グラクソ・スミスクライン株式会社は、2017年11月28日、都内において「女性のライフコース選択に影響を及ぼす難病 全身性エリテマトーデス（SLE）治療における生物学的製剤への期待」をテーマにメディアセミナーを開催した。　セミナーは、同社から発売予定のベリムマブ（商品名：ベンリスタ）が、9月27日に製造販売の承認を取得したことを機に開催されたものである（薬価収載は11月22日）。セミナーでは、全身性エリテマトーデス（以下「SLE」と略す）の最新知見の講演のほか、同薬剤の説明も行われた。諸刃の剣のステロイド治療　はじめに竹内 勤氏（慶應義塾大学医学部 リウマチ膠原病内科 教授）が、「全身性エリテマトーデス（SLE）」をテーマに講演を行った。　SLEは、膠原病の原型で自己免疫病、結合組織病、リウマチ病の3要素が交差する難病であり、特徴的な症状として白血球減少、低補体血症、蛋白尿を呈する。推定患者数は6万人とされ、男女比では1：8と女性に多く発症する。　その多くは孤発性で、地域差はないが遺伝的要素は否定できないという。発症機序としては、ウイルス感染、紫外線、薬剤などの環境要因とHLAなどの遺伝要因の作用が考えられ、そのためにトレランス破綻、アポトーシス欠陥などが起こり、自己抗体の生成、免疫複合体、サイトカインの発生などが誘発されると考えられている。　診断では、次の臨床症状と抗体検査により確定診断される。SLEでは多彩な臨床症状を示し、発熱、関節炎、頬部紅斑（蝶形紅斑）、日光過敏、レイノー現象、腎障害などが現れる。とくに腎症状は50％近くで発生する。増悪と寛解を繰り返すSLEでは、ステロイド治療も相まって他の臓器ダメージを蓄積するために、臓器障害への対応が重要だという。　SLEの予後向上のポイントとしては、1）疾患活動性の速やかなコントロール、2）感染症、血管合併症対策、3）ステロイドの副作用を最小限にすることが求められ、治療でのステロイド減量をいかに行うかが課題だと指摘する。ステロイド減量ができ、再燃させないことへの期待　SLEの治療は、重症度に応じてプレドニゾロンによるステロイド療法が行われ、現在では大量に短い期間で投与する傾向にある。また、ステロイド単独での寛解導入も減少し、最近では免疫抑制薬との併用が増加しているという。　こうした治療環境の中で登場した生物学的製剤ベリムマブは、Bリンパ球刺激因子（BLyS）を標的とし、B細胞の生存の延長や増殖の補助刺激および抗原提示機能などを抑制する作用により、SLEの疾患活動性を低下させる治療薬である。　最後に竹内氏は、「こうした治療薬が登場することで、重症病態に有効で、活動性残存症例を寛解に導き、その状況を維持できる（再燃しない）効果があり、長期的なQOL改善が達成されることを期待したい。また、今後は転帰を指標とした評価も必要になる」と展望を語り、レクチャーを終えた。SLEの症状コントロールを容易に　続いて、ベリムマブの特徴について、同社の杉浦 亙氏（メディカル・アフェアーズ部門）が次のように説明を行った。　ベリムマブは、BLySに結合することで自己抗体の産生を抑え、SLEの疾患活動性を低下させる効果をもたらす。対象はSLEの既存治療で効果不十分な患者で、点滴製剤と皮下注製剤を提供するとしている。海外では2017年6月時点で、点滴製剤は70ヵ国以上で承認されている。　第III相国際共同試験（BLISS-NEA試験）は、疾患活動性を有するSLE患者707例をベリムマブ併用群とプラセボ併用群にランダム化し、SRI4（SLE Responder Index4）レスポンダー率、再燃率、ステロイド累積投与量、疲労感を最終評価として52週にわたり行われた。　SRI4レスポンダー率について、ベリムマブ併用群はプラセボ併用群に比べ約13％高く（p＝0.0001）、再燃率ではベリムマブ併用群がプラセボ併用群に比べ約12％低下していた（p＝0.0003）。また、ステロイドの累積投与量もプラセボ併用群4,758.13mgに対しベリムマブ併用群は4,190.00mgと有意に減少し（p＝0.0005）、疲労感（FACIT-Fatigueスコア）の平均変化量はプラセボ併用群2.07に対しベリムマブ併用群4.77と有意に改善されていた（p＜0.0003）。　また、安全性では、有害事象発現数に両群で差はなかった。

　世界保健機構（WHO）によれば、世界では年間700万人がタバコ類の使用により命を落としている。また、禁煙の早期実施により肺がんの発生が少なくなることも明らかになり、タバコを巡る規制は世界的に強まっている。そのような中、電子タバコや非燃焼加熱式タバコ（Heat–Not-Burn、以下HNB）といった“新型タバコ”の市場が拡大している。世界における新型タバコの状況　横浜で行われた世界肺癌学会（WCLC）では、米国・Human Rights and Tobacco Control NetworkのCarolyn M Dresler氏が「Current Status of Smoking Cessation」と題し、新型タバコを取り巻く世界の状況を紹介した。　電子タバコは、ニコチンを含むENDS（Electronic Nicotine Delivery Systems）とニコチンを含まないENNDS（Electronic Non-Nicotine Delivery Systems）に分かれる。電子タバコの規制については、国際的にもいまだに統一されていない。オーストラリア、シンガポール、カナダでは禁止されている一方、英国では従来型タバコからの切り替えを目的として使用を推奨している。日本では、ニコチンを含まないものに限り認められている。　HNBはその名の通り、タバコ葉を燃焼温度以下に加熱し（あるいは加熱発生させたエアロゾルをニコチン粉末に通過させて）、ニコチンを含むエアロゾルを肺内に送達するもの。フィリップ モリス インターナショナル（PMI）、ブリティッシュ・アメリカン・タバコ（BAT）、JT（日本たばこ）インターナショナル（JTI）など世界の大手タバコ企業が競って、製品の開発と普及に力を注ぐ。PMIのアイコス、BATのiFuse（本邦ではグロー）、JTIのプルーム・テックがあり、いずれの製品も非常に好調な販売状況である。本邦においてもその好調ぶりは同様で、アイコスは2015年11月のオンライン上での発売開始から、2017年5月現在、市場シェアの8.8％を占めるまでに拡大しているという。PMIのCEO：Andre Calantzopoulos氏はNikkei Asian Reviewで「販売数から推定すると、論理的には5年間で転換点に達する。そこが、現状の燃焼系タバコの段階的廃止を政府と話し合う時期になるだろう」と述べている。　新型タバコの健康への影響はどうか。これについては、「議論の余地が残るところであり、さまざまなシステマティックレビューが発表されている」とDresler氏は述べた。同氏が紹介した米国国立がん研究所（NCI）による電子タバコ使用者の尿中の分析では、PHA、NNK、アクロレインといった有害物質は従来のタバコに比べ著明に減少している。しかし、ニコチンについては従来型タバコと差異がなかった。HNBについては、製造企業であるPMIによるアイコス使用5日および90日の有害物質の曝露結果が紹介された。その研究では、カーボンモノオキサイド、アクロレイン、ベンゼンなどの有害物質は禁煙者と同等の減少を示すという結果を公表している。　また、ニコチンを含む新型タバコが、喫煙者の喫煙行動に影響を与えるのか。この問題も議論の余地が残るところであるが、Dresler氏が紹介した2014～15年の全米タバコ調査（Current Population Survey-Tobacco Use Supplement：CPS-TUS)における、電子タバコ使用者と禁煙者の比較分析では、電子タバコ使用者と非使用者の3ヵ月時点での禁煙成功率は、電子タバコ使用者では8.2％、非使用者では4.8％と、電子タバコ使用者のほうが高い結果を示した。新型タバコの普及を憂慮する意見も多数　このような新型タバコの役割に期待する考えと共に、憂慮する意見も数多くある。日本呼吸器学会は新型タバコの国民の健康に対する影響や社会的影響について、「非燃焼・加熱式タバコや電子タバコに関する日本呼吸器学会の見解」を公式ホームページに掲載した。その内容は以下のとおり。　従来のタバコの代替品として新型タバコを推奨する考え方があるが、新型タバコの使用と病気や死亡リスクとの関連性については現時点では明らかでなく、科学的証拠が得られるまでには、かなりの時間を要し、「現時点では推測にすぎない」。新型タバコは、煙が出ない、あるいは煙が見えにくいとされているが、特殊なレーザー光を照射すると大量の“見えにくいエアロゾル”を呼出している。この呼出煙中には燃焼タバコと同レベルのニコチンや数倍の有害物質が含まれているとの報告があり、「新型タバコの使用は健康に悪影響がもたらされる可能性がある」としている。また、新型タバコの受動喫煙については、健康リスクの科学的証拠を得るには時間がかかるが、「使用者の呼出したエアロゾルが周囲に拡散するため受動喫煙による健康被害が生じる可能性がある」。「従来の燃焼式タバコと同様に、公共の場所、公共交通機関での使用は認められない」との見解を示した。　日本対がん協会の望月友美子氏も、新型タバコの広がりに懸念を示す。同じく世界肺癌学会（WCLC）のプレスセミナーにて以下のように述べた。　日本では近年、HNB製品が急速に広がりを示している。日本には多くの禁煙クリニックがあるが、アクセスが限定されており費用も高い。新型タバコ使用者は、禁煙クリニックに行く代わりに、コンビニエンスストアで簡単に手に入るHNB製品を購入することができる。これが禁煙活動の拡大を妨げてしまう可能性が懸念されるという。望月氏はまた、新型タバコの公共喫煙規制に対する問題点にも触れた。本邦で検討している受動喫煙防止法の議論の中に、新型タバコは含まれていない。東京都で定めた18歳未満の子どもの受動喫煙防止を求める「子どもを受動喫煙から守る条例」では、HNBも規制対象にしているが、全国で一定の基準はなく、地域により対応はさまざまである。この点についても、「後戻りができなくなる前に、新型タバコの取り扱いに対する厳格な規定を作る必要がある」と望月氏は述べた。■参考米国国立がん研究所（NCI）による電子たばこの研究フィリップ モリス インターナショナル社の研究全米たばこ調査による分析結果PMI CEO Andre Calantzopoulos氏インタビュー（Nikkei Asian Preview）非燃焼・加熱式タバコや電子タバコに対する日本呼吸器学会の見解日本呼吸器学会の見解中に引用されているWHOの報告書東京都子どもを受動喫煙から守る条例

　睡眠に関する問題は、注意欠如多動症（ADHD）においてよく報告されているが、典型的な発達（TD）においてもよく見られる特徴である。英国・ロンドン大学（UCL）のFrances Le Cornu Knight氏らは、睡眠とADHD様行動や認知不注意との関連について、ADHD児とTD児においてどのように出現するかを検討した。Behavioral sleep medicine誌オンライン版2017年10月26日号の報告。　対象は、ADHDと診断された5～11歳の子供18例および年齢の一致したTD児20例。睡眠プロファイルは、子供の睡眠習慣に関するアンケートおよびアクチグラフ測定を用いて評価した。行動機能は、Conners' Parent Report Scaleを用い、注意力は、コンピューター化されたConners' Continuous Performance Taskを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・実際の睡眠時間に差がないにもかかわらず、ADHD群では睡眠の質が悪かった・TD児の睡眠の質の低下は、注意力と関連がないにもかかわらず、ADHD様行動の増加が予測された。・行動との関連がないにもかかわらず、ADHD児の注意力低下を予測する睡眠の質の低下に関して一貫した傾向が認められた。　著者らは「不十分な睡眠の質は、さまざまな形で発達のサブグループに影響を及ぼす。ADHD児では、睡眠不足が注意欠如を悪化させ、TD児では、ADHD様行動を誘発した。本知見は、小児期の過剰なADHD診断および睡眠に基づく介入の必要性を考えるうえで、重要な意味を持つ。まずは、すべての子供において、より良い睡眠習慣を促進することが重要である」としている。■関連記事ADHD発症しやすい家庭の傾向小児攻撃性に対する抗精神病薬の効果～メタ解析ADHD児への運動効果は

　英国・ノッティンガム大学のJulia Hippisley-Cox氏らが、2型糖尿病の絶対リスクを定量化する、モデルA～Cの3つの改訂版QDiabetesリスクモデルを開発・検証した。モデルAは血液検査を必要とせず、空腹時血糖値（モデルB）またはHbA1c（モデルC）を測定すべき患者の特定に利用でき、モデルBの2型糖尿病10年リスク予測は、介入や積極的な追跡調査を必要とする患者の特定に有用であるという。著者は、「臨床現場でモデルを使用する前に、血糖値をより完全に収集したデータセットで、モデルBとCの付加的な外部検証が必要だろう」とまとめている。BMJ誌2017年11月20日号掲載の報告。英国プライマリケア患者1,150万例のデータから予測モデルを開発　研究グループは、男性および女性の2型糖尿病10年リスクを推定するため、新たなリスク因子を加えた改訂版QDiabetes-2018予測アルゴリズムを作成し、その性能を現在使用している方法と比較する前向きコホート研究を行った。　QResearchデータベースに登録している一般診療所1,457施設のデータを用い（このうち1,094施設はスコアの開発に、363施設はスコアの検証に使用）、ベースライン時に糖尿病ではない25～84歳の1,150万例のデータを解析した。このうち、887万例を開発コホート、263万例を検証コホートとした。　開発コホートでは、Cox比例ハザードモデルにより、男女別に10年評価のリスク因子を抽出した。リスク因子は、すでにQDiabetesに含まれている年齢・民族・貧困・BMI・喫煙歴・糖尿病の家族歴・心血管疾患・高血圧治療歴・定期的なコルチコステロイド使用と、新たなリスク因子として非定型抗精神病薬、スタチン、統合失調症/双極性障害、学習障害、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群を検証した。追加モデルには、空腹時血糖値とHbA1cを組み込んだ。検証コホートでは、男女別に、また年齢・民族・ベースライン時の疾患状態のサブグループ別に、較正と識別能を評価した。　主要評価項目は、一般診療所の診療録に記載された2型糖尿病の発症とした。改訂版は3種、空腹時血糖値を組み込んだモデルの識別能が最も高い　2型糖尿病の発症は、開発コホートでは4,272万観察人年において17万8,314件、検証コホートでは1,432万観察人年において6万2,326件が確認された。新規リスク因子のすべてが、本モデルの適格基準を満たし、モデルAには、年齢・民族・貧困・BMI・喫煙歴・糖尿病の家族歴・心血管疾患・高血圧治療歴・定期的なコルチコステロイド使用と、新規リスク因子の非定型抗精神病薬、スタチン、統合失調症/双極性障害、学習障害、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群が組み込まれた。モデルBはモデルAに空腹時血糖値を、モデルCはモデルAにHbA1cを加えた。　A～Cの3つのモデルは、検証コホートにおいて良好な結果が得られ識別能が高かった。女性では、モデルBにおいてR2（2型糖尿病診断までにモデルで説明される変量）63.3％、D統計量2.69、C統計量0.89、男性ではそれぞれ58.4％、2.42、0.87であった。このモデルBは、現在National Health Serviceで推奨されている空腹時血糖値またはHbA1cに基づく診療との比較において、感度が最も高かった。ただし、空腹時血糖値、喫煙歴、BMIの完全なデータがあったのは、患者の16％のみであった。

　不眠症に対する低コストの代替治療法としての可能性を有する「自分自身による指圧」。中国・香港理工大学のWing-Fai Yeung氏らは、不眠症緩和を目的とした「自分自身による指圧」の短期的効果を評価するため、パイロット無作為化比較試験を行った。Journal of sleep research誌オンライン版2017年9月8日号の報告。　対象は、不眠症患者31例（平均年齢53.2歳、女性77.4％）。対象者は、「自分自身による指圧」（指圧群）または睡眠衛生教育（比較群）のいずれかのレッスンを受講するようランダム化された。指圧群の15例は、4週間毎日、自分自身で指圧をするよう指示された。比較群の16例は、睡眠衛生教育に従うよう指示された。主要アウトカムは、不眠重症度指数（ISI）とした。また、睡眠日誌、HADS（Hospital Anxiety and Depression Scale）、SF-6D（Short-form Six-Dimension）についても評価した。　主な結果は以下のとおり。・8週目において、指圧群は比較群よりも、ISIスコアが有意に低かった（エフェクトサイズ：0.56、p＝0.03）。・しかし、この有意差は、Bonferroni法で調整後、統計学的に有意なレベルに達しなかった。・副次的アウトカムに関しては、睡眠日誌に基づいた睡眠潜時および中途覚醒において中程度の群間エフェクトサイズの差が認められたが、統計学的に有意ではなかった。・指圧群のアドヒアランスは良好であり、92.3％の患者は、レッスン終了後も8週目まで指圧を実践していた。　著者らは「短期トレーニングによる［自分自身による指圧］は、不眠症を改善するために実現可能なアプローチの可能性がある。この効果は、より検出力のある試験で確認する必要がある」としている。■関連記事不眠症になりやすい食事の傾向音楽療法が不眠症に有用睡眠不足だと認知症になりやすいのか

　レバノン・Notre Dame University-LouaizeのJocelyne Matar Boumosleh氏らは、大学生サンプルにおけるスマートフォン依存症の有病率とうつ病や不安症との関連を評価した。PLOS ONE誌2017年8月4日号の報告。　対象は、レバノンの大学生688人（平均年齢：20.64±1.88歳、男性：53％）のランダムサンプル。社会人口統計学、大学、ライフスタイル、性格特性、スマートフォン使用に関連する項目について質問を行った。26項目のスマートフォン依存尺度（Smartphone Addiction Inventory：SPAI）、うつ病および全般不安症の2つの中心的なDSM-IV項目を構成する簡潔なスクリーニングPHQ-2およびGAD-2を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・スマートフォンに関連した強迫行動、機能障害、耐容性、禁断症状の有病率は非常に高かった。・深夜のスマートフォン使用によって日中の疲れを感じる人35.9％、睡眠の質が低下した人38.1％、スマートフォン使用により睡眠時間が4時間未満の人35.8％であった。・性別、居住地、週の労働時間、学部、学業成績、生活習慣（喫煙、アルコール摂取）、宗教は、スマートフォン依存症と関連が認められなかった。・一方、スマートフォン依存症と統計学的に有意な関連が示されたのは、性格タイプA、学年（2年 vs.3年）、スマートフォン使用開始年齢の低さ、平日の過度な使用、家族への電話に使用することなく娯楽のために使用、うつや不安症を有する、であった。・うつ病および不安症スコアは、交絡因子で調整した後、スマートフォン依存症の独立した正の予測因子であった。　著者らは「性格タイプAの若者が、高ストレスや低気分を経験すると、ストレスに対処するメカニズムや気分をコントロールするスキルが不足し、スマートフォン依存症に非常に陥りやすい可能性がある」としている。■関連記事スマホSNS、2時間日以上でうつ病リスク増加：名大女子学生の摂食障害への有効な対処法たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能

消化管が髪の毛で埋め尽くされていた女の子 ぱくたそより使用 皆さんはラプンツェル症候群という疾患をご存じでしょうか。ディズニーの映画で有名になったあのラプンツェルは、グリム童話の中に登場する美しくて長い髪を持つプリンセスです。髪の毛が異常に長いキャラクターなので、記憶に残っている人も多いでしょう。このラプンツェル症候群は、自分の髪の毛だけではなく他人の髪の毛をも食べたい衝動に駆られてしまう珍しい疾患で、胃の中に大きな毛玉が形成されるという特徴があります。ひどい場合、それが消化管を閉塞させてしまい、いろいろな症状を引き起こします。 Islek A, et al.A rare outcome of iron deficiency and pica: Rapunzel syndrome in a 5-year-old child iron deficiency and pica.Turk J Gastroenterol. 2014;25:100-102.5歳の女児が腹痛を訴えて救急外来にやってきました。彼女はヘモグロビンが4.5g/dLという強度の貧血を起こしており、腹部には腫瘤を触れました。詳しく調べてみると、胃から小腸までびっしりと髪の毛の塊が詰まっていたのです。ラプンツェル症候群はお察しのとおり、異食症です。鉄欠乏性貧血のときに氷を食べる患者さんが典型的ですよね。おそらく、この女の子はもともと鉄欠乏性貧血があり、その異食症として髪の毛を食べてしまう症状が発現。そこに胃から小腸の吸収不良によってさらなる二次性貧血を起こし、異食症が悪化…という悪循環に陥っていたのかもしれません。女児は手術を受けて、髪の毛の大きな塊は除去されました。髪の毛って胃の中で溶けてくれるのかと思いきや、そうでもないんですね。皆さんも髪の毛を食べないように注意しましょう。え？ おまえには抜くほどの髪の毛はないだろうって？ な、な、なんてことを！インデックスページへ戻る

【第7回】～【第12回】は こちら【第1回　呼吸器】　全7問呼吸器領域は、ここ数年で新薬の上市が続いており、それに伴う治療方針のアップデートが頻繁になっている。新薬の一般名や承認状況、作用機序、適応はしっかり確認しておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肺結核について正しいものはどれか？1つ選べ（a）IGRA（QFT-3G・T-SPOT）は、冷蔵保存して提出する（b）医療者の接触者健康診断において、IGRAによるベースライン値を持たない者には、初発患者の感染性期間における接触期間が2週間以内であれば、初発患者の診断直後のIGRAをベースラインとすることが可能である（c）デラマニドはリファンピシン（RFP）もしくはイソニアジド（INH）のどちらかに耐性のある結核菌感染に使用可能である（d）レボフロキサシンは、INHまたはRFPが利用できない患者の治療において、カナマイシンの次に選択すべき抗結核薬である（e）結核患者の薬剤感受性検査判明時の薬剤選択としてINHおよびRFPのいずれも使用できない場合で、感受性のある薬剤を3剤以上併用することができる場合の治療期間は、菌陰性化後24ヵ月間とされている（f）潜在性結核感染症（LTBI）の標準治療は、INH+ RFPの6ヵ月間または9ヵ月間である例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第2回 感染症】　全5問感染症領域では、耐性菌対策とグローバルスタンダード化された部分が出題される傾向がある。また、認定内科医試験に比べて、渡航感染症に関する問題が多いのも特徴である。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）感染症法に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）鳥インフルエンザはすべての遺伝子型が2類感染症に指定されている（b）レジオネラ症は4類感染症に指定されており、届出基準にLAMP法による遺伝子検出検査は含まれていない（c）重症熱性血小板減少症候群（SFTS）は4類感染症に指定されており、マダニを媒介とし、ヒト‐ヒト感染の報告はない（d）鳥インフルエンザ及び新型インフルエンザ等感染症を除くインフルエンザ感染症はすべて5類定点把握疾患である（e）カルバペネム耐性腸内細菌科細菌感染症は5類全数把握疾患に指定されているが、保菌者については届出の必要はない例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第3回 膠原病/アレルギー】　全6問膠原病領域では、ほぼ毎年出題される疾患が決まっている。リウマチと全身性エリテマトーデス（SLE）のほか、IgG4関連疾患、多発性筋炎（PM）、皮膚筋炎（DM）についてもここ数年複数の出題が続いている。アレルギーでは、クインケ浮腫、舌下免疫療法、アスピリン喘息が要注意。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）全身性エリテマトーデス（SLE）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）疾患活動性評価には抗核抗体を用いる（b）神経精神SLE（NPSLE）は、血清抗リボゾームP抗体が診断に有用である（c）ヒドロキシクロロキンは、ヒドロキシクロロキン網膜症の報告があり、本邦ではSLEの治療として承認されていない（d）ベリムマブは本邦で承認されており、感染症リスクの少なさより、ステロイド併用時のステロイド減量効果が期待できる（e）ミコフェノール酸モフェチル（MMF）が、2016年5月にループス腎炎に対して承認になり、MMF単独投与によるループス腎炎治療が可能となった例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第4回 腎臓】 全5問腎臓領域では、ネフローゼ症候群はもちろん、急性腎障害、IgA腎症、多発性嚢胞腎についても、症状、診断基準、治療法をしっかり押さえておきたい。また、アルポート症候群と菲薄基底膜病も、出題される可能性が高い。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）次の記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）血清または血漿シスタチンCを用いたGFR推算式は年齢・性差・筋肉量に影響を受けにくい（b）随時尿で蛋白定量500mg/dL、クレアチニン250mg/dL、最近数回での1日尿中クレアチニン排泄量1.5gの場合、この患者の実際の1日尿蛋白排泄量（g）は2g程度と考えられる（c）70歳、検尿で尿蛋白1+、血尿－、GFR 42mL/分/1.73m2（ただしGFRの急速な低下はなし）の慢性腎臓病（CKD）患者を認めた場合、腎臓専門医への紹介を積極的に考える（d）食塩摂取と尿路結石リスクの間に相関はないとされている（e）日本透析医学会による「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」2015年版によると、血液透析（HD）・腹膜透析（PD）・保存期CKD患者のいずれにおいても、複数回の検査でHb値10g/dL未満となった時点で腎性貧血治療を開始することが推奨されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第5回 内分泌】　全5問内分泌領域は、甲状腺疾患、クッシング症候群は必ず出題される。さらに認定内科医試験ではあまり出題されない先端巨大症、尿崩症もカバーしておく必要があり、診断のための検査と診断基準についてしっかりと押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）先端巨大症について正しいものはどれか？1つ選べ（a）重症度にかかわらず、「難病の患者に対する医療等に関する法律（難病法）」による医療費助成を受けることが可能である（b）診断基準に「血中GH値がブドウ糖75g経口投与で正常域まで抑制されない」という項目が含まれている（c）診断基準に「軟線撮影により9mm以上のアキレス腱肥厚を認める」という項目が含まれている（d）骨代謝合併症として、変形性関節症・手根管症候群・尿路結石・骨軟化症が挙げられる（e）パシレオチドパモ酸塩徐放性製剤は高血糖のリスクがあり、投与開始前と投与開始後3ヵ月までは1ヵ月に1回、血糖値を測定する必要がある　　例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第6回 代謝】　全5問代謝領域では、糖尿病、肥満症、抗尿酸血症は必ず出題される。加えて骨粗鬆症とミトコンドリア病を含む、耐糖能障害を来す疾患が複数題出題される。とくに骨粗鬆症は、内科医にはなじみが薄いがよく出題される傾向があるので、しっかりとカバーしておこう。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肥満に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）本邦における高度肥満は、BMI30以上の肥満者のことをいう（b）肥満関連腎臓病の腎組織病理像は膜性腎症像を示す（c）「肥満症診療ガイドライン2016」　において、減量目標として肥満症では現体重からの5～10％以上の減少、高度肥満症では10～20％以上の減少が掲げられている（d）PCSK9阻害薬であるエボロクマブの効能・効果に、「家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症。ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害薬で効果不十分な場合に限る」と記載があり、処方にあたってはHMG-CoA還元酵素阻害薬との併用が必要である（e）低分子ミクロソームトリグリセリド転送たん白（MTP）阻害薬であるロミタピドメシルは、ヘテロ接合体家族性高コレステロール血症に適応がある例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第1回～第6回の解答】第1回：（b）、第2回：（e）、第3回：（b）、第4回：（a）、第5回：（b）、第6回：（d）【第7回】～【第12回】は こちら

第39回：眠れない≠睡眠導入剤監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム 眠れないという患者の訴えに対し、睡眠導入剤を処方する医師が多いと思いますが、本当にそれだけでよいのでしょうか？睡眠導入剤内服を開始して、どんどん薬が効かなくなっていって、どんどんお薬の強さや量が増えていって……というケースをよく見ます。 今回取り上げるarticleは、慢性の不眠症に対する薬物療法以外のマネジメントについてです。睡眠導入剤以外の治療について非常に勉強になったため、ご紹介いたします。また本邦でも厚生労働科学研究班 日本睡眠学会のワーキンググループによる「睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン」が閲覧できるので、ご一読をお勧めします。 以下、American family physician 2015年12月15日号1) より不眠症は、人口の10～30%に影響を与え、年間925～1,075億ドルの医療費が掛かっている。睡眠障害国際分類第3版では、不眠症の診断の基準として、（1）入眠障害、（2）睡眠の維持の障害、（3）早朝覚醒、（4）日中の機能障害―の4項目について、週に3回以上、1ヵ月以上続くこととしている。また、日中の機能障害としては、（1）疲労や倦怠感、（2）注意力や集中力の低下、（3）社会的または職業的・教育的障害、（4）気分障害や過敏症、（5）日中の眠気、（6）モチベーションやエネルギーの低下、（7）エラーや事故の増加、（8）多動性・衝動性または攻撃性などの行動上の問題、（9）睡眠に関する継続的な心配―があり、いずれか1つを満たせばよい。不眠症に寄与する要因として、精神疾患、医学的な問題、薬物の使用、薬物の乱用は除外されるべきである。また、不眠症の非薬理学的療法には、睡眠衛生、認知行動療法、リラクゼーションセラピーなどがある。アメリカ睡眠医療学会によると、慢性の不眠症に対しては、初期治療として睡眠導入剤の使用は避けることが推奨されており、認知行動療法等の非薬物療法の提供を推奨している。またアメリカ老年医学会は、不眠症、せん妄等に対しての初期治療として、ベンゾジアゼピンやその他の鎮静作用のある睡眠薬の使用をしないよう推奨している。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Am Fam Physician. 2015 Dec 15;92:1058-1064. 2） International Classification of Sleep Disorders, 3rd ed. Darien, Ill.: American Academy of Sleep Medicine; 2014. 3） 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療療ガイドライン―出口を見据えた不眠医療マニュアル―

1 疾患概要■ 概念と疫学血管新生に重要な役割を持つTGF-β/BMPシグナル経路の遺伝子異常により、体のいろいろな部位に血管奇形が形成される疾患である。わが国では「オスラー病（Osler disease）」で知られているが、世界的には「遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）」の病名が使われる。常染色体優性遺伝をするため、子供には50％の確率で遺伝するが、世代を超えて遺伝することはない。その頻度は5,000～8,000人に1人とされ、世界中で認められる。性差はなく、年齢が上がるにつれ、ほぼ全例で何らかのHHTの症状を呈するようになる。■ 病状繰り返し、誘因なしに鼻出血が起り、特徴的な皮膚・粘膜の毛細血管拡張病変（telangiectasia）が鼻腔・口唇・舌・口腔・顔面・手指・四肢・体幹などの好発部位に認められ、脳・肺・肝臓の血管奇形による症状を呈することもある。消化管の毛細血管拡張病変から慢性の出血が起こる。鼻出血や慢性の消化管出血による鉄欠乏性貧血が認められる。脳の血管奇形（頻度10％）により、脳出血や痙攣が起こる。肺の動静脈奇形（頻度50％）により呼吸不全、胸腔内出血、喀血、右→左シャントによる奇異性塞栓症で脳膿瘍や脳梗塞が起こる。肝臓の血管奇形（頻度70％）が症候性になることは少ないが、高齢者、とくに後述の2型のHHTの女性では、心不全、胆道系の虚血、門脈圧亢進症を呈することがある。頻度は低いが、脊髄にも血管奇形が起こり（頻度1％）、出血による対麻痺や四肢麻痺を呈する。　原発性肺高血圧症や肝臓の血管奇形による高心拍出量による心不全から二次性の肺高血圧症をまれに合併する。HHTは知識と経験があれば、問診・視診・聴診のような古典的な診療で診断可能な疾患であり、まずはこの疾患を疑うことが肝要である。■ 病因と予後家族内の親子・兄弟に同じ病的遺伝子変異があっても、必ずしも同じ症状を呈するわけではない。現在までにわかっているHHTの原因遺伝子は、Endoglin、ACVRL1、SMAD4遺伝子の3つであり、これら以外にも未知の遺伝子があるとされる。Endoglin変異によるHHTを1型（HHT1）といい、ACVRL1変異によるHHTを2型（HHT2）という。1型のHHTには、脳病変・肺病変が多く、2型のHHTには肝臓病変が多いが、1型に肝臓病変が、2型に脳病変・肺病変が認められることもある。遺伝子検査を行うと、1型と2型のHHTで約90％を占め、SMAD4遺伝子の変異は1％以下である。1型と2型の割合は地域・国によって異なり、わが国では1型が1.4倍多い。約10％で遺伝子変異を検出できないが、これは遺伝子変異がないという意味ではない。SMAD4遺伝子の変異によりHHTの症状に加え、若年性ポリポーシスを特徴とするため「juvenile polyposis（JP）/HHT複合症候群(JPHT)」と呼ばれる。このポリポーシスは発がん性が高いとされ、定期的な経過観察が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ HHTの臨床的診断基準2000年に提唱された臨床的診断基準（表）には、以下の4項目がある。(1)繰り返す鼻出血(2)粘膜・皮膚の毛細血管拡張病変(3)肺、脳・脊髄、肝臓などにある血管奇形と消化管の毛細血管拡張病変(4)第1度近親者（両親・兄弟姉妹・子供）の1人がHHTと診断されているこれら4項目のうち、3つ以上あると確診（definite）、2つで疑診（probable）、1つ以下では可能性は低い（unlikely）とされる。この診断基準は、16歳以上の患者に関しては、その信頼性は非常に高いが、小児では無症状のことが多いため使えない。画像を拡大する遺伝子検査は、Endoglin、ACVRL1、SMAD4遺伝子の変異の検査を行う。成人のHHTの確定診断に遺伝子検査は必ずしも必要なく、臨床的診断基準の3～4項目があれば確定する。遺伝子検査では、約10％に遺伝子変異はみつからないが、これによりHHTが否定された訳ではない。家族内で発端者の遺伝子変異がわかっている場合、遺伝子検査は、その家族、とくに無症状の小児の診断に有用である。発端者の既知遺伝子変異がその家族にない場合に、はじめてHHTが否定される。オスラー病の疑いまたは確定した患者に対して、肺、脳、肝臓のスクリーニング検査を行うことが勧められる。通常、消化管と脊髄のスクリーニング検査は行われない。臨床的診断基準で、家族歴と鼻出血または毛細血管拡張症の2項目でHHT疑いの場合、内臓病変のスクリーニング検査を行い、3項目にしてHHTの確診にする場合もある。■ 部位別の特徴1）肺動静脈奇形まず酸素飽和度を検査する。次にバブルを用いた心臓超音波検査で右→左シャントの有無の検査する。同時に肺高血圧のスクリーニングも行う。これで肺動静脈奇形が疑われれば、肺の非造影CT検査（thin slice 3mm以下）を行う。バブルを用いた心臓超音波検査では、6～7％の偽陽性があるため、超音波検査を行わず、最初から非造影CT検査を行う場合も多い。コイル塞栓術後の経過観察には造影CT検査や造影のMR検査を行う場合がある。肺高血圧（平均肺動脈圧＞25mmHg）が疑われれば、心臓カテーテル検査が必要であり、原発性肺高血圧と二次性肺高血圧を鑑別する。2）脳動静脈奇形頭部MR検査（非造影検査と造影検査）を行う。MRアンギオグラフィーも行う。脳動静脈奇形や陳旧性の脳出血・脳梗塞も検査する。T1画像、T2画像、FLAIR画像、T2＊画像を得る。造影T1画像は3方向thin sliceで撮像し、小さな脳動静脈奇形を検出する。通常、小児例では造影検査は行わない。3）脊髄動静脈奇形頻度が1％とされ、スクリーニング検査は行われない。検査をする場合、全脊髄のMR検査になる。4）肝臓血管奇形スクリーニング検査として、腹部超音波検査が勧められる。拡張した肝動脈や門脈、胆道系などを検査する。Dynamic CT検査で、動脈相と静脈相の2相の撮像を行えば、arterio-venous shunt、arterio-portal shuntの検出・鑑別が可能である。シャントがあると太い肝動脈（＞10mm）が認められる。肝動脈を含め腹腔動脈に動脈瘤がしばしば認められる。Porto-venous shuntがあれば、脳MR検査のT1強調画像で、マンガンの沈着による基底核、とくに淡蒼球に左右対称性の高信号域が描出される。5）消化管病変通常、スクリーニング検査は行われない。上部消化管に毛細血管拡張病変が多い。上部消化管と下部消化管の検査にはファイバー内視鏡を用い、小腸の検査はカプセル内視鏡で行う。鼻出血の程度では説明できない高度の貧血がある場合には、消化管病変の検査を行う。中年以降の患者の場合、悪性腫瘍の合併の可能性も念頭において、その検査適応を考える。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現時点では、HHTに対する根治的な治療はなく、種々の症状への対症療法が主となっている。1）鼻出血出血の予防に必ず効く方策はなく、どんな治療も対症療法であることを患者に説明する。エストロゲンやトラネキサム酸の内服、軟膏塗布、点鼻スプレーなどが試みられるが、トラネキサム酸以外の有用性は証明されていない。現実的には、通気による鼻粘膜の外傷をできるだけ減らすために、1日数回、鼻孔にワセリン軟膏を塗布し、湿潤（乾燥させない）が勧められる。抗VEGF薬のベバシズマブは国外で試されているが、その点鼻の効果は、生理的食塩水の点鼻と同じであった。外科的治療には、コブレーターやアルゴンレーザーによる焼灼法、鼻粘膜皮膚置換術、外鼻孔閉塞術が行われるが、どの治療も根治性はない。出血時の対応法として、通常の鼻出血ではボスミンガーゼ挿入が効果的であるが、HHTでは病変の血管が異常なためボスミンガーゼ挿入にはあまり効果がなく、逆にガーゼの抜去時に再出血を惹起するので勧められない。出血側の鼻翼を指で外から圧迫するのが効果的とされ、それでも止血できない場合、サージセルなどを挿入し、止血する。鼻出血による鉄欠乏性貧血には、鉄剤を内服投与し、内服できない場合は静注投与する。鼻出血が継続する限り、データ上、貧血が改善しても、鉄剤投与の継続が必要である。悪心・吐気などの消化器症状の少ない経口鉄剤（商品名：リオナ）が最近認可された。高度貧血には積極的な輸血を行う。心不全があれば、高度の貧血はさらに心不全を悪化させる。定期的な血液検査で貧血のチェックが必要である。2）脳動静脈奇形無症候性の脳動静脈奇形の侵襲的治療に否定的な研究結果（ARUBA study）が報告されて以来、脳動静脈奇形の治療は症例ごとに検討されるようになった。MR検査で、脳動静脈奇形が認められれば、カテーテルによる脳血管撮影が行われ、詳細な検討を行い、治療戦略を練る。治療方法には、開頭による外科的摘出術・カテーテル塞栓術・定位放射線療法がある。HHTにおける脳動静脈奇形の出血率は、非HHTの脳動静脈奇形よりも低いとされ、自然歴やそれぞれの治療に伴うリスクを鑑み、治療方針を立てる。3）肺動静脈奇形栄養動脈が径3.0mm以上の場合、コイルや血管プラグを用いた塞栓術が第1選択となる。3.0mmより小さい病変でも、治療が可能な場合は、塞栓術の対象とされる。塞栓術においてはシャント部の閉塞が必要であり、栄養動脈の近位塞栓を避ける。非常に大きな病変や複雑な構造の病変で、塞栓術に適さない場合は外科的な切除術が選択される。治療後は、5年に1度、CT検査で経過をみる。妊娠する可能性のある女性は、妊娠前のコイル塞栓術が強く勧められる。スキューバ・ダイビングは禁忌とされ、肺動静脈奇形の治療後も勧められない。4）肝臓血管奇形塞栓術は適応とならず、逆にリスクが大きく禁忌である。症候性の心不全・胆道系の虚血・門脈圧亢進症などは、利尿剤など積極的な内科的管理が行われる。内科的治療が、困難な状況では、肝移植が考慮される。5）消化管病変予防的な治療は行わない。出血例では、内視鏡下でアルゴンプラズマ凝固（APC）が行われる。高度貧血には積極的な輸血を行う。4 今後の展望HHTは、その認知度が低いため、診断・治療が遅れることが多い。本症は常染色体優性遺伝し、年齢とともに必ず発症するが、スクリーニングにより脳と肺病変は発症前に対応ができる病変でもある。この疾患の認知度を上げることが重要であり、さらに国内での診療体制の整備、公的助成の拡充が必要とされる。遺伝子検査は、2020年から保険収載されたが、検査が可能な施設は限定されている。将来的には、発症を遅らせる・発症させない治療も期待される。TGF-β/BMPシグナル経路の遺伝子変異により血管新生に異常が起こる疾患であり、抗血管新生薬のベバシズマブの効果が期待されているが、副作用の中には重篤なものもあり、これらのHHTへの適応が模索されている。同様に抗血管新生のメカニズムの薬剤であるサリドマイドの限定的な投与も考えられる。5 主たる診療科疾患の特殊性から、単一の診療科でHHT診療を行うことは困難である。したがって複数科の専門家による治療チームが担当し、その間にコーディネーターが存在するのが理想的であるが、現実的には少ない診療科による診療が行われることが多い。そのなかでも脳神経外科、放射線科、呼吸器内科、耳鼻咽喉科、循環器内科、小児科、遺伝子カウンセラーなどが窓口になっている施設が多い。HHT JAPAN （日本HHT研究会）では、HHTを診察・加療を行っている国内の47施設をweb上で公開している。HHTの多岐にわたる症状に必ずしも対応できる施設ばかりではないが、その場合は、窓口になっている診療科から、症状に見合う他の診療科・他院へ紹介することになっている。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究情報難病情報センター：オスラー病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾患情報センター：遺伝性出血性末梢血管拡張症（オスラー病）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）HHT JAPAN （日本HHT研究会)（医療従事者向けのまとまった情報）脳血管奇形・血管障害・血管腫のホームページ（筆者のホームページ）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）オスラー病のガイドライン（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報日本オスラー病患者会（患者とその家族および支援者の会）公開履歴初回2017年07月11日更新2022年01月27日

　心血管疾患（CVD）の10年リスクを予測するQRISK2に新規リスク因子を加えた新しいQRISK3リスク予測モデルが開発され、英国・ノッティンガム大学のJulia Hippisley-Cox氏らが検証結果を発表した。追加された臨床変数は、慢性腎臓病（CKD）、収縮期血圧（SBP）の変動性、片頭痛、ステロイド薬、全身性エリテマトーデス（SLE）、非定型抗精神病薬、重度の精神疾患および勃起障害で、これらを組み入れたQRISK3は、医師が心疾患や脳卒中のリスクを特定するのに役立つ可能性が示されたという。現在、英国のプライマリケアではQRISK2が広く活用されているが、QRISK2では完全には捉えられないリスク因子もあり、CVDリスクの過小評価につながる可能性が指摘されていた。BMJ誌2017年5月23日号掲載の報告。抽出コホート789万例、検証コホート267万例のデータから新モデルを作成・検証　研究グループは、英国のQResearchデータベースに参加している一般診療所1,309施設を、抽出コホート（981施設）と検証コホート（328施設）に無作為に割り付け、抽出コホートにおける25～84歳の患者789万例と、検証コホートの同267万例のデータを解析した。ベースラインでCVDがあり、スタチンが処方されている患者は除外された。　抽出コホートでは、Cox比例ハザードモデルを用い、男女別にリスク因子を検討し、10年リスク予測モデルを作成した。検討したリスク因子は、QRISK2ですでに含まれている因子（年齢、人種、貧困、SBP、BMI、総コレステロール/HDLコレステロール比、喫煙、冠動脈疾患の家族歴［60歳未満の1親等の親族］、1型糖尿病、2型糖尿病、治療中の高血圧、関節リウマチ、心房細動およびCKD［ステージ4、5］）と、新規のリスク因子（CKD［ステージ3、4、5］、SBPの変動性［反復測定の標準偏差］、片頭痛、ステロイド薬、SLE、非定型抗精神病薬、重度の精神疾患およびHIV/AIDS、男性の勃起障害の診断または治療）であった。　検証コホートでは、男女別に、年齢、人種およびベースライン時の疾患の状態によるサブグループで適合度と予測能を評価した。評価項目は、一般診療、死亡および入院の3つのデータベースに記録されたCVD発症とした。最新QRISK3モデル、心血管疾患のリスク評価に有用　抽出コホートの5,080万観察人年において、36万3,565件のCVD発症例が特定された。　検討された新規リスク因子は、統計学的に有意なリスクの増大が示されなかったHIV/AIDSを除き、すべてモデルへの組み入れ基準を満たした。　新規リスク因子を追加したQRISK3モデルの測定能は良好で、また高い予測能を示した。QRISK3モデルのアルゴリズムにおいて、女性では、CVD診断までの時間のばらつきを示すR2値（高値ほどばらつきが大きいことを指す）は59.6％で、D統計量は2.48、C統計量は0.88であった（どちらも数値が高いほど予測能がよいことを表す）。また、男性ではそれぞれ、54.8％、2.26および0.86であった。全体としてQRISK3モデルのアルゴリズムの性能は、QRISK2と同等であった。

　CDK4/6選択的阻害薬abemaciclibのフルベストラントとの併用における忍容性と臨床活性が第III相試験であるMONARCH 2試験で支持された。米国臨床腫瘍学会年次大会（ASCO2017）においてスタンフォード大学のGeorge W. Sledge氏が発表した。　MONARCH 2試験は、ホルモン受容体陽性HER2陰性進行乳がんで内分泌療法を受けた女性669例を対象とした第III相二重盲検試験。対象はネオアジュバント/アジュバント内分泌療法で進行した患者、または転移のある乳がんで初回内分泌療法で進行した患者。参加者は、abemaciclib＋フルベストラント（A＋F）群とプラセボ＋フルベストラント（P＋F）群に2：1に無作為に割り当てられた。　主要評価項目は、治験担当者評価による無増悪生存期間（PFS）、副次的評価項目は、客観的奏効率（ORR）、その他の有効性および安全性であった。abemaciclib＋フルベストラント群のハザード比（HR）は0.703と仮定した。　結果、19.5ヵ月間の追跡期間（中央値）のPFSは、A＋F群で16.4ヵ月、P＋F群で9.3ヵ月と、A＋F群で有意に改善した（HR：0.553、95％CI：0.449～0.681、p＜0.0000001）。また、測定可能な疾患を有する患者のORRは、A＋F群で48.1％、P＋F群では21.3％と、A＋F群で2倍以上の結果となった。A＋F群で多く見られた治療関連有害事象は、下痢86.4％（P＋F群24.7％）、好中球減少46.0％（P＋F群4.0％）、悪心45.1％（P＋F群22.9％）、疲労感39.9％（P＋F群26.9％）であった。Sledge氏は、下痢は早期に起こり（典型的には初回の治療サイクルで発現）、その強度と頻度はabemaciclibの開始用量と強く関連していると解説した。　DiscussantであるIngrid A. Mayer氏（Vanderbilt-Ingram Cancer Center and Vanderbilt University Medical Center）は、MONARCH 2試験におけるPFSと最近公表されたPALOMA-3試験（palbociclib＋フルベストラントまたはプラセボの試験）の結果との違いについて触れた。HRが同等であるにもかかわらずPALOMA-3試験のPFSがMONARCH 2試験より短い（palbociclib群9.5ヵ月、プラセボ群4.6ヵ月）のは、MONARCH 2試験の被験者の適格基準は化学療法未経験であるが、PALOMA-3試験には化学療法経験者が含まれていたことによるものであると述べた。この試験結果は、学会発表と同時にJournal of Clinical Oncology誌で公開された。■参考ASCO2017 AbstractSledge GW, et al. J Clin Oncol.2017 Jun 3.[Epub ahead of print]MONARCH 2試験（Clinical Trial.gov）

　好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）患者において、標準治療へのメポリズマブ併用はプラセボ併用と比較し、寛解維持期間が有意に長く、持続的寛解を達成した患者の割合も高く、ステロイドの使用量も減少した。ただし、メポリズマブ群においてプロトコルで定義した寛解が得られた患者は、約半数のみであった。米国・National Jewish HealthのMichael E. Wechsler氏らが、EGPA患者を対象としたメポリズマブの第III相多施設共同無作為化二重盲検試験の結果を報告した。EGPAはチャーグ・ストラウス症候群として知られていた多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症で、患者の多くがステロイド治療に依存しており、再発することが多い。これまでの研究で、抗IL-5モノクローナル抗体薬であるメポリズマブは、好酸球数を減少させ、EGPA治療の効果が期待できると示唆されていた。NEJM誌2017年5月18日号掲載の報告。メポリズマブの有効性を累積寛解維持期間と寛解率で評価　研究グループは、ステロイド（プレドニゾロンまたはプレドニゾン）を含む標準治療を4週以上受けている、再燃または難治性EGPA患者136例を、標準治療にメポリズマブ（300mgを4週ごとに皮下投与）を加える群とプラセボを加える群に無作為に割り付け（各群68例）、52週間投与した。　主要評価項目は、累積寛解維持期間（0週間、＞0～＜12週間、12～＜24週間、24～＜36週間、≧36週間の各期間寛解状態にあった患者の割合）、ならびに持続的寛解達成率（36週および48週の両時点で寛解状態にあった患者の割合）。副次評価項目は、初回再発までの期間、48～52週におけるステロイドの1日平均投与量、年間再発率、安全性などであった。　寛解は、バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）が0、かつステロイド投与量が4.0mg/日以下（プレドニゾロンまたはプレドニゾン換算）と定義された。メポリズマブで累積寛解維持期間が長く、持続的寛解率も高い　メポリズマブ群はプラセボ群と比較して有意に累積寛解維持期間が長く（24週間以上の累積寛解維持期間を達成した患者の割合：28 vs.3％、オッズ比[OR]5.91、95％信頼区間[CI]：2.68～13.03、p＜0.001）、持続的寛解達成率も高値であった（32 vs.3％、OR：16.74、95％CI：3.61～77.56、p＜0.001）。寛解を達成できなかった患者の割合はメポリズマブ群47％、プラセボ群81％で、年間再発率はそれぞれ1.14および2.27であった（率比：0.50、95％CI：0.36～0.70、p＜0.001）。また、48～52週におけるステロイドの平均投与量が4.0mg/日以下であった患者の割合は、メポリズマブ群44％に対しプラセボ群は7％であった（OR：0.20、95％CI：0.09～0.41、p＜0.001）。　安全性については、両群で有害事象の発現率に有意差はなく、メポリズマブの安全性プロファイルは先行研究と類似していた。　なお、著者は、BVASは血管炎の評価法でEGAPの標準的な評価法ではないこと、試験登録時のステロイド投与量はさまざまであったこと、すでに炎症マーカーが抑制されていた可能性があるなどを、研究の限界として挙げている。

1 疾患概要■ 概念・定義マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma：MCL）は、1992年にBanks氏らにより独立した疾患単位として提唱された悪性リンパ腫である。WHO分類第4版では、核不整を伴う小型、中型のリンパ球が単調に増殖するB細胞腫瘍であり、Cyclin D1遺伝子の転座を伴うと定義される1）。■ 疫学MCLは、非ホジキンリンパ腫の3～10％を占め、中年から高年層に多く、好発年齢は60歳前後で、男性に多く発症する1）。わが国においては、悪性リンパ腫の2～4％程度と報告されており、比較的まれな病理組織型である。■ 病因14q32に存在する免疫グロブリン重鎖遺伝子（IgH）と11q13に存在するCCND1遺伝子の相互転座 t(11;14)(q13;q32)により、Cyclin D1の過剰発現が生じて腫瘍細胞増殖を促進すると考えられている。さらに近年の分子生物学的研究の成果により、染色体転座に加えMCL発症に重要な役割を果たしていると考えられる遺伝子変異が同定されている。DNA修復に関わるATM遺伝子、クロマチン修飾に関わるWHSK1、MLL2およびMEF2B遺伝子、NFκBに関わるBIRC3遺伝子、Notchシグナルに関わるNOTCH1/2遺伝子などである。また、MCLの一部においてB細胞受容体（B-cell receptor：BCR）を介したシグナル伝達が恒常的に活性化しており、染色体転座および遺伝子変異と同様にMCLの発症に関与していると考えられている。とくにNFκBやBCRシグナルに関わる分子は、MCLにおける重要な治療標的と考えられるようになり、それらを標的とした分子標的薬の臨床導入も検討されている。Cyclin D1陰性例がMCLの5％以下に認められるが、そのような症例はCyclin D2、D3の過剰発現が確認されており、少数例の解析ではあるが、Cyclin D1陽性の典型例と陰性例で臨床的特徴や予後は変わらないと報告されている。■ 症状MCLの初発症状は、その他の非ホジキンリンパ腫と同様にリンパ節腫大で発症することが多く、特有の症状はない。しかし、MCLは90％近い患者において初発時に臨床病期III期・IV期の進行期であり、表在リンパ節腫大・脾腫以外に、節外病変に伴う症状を高頻度に認める。骨髄浸潤は50～70％に認める。消化管浸潤が20～30％に認められるため、腹部膨満・腹痛・下痢などの消化器症状を主訴として、消化器内科を受診して発見される患者も比較的多い。また、眼窩の腫脹で眼科を受診し、リンパ腫が疑われる場合もあり、多彩な症状で発見されることが特徴である。■ 分類MCLは、病理組織学的に腫瘍細胞は小型～中型の比較的均一な細胞の増殖からなり、腫瘍細胞にはアポトーシス像や分裂像をほとんど認めず、このような形態を示す例が9割近くを占める。その他に芽球様型（blastoid variant）、多形性型（pleomorphic variant）および小細胞型（small cell variant）と呼ばれる細胞形態学的亜型に分類される。さらに、腫瘍の組織構築によりびまん性、結節性およびマントルゾーンパターンに分類される。芽球様型および多形性型は、高悪性度型として予後不良と考えられている1）。■ 予後MCLの予後予測は、中高悪性度リンパ腫に対する予後予測因子である国際予後指標（international prognostic index：IPI）によりおおむね予測が可能であるが、より正確に予後を予測するモデルとしてMCL国際予後指標（mantle cell lymphoma IPI：MIPI）が提唱された2）。MIPIは、年齢、performance status（PS）、LDHおよび白血球数の4つの因子によりlow/intermediate/highの3群のリスクに分類するものである。全生存期間（overall survival：OS）中央値は、low risk群で中央値に到達せず、intermediate risk群 51ヵ月、high risk群 29ヵ月であり、予後層別化が可能であった。一方でMIPIは、計算式によりスコアを求める必要があるため煩雑であることから（図1）、より簡便にしたsimplified MIPI（s-MIPI）が提唱された（図2）。s-MIPIによる各群のOS中央値は、low risk群で中央値に到達せず、intermediate risk群 51ヵ月、high risk群 29ヵ月であった。さらにKi-67陽性強度が独立した予後因子であるとされている。画像を拡大する画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 病理組織学的診断MCLの診断は、リンパ節生検などによる腫瘍組織の病理組織学的診断がもっとも重要である。生検検体は、可能な限り新鮮検体、ホルマリン固定検体および凍結保存検体の3種類に分別して処理すべきである。ホルマリン固定検体を用いたHE染色にて形態学的に悪性リンパ腫が疑われれば、免疫組織学的検査を追加する。MCLはCD20などのB細胞マーカーに加えて、CD5が陽性で、Cyclin D1が腫瘍細胞の核に陽性となる。また、新鮮検体を用いてflow cytometry法により細胞表面抗原検索を併せて行う。通常MCLは、CD5、CD19、 CD20、 CD22、 CD79aが陽性で、CD10およびCD23が陰性である。染色体分析では、t(11;14)(q13;q32)が陽性となることが多く、病理組織学的診断を補強する意味で有用である。病理組織学的に、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫および辺縁帯リンパ腫などが鑑別となる。そのため、免疫組織学的検査や細胞表面抗原検査の所見が、鑑別上重要である。■ 臨床病期診断悪性リンパ腫の治療方針を決定するうえで、臨床病期診断は重要である。リンパ節病変の評価として頸部から骨盤部のCT、骨髄検査が必須である。また、近年悪性リンパ腫の臨床病期診断におけるFDG-PETの有用性が指摘されており可能な限り実施する。その他、MCLは前述のように、消化管病変を有することが多いため、上部消化管内視鏡に加え、下部消化管内視鏡検査を行うことが望ましい。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブと高用量シタラビンを併用した強力な寛解導入療法に引き続いて、自家造血幹細胞移植大量化学療法（自家移植）を実施する治療戦略が、現時点でもっとも良好な病勢制御が期待でき、自家移植の適応を有する65歳以下の未治療進行期MCL患者における標準的治療法である。Geisler氏らの北欧グループによるR-maxi-CHOP/大量シタラビン療法3）やMD Anderson Cancer CenterによるHyperCVAD/MA療法4）の報告が、いずれも第II相試験の結果ではあるが、その根拠となっている。わが国においては、日本臨床腫瘍研究グループ（Japan Clinical Oncology Group：JCOG）よりR-high-CHOP/CHASER療法に引き続く、LEED療法を前処置とした自家移植の有効性が報告されている5）。自家移植の適応のない65歳を超える高齢のMCL患者では、わが国においてはR-CHOP療法が標準的治療法の1つとして位置付けられている。CHOP療法とR-CHOP療法を比較した臨床試験において、奏効割合でR-CHOP療法が有意に優れていたが、OSには有意差は認められなかった6）。一方、メタ解析では、リツキシマブ併用化学療法が化学療法群と比較してOSを延長することが示され、R-CHOP療法を含むリツキシマブ併用化学療法が標準的治療法と位置付けられた7）。また、R-CHOP療法とそれに引き続くリツキシマブ維持療法はOSを延長することが報告されている8）。ドイツからの報告では、R-CHOP療法と比較してベンダムスチン（商品名: トレアキシン）とリツキシマブ併用（BR）療法で有意にOSが延長したと報告された9）。さらにプロテアソーム阻害薬であるボルテゾミブ（同: ベルケイド）を併用したVR-CAP療法が、R-CHOP療法と比較して無増悪生存期間を延長することが第III相試験で示された10）。いずれも試験治療群が標準的治療法となり得るデータであった。わが国においてもMCLを含むB細胞リンパ腫に対するリツキシマブ維持療法および未治療MCLに対するボルテゾミブが保険承認され、さらにMCLを含む未治療低悪性度B細胞リンパ腫に対し、2016年12月に適応が拡大された。MCLにおいてB細胞受容体シグナルの恒常的活性化が認められており、同シグナルに関わるBruton’s tyrosine kinase（BTK）が有望な治療標的と考えられる。イブルチニブ（同：イムブルビカ）は、経口BTK阻害薬であり、再発・治療抵抗性MCLに対して高い有効性が示された11）。わが国においても再発・治療抵抗性MCLに対して2016年12月に適応が拡大され、再発・治療抵抗性MCLに対する重要な治療選択肢の1つに位置付けられている。4 今後の展望65歳以上の未治療MCL患者を対象とするイブルチニブ併用BR療法の有効性を検討する国際共同ランダム化第III相試験が、わが国も含めた国際共同試験として実施されている。同試験の結果により、自家移植非適応未治療MCL患者に対する新たな標準的治療法が、確立される可能性がある。また、免疫調整薬(Immunomodulatory drug: IMiD)であるレナリドミドは、リツキシマブとの併用で未治療MCLに対して第II相試験により高い有効性が示されており12）、MCLに対する今後の臨床開発が期待されている。5 主たる診療科血液内科、血液腫瘍科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報National Comprehensive Cancer Network（NCCN）NCCN guidelines for treatment of cancer by site: Non-Hodgkin lymphomas（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）European Society for Medical Oncology （ESMO）ESMO guidelines: Haematological malignancies（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Swerdlow SH, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. World Health Organization;2008.2）Hoster E, et al. Blood. 2008;111:558-565.3）Geisler CH, et al. Br J Haematol. 2012;158:355-362.4）Bernstein SH, et al. Ann Oncol. 2013;24:1587-1593.5）Ogura M, et al. ASCO annual meeting 2015. Abstract #8565.6）Lenz G, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1984-1992.7）Schulz H, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:706-714.8）Kluin-Nelemans HC, et al. N Engl J Med. 2012;367:520-531.9）Rummel MJ, et al. Lancet. 2013;381:1203-1210.10）Robak T, et al. N Engl J Med. 2015;372:944-953.11）Wang ML, et al. N Engl J Med. 2013;369:507-516.12）Ruan J, et al. N Engl J Med. 2015;373:1835-1844.公開履歴初回2015年07月14日更新2017年05月23日

　重症再生不良性貧血患者に対する免疫抑制療法へのエルトロンボパグの追加は、血液学的奏効率の著明な改善と関連することが示された。米国・国立衛生研究所のDanielle M Townsley氏らが、治療歴のない重症再生不良性貧血患者を対象に、標準免疫抑制療法とエルトロンボパグの併用について検討した第I/II相試験の結果を報告した。後天性再生不良性貧血は、免疫介在性の骨髄破壊により生じ、免疫抑制療法が有効であるが、残存する幹細胞数の減少によりその効果が限られる可能性がある。これまでの研究で、免疫抑制療法では難治性の再生不良性貧血患者において、エルトロンボパグ（合成トロンボポエチン受容体作動薬）の投与により、約半数の患者で臨床的に有意な血球数の増加が得られることが示されていた。NEJM誌2017年4月20日号掲載の報告。エルトロンボパグ併用を過去の臨床試験における標準的な免疫抑制療法と比較　研究グループは2012年6月～2015年11月に、免疫抑制療法（抗胸腺細胞グロブリンとシクロスポリン）＋エルトロンボパグの第I/II相試験（研究者主導の非無作為化歴史的コホート対照研究）に連続症例92例を登録した。登録したコホートを、エルトロンボパグの投与開始時期および期間により3つに分類（コホート1：14日目～6ヵ月、コホート2：14日目～3ヵ月、コホート3：1日目～6ヵ月）。この3つのコホートについて個別に解析を行い、歴史的コホート（過去の無作為化比較対照試験においてウマ抗胸腺細胞グロブリン＋シクロスポリンの投与を受けた102例）と比較した。　主要評価項目は、6ヵ月時の血液学的完全寛解（CHR）、副次評価項目は全般的血液学的寛解（OHR）、生存、再発、骨髄がんへのクローン進化などであった。エルトロンボパグ併用で、6ヵ月時に3分の1以上の患者が完全寛解　6ヵ月時のCHR率はコホート1で33％、コホート2で26％、コホート3で58％、OHR率はそれぞれ80％、87％、94％であった。　3つのコホートを合わせた全体のCHR率およびOHR率は、歴史的コホートより高かった（歴史的コホートのCHR率は10％、OHR率は66％）。追跡期間中央値2年における生存率は97％であった（試験期間中の死亡は1例で、非血液学的な原因によるものだった）。骨髄細胞密度、CD34陽性細胞数、および初期造血前駆細胞発現頻度の顕著な増加が確認された。再発およびクローン進化の割合については、過去の経験と類似していた。患者2例に重篤な皮疹が生じ、エルトロンボパグは早期に中止された。　今回の結果を検証するため、欧州において大規模無作為化プラセボ対照比較試験（RACE試験）が進行中である。著者は、「今回の長期追跡データとRACE試験により、その後の再発と骨髄がんリスクをより明確にできると考えられる」と述べている。

　統合失調症患者では、進行性の脳体積減少が認められ、抗精神病薬曝露との関連が報告されている。南アフリカ・ステレンボッシュ大学のR Emsley氏らは、抗精神病薬ナイーブの初発エピソード統合失調症患者における脳体積の変化と抗精神病薬の投与量との関連を調査した。Psychological medicine誌オンライン版2017年3月28日号の報告。　抗精神病薬ナイーブの初回エピソード統合失調症または統合失調感情障害に対し、flupenthixol decanoateデポ製剤の最低有効量で治療された患者23例とマッチした健常者53例を対象に、ベースラインから12ヵ月までの灰白質および白質体積の変化量を比較した。総抗精神病薬投与量を正確に計算し、脳体積の変化との関連を調べた。体積の変化と治療との関連は、治療レスポンス（精神病理学的、機能的変化）および治療関連副作用（錐体外路症状、体重増加）の観点からさらに調査した。主な結果は以下のとおり。・患者群（-4.6［6.6］％）では、対照群（-1.12［4.0］％）と比較し過度な皮質体積減少が観察されたが（p＝0.009）、皮質下灰白質体積および白質体積の変化に有意な差は認められなかった。・重回帰モデルでは、皮質体積の変化で唯一の有意な予測因子は、総抗精神病薬投与量であった（p＝0.04）。・皮質体積の変化は、精神病理学的、機能的、錐体外路症状の変化、BMIまたは年齢、性別、未治療の精神疾患持続期間との間に有意な関連を示さなかった。　著者らは「抗精神病薬治療に伴う脳体積減少は、アウトカムの悪い患者だけでなく、また抗精神病薬の最低有効用量でも起こりうる。治療レスポンスまたは治療関連副作用との関連性の欠如は、少なくとも短期間での神経毒性を反映する皮質体積減少を意味している。一方で、体積の減少は、抗精神病薬の治療ベネフィットとは関連していなかった」としている。関連医療ニュース 統合失調症患者の脳ゲノムを解析：新潟大学 統合失調症、大脳皮質下領域の新発見：東京大学 統合失調症患者の性生活に対する満足度は

　2017年4月17日、東京において日本イーライリリー株式会社主催で「関節リウマチにおけるPROの重要性と患者さんの求めるQOL」と題したプレスセミナーが開催され、リウマチ医療における最新のPRO（患者報告アウトカム）1）研究に携わるオックスフォード大学のピーター・C・テイラー氏より、関節リウマチ（RA）治療においてPROが果たす役割や、PROを用いた患者とリウマチ医による疾患管理の重要性などが語られた。RA治療は「寛解」や「低疾患活動性」を目指せる時代に　かつて、RAは、強い疼痛や変形が生じる「不治の病」として恐れられてきたが、近年、リウマチ治療は大きく進展し、新たな薬剤の登場によって「寛解」や「低疾患活動性」を目指せる時代となった。現在の治療は、目標達成に向けた治療「Treat to Target」の概念に基づき、関節破壊の進行を抑え、長期予後の改善、とくに身体機能障害の防止と生命予後を改善することが重要視されている。PROという評価基準　一方で、治療の進歩にかかわらず、残存する症状（倦怠感・関節に限らない痛み・朝のこわばり）やそれらの評価などを含むPROという評価基準への注目が高まりつつある。医師と患者では治療目標に乖離があり、RAの改善に対する評価が異なるためである。具体的にいえば、医師は「症状のコントロールと長期障害の予防」を目標に治療を行っているが、患者は「今日のこの痛みを何とかしたい」、「日常の活動ができるようになりたい」と考えている。患者にとって、腫脹や圧痛関節数が改善しただけではRAが改善したとはいえないのである。そのため、患者自身が語る症状や健康状態をもとに、疾患がもたらす負担や治療アウトカムを評価するPROの考え方は、RA患者のQOL向上・医療の質の向上に非常に有効であると考えられる。RAの評価に使用されるPROの種類　PROは、患者が待合室で規定の用紙に記入するか、電子フォームに入力する。記入には数分しかかからず、スコアの計算も簡単であるという。RAの評価に使用されるPROの種類としては、下記が挙げられる。　・健康状態全般：SF-36、VAS、FACIT、MOS、Sleep　・健康効用値：EQ-5D、HUI　・疾患特異的項目：HAQ-DI　・疾患が患者へ及ぼす影響：RAID　・疾患活動性：RAPID、RADAI、PASS-II、Pt-DAS28、OMERACT Flare Q「患者はPROを通じて、自身の疾患管理に関与していることを実感でき、治療満足度が上がる」とテイラー氏は語る。PROの重要性に対する認識は高まりつつある　RA治療においては、臨床徴候のみならず、疾患の影響全体を勘案することが重要である。また、多くの医療機関では、1人の医師が長期観察を実施するのは非現実的である。そして、リウマチ医の診察時に毎回関節数の評価を実施できない可能性もある。これらを鑑みると、PROの評価により別次元からの情報を得て、治療の意思決定を行うことは必要不可欠であると考えられる。第10回OMERACT2）会議では、PROにより患者主観をアウトカム評価に取り入れることの重要性が強調され、現在は臨床試験へのPROの適用を規制当局より求められることも増えているという。「患者の主観は重要であり、医師による評価指標より有益な場合もある」とテイラー氏は強調し、講演を締めくくった。RA患者の治療満足度向上のために、PROを役立ててみてはいかがだろうか。1）PRO（Patient-reported outcome）とは、“臨床医やその他の誰かによる解釈を介さない、患者から直接得られた患者の健康状態（症状や満足度）に関するあらゆる報告”を指す。FDA 2009指針を参照2）Outcome Measures in Rheumatology

　1型糖尿病患者の治療において、インスリンポンプ療法に、フレキシブル強化インスリン治療に関する体系的な研修を加えても、頻回注射法（MDI）と比較して血糖コントロール、低血糖、心理社会的転帰に、教育によるベネフィットの増強は得られないことが、英国・シェフィールド大学のSimon Heller氏らが行ったREPOSE試験で示された。研究の成果は、BMJ誌オンライン版2017年3月30日号に掲載された。英国では、1型糖尿病のインスリンポンプ療法は、これ以外の方法では日常生活に支障を来す低血糖を起こさずに良好な血糖コントロールが達成できない患者には価値があるとされる。より広範なインスリンポンプ療法の使用については不確実な点が多く、これまでに行われたMDIとの比較試験は症例数が少なく、試験期間が短いものしかなかったという。研修と組み合わせた2つの強化インスリン療法を比較　REPOSEは、フレキシブルなインスリン治療の研修を受けた1型糖尿病患者において、インスリンポンプ療法とMDIの有効性を比較するプラグマティックな非盲検クラスター無作為化試験（英国医療技術評価プログラムなどの助成による）。　対象は、強化インスリン療法を受ける意思があり、インスリンポンプ療法およびMDIへの好みがない成人1型糖尿病患者であった。イングランドの5施設とスコットランドの3施設で、各施設最大40例の登録を行い、5～8例を1組とする研修コースに患者を割り当てた。　被験者には、フレキシブルな強化インスリン療法（正常な摂食に対する用量調整[dose adjustment for normal eating：DAFNE]）に関する体系的な研修が行われた。研修コース（クラスター）が、ポンプ群またはMDI群にランダムに割り付けられ、2年間の治療が行われた。　主要評価項目は、ベースラインのHbA1c値≧7.5％の患者における2年後のHbA1c値の変化およびHbA1c値≦7.5％（2004 NICE推奨値）の達成率とした。副次評価項目には、体重、インスリン用量、中等度～重度低血糖のエピソードが含まれ、QOL、治療満足度の評価も行った。　317例（46コース）がランダム化の対象となった（ポンプ群156例、MDI群161例）。267例が研修コースに参加し、ITT解析には260例（それぞれ132例、128例）が含まれた。2年間の追跡データが得られたのは248例（128例、120例）だった。両群とも全般に転帰が改善、推奨値の達成は少ない　ベースラインの全体の平均年齢は40.7歳、男性が60％であった。HbA1c値はポンプ群がわずかに高かった（9.3 vs.9.0％）。9％がHbA1c値＜7.5％だった。　ベースラインのHbA1c値≧7.5％の235例（ポンプ群119例、MDI群116例）は、2年後のHbA1c値がそれぞれ0.85％、0.42％低下した。補正後のベースラインからの変化の平均差は－0.24％（95％信頼区間[CI]：－0.53～0.05）であり、ポンプ群で良好な傾向がみられたものの有意な差はなかった（p＝0.10）。　ベースラインのHbA1c値にかかわらず、2年後のHbA1c値≦7.5％達成率は、ポンプ群が25.0％、MDI群は23.3％であり、両群に有意な差を認めなかった（オッズ比：1.22、95％CI：0.62～2.39、p＝0.57）。　重度低血糖の発現は少なく、全体で25例に49件みられた。2年後の補正発生率は、両群に差はなかった（罹患率比：1.13、95％CI：0.51～2.51、p＝0.77）。全体の年間発生件数は、ベースライン前の0.17から追跡期間中に0.10へと低下した。ベースライン前と比較した2年後の罹患率比は0.46（0.24～0.89、p＝0.02）と有意な差が認められた。　体重は試験期間を通じてほぼ一定で、両群に有意な差はなかった。総インスリン投与量は両群とも減少し、12ヵ月時にはポンプ群の減少量が有意に多かった（補正差：－0.07、95％CI：－0.13～－0.01、p＝0.02）が、2年後にはこの差は消失した（－0.05、－0.11～0.02、p＝0.15）。　ほとんどの心理社会的指標は両群に差はなかったが、ポンプ群は治療満足度が大幅に改善され（p＜0.001）、糖尿病特異的QOLのうち身体機能に関する日常のいら立ち事（daily hassle of functions）および食事制限が12ヵ月時（それぞれ、p＝0.02、p＝0.01）、2年時（p＝0.01、p＝0.004）にポンプ群で有意に優れた。　著者は、「両群とも、HbA1c値、低血糖の発現が低下し、社会心理的指標が改善したが、血糖値がガイドラインの推奨値を達成した患者はほとんどいなかった」とまとめ、「これらの結果は、血糖コントロールが不良な患者では、強力な自己管理に向けた研修の効果が確立されるまでは、インスリンポンプ療法の使用は支持されないことを意味する」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia：AIHA）は、赤血球膜上の抗原と反応する自己抗体が産生され、抗原抗体反応の結果、赤血球が傷害を受け、赤血球の寿命が著しく短縮（溶血）し、貧血を来す。AIHAは、自己抗体の性状によって温式抗体によるものと、冷式抗体によるものに2大別される。温式抗体（warm-type autoantibody）による病型を単に自己免疫性溶血性貧血（AIHA）と呼ぶことが多い。冷式抗体（cold-type autoantibody）による病型には、寒冷凝集素症（cold agglutinin disease：CAD）と発作性寒冷ヘモグロビン尿症（paroxysmal cold hemoglobinuria：PCH）とがある。温式抗体は体温付近で最大活性を示し、原則としてIgG抗体である。一方、冷式抗体は体温以下の低温で反応し、通常4℃で最大活性を示す。IgM寒冷凝集素とIgG二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が代表的である。時に温式抗体と冷式抗体の両者が検出されることがあり、混合型（mixed type）と呼ばれる。■ 疫学AIHAの推定患者数は100万人対3～10人、年間発症率は100万人対1～5人で、病型別比率は、温式AIHA90.4％、CAD7.7％ 、PCH1.9％とされている。温式AIHAの特発性/続発性は、ほぼ同数に近いと考えられる。特発性温式AIHAは、小児期のピークを除いて二峰性に分布し、若年層（10～30歳で女性が優位）と老年層（50歳以後に増加し70代がピークで性差はない）に多くみられる。全体での男女比は1～2：3で女性にやや多い。CADのうち慢性特発性は40歳以後にほぼ限られ男性に目立つが、続発性は小児ないし若年成人に多い。PCHは、現在そのほとんどは小児期に限ってみられる。■ 病因自己抗体の出現機序として次のように整理されている。1）免疫応答機構は正常だが患者赤血球の抗原が変化して、異物ないし非自己と認識される。2）赤血球抗原に変化はないが、侵入微生物に対して産生された抗体が正常赤血球抗原と交差反応する。3）赤血球抗原に変化はないが、免疫系に内在する異常のために免疫的寛容が破綻する。4）すでに自己抗体産生を決定付けられている細胞が、単または多クローン性に増殖または活性化され、自己抗体が産生される。■ 症状1）温式AIHA臨床像は多様性に富み、発症の仕方も急激から潜行性まで幅広い。とくに急激発症では発熱、全身衰弱、心不全、呼吸困難、意識障害を伴うことがあり、ヘモグロビン尿や乏尿も受診理由となる。急激発症は小児や若年者に多く、高齢者では潜行性が多くなるが例外も多い。受診時の貧血は高度が多く、症状の強さには貧血の進行速度、心肺機能、基礎疾患などが関連する。黄疸もほぼ必発だが、肉眼的には比較的目立たない。特発性でのリンパ節腫大はまれである。脾腫の触知率は32～48％で、サイズも1～2横指程度が多い。温式AIHAの5～10％程度に直接クームス試験が陰性のものがあり、クームス陰性AIHAと呼ばれる。クームス試験が陽性にならない程度のIgG自己抗体が赤血球に結合しており、診断には赤血球結合IgG定量が有用である。クームス陽性AIHAと同様にステロイド反応性は良好である。特発性血小板減少性紫斑病（ITP）を合併する場合をエヴァンス症候群と呼び、特発性AIHAの10～20％程度を占める。2）寒冷凝集素症（CAD）臨床症状は溶血と末梢循環障害によるものからなる。感染に続発するCAD は、比較的急激に発症し、ヘモグロビン尿を伴い貧血も高度となることが多い。マイコプラズマ感染では、発症から2～3週後の肺炎の回復期に溶血症状を来す。血中には抗マイコプラズマ抗体が出現し、寒冷凝集素価が上昇する時期に一致する。溶血は2～3週で自己限定的に消退する。EBウイルス感染に伴う場合は症状の出現から1～3週後にみられ、溶血の持続は1ヵ月以内である。特発性慢性CADの発症は潜行性が多く慢性溶血が持続するが、寒冷曝露による溶血発作を認めることもある。循環障害の症状として、四肢末端・鼻尖・耳介のチアノーゼ、感覚異常、レイノー現象などがみられる。これは皮膚微小血管内でのスラッジングによる。クリオグロブリンによることもある。皮膚の網状皮斑を認めるが、下腿潰瘍はまれである。脾腫はあっても軽度である。3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）現在ではわずかに小児の感染後性と成人の特発性病型が残っている。以前よくみられた梅毒性の定型例では、寒冷曝露が溶血発作の誘因となり、発作性反復性の血管内溶血とヘモグロビン尿を来す。寒冷曝露から数分～数時間後に、背部痛、四肢痛、腹痛、頭痛、嘔吐、下痢、倦怠感に次いで、悪寒と発熱をみる。はじめの尿は赤色ないしポートワイン色調を示し、数時間続く。遅れて黄疸が出現する。肝脾腫はあっても軽度である。このような定型的臨床像は非梅毒性では少ない。急性ウイルス感染後の小児PCHは5歳以下に多く、男児に優位で、季節性、集簇性を認めることがある。発症が急激で溶血は激しく、腹痛、四肢痛、悪寒戦慄、ショック状態や心不全を来したり、ヘモグロビン尿に伴って急性腎不全を来すこともある。発作性・反復性がなく、寒冷曝露との関連も希薄で、ヘモグロビン尿も必発とはいえない。成人の慢性特発性病型はきわめてまれである。気温の変動とともに消長する血管内溶血が長期間にわたってみられる。■ 分類AIHAは臨床的な観点から、有意な基礎疾患ないし随伴疾患があるか否かによって、続発性（2次性）と特発性（1次性、原発性）に、また臨床経過によって急性と慢性とに区分される。基礎疾患としては全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）などの自己免疫疾患とリンパ免疫系疾患が代表的である。マイコプラズマや特定のウイルス感染の場合、卵巣腫瘍や一部の潰瘍性大腸炎に続発する場合などでは、基礎疾患の治癒や病変の切除とともにAIHAも消退し、臨床的な因果関係が認められる。 ■ 予後温式AIHAで基礎疾患のない特発例では、治療により1.5年までに40％の症例でクームス試験の陰性化がみられる。特発性AIHAの生命予後は5年で約80％、10年で約70％の生存率であるが、高齢者では予後不良である。続発性の予後は基礎疾患によって異なり、リンパ系疾患に比べてSLEなどの自己免疫性疾患に続発する場合のほうが良好である。CADは感染後2～3週の経過で消退し、再燃しない。リンパ増殖性疾患に続発するものは基礎疾患によって予後は異なるが、この場合でも溶血が管理の中心となることは少ない。小児の感染後性のPCH は発症から数日ないし数週で消退する。強い溶血による障害や腎不全を克服すれば一般に予後は良好であり、慢性化や再燃をみることはない。梅毒に伴う場合の多くは、駆梅療法によって溶血の軽減や消退をみる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）（図1　AIHAの診断フローチャート）最初に溶血性貧血としての一般的基準を満たすことを確認し、次いで疾患特異的な検査によって病型を確定する。溶血性貧血の診断基準と自己免疫性溶血性貧血の診断基準を表1と表2に示す。画像を拡大する血液検査や臨床症状から溶血性貧血を疑った場合は、直接クームス試験を行い、陽性の場合は特異的クームス試験で赤血球上のIgG と補体成分を確認する。補体のみ陽性の場合は、寒冷凝集素症（CAD）や発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）の鑑別のため、寒冷凝集素価測定とDonath-Landsteiner（DL）試験を行う。寒冷凝集素は、凝集価が1,000 倍以上、または1,000 倍未満でも30℃以上で凝集活性がある場合には病的意義があるとされる。スクリーニング検査として、患者血清（37～40℃下で分離）と生食に懸濁したO型赤血球を混和し、室温（20℃）に30～60分程度放置後、凝集を観察する。凝集が認められない場合は病的意義のない寒冷凝集素と考えられる。凝集がみられた場合には、さらに温度作動域の検討を行う。凝集素価が低値でもアルブミン法などで30℃以上での凝集が認められる場合は低力価寒冷凝集素症とする。DL 抗体の検出は、現在外注で依頼できる検査機関がないことから、自前の検査室で行う必要がある。直接クームス試験が陰性であったり、特異的クームス試験で補体のみ陽性の場合でも、症状などから温式AIHA が疑われる場合やほかの溶血性貧血が否定された場合は、赤血球結合IgG 定量を行うとクームス陰性AIHA と診断できることがある。温式AIHAと寒冷凝集素症が合併している場合は、混合型AIHA の診断となる。表1　溶血性貧血の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）臨床所見として、通常、貧血と黄疸を認め、しばしば脾腫を触知する。ヘモグロビン尿や胆石を伴うことがある。2）以下の検査所見がみられる。（1）へモグロビン濃度低下（2）網赤血球増加（3）血清間接ビリルビン値上昇（4）尿中・便中ウロビリン体増加（5）血清ハプトグロビン値低下（6）骨髄赤芽球増加3）貧血と黄疸を伴うが、溶血を主因としない他の疾患（巨赤芽球性貧血、骨髄異形成症候群、赤白血病、congenital dyserythropoietic anemia、肝胆道疾患、体質性黄疸など）を除外する。4）1)、2)によって溶血性貧血を疑い、3)によって他疾患を除外し、診断の確実性を増す。しかし、溶血性貧血の診断だけでは不十分であり、特異性の高い検査によって病型を確定する。表2　自己免疫性溶血性貧血（AIHA）の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）溶血性貧血の診断基準を満たす。2）広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性である。3）同種免疫性溶血性貧血（不適合輸血、新生児溶血性疾患）および薬剤起因性免疫性溶血性貧血を除外する。4）1)～3)によって診断するが、さらに抗赤血球自己抗体の反応至適温度によって、温式（37℃）の（1）と、冷式（4℃）の（2）および（3）に区分する。（1）温式自己免疫性溶血性貧血臨床像は症例差が大きい。特異抗血清による直接クームス試験でIgGのみ、またはIgGと補体成分が検出されるのが原則であるが、抗補体または広スペクトル抗血清でのみ陽性のこともある。診断は（2）、（3）の除外によってもよい。（2）寒冷凝集素症（CAD）血清中に寒冷凝集素価の上昇があり、寒冷曝露による溶血の悪化や慢性溶血がみられる。直接クームス試験では補体成分が検出される。（3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）ヘモグロビン尿を特徴とし、血清中に二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が検出される。5）以下によって経過分類と病因分類を行う。急性推定発病または診断から6ヵ月までに治癒する。慢性推定発病または診断から6ヵ月以上遷延する。特発性基礎疾患を認めない。続発性先行または随伴する基礎疾患を認める。6）参考（1）診断には赤血球の形態所見（球状赤血球、赤血球凝集など）も参考になる。（2）温式AIHAでは、常用法による直接クームス試験が陰性のことがある（クームス陰性AIHA）。この場合、患者赤血球結合IgGの定量が有用である。（3）特発性温式AIHAに特発性血小板減少性紫斑病（ITP）が合併することがある（エヴァンス症候群）。また、寒冷凝集素価の上昇を伴う混合型もみられる。（4）寒冷凝集素症での溶血は寒冷凝集素価と平行するとは限らず、低力価でも溶血症状を示すことがある（低力価寒冷凝集素症）。（5）自己抗体の性状の判定には抗体遊出法などを行う。（6）基礎疾患には自己免疫疾患、リウマチ性疾患、リンパ増殖性疾患、免疫不全症、腫瘍、感染症（マイコプラズマ、ウイルス）などが含まれる。特発性で経過中にこれらの疾患が顕性化することがある。（7）薬剤起因性免疫性溶血性貧血でも広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性となるので留意する。診断には臨床経過、薬剤中止の影響、薬剤特異性抗体の検出などが参考になる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 温式AIHAの治療（図2　特発性温式AIHAの治療フローチャート）画像を拡大する特発性の温式AIHAの治療では、副腎皮質ステロイド薬、摘脾術、免疫抑制薬が三本柱であり、そのうち副腎皮質ステロイド薬が第1選択である。特発性の80～90％はステロイド薬単独で管理が可能と考えられる。1）急性期：初期治療（寛解導入療法）ステロイド薬使用に対する重大な禁忌条件がなければ、プレドニゾロン換算で1.0mg/kgの大量（標準量）を連日経口投与する。高齢者や随伴疾患があるときは、減量投与が勧められる。約40％は4週までに血液学的寛解状態に達する。AIHAでは輸血はけっして安易に行わず、できる限り避けるべきとするのが一般的であるが、薬物治療が効果を発揮するまでの救命的な輸血は、機を失することなく行う必要がある。その場合、生命維持に必要なヘモグロビン濃度の維持を目標に行う。安全な輸血のため、輸血用血液の選択についてあらかじめ輸血部門と緊密な連携を取ることが勧められる。2）慢性期：ステロイド減量期ステロイド薬の減量は、状況が許すならば急がず、慎重なほうがよく、はじめの1ヵ月で初期量の約半量（中等量0.5mg/kg/日）とし、その後は溶血の安定度を確認しながら2週に5mgくらいのペースで減量し、10～15mg/日の初期維持量に入る。減量期に約5％で悪化をみるが、その際はいったん中等量（0.5mg/kg/日）まで増量する。3）寛解期：維持療法・治療中止時期ステロイド薬を初期維持量まで減量したら、網赤血球とクームス試験の推移をみて、ゆっくりとさらに減量を試み、平均5mg/日など最少維持量とする。直接クームス試験が陰性化し、数ヵ月以上経過しても再陽性化や溶血の再燃がみられず安定しているなら、維持療法をいったん中止して追跡することも可能となる。4）増悪期：再燃時、ステロイド不応例維持療法中に増悪傾向が明らかならば、早めに中等量まで増量し、寛解を得た後、再度減量する。ステロイド薬の維持量が15mg/日以上の場合、また副作用・合併症の出現があったり、悪化を繰り返すときは、2次・3次選択である摘脾や免疫抑制薬、抗体製剤の採用を積極的に考える。ステロイドによる初期治療に不応な場合は、まず悪性腫瘍などからの続発性AIHAの可能性を検索する。基礎疾患が認められない場合は、特発性温式AIHAとして複数の治療法が考慮されるが、優先順位や適応条件についての明確な基準はなく、患者の個別の状況により選択され、いずれの治療法もAIHAへの保険適用はない。唯一、摘脾とリツキシマブについては短期の有効性が実証されており、摘脾が標準的な2次治療として推奨されている。（1）摘脾脾臓は感作赤血球を処理する主要な臓器であり、自己抗体産生臓器でもある。わが国では特発性AIHAの約15％（欧米では25～57％）で摘脾が行われており、短期の有効性は約60％と高い。ステロイド投与が不要となる症例や20％程度に治癒症例もみられることから、ステロイド不応性AIHAの2次治療として推奨されている。（2）リツキシマブステロイド不応性温式AIHAに対する新たな治療法として注目されている。短期の有効性について多くの報告はあるが、まだ保険適用ではない。標準的治療としては375mg/m2を1週間おきに4回投与する。80％の有効率が報告されている。安全性に関しても大きな問題はない。短期間のステロイド投与を併用した低用量のリツキシマブ（100mg、4週ごと投与）も試みられている。（3）免疫抑制薬ステロイドに次ぐ薬物療法の2次選択として、シクロホスファミドやアザチオプリンなどが用いられる。主な作用は抗体産生抑制で、有効率は35～40％で、ステロイド薬の減量効果が主である。免疫抑制、催奇形性、発がん性、不妊症など副作用に注意が必要であり、有効であったとしても数ヵ月以上の長期投与は避ける。■ 冷式AIHAの治療保温が最も基本的である。室温、着衣、寝具などに十分な注意を払い、身体部分の露出や冷却を避ける。輸血や輸液の際の温度管理も問題となる。CADに対する副腎皮質ステロイド薬の有効性は温式AIHAに比しはるかに劣るが、激しい溶血の時期には短期間用いて有効とされることが多い。貧血が高度であれば、赤血球輸血も止むを得ないが、補体（C3d）を結合した患者赤血球が溶血に抵抗性となっているのに対し、輸注する赤血球はむしろ溶血しやすい点に留意する。摘脾は通常適応とはならない。リンパ腫に伴うときは、原疾患の化学療法が有効である。マイコプラズマ肺炎に伴うCADでは適切な抗菌薬を投与するが、溶血そのものに対する効果とは別であり、経過が自己限定的なので、保存療法によって自然経過を待つのが原則である。特発性慢性CADの治療として、リツキシマブ単独療法やリツキシマブ＋フルダラビン併用療法が報告されている。■ PCHの治療小児で急性発症するPCHは、寒冷曝露との関連が明らかではないが、保温の必要性は同様である。急性溶血期を十分な支持療法で切り抜ける。溶血の抑制に副腎皮質ステロイド薬が用いられ、有効性は高い。小児PCHでは、摘脾を積極的に考慮する状況は少ない。貧血の進行が急速なら赤血球輸血も必要となるが、DL抗体はP特異性を示すことが多く、供血者赤血球は大多数がP陽性なので、溶血の悪化を招く恐れもある。急性腎不全では血液透析も必要となる。4 今後の展望AIHAの治療では、リツキシマブが登場したことで、ステロイド不応例などでの治療選択の幅が広がった。今後、自己抗原反応性T細胞などを対象にした疾患特異的な治療法の開発が期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報特発性造血障害に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　自己免疫性溶血性貧血（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成26年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班.(参照2015.4.17)2）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成28年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班. (参照2017)公開履歴初回2015年05月26日更新2017年04月04日

　妊娠8～20週の妊婦の潜在性甲状腺機能低下症または低サイロキシン血症に、甲状腺ホルモン補充療法を行っても、児の5歳までの認知アウトカムは改善しないことが、米国・テキサス大学サウスウェスタン医療センターのBrian M Casey氏らの検討で示された。妊娠中の潜在性甲状腺疾患は、児のIQが正常値より低いなどの有害なアウトカムに関連する可能性が指摘されている。レボチロキシンは、3歳児の認知機能を改善しないとのエビデンス（CATS試験）があるにもかかわらず、欧米のいくつかのガイドラインではいまだに推奨されているという。NEJM誌2017年3月2日号掲載の報告。約1,200例の妊婦を疾患別の2つの試験で評価　研究グループは、児のIQに及ぼす妊娠中の潜在性甲状腺機能低下症と低サイロキシン血症のスクリーニング、およびサイロキシン補充療法の有効性を評価するために、2つの多施設共同プラセボ対照無作為化試験を実施した（Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Developmentなどの助成による）。　妊娠8～20週の単胎妊娠女性において、潜在性甲状腺機能低下症および低サイロキシン血症のスクリーニングを行った。潜在性甲状腺機能低下症は、甲状腺刺激ホルモンが≧4.00mU/L、遊離サイロキシン（T4）が正常値（0.86～1.90ng/dL[11～24pmol/L]）と定義し、低サイロキシン血症は、甲状腺刺激ホルモンが正常値（0.08～3.99mU/L）、遊離T4が低値（＜0.86ng/dL）と定義した。　試験は2つの疾患別に行い、被験者はレボチロキシンを投与する群またはプラセボ群にランダムに割り付けられた。甲状腺機能は毎月評価し、甲状腺刺激ホルモン（サイロトロピン）または遊離T4の正常値を達成するためにレボチロキシンの用量を調整し、プラセボは偽調整を行った。児には、発達および行動の評価が年1回、5年間行われた。　主要評価項目は、5歳時のIQスコア（検査データがない場合は3歳時）または3歳未満での死亡とした。IQの評価には、幼児版ウェクスラー知能検査（Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence III[WPPSI-III]）を用いた。　2006年10月～2009年10月に、潜在性甲状腺機能低下症677例（レボチロキシン群：339例、プラセボ群：338例）と、低サイロキシン血症526例（265例、261例）が登録された。割り付け時の平均妊娠週数は、それぞれ16.7週、17.8週であった。児のIQ、母子のアウトカムに差はない　ベースラインの平均年齢は、潜在性甲状腺機能低下症のレボチロキシン群が27.7±5.7歳、プラセボ群は27.3±5.7歳、低サイロキシン血症はそれぞれ27.8±5.7歳、28.0±5.8歳であった。また、平均妊娠期間は、潜在性甲状腺機能低下症のレボチロキシン群が39.1±2.5週、プラセボ群は38.9±3.1週（p＝0.57）、低サイロキシン血症はそれぞれ39.0±2.4週、38.8±3.1週（p＝0.46）であった。　児の4％（47例、潜在性甲状腺機能低下症：28例、低サイロキシン血症：19例）で、IQのデータが得られなかった。妊婦および新生児の有害なアウトカムの頻度は低く、2つの試験とも2つの群に差はみられなかった。　潜在性甲状腺機能低下症の試験では、児のIQスコア中央値はレボチロキシン群が97（95％信頼区間[CI]：94～99）、プラセボ群は94（92～96）であり（差：0、95％CI：－3～2、p＝0.71）、有意な差は認めなかった。また、低サイロキシン血症の試験では、レボチロキシン群が94（91～95）、プラセボ群は91（89～93）であり（－1、－4～1、p＝0.30）、やはり有意差はなかった。　12、24ヵ月時のBayley乳幼児発達検査第3版（Bayley-III）の認知、運動、言語の各項目などを含む副次評価項目は、いずれも2つの試験の2つの群に差はみられなかった。　著者は、「本研究の結果は、英国とイタリアで2万1,846例の妊婦を対象に実施されたCATS試験と一致する」としている。