睡眠は、身体的および精神的な健康を維持するうえで重要な役割を果たしている。精神科を受診する外来患者は、不眠症を呈していることが多いが、各精神疾患における不眠症と抑うつ症状との関連は、依然として不明なままであった。また、不眠症と外来治療継続との関係についての研究も十分とはいえない。昭和大学の鎌田 行識氏らは、さまざまな精神疾患患者における抑うつ症状と不眠症には強い相関があると仮説を立て、不眠症が外来受診の継続率に及ぼす影響を評価した。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2024年3月27日号の報告。　対象は、2021年6月～2023年3月に昭和大学病院附属東病院の精神神経科外来を初めて受診し、1年間継続して外来受診した患者。臨床的特徴の評価には、うつ病自己評価尺度（SDS）およびアテネ不眠症尺度（AIS）を用いた。精神神経科受診外来患者の不眠症状と抑うつ症状を初診時および1年後に評価した。また、不眠症と関連する因子および外来治療継続率に関連する因子についても検討を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象患者1,106例のうち、70％以上が初診時に不眠症を呈していることが明らかとなった。・1年間外来治療が継続した患者は137例であり、AISスコアが9ポイントから5ポイントに改善がみられた。・多変量解析では、抑うつ症状と不眠症のSDS項目がAIS改善に影響を及ぼす交絡因子であることが示唆された。　著者らは、「精神科を初めて受診した患者の70％は不眠症を呈していた。また、1年間外来治療を継続した患者は12.4％にとどまることが明らかとなった。外来治療を継続していた患者の多くは睡眠状態が改善したことを考慮すると、外来受診の継続は睡眠状態改善の重要な決定因子であることが示唆される」としている。

血液や腫瘍から集めたがん細胞で多ければ125の承認薬一つひとつを新たな手法で検討し、ゲノム解析結果も加味して患者ごとに割り出した薬の組み合わせによる個別化がん治療が、米国のフロリダ国際大学（FIU）の研究者らによる試験で有望な成績を収めています1）。個別化治療で最も多く使われている手段は患者のがんのDNA解析です。昔ながらの方法で数千もの遺伝子を解析するには何週間もかかります。辛抱強く待ってその結果をようやく手にしたところで、治療手段が結局わからず仕舞いということもありえます。ゲノム解析結果のみをよりどころとして治療方針が決まったところでそれが有益であることは少ないようで、最近の報告によると成人患者のわずか10例に1例ほどに限られるようです2）。小児患者でのその割合はもっと低いでしょう。FIUのDiana Azzam氏らのチームが手掛ける個別化治療でもゲノム解析が実施されます。しかしそれだけではなく、患者の血液や腫瘍検体から集めた生きたがん細胞を使って承認薬の効果のほどを検討する薬剤感受性検査（drug sensitivity testing：DST）も含みます。Azzam氏らによる試験には再発/治療抵抗性の難儀な固形がんや血液がんの小児患者25例が組み入れられ、それらのうち21例がDSTでの薬のふるい分けを受け、20例はゲノム解析も行いました。DSTの結果判明までの日数の中央値は血液がんで9日、固形がんで10日でした。ゲノム解析の結果判明までの中央値は約27日です。最終的に6例がDSTとゲノム解析の両方に基づく治療を受け、それら6例中5例は奏効し、無増悪生存期間（PFS）は前治療を1.3倍上回りました。また、DSTとゲノム解析に基づかない治療を受けた8例にも勝りました。それら8例で奏効したのはわずか1例のみでした。とくに有効だった「患者番号13」FIUのニュースでは同試験の被験者の1人であるLogan Jenner君の経過が紹介されています。試験でLogan君は患者番号13（EV013）という扱いでした。しかし、Azzam氏は後にEV013がLogan君であることを知ることになります。そのきっかけはAzzam氏が出席した会（Live Like Bella Pediatric Cancer Research Symposium）でのことです。同会にたまたま居合わせたLogan君の母親がAzzam氏に「息子がどうやら試験に参加していたと思う」と話しかけ、その後の短い会話でAzzam氏はEV013がLogan君であることを悟りました。どの試験もそうであるように、患者の個人情報は厳重に保護されており、Azzam氏にとってほかの被験者はおそらく今後も匿名のままです。その出来事があった後にLogan君はFIUのAzzam氏の研究室を訪問し、いまやAzzam氏の研究室にいつでも出入りできる身となっています。Logan君、すなわちEV013はDSTとゲノム解析に基づく治療がとりわけ奏効した例として論文中でも特記されています。Logan君は3歳のときに急性骨髄性白血病（AML）と診断され、化学療法と骨髄移植を受けて、ひとまずは150日間の寛解期間を過ごしました。しかし運命は残酷で、それから14ヵ月が過ぎた5歳のときに再発に見舞われます。Logan君の担当医のMaggie Fader氏はほかでもないAzzam氏とともに試験を率いた1人で、より最適な治療を求めてLogan君を試験に招きました。Logan君には手の打ちようがある（clinically actionable）FLT3-ITD変異がありました。そこでどのFLT3阻害薬を使うべきかがDSTで検討され、ソラフェニブやポナチニブに比べてmidostaurinがより効果的と判明しました。また、midostaurinと併用する化学療法はフルダラビンとシタラビンで事足り、心毒性が知られるイダルビシンは不要と示唆されました。さらに、ステロイドによる急な細胞増殖が認められたことからその使用が省かれました。DSTとゲノム解析なしでは成し得なかったそのような治療方針の甲斐あって、Logan君は2年を超えてがんなしの生活を過ごせています。ゲノム解析に加えてDSTも行ってそれぞれの患者ごとに治療をあつらえることの力の程をLogan君の経過は見せつけました1）。Azzam氏らによる個別化医療の取り組みは歩みを進めており、小児に加えて成人も参加しているより大規模な臨床試験が進行中です。Logan君が笑って遊んでいるのを見るにつけ、がん治療の革新に向けてわれわれは正しい道を進んでいることを知る、とAzzam氏は言っています3）。参考1）Acanda AM, et al. Nat Med. 2024;30:990-1000. 2）O'Dwyer PJ, et al. Nat Med. 2023;29:1349-1357.3）New approach helped Patient 13 reach remission － could it revolutionize how cancer is treated? / Florida International University

　米国では、食品医薬品局（FDA）の迅速承認を受けたがん治療薬の多くは、承認から5年以内に全生存期間（OS）または生活の質（QOL）に関して有益性を示せず、確認試験で臨床的有用性を示したのは半数に満たないことが、米国・ハーバード大学医学大学院のIan T. T. Liu氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年4月7日号で報告された。米国FDAが2013～23年に迅速承認したがん治療薬を調査　研究グループは、FDAによる迅速承認を受けたがん治療薬が最終的に臨床的有用性を示すかを確認し、通常承認への転換の根拠を評価する目的でコホート研究を行った（Arnold Ventures and the Commonwealth Fundの助成を受けた）。　迅速承認は、満たされない医療ニーズのある重篤な疾患の特定の治療薬について、代替評価項目の改善に基づいて承認を許可する優先審査制度。迅速承認を受けた医薬品の製造企業は、有効性を確認するために臨床評価項目の評価を行う承認後臨床試験の実施を求められる。　本研究では、公開されているFDAのデータを用いて、2013～23年に迅速承認されたがん治療薬を特定し検証した。確認試験で臨床的有用性を示したのは43％　2013～23年に129件のがん治療薬とその適応症の組み合わせが迅速承認を受けた。このうちQOLとOSの解析を行い、追跡期間が5年以上（2013～17年に承認）の適応症は46件（1次解析）で、そのうち通常承認へ変更された適応症は約3分の2（29件［63％］）であり、10件（22％）は取り下げとなり、7件（15％）は6.3年（中央値）の時点で追跡を継続中であった。　確認試験で臨床的有用性を示したのは46件中20件（43％）であり、半数に満たなかった。取り下げまでの期間は9.9年から3.6年に短縮し、通常承認までの期間は1.6年から3.6年に延長した。患者に明確な情報提供を　通常承認への変更の決定を支持するエビデンスに焦点を当てた2次解析では、2013～23年に迅速承認を受けたがん治療薬と適応症の組み合わせは66件で、このうち48件（73％）が通常承認へ変更され、18件（27％）は取り上げられた。　通常承認へ変更された48件のうち、19件（40％）はOSを根拠とし、21件（44％）は無増悪生存期間、5件（10％）は奏効率（ORR）＋奏効期間、2件（4％）はORRに基づくものであり、残りの1件（2％）は確認試験で有効性が示されなかったにもかかわらず通常承認を受けていた。　また、迅速承認と通常承認の適応症を比較すると、48件中18件（38％）は変更がなかったが、30件（63％）は適応症が異なっていた（たとえば、より早期の治療ラインへの変更など）。　著者は、「迅速承認は有用と考えられるが、がん治療薬の中には患者の延命やQOLの改善という有益性を示すことができないものもある。患者には、迅速承認制度の利用や患者中心の臨床アウトカムにおいて、有益性を示さないがん治療薬について明確に情報提供を行うべきである」としている。

　心筋梗塞（MI）は心筋細胞障害に基づいて4つの病期に分類され、最終的には心筋細胞死と微小血管死に至るとした専門家の共同声明が、「Canadian Journal of Cardiology（CJC）」に10月28日掲載された。　Northern Ontario School of Medicine University（カナダ）のAndreas Kumar氏らは、再灌流療法を伴うアテローム性MIに関する数十年にわたるデータに基づいた、カナダ心臓血管協会の急性MI分類について概説した。　同分類において、段階的に悪化する心筋細胞障害の4つの病期が特定された。すなわち、（1）心筋細胞壊死がないまたは最小限である防がれた心筋梗塞（aborted MI）、（2）明らかな心筋細胞壊死があるが微小血管障害はないMI、（3）心筋細胞壊死と微小血管機能障害に起因する微小血管閉塞（no-reflow）、（4）心筋細胞と微小血管の壊死による再灌流出血である。障害が進行すると、リモデリングが悪化し、臨床上の有害転帰が増加することが、臨床研究で認められている。微小血管障害は特に重要であり、出血性MIは梗塞の拡大と機械的合併症のリスクにつながる。　Kumar氏は、「新しい分類は、組織損傷の段階によって心筋梗塞を区別するのに役立ち、医療提供者は不整脈、心不全、死亡に対する患者のリスクをより正確に推定できるようになる。カナダ心臓血管協会の急性心筋梗塞分類は、最終的に心筋梗塞患者のより良い治療、より良い回復、より良い生存率につながると期待されている」と述べている。　なお複数人の著者が、産業界との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　心不全リスクが高い急性心筋梗塞後の患者に対し、エンパグリフロジンによる治療はプラセボ治療との比較において、入院を要する初回心不全または全死因死亡リスクの有意な低下にはつながらなかった。米国・Baylor Scott and White Research InstituteのJaved Butler氏らが、無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。先行研究でエンパグリフロジンは、心不全を有する患者、心血管リスクの高い2型糖尿病患者、慢性腎臓病（CKD）患者において心血管アウトカムを改善することが示されていたが、急性心筋梗塞後の患者における安全性および有効性は不明であった。NEJM誌オンライン版2024年4月6日号掲載の報告。心不全による入院または全死因死亡の複合イベントを対プラセボで評価　本試験はevent-driven二重盲検法にて実施された。急性心筋梗塞を呈し入院中で心不全リスクの高い患者を、入院後14日以内に標準治療に加えてエンパグリフロジン10mg/日またはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。なお、両群とも治験責任医師の判断により、非盲検下でエンパグリフロジンまたはほかのSGLT-2阻害薬への切り替えを可とした。　主要エンドポイントは心不全による入院または全死因死亡の複合で、time-to-first-event解析にて評価した。　2020年12月～2023年3月に、22ヵ国451施設で6,610例がスクリーニングを受け、6,522例（エンパグリフロジン群3,260例、プラセボ群3,262例）が無作為化された。　入院から無作為化までの期間中央値は5日（四分位範囲：3～8）。ベースラインにおける両群の患者特性は類似しており、65歳以上（患者の50.0％）、2型糖尿病（31.9％）、三枝冠動脈疾患（31.0％）の患者が多くみられた。約75％が無作為化時にST上昇型心筋梗塞（STEMI）を呈し、89.3％の患者に血行再建術が実施された。　エンパグリフロジン群で684例（21.2％）、プラセボ群で716例（22.2％）が死亡以外の理由で試験薬が中断された。試験期間中に436例（6.7％）が非盲検でSGLT2阻害薬の投与を開始した（エンパグリフロジン群201例［6.2％］、プラセボ群235例［7.2％］）。　主要エンドポイントの発生について、6,328例（97.0％）を試験の最後まで追跡し、6,467例（99.2％）のバイタルデータを試験終了時に入手した。追跡期間中央値17.9ヵ月、ハザード比は0.90　追跡期間中央値17.9ヵ月において、心不全による初回入院または全死因死亡は、エンパグリフロジン群267例（8.2％）、プラセボ群298例（9.1％）で報告された。100患者年当たりのイベント数は、それぞれ5.9件と6.6件であった（ハザード比[HR]：0.90、95％信頼区間[CI]：0.76～1.06、p＝0.21）。　主要エンドポイントの項目別にみると、心不全による初回入院は、エンパグリフロジン群118例（3.6％）、プラセボ群153例（4.7％）（HR：0.77、95％CI：0.60～0.98）、全死因死亡は、それぞれ169例（5.2％）、178例（5.5％）（0.96、0.78～1.19）であった。　有害事象は両群間で同程度に認められ、エンパグリフロジンの安全性プロファイルは既知のものと同様であった。

孤食は高齢者の自殺リスクillustACより使用日本は比較的自殺が多い国であり、とくに高齢者の自殺が多いとされています。私は、独りで食事をすることはそんなに寂しいとは思いませんが、高齢になってくると、どうやら孤食は自殺のリスク要因になるようです。社会的孤立と高齢者の自殺リスクの関連を明らかにするため、日本の12の自治体に住む65歳以上の高齢者約4.6万人を対象に、7年間の追跡調査を行った大規模な前向きコホート研究を紹介しましょう。Saito M, et al.Social disconnection and suicide mortality among Japanese older adults: A seven-year follow-up study.Soc Sci Med. 2024 Mar 11;347:116778.この調査でわかったことは、孤食が自殺リスクを高めるということです。抑うつなどの交絡因子で調整しても、独りで食事をする高齢者は、誰かと一緒に食事をする高齢者と比べて、自殺リスクが2.81倍高いことが示されました（ハザード比：2.81、95％信頼区間：1.47～5.37）。社会的孤立の指標が重なるほど自殺リスクが上昇していき、複数項目が該当する孤立者は自殺リスクが非常に高いという結果になりました。このことから、日本では毎年約1,800人の高齢者が「孤食に関連した自殺」で亡くなっている可能性があると書かれています。社会のつながりが大事だよ、と言いながらも、お隣さんのことを気にかける人は減っており、マンションなどでは隣に誰が住んでいるか知らないこともある時代です。何か解決策があればよいのですが、SNSを使った試みや、体操・サロンなどの充実くらいしか思いつきません。ただ、「自宅に閉じこもっているほうが精神的にラクだ」と思っている人は、他者との関わりをそもそも持とうとしないので、根本的に行政などが解決策を講じることは難しいかもしれませんが…。

　抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）モノクローナル抗体は、片頭痛治療の選択肢を大きく変えた。しかし、日本ではCGRP関連新規片頭痛治療薬ガイドライン（1ヵ月当たりの片頭痛日数［MMD］が4日以上および予防的治療の失敗が1回以上）はよく知られているものの、抗CGRP抗体のリアルワールドでの使用および関連する頭痛ケアの状況については、よくわかっていない。慶應義塾大学の滝沢 翼氏らは、日本における抗CGRP抗体の使用経験および使用の意思決定について、調査を行った。The Journal of Headache and Pain誌2024年3月15日号の報告。　日本頭痛学会会員を対象にオンライン調査を実施し、抗CGRP抗体の使用経験およびその使用に関連する意思決定方法について調査した。　主な結果は以下のとおり。・回答者397例中320例が抗CGRP抗体を使用していた。・抗CGRP抗体を推奨するうえで、過去の予防的治療失敗回数の閾値は、2回（170例、54.5％）が最も多く、次いで1回（64例、20.5％）であった。・MMDの閾値は、4以上71例（22.8％）、6以上68例（21.8％）、8以上76例（24.4％）、10以上81例（26.0％）であった。・回答者は3ヵ月後に治療効果を評価する傾向があった（反復性片頭痛：217例、69.6％、慢性片頭痛：188例、60.3％）。・抗CGRP抗体のコストが処方制限の要因と考えられ、多くの回答者は、抗CGRP抗体に対するさまざまな要求（27.7％）、治療反応者が抗CGRP抗体を中止する最も多い理由（24.4％）を挙げていた。　著者らは、「日本において抗CGRP抗体は、多くの場合、予防的治療の失敗が2回以上、次いで1回以上であった。MMDは、ほとんどが4～10の範囲で使用されていた。また、抗CGRP抗体の使用に際しては、コストへの懸念が挙げられる」と報告した。

　メトホルミンは、糖尿病管理のほかにがんリスクを低下させる可能性が報告されている。今回、米国・国立がん研究所（NCI）のLauren O'Connor氏らが、メトホルミン使用とがんリスクの関連を包括的系統的レビューとメタ解析により検討した。その結果、消化器がん、泌尿器がん、血液腫瘍のリスク低下との関連が示唆された。しかしながら、有意な出版バイアスがみられたことから信頼性には限界があるという。Journal of the National Cancer Institute誌2024年4月号に掲載。　本研究では、PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Scopusにおける開始から2023年3月7日までの研究の中から、メトホルミンが「使用歴あり」または「使用あり」に分類され、がんの診断をアウトカムとした研究を同定した。論文の質はNational Heart, Lung, and Blood Instituteのガイドラインを用いて評価し、出版バイアスはEgger検定、Begg検定、ファンネルプロットを用いて評価した。統合相対リスク（RR）推定値はランダム効果モデルを用いて算出し、感度分析は1つ抜き交差検証により行った。　主な結果は以下のとおり。・がん罹患情報を有する166研究をメタ解析に含めた。・症例対照研究（RR：0.55、95％信頼区間[CI]：0.30～0.80）および前向きコホート研究（RR：0.65、95％CI：0.37～0.93）において、メトホルミン使用によるがん全体のリスク低下が観察された。・がん種別のリスクについては、消化器がん（RR：0.79、95％CI：0.73～0.85）、泌尿器がん（RR：0.88、95％CI：0.78～0.99）、血液腫瘍（RR：0.87、95％CI：0.75～0.99）のリスク低下と関連していた。・統計学的に有意な出版バイアスがみられた（Egger p＜0.001）。　本結果から、著者らは「メトホルミンは多くのがん種のリスク低下と関連している可能性があるが、異質性が高く、出版バイアスの恐れもあるため、これらの結果の信頼性には限界がある」とし、「がん予防におけるメトホルミンの有用性をよりよく理解するためには、非糖尿病集団での追加研究が必要である」とした。

　加糖飲料や人工甘味料入りの飲料を飲み過ぎると、心房細動になりやすくなる可能性を示唆するデータが報告された。上海交通大学医学院附属第九人民医院（中国）のNingjian Wang氏らの研究によるもので、詳細は「Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology」に3月5日掲載された。　甘味飲料の摂取量が一部の心血管代謝疾患のリスクと関連のあることは知られているが、心房細動との関連はこれまで明らかにされていない。心房細動は不整脈の一種で、自覚症状として動悸やめまいなどを生じることがある。ただしより重要なことは、心房細動では心臓の中に血液の塊（血栓）が形成されやすくなって、その血栓が脳の動脈に運ばれて脳梗塞が起きてしまうリスクが高い点にある。このタイプの脳梗塞は梗塞の範囲が広いことが多く、重症になりやすい。　Wang氏らは、英国の一般住民対象大規模疫学研究「UKバイオバンク」のデータを用いて、加糖飲料（SSB）、人工甘味料入り飲料（ASB）、および果汁100％フルーツジュース（PJ）の摂取量と心房細動のリスクを、遺伝的素因を考慮に入れて検討した。解析対象は、ベースライン時に心房細動がなく、遺伝子関連データがあり、かつ24時間思い出し法による食事摂取アンケートに回答していた20万1,856人。中央値9.9年の追跡期間中に、9,362人が心房細動の診断を受けていた。　交絡因子を調整後、SSBを摂取しない人に比べて週に2リットル超摂取している人は、心房細動のリスクが10％高いことが示された〔ハザード比（HR）1.10（95％信頼区間1.01～1.20）〕。同様に、ASBを摂取しない人に比べて週に2リットル超摂取している人は、心房細動のリスクが20％高かった〔HR1.20（同1.10～1.31）〕。一方、PJを摂取しない人に比べて週に1リットルを超えない範囲で摂取している人は、心房細動のリスクが8％低いことが分かった〔HR0.92（同0.87～0.97）〕。心房細動の遺伝的素因の有無で層別化した解析の結果、有意な交互作用は観察されなかった。　この結果について論文の筆頭著者であるWang氏は、「さまざまな種類の飲料を摂取している人がいて、飲料以外の食事の影響も否定できないことから、ある飲料が別の飲料よりも心房細動のリスクが高いと明確に結論付けることはできない」としている。とは言え、「これらの結果に基づけば、可能な限りSSBやASBの摂取を避けることが推奨される。また、『低糖』や『低カロリー』とうたったASBには、潜在的な健康リスクを引き起こす可能性があり、それらを健康的な飲み物だとは考えないでほしい」と付け加えている。　SSBが心房細動のリスクを高めるメカニズムとしてWang氏は、糖負荷によるインスリン抵抗性の亢進が2型糖尿病発症リスクを高め、その2型糖尿病は心房細動のリスク因子であることを考察として述べている。またASBについては、サッカリンなどの人工甘味料に対して体が特異的に反応する可能性があるという。

　2型糖尿病の寛解diabetes remissionは、これまで夢物語であったが、近年は現実のものとなっている。寛解の定義は疾患により異なるが、2型糖尿病においては血糖降下薬を使用せずにHbA1c＜6.5％が3ヵ月以上維持できた状態を寛解と定義している1）。契機となったのはDiRECT（Diabetes Remission Clinical Trial）研究で、15kg以上の減量により肥満2型糖尿病患者の86％が寛解したと報告されたことである2）。この報告はかなりの衝撃であり、付属論評のタイトルも”Remission of type 2 diabetes: mission not impossible”であった3）。　DiRECT研究は、超低カロリー食very low calorie diet VLCDを基本とした生活習慣改善プログラムを使用していた。カロリー制限が減量において最重要であるのは当然であるが、現実的にはなかなか難しい。そこで従来から減量目的で実施されていたのが肥満外科手術bariatric surgeryである。2型糖尿病患者における肥満外科手術の有効性を検討したRCTは複数あるが、すべて単施設からの報告であり、症例数、観察期間も限られていた。そこで本研究グループは、Alliance of Randomized Trials of Medicine versus Metabolic Surgery in Type 2 Diabetes （ARMMS-T2D） consortiumを立ち上げ、統合解析を実施した。追跡開始3年後の解析結果は、すでに報告されており4）、本論文はその7年または12年後の追跡結果である。主要評価項目であるベースラインからのHbA1cの変化量は薬物療法・生活習慣改善群に比較して肥満外科手術群で有意に大であった。さらに副次評価項目である2型糖尿病の寛解率も、薬物療法・生活習慣改善群vs.肥満外科手術群で、7年後で6.2％ vs.18.2％（p＝0.02）、12年後で0.0％ vs.12.7％（p＜0.001）であり肥満外科手術群で有意に大であった。　本統合解析に含まれた4つのRCTが実施されたのは2007年から2013年にかけてであり、当時はGLP-1受容体作動薬のセマグルチドもチルゼパチドも市場に登場していなかった。両薬剤の体重減少効果は肥満外科手術に匹敵するものがあり、仮りに同様のRCTを現時点で実施すれば結果は異なったかもしれない。しかし両薬剤共に薬剤中止後ほぼ1年で体重が元に戻ることが明らかにされており5,6）、体重減少を維持するためには継続使用が必要である。一部の患者ではあるが、肥満外科手術後10年以上にわたり2型糖尿病の寛解が維持できることが示されたのは大きな一歩といえるだろう。■参考文献1）Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2021;44:2438-2444.2）Lean ME, et al. Lancet. 2018;391:541-551.3）Uusitupa M. Lancet. 2018;391:515-516.4）Kirwan JP, et al. Diabetes Care. 2022;45:1574-1583.5）Rubino D, et al. JAMA. 2021;325:1414-1425.6）Aronne LJ, et al. JAMA. 2024;331:38-48.

3月29日に大阪市内で開かれた紅麹サプリの健康被害に関する記者会見。冒頭でテレビ朝日の報道ステーションのキャスター下村 彩里氏の質問以降も、この時点で一切可能性として名前が挙がっていなかった原因物質に関する質問が相次いだ。以下、質問に対する小林製薬側の回答を会見での質疑応答の順に抜粋する。＊梶田氏、渡邊氏とは、それぞれ同社の梶田 恵介氏（ヘルスケア事業部食品カテゴリー カテゴリー長）、渡邊 純氏（執行役員/信頼性保証本部 本部長）のこと。「（原因の可能性がある）想定していない成分は、だいぶ構造体は見えていますが、国の研究機関とともに解明を進めていきたいというふうに考えております。紅麹と言われる原料にはさまざまな成分が入っており、今回の想定していない成分と何らかの相互作用で悪影響を及ぼした可能性も現在は否定できない。（国の研究機関との連携による原因確定までは）プランが私どものほうにはまだ見えていないので、現時点は迅速に対応をしていくと回答させていただく」（梶田氏）「未知の成分と紅麹由来の成分が新しい生成物を引き起こしたことを否定はできないが、可能性は限りなく少ないと思っている。何か新しい成分が入ったことは、推定はしているが、国の研究機関とともにわれわれの持っている情報を提供しながら、迅速に解決に向けて進めていきたい」（梶田氏）「一刻も早く原因物質を特定し、それが疾患を起こしていたことを明確にしたいのですが、そこが非常に難しく、特定して発表するに至らないところ」（渡辺氏）「環状構造体ということしかわかっていないので、実際にはこれから論文調査を本格的に進めて解明していく計画」（梶田氏）「さまざまな構造体がわれわれの中では仮説があり、それぞれの腎疾患との関連性に大小がある。その1つには、そういう（腎疾患と関連がある）ものがあるが、それと今回の健康被害を紐付けてよいのか、われわれではまだ判断できていない」（梶田氏）質疑当初、原因物質についてはかなり暗中模索のようにも思えたが、「論文検索」や「仮説」などから、かなり絞り込まれているのがわかる。この時点で私自身は、小林製薬側は可能性の高い原因物質を1～2種類くらいに絞り込んでいるのではないと考えていた。というのもこの会見に先立つ3月22日の記者会見で小林製薬側が記者に配った補足資料（なぜか同社公式HPにはアップされていない）を入手しており、それによると3月16日時点で「一部の製品ロットと紅麹原料ロットにおいて通常は見られないピークを検出」という記述があったからだ。「ピーク」という表現からは、ガスあるいは液体のクロマトグラフ分析を実施したことをうかがわせていた。そして会見開始から約58分、前述の下村氏から数えること9番目の質問指名が自分に回ってきた。原因物質は混入したのか、生成されたのか前述した記者会見の補足資料で、未知の成分が紅麹原料と製品の双方の一部から検出されたと記述されていることから、 私はまず“今回の健康被害の原因物質と考えられるものは、紅麹原料の製造過程で混入あるいは生成されたと同社が考えているか”を尋ねた。これに対して山下 健司氏（執行役員/製造本部本部長）が「はい、そのように考えております」と回答した。続いて尋ねたのは、この時点での“紅麹原料の製造手順書と現場のオペレーションに相違がなかったかの調査の有無”である。これに対しても山下氏が「現時点で調査を進めている状況。この点で何らかの問題があったと今のところは認識していない」とのことだった。実は最も聞きたかったのは3番目の質問だった。クロマトグラフによる分析をしているなら、原因の可能性のある物質の分子量を特定できているのではないかということだった。これには梶田氏が回答した。私はその言葉を一つも漏らすまいと梶田氏のほうを凝視した。「われわれの推察ではだいたいわかっておりまして、150～250ぐらいの間の分子量ではなかろうかと、データではわかっている」数字が出た、と内心思った。ただ、私は引き続き質問を続けた。それはこれまで多くの医師が原因ではないかと疑っていたシトリニンの件である。それまでの小林製薬側の説明では「検出されなかった」としているが、これが本当にゼロを意味するのか、それとも検出限界以下だったかということだ。これについては梶田氏が「外部の機関で測定しまして不検出（すなわちゼロ）」だったと説明した。この後、ドラッグストアでの対応も聞いたが、ここでは詳細は省いておく。とりあえず合計5つの質問をして一旦切り上げた。ほかの記者もいるし、小林製薬側はすべての質問に答えるとあらかじめ言っているのだから、2回目の質問をすればよいと思ったのだ。「それでも1回の質疑で5問は多過ぎだろう」と批判されるかもしれないが、記者会見はすべて現場のみの勝負。小林製薬側も質問数は限定していなかった。ここで聞かないで、後でうっかり忘れてしまうこともなくはない。また、4人もの責任者が並んでいる以上、この場を逃す手はないからである。一部に「会見での質問はできるだけ絞って後で広報部門に確認すれば？」と、メディア関係者外のみならずメディア関係者内でも口にする人がいるが、これも私は違うと思っている。問い合わせを受けた担当者から上位に役職者が多いか否かで、同じ質問に対する相手の回答はかなり変化してくるのだ。有体に言えば、よりシャープな言葉も数多くの人を経るにしたがって丸くなり、ゼロ回答のような結果になることは少なくない。原因物質は低分子化合物さて会見の話に戻そう。分子量150～250という回答を得て、その後、私の頭の中はこのことで一杯になった。まず、この分子量は、大雑把に言えば低分子と高分子の境界のやや低分子よりになる。しかも、問題の製品が紅麹菌から作られることを考え合わせても、合成化合物よりも天然化合物の可能性が高い。ただ、分子量150～250の天然化合物といってもたくさんある。何だろうと思いながら、最初に疑われたシトリニンがカビ毒の1種、いわゆるマイコトキシン類だったことを思い出し、ほかの記者の質疑に耳をダンボにしながらも、スマートフォンで検索を始めた。なかなかこれぞというモノが見つからない。会見開始から約2時間。有料ネットニュースサイト「NewsPicks」副編集長の須田 桃子氏（元毎日新聞記者、「捏造の科学者 STAP細胞事件」で2015年に大宅壮一ノンフィクション賞受賞）がオンラインから質問をしていた。それに対する回答の中で梶田氏が「シトリニンの分析は終わり不検出、そのほかのカビ毒だと言われている成分も数種類分析をしてこちらも不検出」との説明が耳に入った。カビ毒ではないのか。振り出しに戻ったと思いながら、再びほかの記者の質疑応答に耳を傾けながら、合間に無駄とは知りつつ原因物質が何かについて思考をめぐらした。ちょうど16時20分、スマホに入っているFacebookメッセンジャーが立ち上がった。知人の大手紙記者からである。「16時からの厚労省会見では物質名を出していますよ。プベルル酸。青カビから出る物質で、抗マラリア薬。強い毒性のある抗生物質」は？ 何だそれ？ 確かに16時から厚生労働省、国立医薬品食品衛生研究所、小林製薬の合同会見があることは聞いていた。しかし、そっちで可能性のある物質名を出したとは。しかも、「プベルル酸って何？」。私自身は初めて聞く化合物である。2回目の指名を受けるために挙手し続けながら、再びスマホで検索をするが、ほとんどそれらしい情報がひっかからない。それから4分後、毎日新聞の記者が「厚生労働省が今、記者会見しているそうなんですが、未知の物質がプベルル酸と同定されたとの発表があったのですが、それについて説明をしてください」と質問した。これに対し、梶田氏は「われわれが意図しない成分の候補との一つとして、先ほど申し上げたプベルル酸をこれじゃなかろうかということで、厚労省に情報提供した。（人体への影響は）まだわれわれの文献調査等々が追いついていない」と回答した。毎日新聞の記者からは、会見冒頭から原因の可能性が高い物質名について小林製薬側は一切言及せず、同時進行の会見で厚労省側から発表があったことの齟齬も質問されたが、梶田氏は「われわれは事前に把握をしていなかった」と答えるに留まった。プベルル酸に対する小林製薬側の主張以後、プベルル酸に関する質問の小林製薬側の主な回答は以下のようなものだ。「プベルル酸の可能性に気付いたのは3月25日夜」「微量ながらも青カビから生成の可能性としてあるため、青カビが生えるようなところがないか、今、製造ラインすべてを点検中」「（プベルル酸の異性体の数は）最近、調査結果が明らかになったばかり。われわれはまだ把握できていない」「（プベルル酸と紅麹などの相互作用は）われわれは取り扱ったことがなく、どのような作用を持っているのかは、正直、わかっていない」。「（紅麹自体がプベルル酸を産生する可能性は）われわれが持っている分析（結果）からは生成しにくいと考えている」再び質問、プベルル酸の50％致死量は？会見開始から4時間5分。再び指名を受けた。この時点でもネット検索で確たる情報が得られなかったので、私は“プベルル酸の50％致死量（LD50：Lethal Dose 50）のデータを把握しているか”を尋ねた。梶田氏からは「そこまでの情報が把握できていない」との回答だった。2つ目の質問として、“今回のプベルル酸が検出された紅麹原料の大本である米、水、紅麹菌のサンプルが残っていないか”を尋ねたが、残っていないとのこと。加えて今回、同時並行の厚労省側の会見に小林製薬も参加しながら、プベルル酸の名称が公開されることを知らなかったことについて確認を求めたが、梶田氏によると「発表内容まではわれわれは把握していなかった」とのことだった。この後、5～6人の質問で会見は終了となった。外はすでに真っ暗になっており、私は急ぎ東京行きの新幹線に飛び乗った。この帰りの新幹線内で、「そうだ！」と思い付き、Google検索で「プベルル酸　acid」とAND検索を掛けた。そこから「puberulic acid」の単語が見つかった。会見場では焦っていたので、こんなことも思いつかなかったのだ。そこでPubMedにこのキーワードを入れたところ、ヒットした論文はわずか6本。これほど報告が少ない物質なのかと驚いた。となると、完全に原因として特定され、かつ混入した経路を特定するには、相当な時間がかかるだろう。これは長丁場の事件になると、改めて思っている。

　2023年1月、米国FDAより軽度認知障害（MCI）またはアルツハイマー病による軽度認知症に対する治療薬としてモノクローナル抗体レカネマブが承認された。しかし、認知症に対するレカネマブの費用対効果は、不明なままである。カナダ・Memorial University of NewfoundlandのHai V. Nguyen氏らは、レカネマブの費用対効果およびアルツハイマー病の検査制度とAPOE ε4の状況によりどのように変化するかを定量化するため、本研究を実施した。Neurology誌2024年4月9日号の報告。　検査アプローチ（PET、CSF、血漿アッセイ）、治療法の選択（標準的治療、レカネマブ併用）、ターゲティング戦略（APOE ε4非キャリアまたはヘテロ接合性患者を特定するか否か）の組み合わせにより定義した7つの診断治療戦略について比較した。有効性は、クオリティ調整された生存年数により測定し、第3者および社会の観点から生涯期間にわたるコスト（2022年米国ドル）を推定した。次の5つの状態でhybrid decision tree-Markov cohort modelを構成した。（1）MCI（臨床的認知症重症度判定尺度［Clinical Dementia Rating Sum of Boxes：CDR-SB］スコア：0～4.5）、（2）軽度認知症（CDR-SBスコア：4.6～9.5）、（3）中等度認知症（CDR-SBスコア：9.6～16）、（4）高度認知症（CDR-SBスコア：16超）、（5）死亡。　主な結果は以下のとおり。・7つの診断治療戦略のうち、費用対効果の観点では標準的治療が最適な治療戦略であった。・レカネマブ治療、APOE ε4遺伝子型の有無にかかわらずその治療は、早期アルツハイマー病の診断に使用される検査とは無関係に、標準的治療と比較し、費用対効果が高かった。・しかし、レカネマブの薬剤費が年間5,100米国ドル未満であれば、CSF検査とその後の標準的治療の費用対効果が高くなった。・これらの結果は、診断検査の精度、レカネマブの中止および有害事象の発生率に対しロバストであった。　著者らは「レカネマブ治療、ε4遺伝子型の有無にかかわらない治療は、MCIまたはアルツハイマー病による軽度認知症の患者にとって、標準的治療と比較し、費用対効果が優れているとはいえなかった。レカネマブの価格が年間5,100米国ドル未満となれば、状況により費用対効果が高くなるであろう」としている。

　重症化リスクが高くない症候性の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）成人外来患者において、COVID-19のすべての徴候または症状の持続的な緩和までの期間は、ニルマトレルビル/リトナビルとプラセボで有意差は認められなかった。米国・ファイザーのJennifer Hammond氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照第II/III相試験「Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients trial：EPIC-SR試験」の結果を報告した。ニルマトレルビル/リトナビルは、重症化リスクがある軽症～中等症COVID-19成人患者に対する抗ウイルス治療薬であるが、重症化リスクが標準（重症化リスク因子のないワクチン未接種者）または重症化リスク因子を1つ以上有するワクチン接種済みの外来患者における有効性は確立されていなかった。NEJM誌2024年4月4日号掲載の報告。ワクチン接種済み重症化リスクあり、未接種で重症化リスクなしの外来患者に発症後5日以内に治療開始　研究グループは、RT-PCR検査でSARS-CoV-2感染が確認され、COVID-19の症状発現後5日以内の成人患者を、ニルマトレルビル/リトナビル群、またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、12時間ごとに5日間投与した。　適格患者は、COVID-19の重症化リスク因子を少なくとも1つ有するCOVID-19ワクチン接種完了者、または、COVID-19重症化に関連する基礎疾患がなくワクチン接種を1回も受けていないか、過去12ヵ月以内に接種していない患者とし、参加者には電子日記を用いて1日目から28日目まで毎日、試験薬の服用時刻と事前に規定したCOVID-19の徴候または症状の有無および重症度を記録してもらった。　主要エンドポイントは、評価対象とするすべてのCOVID-19の徴候または症状の持続的な緩和が得られるまでの期間（28日目まで）、重要な副次エンドポイントは28日目までのCOVID-19関連入院または全死因死亡であった。主要エンドポイントを達成せず　2021年8月25日～2022年7月25日に、計1,296例がニルマトレルビル/リトナビル群（658例）またはプラセボ群（638例）に無作為化された（最大の解析対象集団：FAS）。このうち少なくとも1回、試験薬の投与を受けベースライン後に受診した1,288例（それぞれ654例、634例）が、有効性の解析対象集団となった。　有効性解析対象集団において、すべてのCOVID-19の徴候または症状の持続的な緩和が得られるまでの期間の中央値は、ニルマトレルビル/リトナビル群で12日、プラセボ群で13日であり、統計学的な有意差は認められなかった（log-rank検定のp＝0.60）。　COVID-19関連入院または全死因死亡の発現割合は、ニルマトレルビル/リトナビル群で0.8％（5/654例）、プラセボ群で1.6％（10/634例）であった（群間差：－0.8％、95％信頼区間：－2.0～0.4)。　有害事象の発現率は、ニルマトレルビル/リトナビル群25.8％（169/654例）、プラセボ群24.1％（153/634例）で、両群間で同程度であった。また、治療関連有害事象の発現率はそれぞれ12.7％（83/654例）、4.9％（31/634例）で、この差は主にニルマトレルビル/リトナビル群においてプラセボ群より味覚障害（5.8％ vs.0.2％）および下痢（2.1％ vs.1.3％）の発現率が高かったためであった。

　RSウイルス感染症から赤ちゃんを守るための予防薬であるベイフォータス（一般名ニルセビマブ）の入院予防効果は90％であることが、リアルワールドデータの分析から明らかになった。これは、在胎35週以上で生まれた乳児を対象にニルセビマブの有効性を検討し、RSウイルス感染による医療処置の必要性を79％、入院の必要性を81％防ぐことを示した第3相臨床試験の結果を上回る。米疾病対策センター（CDC）の研究チームが実施したこの研究結果は、「Morbidity and Mortality Weekly Report（MMWR）」に3月7日掲載された。　CDCは、生まれて初めてRSウイルスシーズンを迎える生後8カ月未満の乳児に対するニルセビマブの単回投与を推奨している。RSウイルスは乳幼児の入院の主な原因であり、米国では毎年、5〜8万人の5歳未満の乳幼児がRSウイルス感染症により入院している。　ニルセビマブはRSウイルス感染に対する免疫系の働きを特異的に増強する長時間作用型のモノクローナル抗体である。ニルセビマブが、生後24カ月未満の乳幼児でのRSウイルス関連下気道感染症の予防薬としてFDAにより承認されたのは2023年7月のことであり、そのため、今シーズンはその効果が証明される最初のシーズンとなる。なお、RSウイルスに対してはワクチンも承認されているが、投与対象は高齢者と妊婦である。　今回の研究でCDCの研究チームは、CDCの新ワクチンサーベイランスネットワーク（New Vaccine Surveillance Network；NVSN）から抽出した、2023年10月1日時点で生後8カ月未満であるか、同年10月1日以降に生まれた乳児のうち、2023年10月1日から2024年2月29日の間に急性呼吸器感染症により入院した699人を対象に、ニルセビマブの有効性を調査した。対象乳児のうち、407人（58％）はRSウイルス検査で陽性と判定され（症例群）、残る292人（42％）は陰性だった（対照群）。　症例群では6人（1％）、対照群では53人（18％）がニルセビマブの投与を受けていた。医学的に見てリスクの高い乳児は、健康な乳児に比べてニルセビマブを投与済みの者が多かった（46％対6％）。多変量ロジスティック回帰モデルによる解析から、RSウイルス感染症関連での入院に対するニルセビマブの予防効果は90％（95％信頼区間75〜96％）であることが示された。　研究チームは、「ニルセビマブなどのRSウイルス感染症の予防薬は、今でもRSウイルスから乳幼児を守るための最も重要な手段であることに変わりはない」とCDCのニュースリリースで述べている。　ただしCDCは、今回の研究でのサーベイランス期間が通常より短かったとし、10月から3月までの全RSウイルスシーズンを通して見ると、ニルセビマブの有効性は今回の結果より低くなる可能性があることに言及している。なぜなら、モノクローナル抗体の予防効果は通常、時間の経過とともに弱まるからである。　CDCは、ニルセビマブが妊娠中にRSウイルスワクチンを接種しなかった母親から生まれた乳児のために使われる薬であることを述べ、母親がRSウイルスワクチンを接種することで防御抗体が子どもに移行することを強調している。

　全身麻酔を要する大手術を受けた高齢者のほぼ8人に1人（12％）が手術後30日以内に、また4分の1以上（28％）が半年以内に再入院していると推定されることが、新たな研究で明らかにされた。フレイル状態の人や認知症の人での再入院リスクはさらに高かったという。米イェール大学医学部外科分野准教授のRobert Becher氏らによるこの研究結果は、「JAMA Network Open」に2月28日掲載された。　この研究では、National Health and Aging Trends Study（NHATS）に参加した65歳以上のメディケア受給者のデータを用いて、大手術後30日以内と180日以内の再入院率が推定された。大手術は、全身麻酔を用いて手術室で行われる、非経皮的かつ非内視鏡的な侵襲的手術と定義し、手術部位により6つのカテゴリー〔筋骨格系、腹部（消化器も含む）、血管、脳神経、心胸部、その他〕に分類した。NHATS参加者のうち、1,477人（平均年齢79.5歳、女性56％）が2011年から2018年の間に総計1,780件（全国レベルでは955万6,171件）の大手術を受けていた。　解析の結果、大手術を受けた65歳以上の高齢患者では、11.6％が手術後30日以内に、27.6％が手術後180日以内に再入院していると推定された。大手術後180日以内の再入院率は、90歳以上の患者（36.8％）、血管に関わる大手術を受けた患者（45.8％）、フレイル状態の患者（36.9％）、ほぼ確実に（probable）認知症である患者（39.0％）で顕著に高かった。同リスクは、フレイル状態の患者でフレイル状態でない患者の2.29倍、ほぼ確実に認知症である患者で認知症ではない患者の1.58倍と推定された。　Becher氏は、「このような高い再入院率は、手術が高齢者の自立を失わせるリスクを高めることを示している」と指摘する。同氏は、米国の高齢者人口が増加するにつれて、大手術を受ける高齢者の数も増加するとの見通しを示す。そして、「複数の疾患を抱えている高齢患者にとって最も重要な転帰は自立と機能の維持だが、大手術後の再入院はそれらに悪影響を及ぼすことが分かっている」と述べている。　一方、論文の共著者であるイェール大学老年医学分野教授のThomas Gill氏は、「これらの結果は、大手術前に高齢患者のフレイルや認知症の有無を考慮する重要性を示すものだ」と話す。そして、フレイルや認知症の存在が、手術後の高齢者の回復に対する「患者や家族の期待や手術の意思決定に影響を与える可能性がある」との見方を示している。　研究グループはさらに、再入院が高齢者の自立を脅かすだけでなく、米国の医療制度に大きな負担をかけていることにも言及し、再入院費は2018年だけで総額500億ドル（1ドル148円換算で7兆4000万円）以上に上り、その一因は退院後30日以内に発生した約380万件の再入院であると説明している。　研究者らは今後、なぜ米国ではフレイル状態の高齢者の再入院率がこれほど高いのかを調査し、再入院リスクを低減させる方法を模索する予定だと述べている。

第125回　英語で「お大事に」は？《例文1》I hope you feel better soon.（早く良くなるといいですね）《例文2》Take care of yourself and have a wonderful rest of your day.（お体に気を付けて、素晴らしい一日をお過ごしください）《解説》診察の終わり際に、日本では「お大事に」と言うことが多いかと思いますが、英語では何と言えばよいでしょうか？ ここで言う「お大事に」は必ずしも患者さんが体調不良というわけではなく、「お元気で」「さようなら」といった意味合いで使う場合がほとんどでしょう。それに相当する英語は“take care”です。“take care”は日常会話でも頻繁に使われる別れ際のあいさつで、「お元気で」「気を付けてね」という意味になります。一方、体調不良の同僚や、急な症状の悪化で来た患者さんといった「明らかに体調が悪い人」には、“feel better”（元気になってね）や、“I hope you feel better soon.”（早く良くなるといいですね）という声掛けが適切でしょう。患者さんへの別れ際のあいさつとしては、日常会話でも使われる表現も使うことができます。たとえば、“See you.”（さようなら）、“Have a good day.”（良い一日を）、“Have a wonderful rest of your day.”（素晴らしい一日をお過ごしください）といった声掛けは、医療現場でもよく使われます。講師紹介

日本で今や30店舗を超える大規模小売店のコストコが本拠地の米国で薬の処方を含むより安価な肥満治療の提供を開始しました1）。世界の女性の5人に1人ほど、男性は7人に1人ほどが肥満です。米国の肥満有病率はより顕著で、2021年の報告によると同国の成人のいまや半数近い42％、数にして1億800万人がBMI 30以上の肥満体です2）。やはりできれば痩せたいと思う人は多いらしく、体重を減らす処方薬（以下、「肥満薬」）が気になる人は増えているようです。昨夏2023年7月に実施された米国成人1,327人のアンケート調査によると半数近い45％が有効で安全な肥満薬の使用に少なくともいくらか関心があると回答しました3）。そのような関心の高まりを背景にしてコストコは肥満治療の提供を始めました。昨秋2023年9月にコストコは、医師と患者を直結させることで診察、検査、処方薬を半額に抑えることを目指す医療会社Sesameと提携し、会員が1回29ドルの遠隔診療を受けられるサービスをすでに始めています4）。加えて、標準的な臨床検査や遠隔での医師評価を含む健康診断を72ドル、メンタルヘルス治療を79ドルで受けられもします。また、対面診察などのSesameのその他の医療すべてがコストコ会員は10％引きとなります。その提携が拡大してコストコの会員はさらに肥満治療を受けることが可能となりました。加入費用（subscription）は3ヵ月あたり179ドル（1ヵ月ごとの場合は60ドル）で、食事指導や患者ごとに誂えられた治療計画が示されます。会員は自分に合った医師を選択でき、最初はビデオ面談での診察を受け、予定の診察以外にも医師に連絡できます。必要と診療で判断されたらオゼンピック、ウゴービ、マンジャロ、Zepbound、Saxendaなどの体重減少効果がある薬の処方を受けることができます。それらの薬の費用は加入費用とは別に支払う必要があります。どれだけ痩せることができるかは個人差がありますが、臨床試験での平均値に基づく体重減少の目安は3ヵ月で5％、6ヵ月で10％、1年で15％です5）。小売業の医療参入医療に参入する米国の小売業は増えており、たとえばウォルマートはプライマリケアの施設を各地に設置していますし6）、Amazonはプライマリケア会社One Medicalを買収してPrime会員への年中無休24時間営業の医療の提供を始めています7）。また、製薬会社が患者と医療を仲立ちする例もあり、この1月にLillyは患者に同社の薬剤を直接届けることを含む遠隔医療事業LillyDirectを始めました。先月3月にはそれら薬剤の配達をAmazonが担当するとの発表がありました8）。AmazonはLillyDirectを介しての肥満薬Zepboundやその他のLillyの薬のいくつかを24時間年中無休で米国の患者に配達します。参考1）Wholesale Weight Loss: Sesame Unveils Specialized Care for Weight Loss with Pricing Exclusively for Costco Members / GlobeNewswire2）CDC：National Health and Nutrition Examination Survey 2017–March 2020 Prepandemic Data Files Development of Files and Prevalence Estimates for Selected Health Outcomes3）Poll: Nearly Half of Adults Would Be Interested in Prescription Weight-Loss Drugs, But Enthusiasm Fades Based on Lack of Coverage and Risk of Regaining Weight / KFF4）Wholesale Health Care: Sesame Launches America’s Best Pricing on High Quality Doctor Visits Exclusively for Costco Members / GlobeNewswire5）Costco6）Costco teams up with Sesame to offer weight loss program to members, including GLP-1 drugs / FierceHealthcare7）Amazon Introduces Compelling New Health Care Benefit for Prime Members for Only $9 a Month （or $99 a Year） / BUSINESS WIRE8）Amazon Pharmacy now provides home delivery of select diabetes, obesity, and migraine medications to LillyDirect patients / Amazon

　これまで第1選択治療として考えられてきたすべての片頭痛の予防的治療は、他の適応症のために開発され、その後片頭痛予防にも採用されている。これらの治療法は、有効性および忍容性の問題によりアドヒアランス低下が懸念されていた。前臨床および臨床エビデンスよりカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）が片頭痛発症に重要な役割を果たしていることが示唆され、いくつかの片頭痛特異的な治療法が開発された。これらのCGRPをターゲットとした治療法は、片頭痛のマネジメントに革新的な影響を及ぼしたものの、第1選択治療として広く普及しているとはいえない。米国・UCLA Goldberg Migraine ProgramのAndrew C. Charles氏らは、米国頭痛学会から表明された片頭痛予防に対するカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）をターゲットとした治療法に関する最新情報を報告した。Headache誌オンライン版2024年3月11日号の報告。　主要および副次的エンドポイントを含む片頭痛予防に関するランダム化プラセボ対照臨床試験、事後分析、オープンラベル拡張試験、プロスペクティブおよびレトロスペクティブ観察研究を、さまざまなデータベース（PubMed、Google Scholar、ClinicalTrials.govなど）より検索した。研究結果や結果に基づく結論は、臨床試験との一貫性を確認し、コンセンサスを得るため米国頭痛学会の理事会により検討、議論を行った。　主な結果は以下のとおり。・CGRPをターゲットとした片頭痛に対する予防的治療（モノクローナル抗体：エレヌマブ、フレマネズマブ、ガルカネズマブ、eptinezumab、ゲパント系：rimegepant、atogepant）の有効性、忍容性、安全性に関するエビデンスは十分であり、他の予防的治療アプローチのエビデンスを大きく上回っていた。・これらのエビデンスは、CGRPをターゲットとした各治療薬全体で一貫しており、さまざまなリアルワールドの臨床経験により裏付けられている。・これらのデータでは、CGRPをターゲットとした治療の有効性および忍容性は、これまでの第1選択治療と同等以上であり、関連する重篤な有害事象はまれであることが示唆されている。　著者らは「CGRPをターゲットとした片頭痛の予防的治療は、他の治療法で効果不十分な場合にとどまらず、第1選択治療として考慮されるべきである」としている。

　化学療法・ペムブロリズマブ併用は、ミスマッチ修復機能（MMR）状況にかかわらず、未治療の進行・再発子宮体がんの全生存期間（OS）を改善する傾向を示した。　進行・再発子宮体がんを対象とした第III相無作為化プラセボ対照NRG GY018試験において、ペムブロリズマブ＋化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル）とペムブロリズマブのシークエンス治療は、MMR状況を問わず主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した1）。米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のRamez Eskander氏は、米国婦人科腫瘍学会（SGO2024）で、NRG GY018試験の副次評価項目の結果（中間解析1）を発表した。・対象：未治療の再発または進行子宮体がん・試験群：ペムブロリズマブ＋化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル） 3週ごと6サイクル→ペムブロリズマブ 6週ごと14サイクルまで（Pembro＋CT群）・対照群：プラセボ＋化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル） 3週ごと6サイクル→プラセボ 6週ごと14サイクルまで（CT群）・評価項目[主要評価項目］治験担当医評価のPFS[副次評価項目］MMR欠損（pMMR）およびMMR正常（dMMR）集団のOS、pMMR およびdMMR集団のPD-L1発現状況、pMMRおよびdMMR集団におけるPD-L1発現状況による治験担当医評価のPFS、MMRステータス別の盲検下独立中央判定（BICR）と治験担当医評価の結果比較　主な結果は以下のとおり。［MMR状況別の結果］・pMMR集団のOS中央値は試験完了度（information fraction）27.2％の時点で、Pembro＋CT群27.96ヵ月、CT群27.37ヵ月と、Pembro＋CT群で良好な傾向であった（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.53～1.17、p＝0.1157）・dMMR集団のOS中央値はinformation fraction18.0％の時点で、Pembro＋CT群、CT群とも未到達だったが、Pembro＋CT群で良好な傾向であった（HR：0.55、95％CI：0.25～1.19、p＝0.0617）［PD-L1発現別の結果］・pMMR、dMMR集団ともにPD-L1陽性（CPS≧1）患者が7割以上（71〜87％）を占めていた。・pMMR集団におけるPFSのHRはPD-L1≧1％患者群で0.59（95％CI：0.43～0.80）、PD-L1＜1％患者群では0.44（95％CI：0.26～0.75）と、PD-L1発現レベルを問わずPembro＋CT群で良好な傾向を示した。・dMMR集団におけるPFSのHRはPD-L1≧1％患者群で0.27（95％CI：0.16～0.47）、PD-L1＜1％患者群では0.30（95％CI：0.11～0.83）と、PD-L1発現レベルを問わずPembro＋CT群で良好な傾向を示した。　対照となるCT群における後治療の免疫療法の割合が高かった（45～55％）にもかかわらず、Pembro＋CT群はOSの改善傾向を示唆した。Eskander氏は、これらの結果は化学療法へのペムブロリズマブの追加を、MMR状態に関係なく進行・再発子宮体がんの1次治療として支持するものだとしている。

　高用量プロゲストーゲン（nomegestrol acetate、クロルマジノン、cyproterone acetate）は、頭蓋内髄膜腫のリスク因子として知られているが、他の多くのプロゲストーゲンのリスクの評価はなされていなかった。French National HealthのNoemie Roland氏らは、今回、新たにmedrogestone、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、promegestoneの長期使用が髄膜腫の過剰なリスクと関連し、プロゲステロン、ジドロゲステロン、子宮内レボノルゲストレル放出システムにはリスクの上昇はみられず安全であることを示した。研究の成果は、BMJ誌2024年3月27日号に掲載された。フランス在住女性の症例対照研究　研究グループは、フランスにおける8種のプロゲストーゲンの使用に関連した頭蓋内髄膜腫のリスクを評価する目的で、全国的な症例対照研究を行った（French National Health Insurance Fund［Cnam］などの助成を受けた）。　症例は、2009年1月1日～2018年12月31日に髄膜腫に対する頭蓋内手術を受けたフランス在住の女性1万8,061例であった。各症例と出生年および居住地域をマッチさせた女性5例ずつを対照とした（合計9万305例）。　全体の平均年齢は57.6（SD 12.8）歳、最も多い年齢層は45～54歳（26.7％）で、次いで55～64歳（26.4％）、65～74歳（21.5％）の順であった。短期使用では差がない　medrogestone（5mg、経口薬）の現使用者は、非使用者に比べ髄膜腫の発生率が高かった（症例群0.2％ vs.対照群0.1％、オッズ比[OR]：3.49、95％信頼区間[CI]：2.38～5.10）。また、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（150mg、注射薬）（0.05％ vs.0.01％、5.55、2.27～13.56）、およびpromegestone（0.125/0.5mg、経口薬）（0.5％ vs.0.2％、2.39、1.85～3.09）の現使用者も、髄膜腫のリスクが増加していた。　これら3剤による髄膜腫のリスク上昇は、いずれも長期（1年以上）の使用によるものであり、短期使用では両群に差を認めなかった。　一方、プロゲステロン（皮下）（症例群0.5％ vs.対照群0.6％、OR：1.11、95％CI：0.89～1.40）、ジドロゲステロン（0.9％ vs.1.1％、0.96、0.81～1.14）、子宮内レボノルゲストレル放出システム（52mg：3.7％ vs.5.1％［OR：0.94、95％CI：0.86～1.04］、13.5mg：0.2％ vs.0.2％［1.39、0.70～2.77］）の3剤については、髄膜腫のリスク上昇はないことを確認した。陽性対照の3剤は高度なリスク上昇　ジエノゲストとヒドロキシプロゲステロンは、これらの投与を受けた人数が少なかったため、結論は得られなかった。　陽性対照としたcyproterone acetate（症例群4.9％ vs.対照群 0.3％、OR：19.21、95％CI：16.61～22.22）、nomegestrol acetate（5.1％ vs.1.2％、4.93、4.50～5.41）、酢酸クロルマジノン（3.5％ vs.1.0％、3.87、3.48～4.30）は、いずれも髄膜腫の高度なリスク上昇を示した。　著者は、「とくに、広く使用されている避妊薬であるメドロキシプロゲステロン酢酸エステル注射薬の使用に関連したリスクの増加と、子宮内レボノルゲストレル放出システムの安全性を確認したことは、重要な新知見である」としている。