O（アウトカム）をより具体的で明確なものにする今回も前回に引き続き、O（アウトカム）を設定する際の要点と実際について解説します。Oの設定においても、P（対象）の設定と同様に具体的で明確（連載第35回参照）かつ測定可能なものにする必要があります。現状のOである1）末期腎不全（透析導入）は充分具体的で明確でしょうか。以前、筆者らが出版した、慢性腎臓病（CKD）患者をPとした末期腎不全（ESKF：end-stage kidney failure）発症予測モデル研究論文1）を紹介しました（連載第9回参照）。この論文は、わが国のCKD診療中核17施設から構成される、日本CKDコホート（Chronic Kidney Disease Japan Cohort：CKD-JAC）研究の解析結果を示したものです。CKD-JAC研究のプロトコル論文2）では、ESKFとは慢性（維持）透析導入もしくは腎臓移植と定義されています。透析療法への導入は慢性（永続的）だけでなく、急性腎障害などに対して一時的に行うこともあります。そのため、永続的な施行が必要とされる維持透析への導入、と定義を明確にしているのです。また、維持透析を経ることのない先行的腎移植もESKFに対して行われることがあります。ESKF発症予測モデル研究論文1）での、実際のアウトカムについての記述を見てみましょう。この論文の”Materials and methods"セクションの小見出し"Primary outcome"に、以下のように記されています。"The main outcome measure in this study was ESKF onset, defined as the need for dialysis or preemptive kidney transplantation."「本研究の主要なアウトカム指標は、ESKFの発症であり、これは透析または先行的腎移植の必要性として定義された（筆者による意訳）。」さらに以下の記述が続きます。"Time at risk was defined as the period from study enrollment to ESKF onset, departure from the study (as a result of death prior to ESKF onset, transfer to a non-CKD-JAC facility, or con-sent withdrawal), or the end of study follow-up."「リスク時間は研究への登録からESKF発症、研究からの離脱（ESKF発症前の死亡、CKD-JAC非参加施設への異動、研究参加同意の撤回）、または研究追跡期間終了まで、と定義された（筆者による意訳）。」この記述の意味を解説するために、「発生率（incident rate）」と「打ち切り（censoring）」の定義について説明します。われわれが今回、計画しているのは（後ろ向き）コホート研究です（連載第8回、第36回参照）。コホート研究は縦断研究ですので、あるat risk集団（連載第35回参照）におけるアウトカム発生のスピード（率）を計算することができます。発生率の計算式は以下のとおりです。発生率＝一定の観察期間内のアウトカム発生数÷at risk集団の観察期間の合計この式の分子は、前回600例余りの症例のうち約30％でプライマリのアウトカムが観察されたことを確認しており、容易に計測できそうです。一方、この式の分母を計算するためには、「打ち切り」という概念の理解が必要となります。「打ち切り」とは、1）研究終了時点までに着目したアウトカム（われわれのRQではESKF発症）を発生しないで観察を終えること、2）何らかの事由による観察期間中での追跡不能、に大別されます。前述したESKF発症予測モデル研究論文1）の文例では、「研究からの離脱」に関する記述が「打ち切り」に該当します。また、この文例の主語である「リスク時間」が、先に示した発生率の分母（at risk集団の観察期間の合計）と同義となります。したがって、われわれのRQのOでは「打ち切り」についても定義を明確にし、以下のように改訂することにします。O：1）末期腎不全（慢性透析療法への導入もしくは先行的腎移植）＊打ち切り（末期腎不全発症前の死亡、転院、研究参加同意撤回などによる研究からの離脱）、2）糸球体濾過量（GFR）低下速度1）Hasegawa T et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23:189-198.2）Imai E et al. Hypertens Res. 2008;31:1101-1107.

　15～39歳の思春期・若年成人（adolescent and young adult：AYA）世代のがんは、ほかの世代のがんと比べて予後不良であることが多く、異なる特性を有することが指摘されている。そこで、横浜市立大学附属病院の押 正徳氏は、AYA世代のER陽性HER2陰性乳がん患者の特徴を検討し、その結果を第61回日本癌治療学会学術集会（10月19～21日）で発表した。なお、本演題は同学会の優秀演題に選定されている。　AYA世代の乳がんの特徴として、ホルモン受容体陰性やHER2陽性、トリプルネガティブの割合が高いこと、浸潤やリンパ節転移を伴っている場合が多いことなどが挙げられている。しかし、年齢別の臨床学的・病理学的特徴については依然として不明な点が多い。そこで押氏らは、乳がん患者をAYA世代（40歳未満）、閉経期世代（40～55歳未満）、更年期世代（55～65歳未満）、高齢世代（65歳以上）の4つの年齢群に分類し、その特徴を分析した。　本研究では、独立した3つの大規模コホートを使用した。・YCUコホート：横浜市立大学附属病院の2施設で2014～20年に手術を受けた4,562例（うちAYA世代316例［6.9％］）・METABRICコホート：1,903例（うちAYA世代116例［6.1％］）・GSE96058コホート：3,273例（うちAYA世代123例［4.0％］）　臨床病理学的因子の検討にはYCUコホートとMETABRICコホートを用い、生物学的特徴の解析にはMETABRICコホートとGSE96058コホートを用いた。　主な結果は以下のとおり。・臨床病理学的因子の検討において、AYA世代はプロゲステロン受容体（PgR）陽性、pN≧1の割合が高かった。・AYA世代は、がん特異的生存率だけでなく全生存率も不良であった。YCUコホートにおいては、AYA世代のがん特異的生存率は、閉経期世代や更年期世代だけでなく、高齢世代よりも不良であった（p＝0.012）。・生物学的特徴の解析では、エストロゲンの活性度は高齢になるほど低くなった。・AYA世代ではほかの世代に比べて有意にG2Mチェックポイント、E2Fターゲット、MYCターゲット、mTORC1、小胞体ストレス応答、PI3K/ACT/MTORシグナルなどの細胞増殖や発がんに関連するシグナル経路の活性度が高かった。そのほかの3群は同程度であった。・AYA世代はDNA修復シグナルやBRCAnessスコアがほかの世代よりも有意に高かった。・腫瘍微小環境における各免疫細胞の浸潤割合は、各年齢群で異なった。　これらの結果より、押氏は「AYA世代のER陽性HER2陰性乳がんは、ほかの世代の乳がんと比較して生物学的特徴が異なり、それが予後に影響している可能性がある。その特徴を理解し、AYA世代に特化した治療戦略の開発・検討が必要である」とまとめた。

　プライマリケアにおける過敏性腸症候群（IBS）の2次治療として、低用量アミトリプチリンはプラセボと比較し、6ヵ月後のIBS重症度尺度（IBS Severity Scoring System：IBS-SSS）スコアが有意に低く、安全性および忍容性も良好であることが示された。英国・リーズ大学のAlexander C. Ford氏らが、英国のプライマリケア55施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照試験「Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment：ATLANTIS試験」の結果を報告した。IBS患者の多くはプライマリケアで管理されている。IBSに対する1次治療が無効であった場合、英国国立医療技術評価機構（NICE）のガイドラインでは2次治療として低用量の三環系抗うつ薬を考慮することが推奨されているが、プライマリケアにおける有効性は不明であり処方頻度は低い。Lancet誌オンライン版2023年10月16日号掲載の報告。1次治療後に症状持続のIBS患者をアミトリプチリン群とプラセボ群に無作為化　研究グループは、プライマリケアでIBS（サブタイプを問わずRome IV基準を満たす）と診断され、食事の改善、水溶性食物繊維、鎮痙薬、下剤、止瀉薬などの1次治療の効果が得られず、IBS-SSSスコアが75点以上の症状を有し、ヘモグロビン、白血球数、血小板数およびCRPが正常、抗組織トランスグルタミナーゼ抗体陰性、自殺念慮がない18歳以上の患者を、アミトリプチリン群とプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、6ヵ月間投与した。投与量は、1日1回（夜）10mgより開始し、症状や副作用に応じて3週間で1日最大30mgまで漸増した後、試験期間中は症状や副作用に応じて変更可とした。　主要アウトカムは、無作為化後6ヵ月時点のIBS症状（IBS-SSSで評価）で、ITT解析を実施した。安全性については、試験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者を対象として評価した。6ヵ月後のIBS重症度尺度スコアはアミトリプチリン群で有意に低値　2019年10月18日～2022年4月11日に、463例（平均年齢48.5±16.1歳、女性68％、男性32％）がアミトリプチリン群（232例）またはプラセボ群（231例）に無作為に割り付けられ、338例が試験を完遂した。　主要アウトカムである6ヵ月時点のIBS-SSS合計スコアにおいて、アミトリプチリン群はプラセボ群より有意に優れていた（群間差：－27.0点、95％信頼区間[CI]：－46.9～－7.1、p＝0.0079）。　6ヵ月以内に投与中止に至った患者は、アミトリプチリン群46例（20％）（有害事象による投与中止は30例［13％］）、プラセボ群59例（26％）（同20例［9％］）であった。重篤な副作用は5例（アミトリプチリン群2例、プラセボ群3例）、試験薬と関連のない重篤な有害事象は5例（それぞれ4例、1例）報告された。

　統合失調症患者は、そうでない人よりも認知症発症リスクが高いことが、臨床研究で報告されている。しかし、過去の神経病理学的研究では、統合失調症患者におけるアルツハイマー病の発症率は対照群と差異がないことが示唆されている。これらの一貫性のない結果は、アルツハイマー病以外の認知症を包含したことが原因である可能性があるが、高齢統合失調症患者を対象とした現在の神経病理学的分類に基づく臨床病理学的研究は、ほとんど行われていなかった。名古屋大学の荒深 周生氏らは、高齢統合失調症患者における認知症発症の神経病理学的根拠を調査するため、本研究を実施した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年9月14日号の報告。　高齢統合失調症患者32例を対象に、標準化された病理学的手法を用いて、システマティックに脳検査を実施した。認知症に関連する神経病変の重症度の分析には、標準化された半定量的評価法を用いた。神経病理学的基準を満たす患者を除外した後、認知症を発症した患者と発症しなかった患者の臨床病理学的変数を比較し、潜在的な差を特定しようと試みた。　主な結果は以下のとおり。・病理学的基準を満たした患者は7例であり、その内訳は、アルツハイマー病3例、嗜銀顆粒性認知症（AGD）2例、レビー小体型認知症1例、AGD/進行性核上性麻痺（PSP）1例であった。・神経病理学的所見が認められなかった25例のうち、10例は認知症に罹患していたが、残りの非認知症患者15例と比較し、臨床病理学的所見に差は認められなかった。　著者らは、「高齢統合失調症患者では、2つのタイプの認知症がみられる。すなわち、1つは神経変性疾患併発タイプ、もう1つは現在の分類に基づく病理学的基準を満たさないタイプ」であるとし、「高齢統合失調症患者における認知症発症の神経生物学的側面を理解するためには、認知症発症を従来の認知症関連神経病理の併存疾患として分析するだけでは不十分であり、さらなる臨床病理学的研究が必要である」とまとめている。

　クロザピンは、治療抵抗性統合失調症患者に対して有効性が証明されている唯一の抗精神病薬である。藤田医科大学の波多野 正和氏らは、クロザピン治療開始の遅延が長期アウトカムに及ぼす影響を評価する目的で、多施設共同レトロスペクティブコホート研究を実施した。その結果、長期治療中の精神科再入院を防ぐため、治療抵抗性統合失調症患者に対するクロザピン治療は早期に開始すべきであることが示唆された。BMC Psychiatry誌2023年9月15日号の報告。　対象は、2009年7月～2018年12月にクロザピン治療を開始した患者。統合失調症の診断からクロザピン治療開始までの期間に応じて、早期開始群（9年以内）、中期開始群（10～19年）、後期開始群（20年以上）の3群に分類した。エンドポイントは、3年以内の精神科再入院およびすべての原因によるクロザピン治療中止とした。ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）の推定には、Fine and Gray法またはCox比例ハザードモデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・3年以内の精神科再入院の発生率（累積発生関数）は、早期開始群32.3％、中期開始群29.7％、後期開始群62.2％であった。・後期開始群は、早期開始群よりも精神科再入院リスクが有意に高かった（HR：2.94、95％CI：1.01～8.55、p＝0.016［Gray's test］）。・早期開始群と中期開始群との間に、精神科再入院リスクの有意な差は認められなかった。・3年以内のすべての原因によるクロザピン治療中止の割合（カプランマイヤー法）は、早期開始群13.0％、中期開始群10.6％、後期開始群20.1％であった。・すべての原因によるクロザピン治療中止の割合は、各群間で有意な差は認められなかった。・後期開始群では、他の群よりも、身体疾患による死亡のためクロザピン治療が中止となった患者が多かった。

　インターロイキン（IL）-23阻害薬リサンキズマブによる治療を受けた中等症～重症の乾癬患者は、治療開始1年後において、多くの患者が高い皮疹消失レベルを達成した。また、乾癬症状も改善し、労働生産性・活動障害も改善した。米国・イェール大学のBruce Strober氏らが、中等症～重症の乾癬に対するリサンキズマブの実臨床における治療効果の検討を目的として実施した、後ろ向き観察研究の結果を報告した。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2023年9月20日号掲載の報告。　研究グループは米国およびカナダの乾癬データベースCorEvitas Psoriasis Registryを用いて、中等症～重症の乾癬と診断され、リサンキズマブによる治療開始後12±3ヵ月時点でリサンキズマブを継続使用していた成人患者287例を対象とした後ろ向き観察研究を実施した。皮疹の重症度（Investigator Global Assessment［IGA］スコア、Psoriasis Area Severity Index［PASI］など）、患者報告アウトカム（Dermatology Life Quality Index［DLQI］スコアに基づくQOL、VASで評価した疲労・皮膚疼痛・そう痒、Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire［WPAI］に基づく労働生産性・活動障害）を検討した。　主な結果は以下のとおり。・治療開始1年時点において、多くの患者が皮疹の消失を達成した（IGAスコア0：55.4％［158/285例］、PASI 100［ベースラインから100％改善］：55.8％［159/285例］）。また、多くの患者が皮疹の消失/ほぼ消失を達成した（IGAスコア0/1：74.4％［212/285例］、PASI 90［ベースラインから90％改善］：65.6％［187/285例］）。・生活への影響なし（DLQIスコア0/1）の割合は67.7％（174/257例）であった。・乾癬症状（疲労、皮膚疼痛、そう痒）が有意に改善し（いずれもp＜0.001）、労働生産性・活動障害も有意に改善した（いずれもp＜0.001）。　著者らは本研究の限界として、CorEvitas Psoriasis Registryが米国およびカナダの成人乾癬患者を必ずしも代表しているわけではないこと、患者のアドヒアランスを評価していないことを挙げている。

　慢性片頭痛（CM）患者は、急性頭痛薬を服用していることが多く、その結果として薬物乱用（MO）状態に至ることが少なくない。静岡赤十字病院の今井 昇氏らは、MOの有無を問わない日本人CM患者に対するフレマネズマブの有効性を評価するため、第IIb/III相試験の事後分析を実施した。その結果、フレマネズマブはMOの有無にかかわらず、日本人CM患者の片頭痛予防に有効であり、MOの軽減にも有益であることが示唆された。Neurology and Therapy誌オンライン版2023年9月11日号の報告。　多施設共同二重盲検並行群間第IIb/III相試験では、患者を月1回フレマネズマブ皮下投与群（初回投与量：675mg、2回目・3回目投与量：225mg）、四半期ごとフレマネズマブ皮下投与群（初回投与量：675mg、2回目・3回目投与：プラセボ）、プラセボ群（いずれの投与もプラセボ）に1:1:1でランダムに割り付け、3ヵ月間投与を行った。本事後分析では、MOの有無を問わず日本人CM患者（1ヵ月当たりの使用：急性頭痛薬15日以上、片頭痛特異的急性治療薬10日以上、10日以上の併用）のデータを分析した。アウトカムには、オリジナルのエンドポイントである中等度以上の平均頭痛日数、平均頭痛日数が50％以上減少した患者の割合、MOのない状態に変化した患者の割合を含めた。　主な結果は以下のとおり。・登録患者479例のうち、ベースライン時にMOが認められた患者は320例（66.8％）であった。・1ヵ月当たりの平均頭痛日数は、MOの有無にかかわらず、フレマネズマブ群においてプラセボ群よりも有意な減少が認められた。【MOあり】月1回群：－2.0±0.6（p＝0.0012）、四半期ごと群：－1.8±0.6（p＝0.0042）【MOなし】月1回群：－1.6±0.8（p＝0.0437）、四半期ごと群：－1.5±0.8（p＝0.0441）・平均頭痛日数が50％以上減少した患者の割合は、MOの有無にかかわらず、フレマネズマブ群においてプラセボ群よりも有意な減少が認められた。【MOあり】月1回群：28例/108例、25.9％（p＝0.0040）、四半期ごと群：25例/99例、25.3％（p＝0.0070）、プラセボ群：12例/111例、10.8％【MOなし】月1回群：18例/50例、36.0％（p＝0.0132）、四半期ごと群：21例/60例、35.0％（p＝0.0126）、プラセボ群：7例/49例、14.3％・MOのない状態に変化した患者の割合は、フレマネズマブ群のほうがプラセボ群よりも有意に高かった（月1回群：50例/108例、46.3％［p＝0.0115］、四半期ごと群：44例/99例、44.4％［p＝0.0272］、プラセボ群：33例/111例、29.7％）。

　化学療法の前治療歴のある手術不能または転移を有するHR陽性（+）/HER2陰性（-）の乳がん患者を対象とした第III相TROPION-Breast01試験の結果、抗TROP2抗体薬物複合体datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）は、医師選択化学療法よりも有意に無増悪生存期間（PFS）を延長し、かつGrade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は半数以下であったことを、米国・Massachussetts General Hospital/Harvard Medical SchoolのAditya Bardia氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）のPresidentialで報告した。・対象：HR+/HER2-、1～2ラインの全身化学療法歴、内分泌療法で進行または不適、ECOG PS 0～1の手術不能または転移を有する乳がん患者　732例・試験群：Dato-DXd（6mg/kg、3週ごと）を進行または許容できない毒性が発現するまで継続（Dato-DXd群：365例）・対照群：医師が選択した化学療法（エリブリン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン）を進行または許容できない毒性が発現するまで継続（化学療法群：367例）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS、全生存期間（OS）［副次評価項目］治験担当医評価によるPFS、安全性・層別化因子：前治療のライン数、地域、CDK4/6阻害薬の治療歴の有無　Dato-DXdは、第I相TROPION-PanTumor01試験において、手術不能または転移を有するHR+/HER2-の前治療歴のある乳がん患者において有望な活性を示している。今回は、グローバル第III相TROPION-Breast01試験の主要評価項目の1つであるPFSの結果が報告された。　主な結果は以下のとおり。・Dato-DXd群と化学療法群の年齢中央値は56歳（範囲：29～86）/54歳（28～86）、白人が49％/46％、アジア系が40％/41％、1ラインの前治療歴が63％/61％、CDK4/6阻害薬の治療歴ありが82％/78％、タキサン系and/orアントラサイクリン系の治療歴ありが90％/92％で、両群でバランスがとれていた。・データカットオフ（2023年7月17日）時点の追跡期間中央値は10.8ヵ月で、Dato-DXdの93例と化学療法群の39例が治療を継続していた。・主要評価項目であるBICRによるPFSは、Dato-DXd群6.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.7～7.4）、化学療法群4.9ヵ月（95％CI：4.2～5.5）であり、Dato-DXd群で有意にPFSが改善された（HR：0.63［95％CI：0.52～0.76］、p

　切除不能または転移を有する尿路上皮がんの1次治療として、シスプラチンベースの化学療法へのニボルマブの追加が全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した。日本も参加している第III相CheckMate 901試験の結果を、オランダ・Netherlands Cancer InstituteのMichiel S. van der Heijden氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。なお本結果は、2023年10月22日にNEJM誌オンライン版へ同時掲載されている。・対象：シスプラチン適格、未治療の切除不能または転移を有する尿路上皮がん患者（18歳以上、ECOG PS 0～1）・試験群：ニボルマブ（360mg、1日目）＋ゲムシタビン（1,000mg/m2、1日目・8日目）＋シスプラチン（70mg/m2、1日目）を3週ごとに最大6サイクルまで→ニボルマブ（480mg）を4週ごとに疾患進行/許容できない毒性の発現または最大2年まで　304例・対照群：ゲムシタビン＋シスプラチン　304例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）によるOS、PFS［副次評価項目］PD-L1≧1％におけるOS、PFS、健康関連QOL（HRQOL）［探索的評価項目］BICRによる奏効率（ORR）、安全性・層別化因子：PD-L1発現状況（≧1％ vs.

手術不要の狙いどおりの脳深部刺激がヒトに初めて施された手術で脳内に移植した電極による脳深部刺激（DBS）はパーキンソン病などの重度の運動疾患や強迫性障害（強迫症）などの気分障害の治療手段として世界で広く使われています。用途の拡大も期待され、たとえば治療抵抗性うつ病やアルツハイマー病へのDBSの試験が実施されています。しかし脳手術につきものの危険性や合併症がDBSの可能性を狭めています。手術不要のDBSの実用化を目指し、頭の外側からの磁気や電気を送る手段が多くの臨床試験で検討されてきました。そのような経頭蓋磁気/電気刺激を基底核や海馬などの脳の奥深くの領域に到達させるにはそれらを覆う脳領域も広く一緒に刺激してしまうことが避けられず、余計な副作用の心配があります。そこで英国のImperial College Londonの認知症研究者Nir Grossman氏らは脳に置いた電極が発する電場によって脳の奥深くのみを遠隔刺激しうる手段を編み出し、その意図どおりの効果を示したマウス実験成果を2017年に報告しました1）。Grossman氏らがtemporal interference（TI）と呼ぶその手術不要の手段はマウスの海馬をそれに被さる領域に手出しすることなく刺激することができました。検討はその後さらに進み、先週Nature Neuroscience誌に発表された臨床試験の結果、いまやTIはマウスと同様にヒトの脳の奥深くも刺激しうることが裏付けられました2）。Grossman氏らはまず死者の脳を使った検討で電場が海馬のみ相手しうることを確認し、続いて健康な20例を募ってTIによる海馬刺激を試みました。被験者には顔と名前の組み合わせを記憶する課題をしてもらい、その最中の被験者の脳にTIを施しました。海馬は言わずもがな記憶や学習を司る脳領域であり、被験者がした課題は海馬の働きを必要とします3）。fMRIで被験者の脳の活動を測定したところ、TIは海馬の活性のみ調節し、記憶の正確さが改善しました。Nature Neuroscience誌に時を同じくして発表された別の報告4）ではヒトの線条体をTIによって活性化し、運動記憶機能が改善したことが確認されています。スイス連邦工科大学ローザンヌ校（EPFL）が率いた研究の成果です。Grossman氏らの成果はまったく新しいアルツハイマー病治療の道を切り開くものです。初期段階のアルツハイマー病患者へのTIの臨床試験が早くもGrossman氏の指揮の下で始まっており、被験者集めが進行中です5）。アルツハイマー病で侵された脳領域の活動がTIを繰り返すことで正常化し、記憶障害の症状が改善することを期待しているとGrossman氏は述べています3）。参考1）Grossman N, et al. Cell;169:1029-1041.2）Violante IR, et al. Nat Neurosci. 2023 Oct 19. [Epub ahead of print]3）Surgery-free brain stimulation could provide new treatment for dementia / Imperial College London4）Wessel MJ, et al. Nat Neurosci. 2023 Oct 19. [Epub ahead of print]5）Recruiting to a new landmark trial to treat dementia by sending electrical currents deep into the brain.

　1型糖尿病の妊婦において、ハイブリッドクローズドループ（HCL）療法は標準インスリン療法と比較し妊娠中の血糖コントロールを有意に改善することが示された。英国・Norfolk and Norwich University Hospitals NHS Foundation TrustのTara T. M. Lee氏らが、同国9施設で実施した無作為化非盲検比較試験「Automated insulin Delivery Amongst Pregnant women with Type 1 diabetes trial：AiDAPT試験」の結果を報告した。HCL療法は、非妊娠成人および小児において血糖コントロールを改善することが報告されているが、妊娠中の1型糖尿病の管理における有効性は明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2023年10月5日号掲載の報告。1型糖尿病妊婦124例を、妊娠16週までに無作為化　研究グループは、1型糖尿病の罹病期間が12ヵ月以上の18～45歳の妊婦で、妊娠初期の糖化ヘモグロビン（HbA1c）値が6.5％以上の妊婦を、妊娠16週までにHCL群または標準インスリン療法（1日複数回の注射またはインスリンポンプによる強化インスリン療法）群に無作為に割り付け、両群とも持続血糖モニタリング（CGM）を行い追跡評価した。　主要アウトカムは、妊娠16週から出産までのCGMによる妊娠期特有目標血糖値範囲（63～140mg/dL）内の時間の割合とし、ITTの原則に従って解析した。　重要な副次アウトカムは、高血糖状態（血糖値＞140mg/dL）の時間の割合、夜間における目標血糖値範囲内の時間、HbA1c値および安全性であった。　2019年9月～2022年5月の期間に、334例がスクリーニングされ、このうち124例が無作為化された（HCL群61例、標準療法群63例）。平均（±SD）年齢は31.1±5.3歳で、ベースライン時の平均HbA1c値は7.7±1.2％であった。目標血糖値範囲内の時間の割合は68％ vs.56％で、HCL療法群が有意に高率　主要アウトカムである目標血糖値範囲内の時間の平均割合は、HCL群68.2±10.5％、標準インスリン療法55.6±12.5％、平均補正後群間差は10.5％（95％信頼区間[CI]：7.0～14.0、p＜0.001）であった。　副次アウトカムの結果は主要アウトカムの結果と一致しており、HCL群が標準療法群より高血糖状態の時間の割合が少なく（群間差：－10.2％、95％CI：－13.8～－6.6）、夜間における目標範囲内の時間の割合が多く（12.3％、8.3～16.2）、HbA1c値が低かった（－0.31％、－0.50～－0.12）。　重度低血糖症イベントはHCL群で6件（被験者4例）、標準療法群で5件（5例）に、糖尿病性ケトアシドーシスは各群1例に認められた。HCL群におけるデバイス関連有害事象の発現頻度は24.3件/100人年で、HCLの使用に関連した事象が7件、CGMに関連した事象が7件であった。

　認知症発症を予測するリスクスコアが英国で新たに開発され、既存のリスクスコアより高い予測能を有することが確認された。英ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）のMelis Anaturk氏らの研究によるもので、詳細は「BMJ Mental Health」に8月21日掲載された。　認知症患者数が世界的に増加し、その対策が各国の公衆衛生上の喫緊の課題となっている。認知症発症リスクを予測し予防介入を強化することが、疾病負担の抑制につながると考えられることから、種々のリスクスコアが開発されてきている。ただし、いずれも予測能の限界が存在する。これを背景としてAnaturk氏らは、英国の大規模ヘルスケア情報データベース「UKバイオバンク」のデータを用いて新たなリスクスコアを開発し、その予測能を検証した。　UKバイオバンクのデータの8割に当たる17万6,611件をリスクスコア開発用、残り2割に当たる4万4,151件を検証用に用いた。また、英国におけるUKバイオバンクとは別の大規模コホートである「Whitehall II」のデータ2,934件を用いた外部検証も行った。　UKバイオバンクにデータが収載されていて、かつプライマリケアで簡便に評価可能な28項目の認知症発症に関わる因子を抽出した上で、LASSO回帰モデルなどの統計学的手法により構築されたリスクスコアを「UKBDRS（U.K. Biobank Dementia Risk Score）」と命名。UKBDRSで評価する項目は、年齢、性別、家族歴（親の認知症）、教育歴、タウンゼント剥奪指数、糖尿病、脳卒中、うつ病、高血圧、高コレステロール血症、独居であり、遺伝子検査が可能な場合はこれにApoE4を加えた「UKBDRS-APOE」でリスクを評価する。　ROC解析で検討したUKBDRSの認知症発症予測能〔ROC曲線下面積（AUC）〕は、UKバイオバンク開発コホートで0.79（95％信頼区間0.78～0.79）、同検証コホートで0.80（同0.78～0.82）、Whitehall IIでは0.77（0.72～0.81）だった。UKBDRS-APOEでは同順に、0.81（0.81～0.81）、0.83（0.81～0.84）、0.80（0.75～0.85）だった。　これらの値は、現在臨床で使われている3種類のリスクスコアより優れていた。例えば、CAIDE（Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia）はUKバイオバンク検証コホートでのAUCが0.60（0.58～0.63）、Whitehall IIでは0.69（0.64～0.74）であり、DRS（Dementia Risk Score）は同順に0.77（0.76～0.79）、0.74（0.69～0.78）、ANU-ADRI（Australian National University Alzheimer’s Disease Risk Index）は0.57（0.54～0.59）、0.52（0.45～0.58）だった。　論文共著者の1人である英オックスフォード大学のRaihaan Patel氏は、「異なる2種類の集団で高い予測能が確認されたことから、われわれはUKBDRSの精度に関して自信を深めているが、英国内のより多様な人々での精度検証も必要とされる」と述べている。

　人生をエンジョイすることは、自身の環境と楽しく関わる能力と関連しており、これは認知症リスクとも関連しているといわれている。順天堂大学の田島 朋知氏らは、日本の地域住民における人生のエンジョイレベルと認知症発症との関連を調査した。The Journals of Gerontology. Series B, Psychological Sciences and Social Sciences誌オンライン版2023年9月18日号の報告。　対象は、Japan Public Health Center-based（JPHC）研究に参加した5年間のフォローアップ調査時点で45～74歳の日本人3万8,660例。心理的状態およびその他の交絡因子の特定には、自己記入式アンケートを用いた。認知症発症は、2006～16年の日本の介護保険（LTCI）制度に基づき評価した。Cox比例ハザードモデルを用いた、ハザード比[HR]および95％信頼区間[CI]を算出した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中央値9.4年の間に認知症を発症した患者は4,462例であった。・人生のエンジョイレベルは、認知症リスクとの反比例が認められた。・多変量HRは、エンジョイレベルが低い人と比較し、中程度の人で0.75（95％CI：0.67～0.84、p＜0.001）、高い人で0.68（同：0.59～0.78、p＜0.001）であった。・人生のエンジョイレベルの増加と認知症リスク低下との関連性は、低～中程度の精神的ストレスを抱えている人で最も強かった。・精神的ストレスレベルが高い人では、脳卒中後の身体障害性認知症において関連性が明らかであったが、脳卒中歴のない身体障害性認知症では認められなかった。　結果を踏まえ、著者らは「人生のエンジョイレベルが高い人は、とくに低～中程度の精神的ストレスを抱える人において、認知症発症リスクが低いことが示唆された。認知症リスクを軽減するためにも、精神的ストレスをマネジメントし、人生をエンジョイすることが重要である」としている。

ランサムウェアを始めとするマルウェアは、サイバー攻撃の目立つ部分であるため、そこのみに注目が集まりやすいが、実際に攻撃を防ぐためには、アンチウイルスソフトなどの直接的なマルウェア対策のみでは不十分であり、地道ではあるが脆弱性対策を優先すべきことを再確認されたい。はじめに医療機関に限らず、ランサムウェア1）などを用いたサイバー攻撃は後を絶たない。医療ISACの把握している範囲では、全世界で1日10件程度のランサムウェア被害が発生しており、日本でも2022年には過去最高の230件の被害が報告された2）。そもそもランサムウェアとは何か、また、ほかのさまざまなコンピュータウイルス3）などにはどのようなものがあり、どのような使い方をされており、われわれは何を知ってどのように対処すればよいか、といった点について、一般ユーザが最低限知っておくべき知識を概説する。マルウェア4）とはコンピュータやその利用者に被害をもたらすことを目的とした、悪意のあるソフトウェアをマルウェアと呼ぶ。もともとコンピュータウイルスやワーム5）などと呼ばれていたが、悪意のあるソフトウェアを総称する用語としてマルウェアが一般的になっているので、本稿では以降、悪意があるプログラムの総称として「マルウェア」を用いる。マルウェアの代表的なものとしては、以下のようなものが挙げられる。プログラムやファイルの一部を書き換えて自己複製するコンピュータウイルス独立したプログラムとして実行され、ネットワークなどを介してほかのコンピュータに拡散するワーム攻撃者の命令に従ってDDoS攻撃6）や迷惑メールの送信などを行うボット暗号化などによってファイルを利用不能な状態にして、元に戻すことと引き換えに金銭を要求するランサムウェアさらに、自己増殖能力はなく、深く潜伏して一定の条件下にて活性化する、トロイの木馬7）などもマルウェアの一種である。マルウェアは攻撃者が用いるツールの一つであり、マルウェア感染のみで身代金要求などの重大なサイバー被害を生じることは通常ない。それはハッカーらの攻撃手法の段階を示すサイバーキルチェーン8）を見ればよくわかる。攻撃者は攻撃候補を探すために、インターネット上に公開されているサーバやGlobal IP9）などのうち、脆弱性が存在するものを探索する。攻撃候補を決定したら、その脆弱性を利用してシステム内に侵入し、外部の攻撃用のサーバ（Command&Control Server:C2 Server）10）から、手動で内部探索を行う。その際に管理者の権限（ID/PW）を奪取する水平移動という行動をとり、攻撃を防御するような仕組みを次々と無効化していく。たとえば、アンチウイルスソフトの無効化などは常套手段である。その上で、システム内およびネットワークで接続された機器などの中から攻撃対象となり得るファイルサーバなどを定め、データを窃取した上で、ランサムウェアに感染させ、時限的に発動するように設定する。その猶予時間内に攻撃者は自分の侵入した痕跡を消し去った上で撤収するのである。マルウェア感染の防止方法とその意義サイバー攻撃においてマルウェアは重要なツールの一つだが、マルウェア感染を防げばすべての被害を防げるわけではない。まずは侵入を防ぐこと、次にマルウェア感染しないように脆弱性対策をいち早く行うことが重要である。従ってアンチウイルスソフトの意義は限定的となる。さらにアンチウイルスソフトの限界として1．一般に知られていない脆弱性を利用した攻撃（ゼロデイ攻撃）11）に用いられるマルウェアについては無効2．最近のトレンドとして、マルウェアの亜種や新種が一日に数十万～数百万件発生している12）ため、定義ファイルとのパターンマッチングでマルウェアを同定するアンチウイルスソフトが無効なケースが増えていること3．さらに最近流行しているファイルレスマルウェア13）は、直接メモリ上に展開して感染するため、最小するマルウェアのプログラムファイル自体が存在しないため、アンチウイルスソフトは無効であることなどが指摘できる。このような状況を考えれば基本的なスタンスとして、アンチウイルスソフトに一定の効果は期待できるものの過信は禁物であり、やはり根本的な対策として脆弱性対策に力を入れるべきことがわかる。市販されている各種アンチウイルスソフトについては機能的に大差なく14）、適用可能であればWindows標準のWindows Defenderでも問題はない。脆弱性対策については、OS、ブラウザ、Adobeなどのアプリケーション、VPN装置をはじめとするファームウェア15）を中心に考える必要がある。WindowsについてはMicrosoft社が月に一回、定期的な更新プログラムを公開しており、可能であれば自動的に更新する設定が好ましい。しかしながら、医療機関の業務系システムはインターネットには直接接続していないことも多く、その場合にどのように更新プログラムを適用するかは、事業者側とよく協議して確実に実行できる体制を構築する必要がある。2023年5月に改正された厚生労働省の「医療情報システムの安全管理に関するガイドライン第6.0版」16）でも、脆弱性対策について、ベンダー側と協議して責任分界点を明確にした上で確実に実行するように求めている。ほかのアプリケーションや、VPN装置などの脆弱性対策についても同様であるが、とくに後者については、実際の侵入経路となった被害実績があるため、重要性は高い。ランサムウェアの最新状況ランサムウェアはマルウェアの一種であるが、ランサムウェアを用いた身代金窃取を目的とした行動は、犯罪エコシステムを形成している17）。すなわち、ランサムウェアを開発し利用料を取って販売するグループ、実際に攻撃を行うグループ（アフィリエイト）18）、脆弱性などが存在する攻撃対象候補のリスト（Initial Access List）19）を販売するグループ、さまざまな攻撃用のツールを販売するグループ、身代金受け取りのため仮想通貨口座を貸し出すグループなど、さまざまな役割のグループが暗躍しているのが実態である。いわゆるRaaS（Ransomware as a Service）である（図1）。（図1）Ransomware as a Service:（RaaS）画像を拡大する以下に、最近活発に活動しているランサムウェアの代表的なグループとその特徴を列挙する。1）LockBit 3.020）ロシアの代表的なランサムウェアグループの一つ。楕円関数暗号を用いた高度の暗号化を図る。2021年の半田病院の事例を含め、日本にも被害事例は多い。二重脅迫を行うことも有名で、独自のLeak siteで被害者名と公表までのカウントダウンを行う。一部情報では幹部が「医療機関は狙わない、万が一、被害に遭った場合は無料で復号化キーを提供する」と発言しているようだが21）、実際にはアフィリエイトが独自にターゲットを選定するため、医療機関の被害も後を絶たないのが現実である。2）ALPHV（別名：BlackCat）22）2021年より活動を続けるロシアのランサムウェアグループの一つ。多数のアフィリエイトを用いた一大グループを形成している。上述の暗号化の復元、窃取データの公開に加え、DDos攻撃を行うとして脅迫する三重脅迫の手口でも知られる。2022年に日本の玩具メーカーのバンダイナムコが、2023年にはファイル転送・無害化サービスなどを行うクラウド事業者であるPlottが被害に遭っている。3）Conti23）2020年より活動を続けるロシアのランサムウェアグループ。多数の医療機関を問答無用で標的にするなどその凶悪さが注目を集めている。アメリカのセキュリティ企業Palo Alto Networks24）は「私たちが追跡している数十のランサムウェアギャングの中でも際立って冷酷なランサムウェアの一つ」と表現している。 FBIが発表したフラッシュアラートによると、医療機関や救急医療機関のネットワークシステムを標的にした攻撃が1年間に少なくとも16件確認されている。4）Stormous25）ロシアのランサムウェアグループの一つ。2022年のロシアによるウクライナ侵攻に前後して活動を活発化し、Contiランサムウェアにならい、ロシアへの支持を表明するとともに、ウクライナおよび西側諸国をターゲットに活動することを宣言した。これまでにウクライナ外務省やゲーム会社大手Epic Games、コカ・コーラ、ベトナム企業などを攻撃し、データを盗んだと主張しているが、一部の専門家は、Stormousが実際に攻撃したわけではなく、ダークウェブに以前から出回っていた流出データを再利用しただけの詐欺ではないかと疑っている。DDos（Distributed Denial of Service）DDos攻撃とは、攻撃対象となるWebサーバなどに対し、複数のコンピュータから大量のパケットを送りつけることで、正常なサービス提供を妨げる行為を指す。サイバーキルチェーンロッキード・マーティン社が確立したサイバーセキュリティーフレームワークのこと。 攻撃者が攻撃を達成するまでの活動を7ステップにわけることで、敵の戦術・技術・手順を分析し、攻撃を可視化することを可能にする。ファームウェア家電製品や、パソコン、周辺機器、携帯電話などのように、コンピュータシステムを組み込んだ電子機器本体（組み込みシステム）に所望の動作をさせるためのソフトウェアであり、ハードウェアに密接に結び付いていて、むやみに書き換えることのない媒体に書き込まれた物を指す。ほかのソフトウェアと同じく脆弱性が発見されることがあり、その対策を怠ると不正アクセスやマルウェア感染を惹起する可能性があり、セキュリティ対策の対象として重要である。参考1）NTTコミュニケーションズ：ICT Business Online. ランサムウェアとは2）警察庁：令和4年におけるサイバー空間をめぐる脅威の情勢等について（令和5年3月16日）3）kikakurui.com：コンピュータウイルス. JIS X0008「情報処理用語－セキュリティ」4）NTTコミュニケーションズ：マルウェアとは？ウイルスとの違いは？5）Cyber Security.com：ワームとは？その種類・感染原因・対策・駆除・削除方法について徹底解説6）Cyber Security.com：DDoS攻撃とは？読み方や意味・最新事例と対策方法7）norton：トロイの木馬とは？ウイルスとの違いや感染被害例について8）AMIYA：サイバーキルチェーンとは9）NTTコミュニケーションズ：グローバルIPアドレスとは？ プライベートIPとの違いや確認方法10）e-Words：C&Cサーバ11）NTT東日本：ゼロデイ攻撃についてわかりやすく解説_手口から被害事例・対策まで12）FORTINET：フォーティネットグローバル脅威レポート13）cyberreason：ファイルレスマルウェアとは？〜ファイルレス攻撃（非マルウェア型攻撃）を理解する～14）the比較：セキュリティソフトの比較202315）e-Words：ファームウェア16）厚生労働省：医療情報システムの安全管理に関するガイドライン第6.0版（令和5年5月）17）Canon：キャノンサイバーセキュリティ情報局. RaaS（Ransomware as a Service）18）FORTINET：アフィリエイト向けマニュアル：Contiが直接教えるその攻撃の手法19）MOTEX：NO MORE情報漏えい. 漏えいした個人情報が取引されるブラックマーケットとは？20）NHK：サイカルJournal. LockBit3.0とは何者か？21）TechTarget Japan：コロナ禍で「医療機関は狙わない」と宣言した攻撃者の新たな標的とは？22）Paloalto：脅威の評価：BlackCatランサムウェア23）MBSD：Contiランサムウェアの内部構造を紐解く24）Palpalto：Palo Alto Networks25）SOMPO CYBER SECURITY：サイバーセキュリティお役立ち情報

　身体活動と膀胱がんリスクとの関連については、アジア人集団では一貫していない。今回、大阪大学のHang An氏らが日本人の大規模コホートで検討したところ、とくに男性において、レクリエーションスポーツへの参加や仕事での立位/歩行の身体活動が膀胱がんリスクと逆相関していたことが示された。Cancer Research and Treatment誌オンライン版2023年10月6日号に掲載。　本研究は集団ベースの前向きコホート研究で、がん/心血管疾患の既往のない40～79歳の日本人5万374人について自己記入式質問票で身体活動に関する情報を取得し解析した。Cox比例ハザードモデルを用いて、潜在的交絡因子を調整後の膀胱がん発症のハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値17.5年で、膀胱がん（男性116例、女性37例）が153例に発症した。・レクリエーションスポーツの参加時間が1週間に1～2時間、3～4時間、5時間以上の人における膀胱がんの多変量調整後のHR（95％CI）は、順に0.67（0.38～1.20）、0.79（0.36～1.74）、0.28（0.09～0.89）であった（傾向のp＝0.017）。・仕事での立位/歩行の身体活動は、仕事でほとんど座っている状況と比べて、膀胱がんリスクが低かった（HR：0.53、95％CI：0.32～0.85）。・1日の歩行時間は膀胱がんリスクと関連していなかった。・膀胱がんリスクが顕著に低かったのは、男性におけるレクリエーションスポーツ（HR：0.33、95％CI：0.10～1.00）および仕事での立位/歩行の身体活動（HR：0.57、95％CI：0.33～0.98）であった。

　日本人高齢者を対象とする研究から、タンパク質の摂取量が多いほど全死亡（あらゆる原因による死亡）のリスクが低いという関連が示された。この関連は、筋肉量や血清アルブミンなどの影響を統計学的に調整してもなお有意であり、独立したものだという。東京都済生会中央病院糖尿病・内分泌内科の倉田英明氏（研究時点の所属は慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科）らの研究によるもので、詳細は「BMC geriatrics」に8月9日掲載された。　タンパク質摂取量と健康リスクとの関連については、動脈硬化や腎機能、またはサルコペニア（筋肉量・筋力の低下）、フレイル（要介護予備群）などの観点から研究されてきている。しかし、食文化の違いによるタンパク源の相違などの影響のため、それらの研究結果は一貫性が見られない。また、国内発の知見はいまだ少なく、かつサルコペニアやフレイルリスクを有する高齢者の筋肉量とタンパク質摂取量との関連を検討した研究が主体であって、地域在住一般高齢者の死亡リスクとの関連は明らかになっていない。　以上を背景として倉田氏らは、慶應義塾大学と川崎市が共同で行っている「川崎元気高齢者研究（Kawasaki Aging and Wellbeing Project；KAWP）」のデータを用いて、この関連を縦断的に解析した。KAWPは、日常生活動作（ADL）が自立した身体障害のない85～89歳の地域住民対象前向きコホート研究として2017年にスタート。今回の研究ではKAWP参加者のうち、簡易型自記式食事歴質問票（BDHQ）を正しく回答でき、認知機能の低下（MMSE24点未満）がなく、解析に必要なデータに欠落のない833人を対象とした。主な特徴は、平均年齢86.5±1.36歳、女性50.6％、BMI23.1±3.16で、骨格筋量指数（SMI）は7.33kg/m2、血清アルブミンは4.16±0.28mg/dL。BDHQにより把握された摂取エネルギー量は2,038±606kcal/日であり、その17.0±3.18％をタンパク質から摂取していた。　摂取エネルギー量に占めるタンパク質の割合の四分位で全体を4群に分類して比較すると、その割合が高い群ほど高齢（傾向性P＝0.042）で女性が多い（同0.002）という有意な関連が認められた。一方、BMI、腎機能（eGFR）やそのマーカー（BUN、尿アルブミン）、心血管疾患（CVD）既往者の割合には有意差がなかった。血清アルブミンは傾向性P値が0.056と非有意ながら、タンパク質エネルギー比が高い群で高値となる傾向にあった。SMIについては全体解析では、タンパク質エネルギー比が高い群ほどSMIが低いという負の有意な関連があったが（傾向性P＝0.018）、性別に解析すると、男性、女性ともに非有意となった。　タンパク質の摂取源に着目すると、タンパク質エネルギー比が最も低い（平均13.1％）第1四分位群は、魚の摂取量が20.3g/1,000kcalであるのに対して第4四分位群（同21.2％）は68.6g/1,000kcalと、約3.5倍であった。タンパク質以外の主要栄養素については、タンパク質エネルギー比が高い群ほど炭水化物摂取量が少なく、脂質の摂取量が多かった（いずれも傾向性P＜0.001）。　平均1,218日（約3.5年）の観察で、89人の死亡が記録されていた。タンパク質エネルギー比の第1四分位群を基準として、共変量（年齢、性別、SMI、血清アルブミン、教育歴、がん・CVDの既往）を調整したCox回帰モデルにより、タンパク質摂取量が多いほど全死亡リスクが低いという有意な関連が明らかになった。具体的には第4四分位群ではハザード比（HR）0.44（95％信頼区間0.22～0.90）と56％低リスクであり、全体の傾向性P値が0.010だった。共変量のSMIをBMIに置き換えた場合も結果は同様だった。　魚の摂取量の多寡の影響に着目して、その四分位数で4群に群分けして検討すると、第4四分位群で有意なリスク低下が認められたが〔HR0.48（95％信頼区間0.23～0.97）〕、全体の傾向性は非有意だった（傾向性P＝0.13）。その他、肉類、卵、乳製品に分けて行った解析からは、全死亡リスクとの有意な関連は示されなかった。　著者らは、本研究が観察研究であるために解釈に限界があるとした上で、「ADLが自立している85歳以上の高齢者では、タンパク質摂取量が多いことが全死亡リスクの低下と関連しており、この関連は筋肉量にかかわらず認められた」と結論付けている。また、タンパク質エネルギー比が高い群ほど魚の摂取量が多かったことから、「魚には抗炎症作用や発がん抑制作用が報告されているn-3系多価不飽和脂肪酸が豊富に含まれており、健康に対して多面的なプラス効果を期待できる。高齢アジア人の健康アウトカム改善には、魚を中心とするタンパク質の摂取量を増やすことも重要なポイントではないか」と述べている。

第101回　英語で「任せます」は？《例文1》Please leave it to me.（私に任せてください）《例文2》I’ll leave it to you whether you start the medication today or not.（この薬を今日から飲み始めるかどうかは、あなたにお任せします）《解説》“leave”には「離れる」や「置いておく」といった意味がありますが、これに関連して「任せる」という意味もあります。同じく“leave”の動詞を使って「仕事を託す」といったイメージで、”I'll leave it to you.” または“I’ll leave it in your hands.”（あなたにお任せします）といったように使います。また、何か仕事を進めてもらうような状況では、“Please go ahead.”（どうぞ進めてください）という表現もよく使われます。また、「仕事を引き継いでもらう」といった状況では、“Over to you.”（よろしく）という表現もよく使われますが、目上の人にはやや失礼に当たるので注意しましょう。「任せる」という意味の表現には、“It’s up to you”というものもあります。これは「あなた次第です」と訳されることが多いですが、言い方によっては突き放した表現にも聞こえてしまうため、使う際には注意が必要です。上の表現にも出てきた“hand”を使って「仕事を託す」というイメージで、“It’s in your hands now.”（今からお任せします）という言い方も可能です。講師紹介

　ポリニューロパチーを伴う遺伝性トランスサイレチン型（ATTRv）アミロイドーシス患者の治療において、アンチセンスオリゴヌクレオチドであるeplontersenはプラセボと比較して、血清トランスサイレチン濃度を有意に低下させ、ニューロパチーによる機能障害を軽減し、良好なQOLをもたらすことが、ポルトガル・Centro Hospitalar Universitario de Santo AntonioのTeresa Coelho氏らが実施した「NEURO-TTRansform試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2023年9月28日号で報告された。historical placeboと比較する単群第III相試験　NEURO-TTRansform試験は、過去の臨床試験のプラセボ群（historical placebo）との比較を行う非盲検単群第III相試験であり、2019年12月～2021年6月に日本を含む15ヵ国40施設で患者のスクリーニングを実施した（米国・Ionis Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　対象は、18～82歳、Coutinhoの病期分類でステージ1または2のATTRvポリニューロパチーと診断され、Neuropathy Impairment Score（0～244点、点数が高いほど身体機能が不良）が10～130点で、TTR遺伝子配列のバリアントを有する患者であった。　本試験と類似の適格基準およびエンドポイントが設定されたNEURO-TTR試験（inotersenの二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験、2013年3月～2017年11月）でプラセボの投与を受けた患者をプラセボ群（週1回、皮下投与）とした。eplontersen群は本薬45mgを4週ごとに皮下投与した。　有効性の主要エンドポイントは次の3つで、ベースラインから65週目または66週目までの変化量を評価した。（1）血清トランスサイレチン濃度、（2）修正Neuropathy Impairment Score +7（mNIS+7）の複合スコア（－22.3～346.3点、点数が高いほど身体機能が不良）、（3）Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy（Norfolk QoL-DN）の総スコア（－4～136点、点数が高いほどQOLが不良）。　eplontersen群144例（平均年齢53.0歳、男性69％）のうち136例（94.4％）、NEURO-TTR試験のプラセボ群60例（59.5歳、68％）のうち52例（86.7％）が66週のフォローアップを完了した。有効性の副次エンドポイントも良好　65週の時点で、血清トランスサイレチン濃度のベースラインからの補正後平均変化量は、プラセボ群が－11.2％であったのに対し、eplontersen群は－81.7％と有意に優れた（群間差：－70.4％、95％信頼区間[CI]：－75.2～－65.7、p＜0.001）。　また、mNIS+7の複合スコアのベースラインから66週までの補正後平均変化量は、プラセボ群の25.1点に比べ、eplontersen群は0.3点と有意に低かった（群間差：－24.8点、95％CI：－31.0～－18.6、p＜0.001）。　さらに、Norfolk QoL-DNの総スコアのベースラインから66週までの補正後平均変化量は、プラセボ群の14.2点に比し、eplontersen群は－5.5点であり有意に良好だった（群間差：－19.7点、95％CI：－25.6～－13.8、p＜0.001）。　有効性の副次エンドポイントのうち、35週目と66週目のneuropathy symptom and change（NSC）総スコア、65週目のSF-36 PCSスコア、65週目の栄養状態（修正BMI）は、いずれもeplontersen群で有意に優れた（すべてp＜0.001）。65週目のpolyneuropathy disability（PND）スコアI（介助なしでの歩行）は、eplontersen群ではベースラインから変化がなかった。　試験薬投与中の有害事象（TEAE）のうち、重篤なTEAEはeplontersen群が21例（15％）、プラセボ群は12例（20％）で発生した。66週目までに試験薬の投与中止をもたらした有害事象は、eplontersen群が6例（4％）、プラセボ群は2例（3％）で発現した。　eplontersen群の2例がATTAvアミロイドーシスの既知の続発症（心不整脈、脳内出血）で死亡したが、試験薬関連死は認めなかった。とくに注意すべき有害事象の1つである血小板減少症は、eplontersen群の3例（2％）、プラセボ群の1例（2％）でみられた。　著者は、「eplontersen群と過去の臨床試験のプラセボ群のアウトカムの結果の差は、ベースラインの種々の患者背景因子とは関連がなかった」とし、「現在進行中の非盲検延長試験では、eplontersenの長期的な安全性と忍容性の評価が行われている」と付言している。

　調理済みで加工度の高い食べ物や飲み物は、手軽で、安く、おいしいかもしれない。しかし新たな研究の結果、高度に加工された「超加工食品」が、うつ病のリスクと関連していることが示唆された。超加工食品を大量に摂取する人は、うつ病のリスクが約50％高くなる可能性があり、特に人工甘味料との関連が大きいという。米マサチューセッツ総合病院の消化器科副医長で、米ハーバード大学医学大学院教授のAndrew Chan氏らによるこの研究の詳細は、「JAMA Network Open」に9月20日掲載された。　Chan氏が特に問題としているのは、「水素添加のような工業的処理によって、高度に加工された食品」だ。水素添加は化学的な食品製造工程の一つで、食品に含まれるトランス脂肪酸の量を著しく増加させる。トランス脂肪酸の摂取と心疾患リスク増加との関連については、これまでに繰り返し指摘されてきた。また、食事がうつ病リスクに影響することが過去の研究から示唆されていた。これらのことからChan氏らは今回、超加工食品がうつ病リスクに及ぼす影響を調べた。　この研究は、米国の看護師健康調査II（Nurses' Health Study II）の参加者から、研究開始時点でうつ病のない3万1,712人の中年女性（研究開始時42～62歳、非ヒスパニック系白人95.2％）を対象として行われた。2003年から2017年にわたり4年ごとに食事内容を調査し、超加工食品に相当する穀物食品、スナック菓子、調理済み食品、デザート、油脂・ソース、加工乳製品、加工肉、飲料、人工甘味料の摂取量を調べた。Chan氏によると、これらの食品には着色料、安定剤、乳化剤などの添加物が含まれていることが多く、食品の例として、いわゆるファストフード、クッキー、ポテトチップスなどが該当するという。　解析の結果、研究終了時までに2,122人がうつ病を発症した。1日当たりの超加工食品の摂取量が上位20％のカテゴリーに含まれた対象者は、下位20％の対象者と比べて、うつ病のリスクが49％高かった（ハザード比1.49、95％信頼区間1.26～1.76）。超加工食品の内容ごとに検討すると、うつ病のリスク上昇と関連していたのは人工甘味料のみだった。超加工食品の摂取量が多いほどうつ病のリスクは高くなり、反対に、摂取量を4年間で1日当たり3サービング以上減らした人は、摂取量が変化しなかった人と比べてうつ病のリスクが低下していた。　研究チームによると、本研究で超加工食品とうつ病との関連が示されたが、因果関係が証明されたわけではなく、超加工食品がうつ病のリスクを高める正確な仕組みも解明されてはいないという。Chan氏は、うつ病患者がこれらの食品に引き寄せられる可能性にも言及した上で、研究のデザインから、「今回の発見が、うつ病のせいで超加工食品を選択することになった結果だという可能性は低い」と説明している。　さらにChan氏は、「超加工食品は慢性炎症に関連しており、それがうつ病など、多くの潜在的な健康への悪影響につながる」と指摘。超加工食品は腸内細菌叢を乱すことも知られており、「腸内細菌叢は、脳内で活性を示すタンパク質の代謝・産生に関与し、気分に影響を及ぼす」と付け加えている。以上を踏まえ、「できるだけ超加工食品の摂取を制限するように生活習慣を改善すると、特にメンタルヘルスに悩む人にとって重要な利益となる可能性がある」と話している。　今回の研究をレビューした、米セントルイスの栄養コンサルタントで、米国の栄養と食事のアカデミーの元会長であるConnie Diekman氏は、「特に女性では、栄養に限らず、ホルモン、家庭と仕事の両立、経済状況など、さまざまな要因がうつ病に関与している」と解説。食生活がメンタルヘルスに影響する可能性は高いが、超加工食品や人工甘味料の特有の役割を判断するのは難しいという。また、「これまでの研究では、一つの食品が健康全体に与える影響を解明するまでには至っていない。まずは、栄養素の必要量を満たすことを優先すると良い」と助言している。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミック中に職場で実施された対策の中で、毎日の体温測定の結果報告や出張制限などは、労働者から「不当な扱い」と捉えられがちだったことが分かった。産業医科大学第2内科の塚原慧太氏、同大学環境疫学研究室の藤野善久氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of Occupational and Environmental Medicine」に7月7日掲載された。著者らは、「パンデミックが長期化して職場では対策疲れが生じている。Withコロナとなった今、労働者にあまり負担をかけずに持続可能な感染対策を策定する必要があり、本研究の結果を生かせるのではないか」と語っている。　この研究は、同大学が行っている「COVID-19流行下における労働者の生活、労働、健康に関する調査（CORoNaWork研究）」の一環として実施された。CORoNaWork研究はインターネットアンケートによる全国規模の前向きコホート研究で、ベースラインデータは2020年12月の国内第3波の時期に取得されている。今回の研究では、その1年後に当たる2021年12月の第6波で行われた追跡調査のデータが解析された。アンケートの内容は、毎日の体温測定結果の報告、出張の制限、リモートワークの推奨など9項目の対策について、「勤務先で実施しているか？」、および、「感染対策の目的で、職場で不当な扱いを受けたことがあるか？」などの質問項目で構成されていた。　解析対象者数は1万8,170人（平均年齢48.5±9.8歳、男性57.2％）で、56.4％が既婚であり、職種はデスクワーク中心が51.4％と最多であって、対人応対中心が24.5％、身体労働中心が24.1％。年収は500万円未満が38.5％、500～700万円未満21.3％、700～900万円未満17.2％、900万円以上が23.0％。勤務先の従業員数は10人未満が23.6％、10～50人未満が16.3％、50～1,000人未満が34.9％、1,000人以上が25.2％。教育歴は専門学校・短大・大学卒以上が72.9％、高校卒が25.8％、中学卒が1.3％。　職場で行われていた感染対策の実施率は、高いものから順に、「マスク着用」77.1％、「体調不良時の出勤自粛」73.5％、「接待などの制限」69.6％、「毎日の体温測定結果の報告」61.8％、「パーテーション設置、机の配置の変更などの環境整備」56.9％、「対面での面談の制限」53.3％、「出張の制限」52.9％、「訪問の制限」44.3％、「リモートワークの推奨」29.3％。　「職場で不当な扱いを受けた」と回答したのは、全体の1.5％に当たる276人だった。そのように回答した労働者の勤務先の感染対策実施率は、上記9項目全て、全体平均より高値だった。　次に、9項目の感染対策それぞれについて、それを実施していない職場の労働者を基準とし、対策を実施している職場の労働者が「不当な扱いを受けた」と回答するオッズ比（OR）を検討。交絡因子（年齢、性別、職種、勤務先の従業員数、収入、教育歴、婚姻状況）を調整後、毎日の体温測定結果の報告〔OR1.43（95％信頼区間1.02～2.02）〕や、訪問の制限〔OR1.43（同1.02～2.01）〕という対策の実施は、有意なオッズ比上昇と関連していた。また、出張の制限はわずかに非有意ながら、オッズ比は1.45（同0.99～2.10）と高かった。　一方、接待などの制限〔OR0.52（0.35～0.79）〕と、体調不良時の出勤自粛〔OR0.62（0.42～0.90）〕は、オッズ比の有意な低下と関連していた。そのほかの対策は有意な関連がなかった。　以上より著者らは、「職場での感染対策の中には、労働者の負担を増やすものと減らすものがある。この知見は、感染症拡大リスクが存在する状況において、労働者が心身ともに健康な状態で働く環境を整備するために有用と考えられる」と述べている。なお、毎日の体温測定が不当な扱いと捉えられやすいことの理由として、「勤務時間外で自宅にいる時に、しかも多忙な朝に勤務先の指示に従い体温を測定して、その結果を報告しなければいけないことが、ストレスとなりやすいのではないか」との考察が加えられている。