は休みじゃなかったの？」と彼女は尋ねた。彼女は夫のことを普段、Vanと呼んでいる。　Levanさんは普段、月曜日は非番だったが、その日は出勤を指示されていることを妻に伝えた。彼は郵便配達員としての仕事以外に、市営公園などで週に4日、夜間の仕事もしていた。Angelaさんは、Levanさんが仕事を抱え過ぎていると感じ、「非番の日の出勤など断ればよかったのに」と語った。すると、LevanさんがAngelaさんへ腕を伸ばし、身を寄せようとしてきた。Angelaさんは、会話の内容と脈絡のない夫の行動を、奇妙なものに感じた。　次の瞬間、Levanさんが何か言いたげに、言葉にならない声を発し、同時に体が痙攣した。「どうしたの？」との妻の問いに答えはなかった。「Van、大丈夫？」と重ねて問うと、夫は「大丈夫だよ」と答えた。確かに普段と変わらない様子だったが、体が硬直しているような感じもした。そこでAngelaさんは、夫に「座ってみて？」と、ベッドに腰掛けるように指示した。Levanさんは、その動作ができなかった。　Angelaさんは、自分の年老いた父親が以前、脳梗塞になった時のことを思い出した。Levanさんはまだ54歳で健康上の問題はなかったが、彼女の頭に浮かんだのは父親のその時の症状だった。「Van、あなたは脳梗塞を起こしているみたいよ」と彼女は夫に語った。Levanさん自身はいつも通りだと思ったが、数秒後に左半身が麻痺し始めた。Angelaさんはすぐに911番に通報し、「夫が脳梗塞を起こしているようだ」と状況を伝えた。　救急要請後、彼女は夫を病院に連れて行く準備に大わらわとなった。パジャマ姿だったため、とりあえず靴下を履かせ、タオルで顔を拭きローションを塗って、ひげを剃った。「どうなるのかな？」という夫の質問には、「大丈夫よ」とだけ言葉を返した。一方でLevanさんは、「救急治療室で治療が終わったら、すぐに仕事に行けるように服を整えておいて」と妻に頼んだ。Angelaさんは、「今日は仕事には行かないことになると思うよ」と答えた。　救急隊は15分かからずに到着し、約15分離れた脳卒中センターのある病院に彼を搬送した。病院到着後、血栓溶解薬による治療が行われた。血栓溶解薬は、脳梗塞発症から3～4.5時間以内であれば投与可能な薬剤で、この治療が行われた場合、良好な予後を期待できる。Levanさんの場合、発症から約1時間後の投与だった。　変化はすぐに現れた。Angelaさんが病院に到着した時、Levanさんは既に起き上がって朝食を食べていた。医師たちは、Angelaさんの素早い的確な行動を称賛した。脳梗塞発症から治療開始までの時間が短かったことが、Levanさんの回復に大きな違いをもたらしたという。　医師の説明によると、Levanさんの脳梗塞の原因は頸動脈の裂傷とのことで、いくつかの治療選択肢が示された。翌日、夫婦2人で保険会社からの連絡を待つ間に、Levanさんに二度目の脳梗塞が発生した。そばにいたAngelaさんは、その兆候に気付き直ちに看護師を呼んだ。緊急手術が施行され、頸動脈の裂傷の修復とステントの留置が行われた。　Levanさんはその後、経過観察のために数日間入院した。ただし、理学療法士や言語療法士が関与すべき障害は起こらず、同じ週の土曜日には自宅に戻っていた。翌日曜日、Levanさんは自宅周辺を歩き回り、月曜日の出勤に向けて体調を整えようとした。しかし、Angelaさんは「仕事のことは考えないで」と伝え、彼の母親も彼女の考えに同意した。　5週間後、Levanさんは郵便配達の任務に復帰した。その日、自宅に帰った時刻は、以前の帰宅時刻よりも2時間半ほど遅かった。帰宅が遅れた理由は、休んでいる最中に職場の人々から寄せられていた応援メッセージを読み、そしてその人たち全員に感謝を述べていたためだった。　この出来事以来、LevanさんとAngelaさんの生活にはいくつかの変化があった。まず、Levanさんの仕事内容が郵便配達から、ほかのスタッフをトレーニングするポジションに変わった。ただし、公園での夜間業務などはまだ続けている。「私は生来、一労働者として生きてきたが、これからは少し仕事のペースを落とすつもりだ」と彼は語っている。一方、Angelaさんは、2人の息子を育てた後は仕事を離れていたため、今後は夫への依存を減らす必要があると考えている。「私たちは結婚して33年、その5年前からともに暮らしてきたが、その間、主に彼の収入に頼っていた。これからは私も仕事に就いて家計を支えなければいけない」と彼女は話す。　Levanさんは今、機会があるごとに脳卒中という疾患に対する認識向上と、「time is brain（時は脳なり）」というフレーズの周知啓発に努めている。250人の郵便職員の前で、それらの重要性を語ったこともある。「脳卒中の兆候が見られたら、それを軽視しないでほしい。私は、妻が迅速に行動してくれたおかげで、完全に回復することができた」。[2023年8月21日/American Heart Association] Copyright is owned or held by the American Heart Association, Inc., and all rights are reserved. If you have questions or comments about this story, please email editor@heart.org.利用規定はこちら

ボールペンで輪状甲状靭帯切開は可能か？ Unsplashより使用どの医療系マンガか忘れましたが、ボールペンを使って胸腔ドレナージや輪状甲状靭帯切開を行うというのは、なかなかドラマティックなものです。日本酒を口に含んでブーっと消毒するシーンもカッコよく見えてきますが、あれはさすがに汚いかもしれません。既存の消毒剤と「日本酒ブー」のランダム化比較試験を誰かやっていただきたいところです。さて、ボールペンが緊急輪状甲状靭帯切開に使えるシロモノかどうかを検討した珍しい研究があります。Kisser U, et al.Bystander cricothyrotomy with ballpoint pen: a fresh cadaveric feasibility study.Emerg Med J. 2016 Aug;33(8):553-556.この研究は、3種類のボールペンが緊急輪状甲状靭帯切開に有用かどうか調べたものです。マネキンではなく、新鮮な死体を用いておこなわれた実臨床的なものとなっています。まずボールペンの特性です。内径が狭すぎると、そもそも切開しても呼吸ができないというジレンマに陥ります。3本のうち2本の内径が3mm以上ということで、気管切開のカニューレとしては妥当な水準だったようです。私たちが行っているようなセルジンガー法のキットは、輪状甲状靭帯切開の内径がだいたい4mmなので、2mmになってくると、さすがに呼吸がちょっとしんどいですね。さて、問題は皮膚から気管まで到達できるかどうかです。ボールペンは、先がメスになっているわけではないので、気管を貫通できたのは10例中1例という、残念な結果でした。この1例も、5分以上かけて3回気管切開を試みていますので、簡単にブスっというわけではなさそうです。そのため、ボールペンがあっても、緊急輪状甲状靭帯切開を行うことは事実上不可能であると思っておいたほうがよいです。ちなみに、「ナイフを併用してもよい」という条件であれば、10例中8例という成功率だったと報告されています1）。ただし、メスを持ち歩くと逮捕されそうなので、街中でドラマティックに緊急輪状甲状靭帯切開を行うのは難しいかもしれません。1）Braun C, et al. Bystander cricothyroidotomy with household devices - A fresh cadaveric feasibility study. Resuscitation. 2017 Jan;110:37-41.

　BMIとは、ご存じのとおり肥満度を表す指標として国際的に用いられている体格指数1）である。しかし、同じBMIを持っていても体組成と脂肪分布によって個人間でばらつきがあるため、“死亡リスクが最も低いBMI”については議論の余地がある。そこで、カナダ・Vascular and Stroke Research InstituteのIrfan Khan氏らが死亡率に最も強く相関する肥満に関する指数を検証するため、全死因死亡および原因別（がん、心血管疾患［CVD］、呼吸器疾患、またはその他原因）の死亡率とBMI、FMI（脂肪量指数）、WHR（ウエスト/ヒップ比、体型を「洋なし型」「リンゴ型」と判断する際に用いられる）2）の関連性を調査した。その結果、WHRはBMIに関係なく、死亡率と最も一貫性を示した。ただし、研究者らは「臨床上の推奨としては、質量と比較した脂肪分布に焦点を当てることを考慮する必要がある」としている。JAMA Network Open誌2023年9月5日号掲載の報告。　本研究は、英国全土の臨床評価センター22施設のデータを含む、英国バイオバンク（UKB）に登録された2006～22年における死亡者データ（38万7,672例）を発見コホート（33万7,078例）と検証コホート（5万594例：死亡2万5,297例と対照2万5,297例）にわけて調査が行われた。発見コホートは遺伝的に決定付けられた肥満度を導出するために使用され、観察分析およびメンデルランダム化（MR）解析が行われた。　主な結果は以下のとおり。・観察分析の対象者は平均年齢［±SD］56.9±8.0歳、男性17万7,340例（45.9％）、女性21万332例（54.2％）、MR解析の対象者は平均年齢［±SD］61.6±6.2歳、男性3万31例（59.3％）、女性2万563例（40.6％）だった。・BMIおよびFMIと全死因死亡との関係はJ字型であった一方で、WHRと全死因死亡との関係は直線的だった（WHRのSD増加あたりのHR：1.41、95％信頼区間[CI]：1.38～1.43）。・遺伝的に決定付けられていたWHRは、BMIよりも全死因死亡と強い関連を示した（WHRのSD増加あたりのオッズ比[OR]：1.51［95％CI：1.32～1.72］、BMIのSD増加あたりのOR：1.29［95％CI：1.20～1.38］、異質性のp=0.02）。・この関連は女性よりも男性のほうが強く（OR：1.89［95％CI：1.54～2.32］、異質性のp=0.01）、BMIやFMIとは異なり、遺伝的に決定付けられていたWHRと全死因死亡の関連はBMIに関係なく一貫していた。

　肺がんや消化器がん患者において、バイオマーカーに基づく血栓リスクの分類と、高リスクに分類された患者に対するエノキサパリンによる血栓予防は、血栓塞栓症の発生を抑制するだけでなく、生存も改善することが報告された。本研究結果は、オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのMarliese Alexander氏らによって、JAMA Oncology誌オンライン版2023年9月21日号で報告された。　2018年6月～2021年7月に第III相非盲検無作為化比較試験「Targeted Thromboprophylaxis in Ambulatory Patients Receiving Anticancer Therapies（TARGET-TP）」が実施された。本試験はオーストラリアの5施設において、肺がんまたは消化器がんに対する抗がん剤治療を開始する18歳以上の患者328例が対象となった。フィブリノゲン値とDダイマー値に基づき、血栓塞栓症リスクを低リスクと高リスクに分類した※。高リスクに分類された患者について、エノキサパリン40mg（1日1回、皮下投与）を90日間投与する群（エノキサパリン群）、血栓予防薬を投与しない群（高リスク対照群）に1対1に割り付け、比較した。なお、エノキサパリン群は血栓塞栓症リスクに応じて、180日まで投与期間を延長可能とした。主要評価項目は180日後までの血栓塞栓症の発生、副次評価項目は、血栓塞栓症リスクモデルの検証、出血、全死亡などであった。※ 以下の（1）～（3）のいずれかを満たすものを高リスクとした。（1）ベースライン時のフィブリノゲン値4g/L以上かつDダイマー値0.5mg/L以上、（2）ベースライン時のDダイマー値1.5mg/L以上、（3）1ヵ月後のDダイマー値1.5mg/L以上。　主な結果は以下のとおり。・対象患者328例（年齢中央値［範囲］：65歳［30～88］、男性：176例［54％］）のうち、肺がんは127例（39％）、消化器がんは201例（61％）であった。転移を有していたのは132例（40％）、高リスクと判定されたのは200例であった。・血栓塞栓症は高リスク対照群で23例（23％）に発生したのに対し、エノキサパリン群では8例（8％）と有意に少なかった（ハザード比[HR]：0.31、95％信頼区間[CI]：0.15～0.70）。低リスク群では10例（8％）に発生したが、高リスク対照群よりも有意に少なかった（同：3.33、1.58～6.99）。・血栓塞栓症リスクモデルの感度は70％、特異度は61％であった。・大出血の発生に群間差は認められなかった（エノキサパリン群：1例［1％］、高リスク対照群：2例［2％］、低リスク群：3例［2％］）。・6ヵ月死亡率は高リスク対照群が26％であったのに対し、エノキサパリン群では13％（HR：0.48、95％CI：0.24～0.93、p＝0.03）、低リスク群では7％（同：4.71、2.13～10.42、p＜0.001）であり、高リスク対照群と比較して有意に低かった。

　COVID-19パンデミックによる面会制限は産後うつ病のリスク因子であるかどうかを明らかにするため、舞鶴共済病院の工藤 渉氏らは調査を行った。その結果、著者らは「COVID-19パンデミック中に出産した女性は、入院期間中の家族面会制限が行われていたものの、産後1ヵ月のエジンバラ産後うつ病質問票（EPDS）スクリーニングスコアの悪化が認められず、一部の女性では、精神状態の安定が認められた」としている。BMC Pregnancy and Childbirth誌2023年9月9日号の報告。　COVID-19パンデミック中に出産した女性（面会制限群）とパンデミック前に出産した女性（対照群）を比較したケースコントロール研究を実施した。産後うつ病の評価には、EPDSを用いた。出産後2週間、1ヵ月時点でのEPDSを評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、面会制限群200例、対照群200例。・面会制限群（8.5％）は、対照群（18.5％）と比較し、EPDS陽性率が有意に低かった（p＝0.002）。・1ヵ月検診におけるEPDS陽性を目的変数とした多変量解析の結果では、EPDSスクリーニング陽性のリスク増加に影響を及ぼす因子は、面会制限（オッズ比[OR]：0.35、95％信頼区間[CI]：0.18～0.68）、新生児の入院（OR：2.17、95％CI：1.08～4.35）、分娩延長（OR：2.87、95％CI：1.20～6.85）であった。

　複雑性黄色ブドウ球菌菌血症の成人患者において、ceftobiproleはダプトマイシンに対し、全体的治療成功に関して非劣性であることが示された。米国・デューク大学のThomas L. Holland氏らが、390例を対象に行った第III相二重盲検ダブルダミー非劣性試験の結果を報告した。ceftobiproleは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）などの複雑性黄色ブドウ球菌菌血症の治療に効果的である可能性が示されていた。NEJM誌オンライン版2023年9月27日号掲載の報告。ceftobiproleまたは、ダプトマイシンと必要に応じアズトレオナム投与　研究グループは、複雑性黄色ブドウ球菌菌血症の成人被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはceftobiprole（500mgを静脈内投与、8日間は6時間ごと、その後は8時間ごと）、もう一方の群にはダプトマイシン（6～10mg/kg体重を静脈内投与、24時間ごと）を投与し、ダプトマイシン群では必要に応じてアズトレオナムも投与した。　主要アウトカムは、無作為化70日後の全体的治療成功（生存、血液培養陰性化、症状改善、新たな黄色ブドウ球菌菌血症関連の合併症がない、他の効果がある可能性のある抗菌薬を非投与）だった。非劣性マージンは15％とし、データ評価委員会が判断した。安全性についても評価した。全体的治療成功率、両群ともに69～70％　無作為化された390例のうち、黄色ブドウ球菌菌血症が確認され実薬を投与されたのは387例（ceftobiprole群189例、ダプトマイシン群198例）だった（修正ITT集団）。　全体的治療成功を達成したのは、ceftobiprole群189例中132例（69.8％）、ダプトマイシン群198例中136例（68.7％）であった（補正後群間差：2.0％ポイント、95％信頼区間[CI]：－7.1～11.1）。主なサブグループ解析および副次アウトカムの評価についても、両群の結果は一貫しており、死亡率はそれぞれ9.0％と9.1％（95％CI：－6.2～5.2）、菌消失率は82.0％と77.3％（－2.9～13.0）だった。　有害事象は、ceftobiprole群191例中121例（63.4％）、ダプトマイシン群198例中117例（59.1％）で報告された。重篤な有害事象は、それぞれ36例（18.8％）と45例（22.7％）で報告された。消化器関連の有害事象（主に軽度の悪心）は、ceftobiprole群でより発現頻度が高かった。

　がん患者の一部は、医療費の支払いに関わる書類作成などの負担に直面し、それが必要な治療を受ける妨げになっているとする研究結果を、米ペンシルベニア大学School of Social Policy and PracticeのMeredith Doherty氏らが、「Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention」に8月30日発表した。医療費の支払いに関わる事務作業の負担が大きい患者は、負担が大きくない患者に比べて、治療が遅れたり、治療を計画通りに進められない可能性の高まることが示されたという。　Doherty氏は、米国の医療システムを利用するには、患者と医療提供者、保険会社の間で一連の複雑なコミュニケーションを取る必要があり、医療費を把握し、請求ミスを修正する責任は、しばしば患者が負うことになっていると話す。同氏は、「医療と資本主義が結び付いている米国では、ヘルスケアの商品やサービスを効果的に利用し、その質を担保するために必要な知識や技術を身に付ける責任を消費者が負うことになっている。これは、医療制度としてはかなり特殊だと言える」と説明する。　今回の研究では、非営利団体CancerCareが収集した510人の米国のがん患者およびがんサバイバーの調査データを分析し、調査参加者が治療中に直面した医療費の支払いに関わる事務作業の負担と、治療の遅れや治療計画の不遵守との関連について検討した。調査では、治療の遅れや治療計画の不遵守、治療の同意や処方箋の受理、臨床検査受診の前に自己負担額を見積もる必要が生じた頻度などのほか、保険会社に補償内容を理解するために説明を求めた経験や、給付の否認に異議を唱えた経験についても尋ねられた。　分析からは、参加者の約45％が、がん治療の一環として、時々、しばしば、または常に、医療費の支払いに関わる事務作業に携わっていると回答し、そのような作業負担が大きいほど、がん治療の遅延リスクも上昇することが示された。支払いに関わる作業負担が1単位増えるごとに、治療の遅れや治療計画の不遵守が生じる頻度は32％増加していた。患者が報告した医療費の支払いに関わる作業を多い順に挙げると、処方薬の費用の見積もり（28％）、検査費用の見積もり（20％）、治療計画の費用の見積もり（20％）、保険会社への補償内容に関する問い合わせ（18％）、給付否認の異議申し立て（17％）であり、これらの全てが治療遅延のリスクの増加と関連していた。このほか、44歳以下の人は55歳以上の人よりも、また黒人は白人よりも、医療費の支払いに関わる事務作業が多く、治療遅延や治療計画の不遵守を経験する傾向が強かった。　こうした結果を受けてDoherty氏は、「このデータは、がん治療における医療費支払いのための事務作業の負担が、すでに健康格差に直面している集団に最も重くのしかかっていることを示している」と指摘する。そして、「このような負担を負っている人は、フラストレーションや疲労に加え、疎外感も感じているのではないだろうか。もし間違った請求書が送り付けられ、相手がその内容を正すのに協力しないのなら、それは自分のことなど気にかけていないと言っているのと同然だ」と話す。　この研究には関与していない、米国の医療政策シンクタンクであるコモンウェルス基金の代表を務めるJoe Betancourt氏は、「がん患者は信じられないほどのストレスを抱えており、心身ともに到底ベストとはいえない状態にあることが多い。そのような患者にとって、医療費の支払いに関わる事務作業の負担はとても大きく、率直に言って、受け入れがたいものとなる」と述べる。そして、「われわれは、慢性疾患を患い、ケアが必要な患者にかかるこのような負担を減らすよう訴えていく必要がある」と主張している。　Doherty氏は、がん患者の医療費の支払いに関わる事務作業の負担を軽減した場合に、アウトカムがどの程度改善されるかを数値化したいと話している。

第52回：成人先天性心疾患、それは循環器専門医の中でも難しい領域私の所属するMontefiore Medical CenterのFellowshipのプログラムの中には、成人先天性心疾患のローテーションが4週間あります。というのも米国循環器専門医での出題範囲に含まれているからです。心房中隔欠損（ASD）、心室中隔欠損（VSD）、動脈管開存症（PDA）、ファロー四徴症であれば成人循環器専門医でも診ることはあります。しかし複雑心奇形でフォンタン手術後となると、臨床研究に関わったことがある程度で、実際の臨床はかなり難しい印象です1）。20年前、学生の頃にポリクリで小児科をローテートした際にこのような疾患群を診たりしておりましたが、当時は成人の患者さんは少なかった印象です。現在は複雑な成人先天性心疾患が医療の発達に伴い増えてきており、その患者さんたちを診ることができる医師が少ないともいわれています。日本との違いもいろいろ感じました。重症の患者さんに関しては、移植も選択肢になってきます。そのような選択肢がより多くあるのも米国ならではかと思います2）。また、日本にはほとんどが日本人しかおりませんが、ここは人種のるつぼのアメリカ、ニューヨーク。先天性心疾患の多い人種、家系もあり、複雑です3）。Interventional CardiologyはASD、PDA、卵円孔開存（PFO）、などの治療もしますし、また成人先天性心疾患は動脈硬化性の病気になりやすいともいわれており、私の分野であっても知見を深めていく必要がありそうです。参考1）Yasuhara J, et al. Predictors of Early Postoperative Supraventricular Tachyarrhythmias in Children After the Fontan Procedure. Int Heart J. 2019;60:1358-1365.2）松田 暉, et al. 成人先天性心疾患に対する心臓移植：Failed Fontanからみた海外の現状と我が国の課題. 日本成人先天性心疾患学会雑誌. 2017;6:6-15.3）早野 聡. 先天性心疾患における網羅的遺伝学的解析の歴史と展望. 日本小児循環器学会雑誌. 2021;37:193-202.ColumnCirculation誌の姉妹誌であるCirculation Cardiovascular Interventions誌9月号に、抗血小板薬2剤併用療法（Dual Antiplatelet Therapy）について調べた論文が掲載されました。Kuno T, et al. Short-Term DAPT and DAPT De-Escalation Strategies for Patients With Acute Coronary Syndromes: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Interv. 2023;16:e013242.日本の先生方のみならず、主にニューヨークで培った人脈を基に、Mount Sinai、ニューヨーク大学の先生方にも共同著者としてご参加いただきました。自信作ではありましたが、循環器四大雑誌であるJACC、Circulation、European Heart Journal、JAMA Cardiologyにはすべて断られ、Circulationの姉妹誌になんとか落ち着きました。追い追い、このようなメタ解析についてもお話しできればと思います。なお、米国のTCT（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics）学会に付属するTCTMDというメディアからインタビューを受け、コメントを掲載していただきました。Maxwell YL. Unguided De-escalation, Short DAPT the Best Strategies in ACS: Meta-analysis. TCTMD. 2023 Sep 5.

認知症を阻止するらしい神経細胞2種類を同定アルツハイマー病（AD）の病変であるアミロイド蓄積がたとえあっても認知機能が維持されて認知症になりにくいことと関連する脳の神経細胞2種類が同定されました1,2）。それらの神経細胞が死なないようにする手段を新たな成果を頼りに開発できるかもしれません。ねばねばしたアミロイドタンパク質の脳での蓄積がADの病因と広く言われています。その蓄積がやがて垢のような塊になって神経を死なせ、ついには記憶や意識を損なわせるという考えです。しかし認知機能障害を被る高齢者の誰もが脳にアミロイド塊を有するというわけではありませんし、脳にアミロイドが蓄積していると必ずADが生じるというわけでもありません。それはなぜなのかを調べるべく米国・ピッツバーグ大学やマサチューセッツ工科大学（MIT）の研究者らは数千人の高齢者の認知や振る舞いの推移を1994年から追っている試験・Religious Orders Study/Memory and Aging Project（ROSMAP）に目を向けました。AD病変や認知機能障害の程度がまちまちな死亡被験者427例の脳組織の前頭前皮質の細胞が活動遺伝子の配列を頼りに分類され、どこにどの細胞があるかを示す地図が作られました。その結果、認知機能全般がすこぶる良好な人に多く、逆に低下している人では乏しい細胞の集団2つが同定されました。その1つは統合失調症などの脳疾患と関連するタンパク質・リーリン（reelin）の遺伝子が発現している神経細胞、もう1つは体のあちこちの営みを調節するホルモン・ソマトスタチン（somatostatin）の遺伝子を発現する神経細胞です。認知機能が損なわれていない人ではADの特徴である脳のアミロイド大量蓄積があったとしてもそれらの神経細胞が脳に豊富に残っており、それらの細胞はAD発症を防ぐ役割をどうやら担うようです。ADの研究では電気信号を伝えて別の神経を活性化する興奮性神経細胞がもっぱら注目されてきました。しかし今回の研究で見つかった2種は興奮性神経とは正反対の抑制性神経です。抑制性神経は神経間の通信を止める働きを担います。少なくともいくらかの人のそれらリーリン/ソマトスタチン発現抑制性神経はAD病変によってとりわけ壊れやすいのではないかと研究者は考えています。今年の早くにNature Medicine誌に掲載されたリーリン遺伝子変異の報告3）はその考えを支持しています。リーリンの機能を底上げするその変異を有する男性は脳のアミロイド蓄積が半端なく大量にもかかわらず67歳になっても認知機能が正常でAD症状を示しませんでした。そういう先立つ成果があるのでリーリン発現神経に辿りついた今回の成果はそれほど驚くものではなく、一貫した成果が得られていることに安心していると研究者は言っています4）。これまでAD治療手段の開発といえば脳のアミロイド蓄積をどうにかする手段にもっぱら目が向けられていました。今回の結果はそうではなくADで壊れやすい脳細胞を守る手段を見つける取り組みを後押しするでしょう。個々の細胞の配列を読み取ってそれらの地図（atlas）を作った今回の成果は最新技術の賜物であるとカリフォルニアの研究所Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Instituteの神経科学者Jerold Chun氏は言っています4）。AD患者は神経が発火しすぎて生じる発作を生じやすいことが知られますが、それは抑制性神経損失のせいかもしれないと同氏は想定しています。今回の研究で作られた脳細胞の地図はどの研究者も使えるように公開5）されており、それを出発点にして研究の裾野が一層広まるでしょう。参考1）Mathys H, et al. Cell. 2023;186:4365-4385.2）Decoding the complexity of Alzheimer’s disease / Massachusetts Institute of Technology3）Lopera R, et al. Nat Med. 2023;29:1243-1252.4）The brain cells linked to protection against dementia / Nature5）Single-cell transcriptomic atlas of the aged human prefrontal cortex

　日本において2018年に実施された横断的調査National Health and Wellness Survey（NHWS）の結果から、吸入ステロイド薬（ICS）と長時間作用性β2刺激薬（LABA）の配合薬（ICS/LABA）に対するアドヒアランスが高い喘息患者であっても、そのうち約40％は、症状をコントロールできていないことが報告されている1）。そこで、長瀬 洋之氏（帝京大学医学部内科学講座 教授）らの研究グループは、ICS/LABAを適切に使用している喘息患者を対象として、喘息が健康関連QOLや労働生産性などに及ぼす影響を調べた。その結果、ICS/LABAで喘息コントロール不十分・不良の患者が45.2％存在し、コントロール良好の患者と比べて健康関連QOLが低下していた。また、咳嗽の重症度が健康関連QOLと相関していた。本研究結果は、Advances in Therapy誌オンライン版2023年9月12日号に掲載された。　ICS/LABAを4週間以上使用し、アドヒアランス良好であった20歳以上の喘息患者454例を対象に、インターネット調査を実施した。対象患者を喘息コントロールテスト（ACT）スコアに基づき、コントロール不十分・不良（19点以下）、コントロール良好（20点以上）に分類して評価した。主要評価項目はAsthma Health Questionnaire-33（AHQ-33）に基づく健康関連QOL（スコアが高いほど不良）であった。副次評価項目は日本語版レスター咳質問票（J-LCQ）に基づく咳嗽の重症度（スコアが高いほど良好）、Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire（WPAI）-asthmaに基づく労働生産性であった。　主な結果は以下のとおり。・ICS/LABAを使用している喘息患者の45.2％（205/452例）がコントロール不十分・不良であった。・健康関連QOLは、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて低かった（AHQ-33合計スコア：39.3点vs.11.5.点、p＜0.0001）。喘息症状、喘息症状の増悪因子など、AHQ-33のすべてのドメインスコアがコントロール不十分・不良群で有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。・咳嗽の重症度は、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて高かった（J-LCQ合計スコア：15.2点vs.19.1点、p＜0.0001）。J-LCQの身体面、精神面、社会面のいずれのドメインスコアもコントロール不十分・不良群が有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。・咳嗽の症状を有している患者の割合は、コントロール良好群が22.1％（55/249例）であったのに対し、コントロール不十分・不良群は63.9％（131/205例）であった。・J-LCQ合計スコアはAHQ-33合計スコアと強い相関が認められ（r＝－0.8020）、咳嗽が健康関連QOLに大きな影響を及ぼすことが示唆された。・労働生産性に関して、アブセンティーズム、プレゼンティーズム、総労働損失、日常生活における活動障害のいずれの項目についても、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。　本研究結果について、著者らは「ICS/LABAに対するアドヒアランスが良好であったにもかかわらず、喘息コントロールが不十分・不良であった喘息患者は、喘息コントロールが良好であった喘息患者と比べて、症状の負荷が大きく、健康関連QOLと労働生産性が損なわれていた。咳嗽症状は大きな負荷であり、健康関連QOLの低下との相関も認められたことから、咳嗽は喘息患者の個別化治療戦略における重要なマーカーの1つである可能性が示された」とまとめた。

　国立精神・神経医療研究センターの長谷川 尚美氏らは、「精神科医療の普及と教育に対するガイドラインの効果に関する研究（EGUIDEプロジェクト）」を活用することによる、精神疾患の診療ガイドラインに関する教育のリアルワールドにおける効果を検証するため、本研究を実施した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年9月8日号の報告。　EGUIDEプロジェクトは、「統合失調症薬物治療ガイドライン」と「うつ病治療ガイドライン」を日本国内で実践するための全国的なプロスペクティブ研究である。2016～19年、精神科病棟を有する176施設に所属する精神科医782人がプロジェクトに参加し、診療ガイドラインに関する講義を受講した。プロジェクト参加病院の統合失調症患者7,405例およびうつ病患者3,794例を対象に、ガイドラインが推奨する治療の実施割合を、プロジェクト参加者と非参加者から治療を受けている患者間で比較した。プロジェクト参加病院より毎年4～9月に退院する患者の臨床データおよび処方データも分析した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症に対する3つの質的指標（他の向精神薬の使用とは無関係の抗精神病薬単剤療法、他の向精神薬を使用しない抗精神病薬単剤療法、抗不安薬や睡眠薬の使用なし）の割合は、プロジェクト参加者のほうが非参加者よりも高かった。・うつ病治療ガイドラインでも同様な結果が得られた。・ガイドラインの推奨治療の普及におけるEGUIDEプロジェクトの有用性が確認された。　著者らは結果を踏まえて「精神疾患の診療ガイドラインに関する教育を実施することで、精神科医の治療に関連した行動を改善可能であることが示唆された。メンタルヘルス治療のギャップを解消するためには、EGUIDEプロジェクトのような教育ベースの戦略が重要であろう」としている。

　膿疱性乾癬（汎発型）（GPP）の急性症状（フレア）の予防において、プラセボと比較して抗インターロイキン36受容体（IL-36R）モノクローナル抗体スペソリマブの高用量投与は、GPPの急性症状の発現を改善し、安全性プロファイルも良好であることが、名古屋市立大学の森田 明理氏らが実施した「Effisayil 2試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年9月19日号で報告された。20ヵ国の無作為化プラセボ対照第IIb相試験　Effisayil 2試験は、日本を含む20ヵ国60施設で実施された無作為化プラセボ対照第IIb相試験であり、2020年6月～2022年11月に患者のスクリーニングを行った（Boehringer Ingelheimの助成を受けた）。　対象は、年齢12～75歳、European Rare and Severe Psoriasis Expert Network基準でGPPの既往歴が証明され、過去に少なくとも2回のGPPの急性症状の発生を認め、スクリーニング時と無作為割り付け時に「医師による膿疱性乾癬（汎発型）の全般的評価（GPPGA）」のスコアが0または1点の患者であった。　これらの患者を、プラセボ、低用量スペソリマブ（負荷用量300mgを投与後に12週ごとに150mgを投与）、中用量スペソリマブ（負荷用量600mgを投与後に12週ごとに300mgを投与）、高用量スペソリマブ（負荷用量600mgを投与後に4週ごとに300mgを投与）を48週間皮下投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、48週の投与期間における初回GPP急性症状の発生までの期間とし、用量反応曲線がnon-flatであることとした。　123例を登録し、スペソリマブ群に92例（低用量群31例、中用量群31群、高用量群30例）、プラセボ群に31例を割り付けた。123例中79例（64％）がアジア人、44例（36％）が白人で、76例（62％）が女性であり、平均年齢は40.4（SD 15.8）歳であった。ベースラインの4群の平均GPPGAスコアは同程度（範囲：3.03～3.92点）だった。高用量群で有意差を確認　急性症状は、48週目までに35例で発生した（低用量群7例［23％］、中用量群9例［29％］、高用量群3例［10％］、プラセボ群16例［52％］）。　主要エンドポイントの発生は、プラセボ群に比べ高用量群で有意に優れた（ハザード比[HR]：0.16、95％信頼区間[CI]：0.05～0.54、p＝0.0005）。一方、プラセボ群と比較した低用量群のHRは0.35（95％CI：0.14～0.86、名目上のp=0.0057［正式の検定は行っていない］）、中用量群のHRは0.47（0.21～1.06、p＝0.027［事前に規定された有意水準0.019を満たさない］）であり、いずれも統計学的に有意な差は確認されなかった。　主要エンドポイントに関して、プラセボ群との比較において、スペソリマブ群でnon-flatな用量反応関係を認め、各モデルで統計学的に有意な差を示した（線形モデル：p＝0.0022、emax1モデル：p＝0.0024、emax2モデル：p＝0.0023、指数モデル：p＝0.0034）。　乾癬症状尺度（PSS）および皮膚疾患特異的QOL尺度（DLQI）の悪化リスクは、48週間でプラセボ群よりもスペソリマブ群で改善したが、いずれの用量群でも有意な差は確認されなかった。　有害事象の頻度はスペソリマブ群（90％）とプラセボ群（87％）で同程度であり、スペソリマブ群では用量依存性のパターンはみられなかった。重度（Grade3/4）の有害事象（19％ vs.23％）や試験薬関連の有害事象（40％ vs.33％）の頻度も同程度だった。感染症の発生にも差はなかった（33％ vs.33％）。また、死亡および試験薬の投与中止の原因となった過敏反応の報告はなかった。　著者は、「GPPの慢性化の特性を考慮すると、急性反応の予防治療は臨床アプローチの重要な転換点となり、最終的に患者における合併症の発生や生活の質の改善つながる可能性がある」と指摘している。

　カナダのオンタリオ州ブラント郡に住むLee-Anne Mosselman-Clarkeさんは、産後のメンタルヘルス危機との闘いがどのようなものかを、身をもって知っている。なぜなら、Mosselman-Clarkeさん自身が、2人の子どもの出産後にそれを経験したからだ。「私には11歳と9歳の子どもがいるが、上の子のときには自分が不安を感じていることに気が付いていなかった。2人目を妊娠したときに初めて、助産師から『産後うつ病を再発するリスクがあるので誰かに相談してほしい』と言われた」と振り返る。　ソーシャルワーカーとしての経歴を持つMosselman-Clarkeさんは、現在は産後ドゥーラ（産前・産後ケアの専門家）として妊娠・出産を経験する女性をサポートしている。彼女は、産後うつ病と闘う人に対してピア（仲間）が実施する認知行動療法（CBT）の効果を検討するために、マクマスター大学（カナダ）精神医学分野のRyan Van Lieshout氏らが新たな研究を実施することを知るやすぐに応募し、ピアファシリテーターとしての参加を認められた。それ以来、このセッションに彼女は情熱を注いでいる。　Van Lieshout氏らの研究では、ピアによるCBTを受けた産後うつ病患者はCBTを受けていない患者に比べて、寛解を経験する可能性が11倍高いことが示されるなど、いくつかの重要な知見が得られた。Mosselman-Clarkeさんは、「ピアが実施するCBTプログラムは、人から判断されていると感じたり、あるいは罪悪感、恥ずかしさを感じたりすることなく、自分と同じように苦しんでいる人と話すことができる素晴らしい方法だ。自分は1人ではないと感じ、孤立感を和らげる機会を与えてくれる」と語っている。Van Lieshout氏らの研究の詳細は、「Acta Psychiatrica Scandinavica」に8月31日掲載された。　米国の非営利団体マーチ・オブ・ダイムスによると、産後うつ病とは、出産後の母親に悲しみ、不安、倦怠感などの感情が持続し、自身や赤ちゃんの世話が困難になる状態のことをいう。産後うつ病を放置すると、母子双方に感情的な問題を引き起こすリスクが高まるなど、深刻な結果をもたらす可能性があるとVan Lieshout氏らは指摘している。　Van Lieshout氏らの研究は、オンタリオ州在住の18歳以上の産後うつ病患者183人を対象に、産後うつ病から回復した母親（ピア）がオンラインで実施するCBTの効果を検討したもの。対象者は、ピアによるオンラインでの9週間のCBT＋通常のケアを受ける介入群（92人）と、通常のケア＋9週間後に同じ介入を受ける待機群（91人）にランダムに割り付けられた。介入は、プログラムの実施前に3日間のトレーニングを受け、専門家による9週間の介入を見学したピアファシリテーターが2人1組で行った。対象者の産後うつ病は、エジンバラ産後うつ病質問票（EPDS）により、試験登録時（T1）とランダム化から9週間後（T2）に評価した。介入群では介入の3カ月後（T3）にも評価を行った。　その結果、介入群ではT1からT2にかけてEPDSスコアが5.99点低下し、T3においてもそのスコアが維持されていたことが明らかになった。また、T2で介入群が大うつ病性障害（MDD）の基準を満たさないオッズは待機群の11倍であることも示された（オッズ比11.55、95％信頼区間3.53〜37.77）。T1でMDDの基準を満たした対象者の割合は、介入群で64％、待機群で66％であった。T2では、介入群で6％にまで減少したのに対して待機群では43％にとどまっていた。　Van Lieshout氏は、「この研究には重要な点がいくつかあるが、その一つは、出産を経験する母親の最大で5人に1人が産後うつ病を経験するにもかかわらず、必要な治療を受けているのは10人に1人に満たない点だ」と話す。そして、今回の研究で示したこの介入方法が、産後うつ病の母親が必要な治療を受けるための手段となる可能性があるとの見方を示している。　一方、米マウント・サイナイの精神科医であるThalia Robakis氏は、「心理療法は、一般的なうつ病や産後うつ病に対する重要かつ確立された介入方法だ。新米の母親が心理療法を受けるのは容易なことではない。なぜなら、セラピストとは高度に訓練を受けた専門家であり、その数が限られているため、見つけるのが困難だからだ。また、新米の母親は乳児の世話で手一杯で、心理療法に参加する時間が取れないこともある」と述べ、「この研究は、このようなアクセシビリティの問題に取り組んでいる点が非常に斬新だ」と評価している。

　がん患者に対する放射線療法の実施方法が患者の精神疾患（PD）の有無に影響されることはないが、PDがある患者の全生存率は、PDがない患者に比べて有意に低いとする研究結果が、「Clinical and Translational Radiation Oncology」5月号に掲載された。　ユトレヒト大学医療センター（オランダ）のMax Peters氏らは、matched-pair解析により、PDのあるがん患者とない患者での放射線療法のレジメンと全生存率の違いについて検討した。対象者は、電子患者データベース（EPD）より2015年から2019年の間に一カ所の三次医療機関で放射線療法を受けた患者の中から選出した、PDのあるがん患者88人（PD群）と、がんの種類とステージ、WHO-PS（World Health Organization Performance Status）またはKPS（Karnofsky Performance Status）で評価したパフォーマンスステータス、年齢、性別、放射線療法の前後に受けたがん治療を一致させたPDのない患者88人（対照群）。PD群には、統合失調症スペクトラム障害患者が44人、双極性障害患者が34人、境界性パーソナリティ障害患者が10人含まれていた。対象者の平均年齢（標準偏差）はPD群が61.0（10.6）歳、対照群が63.6（11.3）歳で、がん種は乳がん（27人、30.7％）、肺がん（16人、18.2％）、消化器がん（14人、15.9％）、頭頸部がん（10人、11.4％）、婦人科がん（6人、6.8％）、泌尿器がん（5人、5.7％）、脳腫瘍（4人、4.5％）、その他のがん（6人、6.8％）であった。　主要評価項目を、分割照射の回数と、1回2Gyの照射として換算した場合の生物学的等価線量（EQD2）とし、Wilcoxonの符号順位検定により両群間での放射線療法のレジメンの類似性を評価した。副次評価項目はKaplan-Meier曲線により推定した全生存率とし、Cox比例ハザードモデルを用いて死亡のハザード比（HR）を計算した。　放射線療法を終えてからの追跡期間中央値は、PD群で32.3〔四分位範囲（IQR）9.2〜53.8〕カ月、対照群で41.3（同12.7〜65.1）カ月であった。放射線分割の回数中央値はPD群で16（同3〜23）回、対照群で16（同3〜25）回であり、両群で有意な差は認められなかった（P＝0.47）。EQD2についても両群間で有意差は認められず、晩期毒性に対するEQD2はともに48（同35〜63）Gy（P＝0.18）、腫瘍のコントロール/急性毒性に対するEQD2はともに45（同24〜60）Gy（P＝0.77）であった。　全生存率については、PD群、対照群の順に、1年生存率が68％〔95％信頼区間（CI）59〜79％〕、77％（同69〜87％）、3年生存率が47％（同37〜58％）、61％（同52〜72％）、5年生存率が37％（27〜50％）、56％（46〜67％）であり、有意な差があった（P＝0.03）。Coxモデルによる単変量解析での対照群と比べたPD群の死亡のHRは1.57（95％CI 1.05〜2.35、P＝0.03）であった。死因については、大部分が原疾患の進行によるもので、両群間に明確な差は認められなかった。　著者らは、「PDを有するがん患者は全生存率が有意に低かった。このような脆弱性を抱える患者に対して放射線治療を行う場合には、特に注意が必要であり、また、がんの治療を行っている間に改善できる要因がないかを探るため、さらなる研究が必要であろう」と述べている。

　軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）外来患者をフルチカゾンフランカルボン酸エステル吸入薬で14日間治療しても、プラセボと比較して回復までの期間は短縮しないことが、無作為化二重盲検プラセボ対照プラットフォーム試験「ACTIV-6試験」の結果で示された。米国・ミネソタ大学のDavid R. Boulware氏らが報告した。軽症～中等症のCOVID-19外来患者において、症状消失までの期間短縮あるいは入院または死亡回避への吸入グルココルチコイドの有効性は不明であった。NEJM誌2023年9月21日号掲載の報告。持続的回復までの期間をフルチカゾンフランカルボン酸エステルvs.プラセボで評価　ACTIV（Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines）-6試験は、軽症～中等症のCOVID-19外来患者における既存治療転用を評価するようデザインされた分散型臨床試験で、2021年6月11日に参加者の募集を開始し現在も継続中である。　研究グループは、2021年8月6日～2022年2月9日に米国の91施設において、登録前10日以内に新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染が確認され、7日以内にCOVID-19の症状を2つ以上認めた30歳以上の外来患者を登録し、フルチカゾンフランカルボン酸エステル群（1日1回200μg 14日間吸入）またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、持続的回復までの期間とし、3日連続で症状がない場合の3日目と定義された。副次アウトカムは、28日目までの入院または死亡、28日目までの入院・救急外来（urgent care）受診・救急診療部（emergency department）受診・死亡の複合などであった。持続的回復までの期間に有意差なし　登録患者1,407例がフルチカゾンフランカルボン酸エステル群（715例）とプラセボ群（692例）に無作為化され、それぞれ656例および621例が解析対象集団となった。平均（±SD）年齢は47±12歳、39％が50歳以上で、女性63％、ワクチン2回以上接種65％、症状発現から試験薬投与までの期間の中央値は5日（四分位範囲[IQR]：4～7）であった。　持続的回復までの期間に、フルチカゾンフランカルボン酸エステル群とプラセボ群の有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：1.01、95％信用区間[CrI]：0.91～1.12、有効性［HRが＞1と定義］の事後確率0.56）。　入院・救急外来受診・救急診療部受診・死亡の複合イベントは、フルチカゾンフランカルボン酸エステル群で24例（3.7％）、プラセボ群で13例（2.1％）に認められた（HR：1.9、95％CrI：0.8～3.5）。各群で3例入院したが、死亡例はなかった。　有害事象の発現率は、フルチカゾンフランカルボン酸エステル群2.0％（13/640例）、プラセボ群2.5％（16/605例）であり、両群とも低率であった。

1 疾患概要■ 概念・定義神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症（HDLS：hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroid）は、大脳白質を病変の主座とする神経変性疾患である。ALSP（adult-onset leukoencephalopathy with spheroid and pigmented glia）やCSF1R関連脳症（CSF1R-related leukoencephalopathy）と呼ばれることもある。本稿では、HDLS/ALSPと表記する。常染色体顕性（優性）遺伝形式をとるが、約半数は家族歴を欠く孤発である。脳生検もしくは剖検による神経病理学的検査により、HDLSは従来診断されていたが、2012年にHDLS/ALSPの原因遺伝子が同定されて以降は、遺伝学的検査により確定診断が可能になっている。■ 疫学HDLS/ALSPは世界各地から報告されているが、日本人を含めたアジア人からの報告が多い。HDLS/ALSPの正確な有病率は不明である。特定疾患受給者証の保持者は、2015年13人、2016年25人、2017年35人、2018年43人、2019年54人、2020年65人と年々増加傾向にある。HDLS/ALSPの有病率が増加している可能性は否定できないが、診断基準の策定など疾患についての認知度が高まり、確定診断に至る症例が増えたことが、患者数増加の要因だと思われる。しかしながら、確定診断にまで至らないHDLS/ALSP患者が依然として少なからず存在すると推察される。■ 病因HDLS/ALSPは colony stimulating factor-1 receptor（CSF1R）の遺伝子変異を原因とする。既報のCSF1R遺伝子変異の多くは、チロシンキナーゼ領域に位置している。ミスセンス変異、スプライスサイト変異、微小欠失、ナンセンス変異、フレームシフト変異、部分欠失など、さまざまなCSF1R遺伝子変異が報告されている。ナンセンス変異、フレームシフト変異例では、片側アレルのCSF1Rが発現しないハプロ不全が病態となる。中枢神経においてCSF1Rはミクログリアに強く発現しており、HDLS/ALSPの病態にミクログリアの機能不全が関与していることが想定されている。そのためHDLS/ALSPは一次性ミクログリア病と呼ばれる。■ 症状発症年齢は平均45歳（18～78歳に分布）であり、40～50歳台の発症が多い。発症前の社会生活は支障がないことが多い。初発症状は認知機能障害が最も多いが、うつ、性格変化や歩行障害、失語と思われる言語障害で発症するなど多彩である（図1）。主症状である認知機能障害は、前頭葉機能を反映した意思発動性の低下、注意障害、無関心、遂行機能障害などの性格変化や行動異常を特徴とする。動作緩慢や姿勢反射障害を主体とするパーキンソン症状、錐体路徴候などの運動徴候も頻度が高い。けいれん発作は約半数の症例で認める。図1　HDLS/ALSPで認められる初発症状画像を拡大する■ 予後進行性の経過をとり、発症後の進行は比較的速い。発症後5年以内に臥床状態となることが多い。発症から死亡までの年数は平均6年（2～29年に分布）、死亡時年齢は平均52 歳（36～84歳に分布）である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）脳MRI検査により大脳白質病変を認めることが、診断の契機となることが多い。頭部MRI所見は、初期には散在性の大脳白質病変を呈することがあるが、病勢の進行に伴い対称性、融合性、びまん性となる。白質病変は前頭葉・頭頂葉優位で、脳室周囲の深部白質に目立つ（図2A、B）。病初期から脳梁の菲薄化と信号異常を認めることが多く、矢状断面・FLAIRの撮像が有用である（図2C）。ただし、脳梁の変化はHDLS/ALSP以外の大脳白質変性症でも認めることがある。内包などの投射線維に信号異常を呈することもある。拡散強調画像で白質病変の一部に、持続する高信号病変を呈する例がある（図2D）。ガドリニウム造影効果は認めない。CT撮像により、側脳室前角近傍や頭頂葉皮質下白質に石灰化病変を認めることがある（図2E）。この所見は“stepping stone appearance”と呼ばれ（図2F）、HDLS/ALSPに特異性が高い。石灰化は微小なものが多いため、1mm厚など薄いスライスCT撮像が推奨される。HDLS/ALSPの診断基準としてKonno基準が国内外で広く用いられている。Konno基準に基づき、厚生労働省「成人発症白質脳症の実際と有効な医療施策に関する研究班」において策定された診断基準が難病情報ホームページに掲載されている（表）。図2　HDLS/ALSPの特徴的な画像所見画像を拡大する両側性の大脳白質病変を認める（A、B：FLAIR画像）。脳梁は菲薄化している（C：FLAIR画像）。拡散強調画像で高信号領域を認める（D）。CTでは微小石灰化を認める（E、F）。表　HDLS/ALSPの診断基準主要項目1.60歳以下の発症（大脳白質病変もしくは2の臨床症状）2.下記のうち2つ以上の臨床症候a.進行性認知機能障害または性格変化・行動異常b.錐体路徴候c.パーキンソン症状d.けいれん発作3.常染色体顕性（優性）遺伝形式4.頭部MRIあるいはCTで以下の所見を認めるa.両側性の大脳白質病変b.脳梁の菲薄化5.血管性認知症、多発性硬化症、白質ジストロフィー（ADL、MNDなど）など他疾患を除外できる支持項目1.臨床徴候やfrontal assessment battery（FAB）検査などで前頭葉機能障害を示唆する所見を認める2.進行が速く、発症後5年以内に臥床状態になることが多い3.頭部CTで大脳白質に点状の石灰化病変を認める除外項目1.10歳未満の発症2.高度な末梢神経障害3.2回以上のstroke-like episode（脳血管障害様エピソード）。ただし、けいれん発作は除く。診断カテゴリーDefinite主要項目2、3、4aを満たし、CSF1R変異またはASLPに特徴的な神経病理学的所見を認めるProbable主要項目5項目をすべてを満たすが、CSF1R変異の検索および神経病理学的検索が行われていないPossible主要項目2a、3および4aを満たすが、CSF1R変異の検索および神経病理学的検索が行われていない鑑別診断としては、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体顕性（優性）脳動脈症（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy：CADASIL）など多彩な疾患が挙げられる。HDLS/ALSPと診断された症例で、病初期に多発性硬化症が疑われ、ステロイド治療を受けた例が複数報告されている。HDLS/ALSPはステロイド治療に効果を示さないため、大脳白質病変と運動症状を呈する若年女性を診察した場合には、HDLS/ALSPを鑑別する必要がある。HDLS/ALSPのための診断フローチャートを図3に示した。臨床的な鑑別診断は必ずしも容易ではなく、遺伝学的検査により確定診断を行う。2022年4月にCSF1R遺伝学的検査が保険収載され、かずさ遺伝子検査室に検査委託が可能である。図3　HDLS/ALSP診断のフローチャート画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）系統的な治療法は確立していない。HDLS/ALSPの経過中に出現する症状に応じた対症療法が行われる。痙性に対しては抗痙縮薬、パーキンソニズムに対して抗パーキンソン薬の使用を考慮する。症候性てんかんには抗てんかん薬を単剤で開始し、発作が抑制されなければ、作用機序が異なる抗てんかん薬を併用する。4 今後の展望HDLS/ALSPに対する造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation：HSCT）が海外で行われている。現在までに15例のHDLS/ALSP患者がHSCTを受けている。HSCTを受けた約4割の症例で臨床的効果を認めている。ドナー由来の細胞がHDLS/ALSP患者脳に到達し、衰弱したミクログリアの機能を補完している可能性が考えられる。ミクログリア機能を回復される治験としてアゴニスト効果を有する抗TREM2抗体薬を用いた治験が海外で行われている。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）かずさ遺伝子検査室（本症の遺伝学的検査を受託している）患者会情報Sister’s Hope Foundation（米国のHDLS/ALSPの患者会の英語ホームページ）（米国の患者とその家族および支援者の会/ホームページは英語）1）Konno T, et al. Neurology. 2018;91:1092-1104. 2）下畑享良 編著. 脳神経内科診断ハンドブック. 中外医学社;2021.3）池内 健ほか. 日本薬理学雑誌. 2021;156:225-229.4）池内 健ほか. 実験医学. 2019;37:118-122.5）池内 健. CLINICAL NEUROSCIENCE. 2017;35:1354-1355.公開履歴初回2023年9月28日

　選択的P2X3受容体拮抗薬ゲーファピキサント45mgの1日2回経口投与は、プラセボと比較し咳嗽頻度、咳嗽重症度および咳嗽特異的QOLを改善するもののその効果は小さい可能性が高く、一方で有害事象、とくに味覚に関連する有害事象のリスクが高いことが、カナダ・マクマスター大学のElena Kum氏らによるシステマティック・レビューおよびメタ解析の結果、明らかとなった。ゲーファピキサントは、難治性または原因不明の慢性咳嗽に対する初の治療薬として開発され、日本およびスイスでは承認されているが、米国、欧州、カナダなどでは規制当局の審査中である。JAMA誌2023年9月11日号掲載の報告。ゲーファピキサントの無作為化比較試験9件をメタ解析　研究グループは、2014年11月～2023年7月のMEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled TrialsおよびWeb of Scienceを検索し、8週間以上持続する難治性または原因不明の慢性咳嗽患者において、ゲーファピキサントとプラセボ、またはゲーファピキサント2用量以上（用量間比較、プラセボありまたはなし）を比較した並行群間またはクロスオーバーの無作為化比較試験（RCT）を対象として解析した。　2人の研究者が独立してデータを抽出し、各結果について頻度論的ランダム効果用量反応メタ解析またはペアワイズメタ解析を行った。GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation）を用いて、患者が効果を重要と感じるか（臨床的最小重要差［MID］より大きい）または小さいと感じるか（MIDより小さい）のエビデンスの確実性を評価した。　主要アウトカムは、VitaloJAK咳モニターを用いて測定された24時間、覚醒時および睡眠時の咳嗽頻度（MID：－20％）、咳嗽の重症度（視覚的アナログスケール［VAS］、範囲：0～100mm、高値ほど重症、MID：－30mm）、咳嗽特異的QOL（レスター咳質問票［LCQ］、スコア範囲：3～21、スコアが高いほどQOLは良好、MID：＋1.3点）、治療関連有害事象、投与中止に至った有害事象、および味覚関連有害事象であった。　9件（合計2,980例）のRCTが主要解析に組み込まれた。プラセボとの比較で咳嗽頻度は17.6％減少、味覚関連有害事象が32％増加　ゲーファピキサント45mgの1日2回投与はプラセボと比較し、覚醒時の咳嗽頻度（17.6％減少、95％信頼区間[CI]：10.6～24.0％減少、エビデンスの確実性：中）、咳嗽の重症度（平均群間差：－6.2mm、95％CI：－4.1～－8.4、エビデンスの確実性：高）、および咳嗽特異的QOL（平均群間差：1.0点、95％CI：0.7～1.4、エビデンスの確実性：中）に対してわずかな効果を示した。　一方、ゲーファピキサント45mgの1日2回投与はプラセボと比較し、治療関連有害事象（32［95％CI：13～64］/100人当たり増加、エビデンスの確実性：中）および味覚関連有害事象（32［95％CI：22～46人］/100人当たり増加、エビデンスの確実性：高）に関して、重大な増加を引き起こすと思われた。　ゲーファピキサント15mgの1日2回投与は、味覚関連有害事象に及ぼす影響が小さいことが示唆された（6［95％CI：5～8人］/100人当たり増加、エビデンスの確実性：高）。