言葉の由来肝硬変は英語で“cirrhosis”で、「サロースィス」というような発音になります。語源は、ギリシャ語で「褐色がかった黄色」を意味する“kirrhos”と、「状況」を表す“-osis”という接尾辞を組み合わせた単語です。“cirrhosis”という単語は、フランスのルネ・ラエンネック医師が1819年に発表した論文中で初めて使用されました。病気の肝臓が「褐色がかった黄色」に見えることから、この名前が付けられたとされています。それ以前から肝硬変の病態は認識されており、英国の病理学者たちはその100年ほど前からほかの病名を使用していましたが、かの有名なウィリアム・オスラー医師が1900年代に出版した教科書、“The Principles and Practice of Medicine”で“cirrhosis”の呼称を用いたことから、広く使われるようになったとされています。ちなみにこのラエンネック医師は、皆さんが毎日使っている「あるもの」を発明したことで有名です。それはなんと、聴診器です。当時は患者の身体に直接耳を押し当てる「直接聴診法」が一般的でしたが、ラエンネック医師は子供たちが長い中空の棒を使って遊ぶ様子からインスピレーションを得て、木製の中空の円筒を作成しました。それを患者の胸に押し当てて聴診する「間接聴診法」を開発したのです。彼はその円筒を“stethoscope”（聴診器）と名付け、現代の聴診器の先駆けとなりました。この聴診器の発明に関する論文を1819年に発表したのですが、その論文の中の脚注で使用したのが“cirrhosis”という病名だったのです。興味深い歴史ですね。併せて覚えよう！ 周辺単語黄疸Jaundice腹水Ascites腹水穿刺Paracentesis低アルブミン血症Hypoalbuminemia女性化乳房Gynecomastiaこの病気、英語で説明できますか？Cirrhosis is a condition in which a liver is scarred and permanently damaged. Scar tissue replaces healthy liver tissue and prevents a liver from functioning normally.講師紹介

　中外製薬は2024年4月19日、ALK阻害薬アレクチニブ（商品名：アレセンサ）について、ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する腫瘍切除後の補助療法として、FDAより承認を取得したと発表。　今回の承認は、完全切除ALK陽性NSCLCの術後補助療法を対象とした国際第III相臨床試験であるALINA試験の成績に基づいている。　同試験では、完全切除したStageIB（腫瘍径4cm以上）～IIIA期（UICC/AJCC 第7版）のALK陽性NSCLCにおいて、アレクチニブはプラチナベース化学療法と比較して、再発または死亡のリスクを76％低下させることを示した（ハザード比[HR]：0.24、95％信頼区間[CI]：0.13～0.43、p＜0.001）。探索的解析である中枢神経系（CNS）の無病生存期間についても、アレクチニブはプラチナベース化学療法と比較して、再発または死亡のリスクを78％低下させた（HR：0.22、95%CI：0.08～0.58）。アレクチニブの安全性および忍容性は過去の試験と同様であり、予期せぬ所見は認められなかった。　これらのデータは、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2023）のLate Breaking oral演題として講演発表され、New England Journal of Medicine誌にも掲載された。

　狭小弁輪を伴う重症大動脈弁狭窄症患者において、バルーン拡張型弁を使用した経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）に対する自己拡張型弁を使用したTAVRの12ヵ月時点の臨床アウトカムに関する非劣性、および生体弁機能不全に関する優越性が検証された。米国・ペンシルベニア大学のHoward C. Herrmann氏らSMART Trial Investigatorsが、13ヵ国83施設で実施した無作為化試験「SMall Annuli Randomized To Evolut or SAPIEN Trial：SMART試験」の結果を報告した。狭小弁輪を伴う重症大動脈弁狭窄症患者は、TAVR後に弁の血行動態が低下し、心血管系臨床アウトカムが不良となるリスクが報告されていた。NEJM誌オンライン版2024年4月7日号掲載の報告。2つの主要複合エンドポイントを評価　研究グループは、症候性重症大動脈弁狭窄症で大動脈弁輪面積が430mm2以下の患者を、自己拡張型弁（Evolut PRO/PRO+/FX、Medtronic製）を用いるTAVR群、またはバルーン拡張型弁（SAPIEN 3/3 Ultra、Edwards Lifesciences製）を用いるTAVR群に、1対1の割合で無作為に割り付け、5年間追跡した。　主要エンドポイントは、12ヵ月時の死亡、後遺障害を伴う脳卒中または心不全による再入院の複合（非劣性を評価、非劣性マージン8％）、ならびに12ヵ月時の生体弁機能不全（大動脈弁平均圧較差20mmHg以上、重症prosthesis-patient mismatch［PPM］または中等症以上の大動脈弁逆流症、臨床的弁血栓症、心内膜炎、大動脈弁の再インターベンション）を測定する複合エンドポイント（優越性を評価、片側α＝0.025）とした。　2021年4月～2022年9月に737例が無作為化され、このうち716例がTAVRを受け（as-treated集団）、解析対象集団に組み込まれた。患者背景は、平均年齢80歳、女性が87％、米国胸部外科医学会予測死亡リスク（STS-PROM）スコアの平均値は3.3％であった。自己拡張型弁のバルーン拡張型弁に対する非劣性および優越性を検証　第1の主要エンドポイントである12ヵ月時の死亡、後遺障害を伴う脳卒中または心不全による再入院の複合イベントの発生率（Kaplan-Meier推定値）は、自己拡張型弁群9.4％、バルーン拡張型弁群10.6％であった（群間差：－1.2％、90％信頼区間[CI]：－4.9～2.5、非劣性のp＜0.001）。　第2の主要エンドポイントである12ヵ月時の生体弁機能不全の発生率（Kaplan-Meier推定値）は、自己拡張型弁群9.4％、バルーン拡張型弁群41.6％であった（群間差：－32.2％、95％CI：－38.7～－25.6、優越性のp＜0.001）。　副次エンドポイントについては、12ヵ月時の大動脈弁平均圧較差が自己拡張型弁群で7.7mmHg、バルーン拡張型弁群で15.7mmHg、平均有効弁口面積がそれぞれ1.99cm2および1.50cm2、血行動態的構造的弁機能不全の発生率が3.5％および32.8％、女性における生体弁機能不全の発生率は10.2％および43.3％であった（すべてp＜0.001）。また、30日時点の中等度または重症PPMは、自己拡張型弁群で11.2％、バルーン拡張型弁群で35.3％に認められた（p＜0.001）。　主な安全性エンドポイントは、両群で類似していた。

　テレビや動画の視聴時間が長い成人では、夜間頻尿のリスクが高いとする研究結果が、「Neurourology and Urodynamics」に2月21日掲載された。　温州医科大学付属温嶺病院（中国）のJunwei Wang氏らは、2011～2016年の国民健康栄養調査（NHANES）から、20歳以上の成人1万3,294人のデータを分析。テレビや動画の視聴時間と、夜間頻尿（一晩に2回以上の排尿の必要性）の発生との相関関係について分析した。　多変量解析の結果、テレビや動画の視聴時間が最も長い群では、最も短い群に比べて夜間頻尿のリスクに48％の有意な上昇が認められた。サブグループ解析では、テレビや動画の視聴時間と夜間頻尿の関連に対し、ベースラインの特徴による有意な交互作用は認められなかった。　著者らは「この潜在的な健康リスクに対する社会的な認識が高まれば、人々はテレビや動画の視聴時間にもっと注意を払うようになる。テレビや動画を長時間視聴する人に対し、医療提供者は行動介入の助言を提供し、スクリーン時間を適切に管理するよう促すことができる」と述べている。

　肥満に関連した左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）と2型糖尿病を有する患者に対し、セマグルチドの週1回投与はプラセボ投与と比較し、1年時点で心不全関連の症状と身体的制限の軽減、および体重減少が大きかった。米国・Saint Luke's Mid America Heart InstituteのMikhail N. Kosiborod氏らSTEP-HFpEF DM Trial Committees and Investigatorsが、616例を対象とした無作為化試験の結果を報告した。肥満症と2型糖尿病は、HFpEF患者では一般的にみられ、症状の負荷が大きいことが特徴であるが、2型糖尿病を有する肥満に関連したHFpEFを標的とする治療法は、これまで承認されていない。NEJM誌2024年4月18日号掲載の報告。KCCQ-CSSと体重の変化を比較　研究グループは、BMI値が30以上で2型糖尿病を有するHFpEF患者を無作為に1対1の割合で2群に分け、セマグルチド（2.4mg）を週1回、またはプラセボをそれぞれ52週間投与した。　主要エンドポイントは、カンザスシティ心筋症質問票の臨床サマリースコア（KCCQ-CSS：0～100で数値が高いほど症状と身体的制限が少ない）のベースラインからの変化量、体重のベースラインからの変化率だった。　検証的副次エンドポイントは、6分間歩行距離の変化量と、階層的複合エンドポイント（死亡、心不全イベント、KCCQ-CSSの変化量の差、6分間歩行距離の変化量の差など）、およびC反応性蛋白（CRP）値の変化だった。KCCQ-CSS変化量平均値、セマグルチド群は13.7点、プラセボ群6.4点　2021年6月15日～2022年8月19日に計616例が無作為化された（セマグルチド群310例、プラセボ群306例）。52週時点で投与を受けていた（各群260例）被験者において、セマグルチドの計画用量2.4mgで投与を受けていた被験者は209例（80.4％）、プラセボの同用量投与被験者は248例（95.4％）であった。被験者の年齢中央値は69歳、女性が44.3％、BMI中央値は36.9、KCCQ-CSS中央値は59.4点、6分間歩行距離中央値は280mだった。　KCCQ-CSS変化量の平均値は、セマグルチド群13.7点、プラセボ群が6.4点だった（推定群間差：7.3点、95％信頼区間[CI]：4.1～10.4、p＜0.001）。体重の変化率の平均値は、それぞれ－9.8％、－3.4％だった（推定群間差：－6.4％ポイント、95％CI：－7.6～－5.2、p＜0.001）。　検証的副次エンドポイントの結果も、セマグルチド群がプラセボ群より良好だった。6分間歩行距離の変化量は、群間差の推定値14.3m（95％CI：3.7～24.9、p＝0.008）、階層的複合エンドポイントのwin ratioは1.58（95％CI：1.29～1.94、p＜0.001)、CRP値の変化に対する治療間比の推定値は0.67（95％CI：0.55～0.80、p＜0.001）だった。　重篤な有害事象はセマグルチド群55例（17.7％）、プラセボ群88例（28.8％）で報告された。

　米国・保健指標評価研究所（IHME）のSchumacher氏を中心とするGlobal Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study (GBD) 2021（GBD-21と略記）の研究グループは、1950年から2021年までの72年間に及ぶ世界各国/地域における年齢/性差を考慮した人口動態指標に関する膨大な解析結果を発表した。GBD-21では、72年間における移住、HIV流行、紛争、飢餓、自然災害、感染症などの人口動態に対する影響を解析している。世界の総人口は1950年に25億であったものが2000年には61億、2021年には79億と著明に増加していた。世界の人口増加は2008年から2009年に最大に達し、それ以降はプラトー、2017年以降は減少傾向に転じている。本論評では、GBD-21に示された解析結果を基に、人類の人口動態に多大な影響を及ぼしたと予想される2009～10年の新型インフルエンザ（2009-H1N1）と2019年末から始まった新型コロナ（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2：SARS-CoV-2）両パンデミックの影響に焦点を絞り考察する。新型インフルエンザ・パンデミックの世界人口動態に及ぼした影響　20世紀から21世紀にかけて発生したA型インフルエンザ・パンデミックには、1918年のスペイン風邪（H1N1、致死率：2％以上）、1957年のアジア風邪（H2N2、致死率：0.8％）、1968年の香港風邪（H3N2、致死率：0.5％）、2009年の新型インフルエンザ（2009-H1N1、致死率：1.4％）が存在する。2009-H1N1は、2009年4月にメキシコと米国の国境地帯で発生したが1年半後の2010年8月には終焉した。2009-H1N1は、北米鳥H1、北米豚H1N1、ユーラシア豚H1N1、ヒトH3N2由来のRNA分節が遺伝子交雑（再融合）を起こした特異的な4種混合ウイルスである。2009-H1N1は8個のRNA分節を有するが、そのうち5個は豚由来、2個は鳥由来、1個がヒト由来であった。　GBD-21で提示された世界の人口動態データは1950年以降のものであるので、スペイン風邪を除いたアジア風邪、香港風邪、2009-H1N1によるパンデミックの世界人口動態に対する影響を解析することができる。GBD-21の解析結果を見る限り、世界の総人口、平均寿命、小児死亡率、成人死亡率などにおいて各インフルエンザ・パンデミックに一致した特異的変動を認めなかった。　2009-H1N1によるパンデミック時のPCRを中心とする検査確定致死率は1.4％であり、1950年以降に発生したインフルエンザ・パンデミックの中では最も高い。にもかかわらず、2009-H1N1が世界の人口動態に有意な影響を及ぼさなかったのは、それまでの季節性インフルエンザに対して開発された抗ウイルス薬オセルタミビル（商品名：タミフル、内服）とザナミビル（同：リレンザ、吸入）が2009-H1N1に対しても有効であったことが1つの要因と考えられる。宿主細胞内で増殖したインフルエンザが生体全体に播種するためにはウイルス表面に発現するNeuraminidase（NA）が必要であり、抗ウイルス薬はNAの作用を阻害しウイルス播種を阻止するものであった。2009-H1N1のNAはユーラシア豚由来であったが、ヒト型季節性インフルエンザに対して開発された抗ウイルス薬は2009-H1N1の播種を抑制するものであった。有効な抗ウイルス薬が存在したことが2009-H1N1の爆発的播種を阻止し、パンデミックの持続を1年半という短期間に限定できたことが2009-H1N1によるパンデミックによって世界の人口動態が著明な影響を受けなかった要因の1つであろう。本邦では2009-H1N1パンデミック時に抗ウイルス薬が臨床現場で積極的に使用され、その結果として、本邦の2009-H1N1関連致死率が先進国の中で最低に維持されたことは特記すべき事実である。　2009-H1N1パンデミックは1年半という短い期間で終焉したので、パンデミック期間中に予防ワクチンの問題が積極的に議論されることはなかった。しかしながら、2010年以降、2009-H1N1は従来のA型季節性インフルエンザであったソ連株H1N1を凌駕し季節性A型インフルエンザの主要株となった。それに伴い、2015年以降、A型の2009-H1N1株とH3N2株、B型の山形系統株とビクトリア系統株を標的とした4価ワクチンが予防ワクチンとして導入された。　上記以外に20世紀後半から21世紀にかけて高病原性鳥インフルエンザH5N1（1997年発生、致死率：60％）、高病原性鳥インフルエンザH7N9（2013年発生、致死率：30％）などが注目された時期もあったが、これらのウイルスのヒトへの感染性は低く人間界でパンデミックを惹起するものではなかった。新型コロナ・パンデミックの世界人口動態に及ぼした影響　SARS-CoV-2は、2019年末に中国・武漢から発生した野生コウモリを自然宿主とする新たなコロナウイルスである。WHOは2020年1月に世界レベルで懸念される公衆衛生上の“緊急事態宣言”を新型コロナに対して発出した。WHOの緊急事態宣言は2023年5月に解除された。すなわち、新型コロナの緊急事態宣言は新型インフルエンザのパンデミックに比べて長く、3年半持続したことになる。WHOは新型コロナ感染症に対して“パンデミック”という表現を正式には用いていないが、本論評では新型インフルエンザとの比較のため“緊急事態宣言”を“パンデミック”と置き換えて記載する。　ヒトに感染し局所的に健康被害をもたらしたコロナウイルスには、SARS-CoV-2以外に2002年のキクガシラコウモリを自然宿主とするSARS-CoV（致死率：9.6％）と2012年発生のヒトコブラクダを自然宿主とするMERS-CoV（Middle East respiratory syndrome coronavirus、致死率：34％）が存在する。しかしながら、これらのコロナウイルスのヒトへの感染性は低く、人間界でパンデミックを起こすものではなかった。　GBD-21の解析データによると、2020年と2021年の2年間における世界の推定総死亡者数は1億3,100万人、うち新型コロナに起因するものが1,590万人であった。WHOから報告されたPCRを中心とした検査確定新型コロナによる世界総死亡者数は、2024年3月の段階で704万人であり、2021年末ではこの値より有意に少ない死亡者数と考えられ、GBD-21で提出された推定値と大きく乖離していることに注意する必要がある。GBD-21の死亡者数データにはウイルス感染の確定診断がなされていない症例が含まれ、死亡者数の過大評価、逆にWHOの報告は厳密であるが故に死亡者数が過小評価されている可能性がある。両者の中間値が新型コロナによる死亡者数の真値に近いのかもしれない。　以上のようにGBD-21の報告には問題点が存在するが、本報告が提出した最も重要な知見は、2020年から2021年の2年間における5歳から25歳未満の群（小児、青少年、若年成人）の死亡率が他年度の値と同等であったのに対し、25歳以上の成人死亡率が明確に増加していたことを示した点である。以上の解析結果は、新型インフルエンザ・パンデミックとは異なり、新型コロナ・パンデミックは世界の人口動態、とくに、成人の人口動態に重要なインパクトを与えたことを意味する。　新型コロナの遺伝子変異は活発で、2020年度内は武漢原株と武漢原株のS蛋白614位のアミノ酸がアスパラギン酸（D）からグリシン（G）に変異したD614G株が中心であった。2021年にはアルファ株（英国株）、ベータ株（南アフリカ株）、ガンマ株（ブラジル株）、デルタ株（インド株）と変異/進化を繰り返し、2022年以降はオミクロン株が中心ウイルスとなった。以上の変異株はウイルスが生体細胞に侵入する際に重要なウイルスS蛋白の量的/質的に異なる遺伝子変異によって特徴付けられる。2024年現在、オミクロン株から多数の派生株が発生している（BA.1、BA.2、BA.4/5、BQ.1、BA.275、XBB.1.5など）。すなわち、GBD-21に示されたデータは武漢原株からデルタ株までの影響を示すものであり2022年以降のオミクロン株による影響は含まれていない。先進国の疫学データは、デルタ株最盛期まではウイルスの変異が進むほど新型コロナの病原性が上昇していたことを示唆している。すなわち、GBD-21に示された2020年を含む2年間における世界全体での成人死亡率の有意な上昇は、武漢原株からデルタ株に至るウイルスによってもたらされた結果である。　本邦独自のデータを基に考察すると（厚生労働省：新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード、2022年3月2日）、デルタ株時代の致死率が4.25％であったの対し、オミクロン株初期の致死率は0.13％と有意に低値であった。しかしながら、オミクロン株初期における年齢別死亡率は、30歳未満の群で低いのに対し30歳以上の群では有意に高く、GBD-21で示されたデルタ株最盛期までの傾向と一致した。オミクロン株最盛期における世界の年齢別死亡率がどのような動態を呈するかは興味深いものであり、2022年以降の世界人口動態に関する解析が待たれる。　新型コロナの変異に伴う感染性と病原性の増強は、ウイルス自体の性状変化に起因するものであることは間違いない。しかしながら、それらを修飾した因子として、抗ウイルス薬、予防ワクチンの開発遅延の問題を考慮する必要がある。人類の歴史にあって、コロナが世界的規模の健康被害をもたらしたのは2019年以降のパンデミックが初めてであった。そのため、パンデミック発症時点では新型コロナに特化した抗ウイルス薬、予防ワクチンの開発はほぼ“ゼロ”の状態であった。しかしながら、その後、多数の抗ウイルス薬、予防ワクチンが非常に短期間の間に開発が進められた。抗ウイルス薬の1剤目として、2020年5月、米国FDAはエボラ出血熱に対して開発されたRNA polymerase阻害薬レムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注）の新型コロナに対する緊急使用を承認した。2剤目として、2021年11月、英国医薬品・医療製品規制庁（MHRA）はRNA依存RNA polymerase阻害薬モルヌピラビル（同：ラゲブリオカプセル、内服）を承認した。3剤目として、2021年12月、米国FDAは3CL protease（Main protease）阻害薬であるニルマトレルビル・リトナビル（同：パキロビッドパック、内服）の緊急使用を承認した。上記3剤は、少なくとも初期のオミクロン株（BA.1、BA.2）に対しても有効であった。上記3剤に加え、本邦ではニルマトレルビル・リトナビルと同様に3CL protease阻害薬であるエンシトレルビル（同：ゾコーバ、内服）が、2022年11月、緊急使用が承認された。いずれにしろ、GBD-21のデータ集積時に使用できた主たる抗ウイルス薬はレムデシビルのみであった。　新型コロナに対する予防ワクチンも2020年初頭から大車輪で開発が進められ、遺伝子ワクチン、蛋白ワクチン、不活化ワクチンなど170種類以上のワクチンがふるいに掛けられた。それらの中で現在のオミクロン株時代にも生き残ったワクチンは2種類のmRNAワクチンであった（ファイザー社のBNT162b2系統［商品名：コミナティ系統］とモデルナ社のmRNA-1273系統［同：スパイクバックス系統］）。話を簡単にするため本邦における成人に対するmRNAワクチンについてのみ考えていくと、武漢原株対応1価ワクチンに対する厚労省の認可は2021年春、オミクロン株BA.4/5対応2価ワクチン（武漢原株＋BA.4/5）に対する認可は2022年秋、オミクロン株XBB.1.5対応1価ワクチンの認可は2023年夏であった。GBD-21に示されたデータは武漢原株対応1価ワクチンが使用された時期のものであり、デルタ株に対する予防効果は十分なものではなかった。すなわち、GBD-21のデータ集積がなされた2021年まででは、その時期の優勢株（アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株）の強い病原性に加え、抗ウイルス薬、予防ワクチンが共に不十分であったこともデータの修飾因子として作用していた可能性を否定できない。

　睡眠は、身体的および精神的な健康を維持するうえで重要な役割を果たしている。精神科を受診する外来患者は、不眠症を呈していることが多いが、各精神疾患における不眠症と抑うつ症状との関連は、依然として不明なままであった。また、不眠症と外来治療継続との関係についての研究も十分とはいえない。昭和大学の鎌田 行識氏らは、さまざまな精神疾患患者における抑うつ症状と不眠症には強い相関があると仮説を立て、不眠症が外来受診の継続率に及ぼす影響を評価した。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2024年3月27日号の報告。　対象は、2021年6月～2023年3月に昭和大学病院附属東病院の精神神経科外来を初めて受診し、1年間継続して外来受診した患者。臨床的特徴の評価には、うつ病自己評価尺度（SDS）およびアテネ不眠症尺度（AIS）を用いた。精神神経科受診外来患者の不眠症状と抑うつ症状を初診時および1年後に評価した。また、不眠症と関連する因子および外来治療継続率に関連する因子についても検討を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象患者1,106例のうち、70％以上が初診時に不眠症を呈していることが明らかとなった。・1年間外来治療が継続した患者は137例であり、AISスコアが9ポイントから5ポイントに改善がみられた。・多変量解析では、抑うつ症状と不眠症のSDS項目がAIS改善に影響を及ぼす交絡因子であることが示唆された。　著者らは、「精神科を初めて受診した患者の70％は不眠症を呈していた。また、1年間外来治療を継続した患者は12.4％にとどまることが明らかとなった。外来治療を継続していた患者の多くは睡眠状態が改善したことを考慮すると、外来受診の継続は睡眠状態改善の重要な決定因子であることが示唆される」としている。

血液や腫瘍から集めたがん細胞で多ければ125の承認薬一つひとつを新たな手法で検討し、ゲノム解析結果も加味して患者ごとに割り出した薬の組み合わせによる個別化がん治療が、米国のフロリダ国際大学（FIU）の研究者らによる試験で有望な成績を収めています1）。個別化治療で最も多く使われている手段は患者のがんのDNA解析です。昔ながらの方法で数千もの遺伝子を解析するには何週間もかかります。辛抱強く待ってその結果をようやく手にしたところで、治療手段が結局わからず仕舞いということもありえます。ゲノム解析結果のみをよりどころとして治療方針が決まったところでそれが有益であることは少ないようで、最近の報告によると成人患者のわずか10例に1例ほどに限られるようです2）。小児患者でのその割合はもっと低いでしょう。FIUのDiana Azzam氏らのチームが手掛ける個別化治療でもゲノム解析が実施されます。しかしそれだけではなく、患者の血液や腫瘍検体から集めた生きたがん細胞を使って承認薬の効果のほどを検討する薬剤感受性検査（drug sensitivity testing：DST）も含みます。Azzam氏らによる試験には再発/治療抵抗性の難儀な固形がんや血液がんの小児患者25例が組み入れられ、それらのうち21例がDSTでの薬のふるい分けを受け、20例はゲノム解析も行いました。DSTの結果判明までの日数の中央値は血液がんで9日、固形がんで10日でした。ゲノム解析の結果判明までの中央値は約27日です。最終的に6例がDSTとゲノム解析の両方に基づく治療を受け、それら6例中5例は奏効し、無増悪生存期間（PFS）は前治療を1.3倍上回りました。また、DSTとゲノム解析に基づかない治療を受けた8例にも勝りました。それら8例で奏効したのはわずか1例のみでした。とくに有効だった「患者番号13」FIUのニュースでは同試験の被験者の1人であるLogan Jenner君の経過が紹介されています。試験でLogan君は患者番号13（EV013）という扱いでした。しかし、Azzam氏は後にEV013がLogan君であることを知ることになります。そのきっかけはAzzam氏が出席した会（Live Like Bella Pediatric Cancer Research Symposium）でのことです。同会にたまたま居合わせたLogan君の母親がAzzam氏に「息子がどうやら試験に参加していたと思う」と話しかけ、その後の短い会話でAzzam氏はEV013がLogan君であることを悟りました。どの試験もそうであるように、患者の個人情報は厳重に保護されており、Azzam氏にとってほかの被験者はおそらく今後も匿名のままです。その出来事があった後にLogan君はFIUのAzzam氏の研究室を訪問し、いまやAzzam氏の研究室にいつでも出入りできる身となっています。Logan君、すなわちEV013はDSTとゲノム解析に基づく治療がとりわけ奏効した例として論文中でも特記されています。Logan君は3歳のときに急性骨髄性白血病（AML）と診断され、化学療法と骨髄移植を受けて、ひとまずは150日間の寛解期間を過ごしました。しかし運命は残酷で、それから14ヵ月が過ぎた5歳のときに再発に見舞われます。Logan君の担当医のMaggie Fader氏はほかでもないAzzam氏とともに試験を率いた1人で、より最適な治療を求めてLogan君を試験に招きました。Logan君には手の打ちようがある（clinically actionable）FLT3-ITD変異がありました。そこでどのFLT3阻害薬を使うべきかがDSTで検討され、ソラフェニブやポナチニブに比べてmidostaurinがより効果的と判明しました。また、midostaurinと併用する化学療法はフルダラビンとシタラビンで事足り、心毒性が知られるイダルビシンは不要と示唆されました。さらに、ステロイドによる急な細胞増殖が認められたことからその使用が省かれました。DSTとゲノム解析なしでは成し得なかったそのような治療方針の甲斐あって、Logan君は2年を超えてがんなしの生活を過ごせています。ゲノム解析に加えてDSTも行ってそれぞれの患者ごとに治療をあつらえることの力の程をLogan君の経過は見せつけました1）。Azzam氏らによる個別化医療の取り組みは歩みを進めており、小児に加えて成人も参加しているより大規模な臨床試験が進行中です。Logan君が笑って遊んでいるのを見るにつけ、がん治療の革新に向けてわれわれは正しい道を進んでいることを知る、とAzzam氏は言っています3）。参考1）Acanda AM, et al. Nat Med. 2024;30:990-1000. 2）O'Dwyer PJ, et al. Nat Med. 2023;29:1349-1357.3）New approach helped Patient 13 reach remission － could it revolutionize how cancer is treated? / Florida International University

　米国では、食品医薬品局（FDA）の迅速承認を受けたがん治療薬の多くは、承認から5年以内に全生存期間（OS）または生活の質（QOL）に関して有益性を示せず、確認試験で臨床的有用性を示したのは半数に満たないことが、米国・ハーバード大学医学大学院のIan T. T. Liu氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年4月7日号で報告された。米国FDAが2013～23年に迅速承認したがん治療薬を調査　研究グループは、FDAによる迅速承認を受けたがん治療薬が最終的に臨床的有用性を示すかを確認し、通常承認への転換の根拠を評価する目的でコホート研究を行った（Arnold Ventures and the Commonwealth Fundの助成を受けた）。　迅速承認は、満たされない医療ニーズのある重篤な疾患の特定の治療薬について、代替評価項目の改善に基づいて承認を許可する優先審査制度。迅速承認を受けた医薬品の製造企業は、有効性を確認するために臨床評価項目の評価を行う承認後臨床試験の実施を求められる。　本研究では、公開されているFDAのデータを用いて、2013～23年に迅速承認されたがん治療薬を特定し検証した。確認試験で臨床的有用性を示したのは43％　2013～23年に129件のがん治療薬とその適応症の組み合わせが迅速承認を受けた。このうちQOLとOSの解析を行い、追跡期間が5年以上（2013～17年に承認）の適応症は46件（1次解析）で、そのうち通常承認へ変更された適応症は約3分の2（29件［63％］）であり、10件（22％）は取り下げとなり、7件（15％）は6.3年（中央値）の時点で追跡を継続中であった。　確認試験で臨床的有用性を示したのは46件中20件（43％）であり、半数に満たなかった。取り下げまでの期間は9.9年から3.6年に短縮し、通常承認までの期間は1.6年から3.6年に延長した。患者に明確な情報提供を　通常承認への変更の決定を支持するエビデンスに焦点を当てた2次解析では、2013～23年に迅速承認を受けたがん治療薬と適応症の組み合わせは66件で、このうち48件（73％）が通常承認へ変更され、18件（27％）は取り上げられた。　通常承認へ変更された48件のうち、19件（40％）はOSを根拠とし、21件（44％）は無増悪生存期間、5件（10％）は奏効率（ORR）＋奏効期間、2件（4％）はORRに基づくものであり、残りの1件（2％）は確認試験で有効性が示されなかったにもかかわらず通常承認を受けていた。　また、迅速承認と通常承認の適応症を比較すると、48件中18件（38％）は変更がなかったが、30件（63％）は適応症が異なっていた（たとえば、より早期の治療ラインへの変更など）。　著者は、「迅速承認は有用と考えられるが、がん治療薬の中には患者の延命やQOLの改善という有益性を示すことができないものもある。患者には、迅速承認制度の利用や患者中心の臨床アウトカムにおいて、有益性を示さないがん治療薬について明確に情報提供を行うべきである」としている。

　心筋梗塞（MI）は心筋細胞障害に基づいて4つの病期に分類され、最終的には心筋細胞死と微小血管死に至るとした専門家の共同声明が、「Canadian Journal of Cardiology（CJC）」に10月28日掲載された。　Northern Ontario School of Medicine University（カナダ）のAndreas Kumar氏らは、再灌流療法を伴うアテローム性MIに関する数十年にわたるデータに基づいた、カナダ心臓血管協会の急性MI分類について概説した。　同分類において、段階的に悪化する心筋細胞障害の4つの病期が特定された。すなわち、（1）心筋細胞壊死がないまたは最小限である防がれた心筋梗塞（aborted MI）、（2）明らかな心筋細胞壊死があるが微小血管障害はないMI、（3）心筋細胞壊死と微小血管機能障害に起因する微小血管閉塞（no-reflow）、（4）心筋細胞と微小血管の壊死による再灌流出血である。障害が進行すると、リモデリングが悪化し、臨床上の有害転帰が増加することが、臨床研究で認められている。微小血管障害は特に重要であり、出血性MIは梗塞の拡大と機械的合併症のリスクにつながる。　Kumar氏は、「新しい分類は、組織損傷の段階によって心筋梗塞を区別するのに役立ち、医療提供者は不整脈、心不全、死亡に対する患者のリスクをより正確に推定できるようになる。カナダ心臓血管協会の急性心筋梗塞分類は、最終的に心筋梗塞患者のより良い治療、より良い回復、より良い生存率につながると期待されている」と述べている。　なお複数人の著者が、産業界との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　心不全リスクが高い急性心筋梗塞後の患者に対し、エンパグリフロジンによる治療はプラセボ治療との比較において、入院を要する初回心不全または全死因死亡リスクの有意な低下にはつながらなかった。米国・Baylor Scott and White Research InstituteのJaved Butler氏らが、無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。先行研究でエンパグリフロジンは、心不全を有する患者、心血管リスクの高い2型糖尿病患者、慢性腎臓病（CKD）患者において心血管アウトカムを改善することが示されていたが、急性心筋梗塞後の患者における安全性および有効性は不明であった。NEJM誌オンライン版2024年4月6日号掲載の報告。心不全による入院または全死因死亡の複合イベントを対プラセボで評価　本試験はevent-driven二重盲検法にて実施された。急性心筋梗塞を呈し入院中で心不全リスクの高い患者を、入院後14日以内に標準治療に加えてエンパグリフロジン10mg/日またはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。なお、両群とも治験責任医師の判断により、非盲検下でエンパグリフロジンまたはほかのSGLT-2阻害薬への切り替えを可とした。　主要エンドポイントは心不全による入院または全死因死亡の複合で、time-to-first-event解析にて評価した。　2020年12月～2023年3月に、22ヵ国451施設で6,610例がスクリーニングを受け、6,522例（エンパグリフロジン群3,260例、プラセボ群3,262例）が無作為化された。　入院から無作為化までの期間中央値は5日（四分位範囲：3～8）。ベースラインにおける両群の患者特性は類似しており、65歳以上（患者の50.0％）、2型糖尿病（31.9％）、三枝冠動脈疾患（31.0％）の患者が多くみられた。約75％が無作為化時にST上昇型心筋梗塞（STEMI）を呈し、89.3％の患者に血行再建術が実施された。　エンパグリフロジン群で684例（21.2％）、プラセボ群で716例（22.2％）が死亡以外の理由で試験薬が中断された。試験期間中に436例（6.7％）が非盲検でSGLT2阻害薬の投与を開始した（エンパグリフロジン群201例［6.2％］、プラセボ群235例［7.2％］）。　主要エンドポイントの発生について、6,328例（97.0％）を試験の最後まで追跡し、6,467例（99.2％）のバイタルデータを試験終了時に入手した。追跡期間中央値17.9ヵ月、ハザード比は0.90　追跡期間中央値17.9ヵ月において、心不全による初回入院または全死因死亡は、エンパグリフロジン群267例（8.2％）、プラセボ群298例（9.1％）で報告された。100患者年当たりのイベント数は、それぞれ5.9件と6.6件であった（ハザード比[HR]：0.90、95％信頼区間[CI]：0.76～1.06、p＝0.21）。　主要エンドポイントの項目別にみると、心不全による初回入院は、エンパグリフロジン群118例（3.6％）、プラセボ群153例（4.7％）（HR：0.77、95％CI：0.60～0.98）、全死因死亡は、それぞれ169例（5.2％）、178例（5.5％）（0.96、0.78～1.19）であった。　有害事象は両群間で同程度に認められ、エンパグリフロジンの安全性プロファイルは既知のものと同様であった。

孤食は高齢者の自殺リスクillustACより使用日本は比較的自殺が多い国であり、とくに高齢者の自殺が多いとされています。私は、独りで食事をすることはそんなに寂しいとは思いませんが、高齢になってくると、どうやら孤食は自殺のリスク要因になるようです。社会的孤立と高齢者の自殺リスクの関連を明らかにするため、日本の12の自治体に住む65歳以上の高齢者約4.6万人を対象に、7年間の追跡調査を行った大規模な前向きコホート研究を紹介しましょう。Saito M, et al.Social disconnection and suicide mortality among Japanese older adults: A seven-year follow-up study.Soc Sci Med. 2024 Mar 11;347:116778.この調査でわかったことは、孤食が自殺リスクを高めるということです。抑うつなどの交絡因子で調整しても、独りで食事をする高齢者は、誰かと一緒に食事をする高齢者と比べて、自殺リスクが2.81倍高いことが示されました（ハザード比：2.81、95％信頼区間：1.47～5.37）。社会的孤立の指標が重なるほど自殺リスクが上昇していき、複数項目が該当する孤立者は自殺リスクが非常に高いという結果になりました。このことから、日本では毎年約1,800人の高齢者が「孤食に関連した自殺」で亡くなっている可能性があると書かれています。社会のつながりが大事だよ、と言いながらも、お隣さんのことを気にかける人は減っており、マンションなどでは隣に誰が住んでいるか知らないこともある時代です。何か解決策があればよいのですが、SNSを使った試みや、体操・サロンなどの充実くらいしか思いつきません。ただ、「自宅に閉じこもっているほうが精神的にラクだ」と思っている人は、他者との関わりをそもそも持とうとしないので、根本的に行政などが解決策を講じることは難しいかもしれませんが…。

　抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）モノクローナル抗体は、片頭痛治療の選択肢を大きく変えた。しかし、日本ではCGRP関連新規片頭痛治療薬ガイドライン（1ヵ月当たりの片頭痛日数［MMD］が4日以上および予防的治療の失敗が1回以上）はよく知られているものの、抗CGRP抗体のリアルワールドでの使用および関連する頭痛ケアの状況については、よくわかっていない。慶應義塾大学の滝沢 翼氏らは、日本における抗CGRP抗体の使用経験および使用の意思決定について、調査を行った。The Journal of Headache and Pain誌2024年3月15日号の報告。　日本頭痛学会会員を対象にオンライン調査を実施し、抗CGRP抗体の使用経験およびその使用に関連する意思決定方法について調査した。　主な結果は以下のとおり。・回答者397例中320例が抗CGRP抗体を使用していた。・抗CGRP抗体を推奨するうえで、過去の予防的治療失敗回数の閾値は、2回（170例、54.5％）が最も多く、次いで1回（64例、20.5％）であった。・MMDの閾値は、4以上71例（22.8％）、6以上68例（21.8％）、8以上76例（24.4％）、10以上81例（26.0％）であった。・回答者は3ヵ月後に治療効果を評価する傾向があった（反復性片頭痛：217例、69.6％、慢性片頭痛：188例、60.3％）。・抗CGRP抗体のコストが処方制限の要因と考えられ、多くの回答者は、抗CGRP抗体に対するさまざまな要求（27.7％）、治療反応者が抗CGRP抗体を中止する最も多い理由（24.4％）を挙げていた。　著者らは、「日本において抗CGRP抗体は、多くの場合、予防的治療の失敗が2回以上、次いで1回以上であった。MMDは、ほとんどが4～10の範囲で使用されていた。また、抗CGRP抗体の使用に際しては、コストへの懸念が挙げられる」と報告した。

　メトホルミンは、糖尿病管理のほかにがんリスクを低下させる可能性が報告されている。今回、米国・国立がん研究所（NCI）のLauren O'Connor氏らが、メトホルミン使用とがんリスクの関連を包括的系統的レビューとメタ解析により検討した。その結果、消化器がん、泌尿器がん、血液腫瘍のリスク低下との関連が示唆された。しかしながら、有意な出版バイアスがみられたことから信頼性には限界があるという。Journal of the National Cancer Institute誌2024年4月号に掲載。　本研究では、PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Scopusにおける開始から2023年3月7日までの研究の中から、メトホルミンが「使用歴あり」または「使用あり」に分類され、がんの診断をアウトカムとした研究を同定した。論文の質はNational Heart, Lung, and Blood Instituteのガイドラインを用いて評価し、出版バイアスはEgger検定、Begg検定、ファンネルプロットを用いて評価した。統合相対リスク（RR）推定値はランダム効果モデルを用いて算出し、感度分析は1つ抜き交差検証により行った。　主な結果は以下のとおり。・がん罹患情報を有する166研究をメタ解析に含めた。・症例対照研究（RR：0.55、95％信頼区間[CI]：0.30～0.80）および前向きコホート研究（RR：0.65、95％CI：0.37～0.93）において、メトホルミン使用によるがん全体のリスク低下が観察された。・がん種別のリスクについては、消化器がん（RR：0.79、95％CI：0.73～0.85）、泌尿器がん（RR：0.88、95％CI：0.78～0.99）、血液腫瘍（RR：0.87、95％CI：0.75～0.99）のリスク低下と関連していた。・統計学的に有意な出版バイアスがみられた（Egger p＜0.001）。　本結果から、著者らは「メトホルミンは多くのがん種のリスク低下と関連している可能性があるが、異質性が高く、出版バイアスの恐れもあるため、これらの結果の信頼性には限界がある」とし、「がん予防におけるメトホルミンの有用性をよりよく理解するためには、非糖尿病集団での追加研究が必要である」とした。

　加糖飲料や人工甘味料入りの飲料を飲み過ぎると、心房細動になりやすくなる可能性を示唆するデータが報告された。上海交通大学医学院附属第九人民医院（中国）のNingjian Wang氏らの研究によるもので、詳細は「Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology」に3月5日掲載された。　甘味飲料の摂取量が一部の心血管代謝疾患のリスクと関連のあることは知られているが、心房細動との関連はこれまで明らかにされていない。心房細動は不整脈の一種で、自覚症状として動悸やめまいなどを生じることがある。ただしより重要なことは、心房細動では心臓の中に血液の塊（血栓）が形成されやすくなって、その血栓が脳の動脈に運ばれて脳梗塞が起きてしまうリスクが高い点にある。このタイプの脳梗塞は梗塞の範囲が広いことが多く、重症になりやすい。　Wang氏らは、英国の一般住民対象大規模疫学研究「UKバイオバンク」のデータを用いて、加糖飲料（SSB）、人工甘味料入り飲料（ASB）、および果汁100％フルーツジュース（PJ）の摂取量と心房細動のリスクを、遺伝的素因を考慮に入れて検討した。解析対象は、ベースライン時に心房細動がなく、遺伝子関連データがあり、かつ24時間思い出し法による食事摂取アンケートに回答していた20万1,856人。中央値9.9年の追跡期間中に、9,362人が心房細動の診断を受けていた。　交絡因子を調整後、SSBを摂取しない人に比べて週に2リットル超摂取している人は、心房細動のリスクが10％高いことが示された〔ハザード比（HR）1.10（95％信頼区間1.01～1.20）〕。同様に、ASBを摂取しない人に比べて週に2リットル超摂取している人は、心房細動のリスクが20％高かった〔HR1.20（同1.10～1.31）〕。一方、PJを摂取しない人に比べて週に1リットルを超えない範囲で摂取している人は、心房細動のリスクが8％低いことが分かった〔HR0.92（同0.87～0.97）〕。心房細動の遺伝的素因の有無で層別化した解析の結果、有意な交互作用は観察されなかった。　この結果について論文の筆頭著者であるWang氏は、「さまざまな種類の飲料を摂取している人がいて、飲料以外の食事の影響も否定できないことから、ある飲料が別の飲料よりも心房細動のリスクが高いと明確に結論付けることはできない」としている。とは言え、「これらの結果に基づけば、可能な限りSSBやASBの摂取を避けることが推奨される。また、『低糖』や『低カロリー』とうたったASBには、潜在的な健康リスクを引き起こす可能性があり、それらを健康的な飲み物だとは考えないでほしい」と付け加えている。　SSBが心房細動のリスクを高めるメカニズムとしてWang氏は、糖負荷によるインスリン抵抗性の亢進が2型糖尿病発症リスクを高め、その2型糖尿病は心房細動のリスク因子であることを考察として述べている。またASBについては、サッカリンなどの人工甘味料に対して体が特異的に反応する可能性があるという。

　2型糖尿病の寛解diabetes remissionは、これまで夢物語であったが、近年は現実のものとなっている。寛解の定義は疾患により異なるが、2型糖尿病においては血糖降下薬を使用せずにHbA1c＜6.5％が3ヵ月以上維持できた状態を寛解と定義している1）。契機となったのはDiRECT（Diabetes Remission Clinical Trial）研究で、15kg以上の減量により肥満2型糖尿病患者の86％が寛解したと報告されたことである2）。この報告はかなりの衝撃であり、付属論評のタイトルも”Remission of type 2 diabetes: mission not impossible”であった3）。　DiRECT研究は、超低カロリー食very low calorie diet VLCDを基本とした生活習慣改善プログラムを使用していた。カロリー制限が減量において最重要であるのは当然であるが、現実的にはなかなか難しい。そこで従来から減量目的で実施されていたのが肥満外科手術bariatric surgeryである。2型糖尿病患者における肥満外科手術の有効性を検討したRCTは複数あるが、すべて単施設からの報告であり、症例数、観察期間も限られていた。そこで本研究グループは、Alliance of Randomized Trials of Medicine versus Metabolic Surgery in Type 2 Diabetes （ARMMS-T2D） consortiumを立ち上げ、統合解析を実施した。追跡開始3年後の解析結果は、すでに報告されており4）、本論文はその7年または12年後の追跡結果である。主要評価項目であるベースラインからのHbA1cの変化量は薬物療法・生活習慣改善群に比較して肥満外科手術群で有意に大であった。さらに副次評価項目である2型糖尿病の寛解率も、薬物療法・生活習慣改善群vs.肥満外科手術群で、7年後で6.2％ vs.18.2％（p＝0.02）、12年後で0.0％ vs.12.7％（p＜0.001）であり肥満外科手術群で有意に大であった。　本統合解析に含まれた4つのRCTが実施されたのは2007年から2013年にかけてであり、当時はGLP-1受容体作動薬のセマグルチドもチルゼパチドも市場に登場していなかった。両薬剤の体重減少効果は肥満外科手術に匹敵するものがあり、仮りに同様のRCTを現時点で実施すれば結果は異なったかもしれない。しかし両薬剤共に薬剤中止後ほぼ1年で体重が元に戻ることが明らかにされており5,6）、体重減少を維持するためには継続使用が必要である。一部の患者ではあるが、肥満外科手術後10年以上にわたり2型糖尿病の寛解が維持できることが示されたのは大きな一歩といえるだろう。■参考文献1）Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2021;44:2438-2444.2）Lean ME, et al. Lancet. 2018;391:541-551.3）Uusitupa M. Lancet. 2018;391:515-516.4）Kirwan JP, et al. Diabetes Care. 2022;45:1574-1583.5）Rubino D, et al. JAMA. 2021;325:1414-1425.6）Aronne LJ, et al. JAMA. 2024;331:38-48.

3月29日に大阪市内で開かれた紅麹サプリの健康被害に関する記者会見。冒頭でテレビ朝日の報道ステーションのキャスター下村 彩里氏の質問以降も、この時点で一切可能性として名前が挙がっていなかった原因物質に関する質問が相次いだ。以下、質問に対する小林製薬側の回答を会見での質疑応答の順に抜粋する。＊梶田氏、渡邊氏とは、それぞれ同社の梶田 恵介氏（ヘルスケア事業部食品カテゴリー カテゴリー長）、渡邊 純氏（執行役員/信頼性保証本部 本部長）のこと。「（原因の可能性がある）想定していない成分は、だいぶ構造体は見えていますが、国の研究機関とともに解明を進めていきたいというふうに考えております。紅麹と言われる原料にはさまざまな成分が入っており、今回の想定していない成分と何らかの相互作用で悪影響を及ぼした可能性も現在は否定できない。（国の研究機関との連携による原因確定までは）プランが私どものほうにはまだ見えていないので、現時点は迅速に対応をしていくと回答させていただく」（梶田氏）「未知の成分と紅麹由来の成分が新しい生成物を引き起こしたことを否定はできないが、可能性は限りなく少ないと思っている。何か新しい成分が入ったことは、推定はしているが、国の研究機関とともにわれわれの持っている情報を提供しながら、迅速に解決に向けて進めていきたい」（梶田氏）「一刻も早く原因物質を特定し、それが疾患を起こしていたことを明確にしたいのですが、そこが非常に難しく、特定して発表するに至らないところ」（渡辺氏）「環状構造体ということしかわかっていないので、実際にはこれから論文調査を本格的に進めて解明していく計画」（梶田氏）「さまざまな構造体がわれわれの中では仮説があり、それぞれの腎疾患との関連性に大小がある。その1つには、そういう（腎疾患と関連がある）ものがあるが、それと今回の健康被害を紐付けてよいのか、われわれではまだ判断できていない」（梶田氏）質疑当初、原因物質についてはかなり暗中模索のようにも思えたが、「論文検索」や「仮説」などから、かなり絞り込まれているのがわかる。この時点で私自身は、小林製薬側は可能性の高い原因物質を1～2種類くらいに絞り込んでいるのではないと考えていた。というのもこの会見に先立つ3月22日の記者会見で小林製薬側が記者に配った補足資料（なぜか同社公式HPにはアップされていない）を入手しており、それによると3月16日時点で「一部の製品ロットと紅麹原料ロットにおいて通常は見られないピークを検出」という記述があったからだ。「ピーク」という表現からは、ガスあるいは液体のクロマトグラフ分析を実施したことをうかがわせていた。そして会見開始から約58分、前述の下村氏から数えること9番目の質問指名が自分に回ってきた。原因物質は混入したのか、生成されたのか前述した記者会見の補足資料で、未知の成分が紅麹原料と製品の双方の一部から検出されたと記述されていることから、 私はまず“今回の健康被害の原因物質と考えられるものは、紅麹原料の製造過程で混入あるいは生成されたと同社が考えているか”を尋ねた。これに対して山下 健司氏（執行役員/製造本部本部長）が「はい、そのように考えております」と回答した。続いて尋ねたのは、この時点での“紅麹原料の製造手順書と現場のオペレーションに相違がなかったかの調査の有無”である。これに対しても山下氏が「現時点で調査を進めている状況。この点で何らかの問題があったと今のところは認識していない」とのことだった。実は最も聞きたかったのは3番目の質問だった。クロマトグラフによる分析をしているなら、原因の可能性のある物質の分子量を特定できているのではないかということだった。これには梶田氏が回答した。私はその言葉を一つも漏らすまいと梶田氏のほうを凝視した。「われわれの推察ではだいたいわかっておりまして、150～250ぐらいの間の分子量ではなかろうかと、データではわかっている」数字が出た、と内心思った。ただ、私は引き続き質問を続けた。それはこれまで多くの医師が原因ではないかと疑っていたシトリニンの件である。それまでの小林製薬側の説明では「検出されなかった」としているが、これが本当にゼロを意味するのか、それとも検出限界以下だったかということだ。これについては梶田氏が「外部の機関で測定しまして不検出（すなわちゼロ）」だったと説明した。この後、ドラッグストアでの対応も聞いたが、ここでは詳細は省いておく。とりあえず合計5つの質問をして一旦切り上げた。ほかの記者もいるし、小林製薬側はすべての質問に答えるとあらかじめ言っているのだから、2回目の質問をすればよいと思ったのだ。「それでも1回の質疑で5問は多過ぎだろう」と批判されるかもしれないが、記者会見はすべて現場のみの勝負。小林製薬側も質問数は限定していなかった。ここで聞かないで、後でうっかり忘れてしまうこともなくはない。また、4人もの責任者が並んでいる以上、この場を逃す手はないからである。一部に「会見での質問はできるだけ絞って後で広報部門に確認すれば？」と、メディア関係者外のみならずメディア関係者内でも口にする人がいるが、これも私は違うと思っている。問い合わせを受けた担当者から上位に役職者が多いか否かで、同じ質問に対する相手の回答はかなり変化してくるのだ。有体に言えば、よりシャープな言葉も数多くの人を経るにしたがって丸くなり、ゼロ回答のような結果になることは少なくない。原因物質は低分子化合物さて会見の話に戻そう。分子量150～250という回答を得て、その後、私の頭の中はこのことで一杯になった。まず、この分子量は、大雑把に言えば低分子と高分子の境界のやや低分子よりになる。しかも、問題の製品が紅麹菌から作られることを考え合わせても、合成化合物よりも天然化合物の可能性が高い。ただ、分子量150～250の天然化合物といってもたくさんある。何だろうと思いながら、最初に疑われたシトリニンがカビ毒の1種、いわゆるマイコトキシン類だったことを思い出し、ほかの記者の質疑に耳をダンボにしながらも、スマートフォンで検索を始めた。なかなかこれぞというモノが見つからない。会見開始から約2時間。有料ネットニュースサイト「NewsPicks」副編集長の須田 桃子氏（元毎日新聞記者、「捏造の科学者 STAP細胞事件」で2015年に大宅壮一ノンフィクション賞受賞）がオンラインから質問をしていた。それに対する回答の中で梶田氏が「シトリニンの分析は終わり不検出、そのほかのカビ毒だと言われている成分も数種類分析をしてこちらも不検出」との説明が耳に入った。カビ毒ではないのか。振り出しに戻ったと思いながら、再びほかの記者の質疑応答に耳を傾けながら、合間に無駄とは知りつつ原因物質が何かについて思考をめぐらした。ちょうど16時20分、スマホに入っているFacebookメッセンジャーが立ち上がった。知人の大手紙記者からである。「16時からの厚労省会見では物質名を出していますよ。プベルル酸。青カビから出る物質で、抗マラリア薬。強い毒性のある抗生物質」は？ 何だそれ？ 確かに16時から厚生労働省、国立医薬品食品衛生研究所、小林製薬の合同会見があることは聞いていた。しかし、そっちで可能性のある物質名を出したとは。しかも、「プベルル酸って何？」。私自身は初めて聞く化合物である。2回目の指名を受けるために挙手し続けながら、再びスマホで検索をするが、ほとんどそれらしい情報がひっかからない。それから4分後、毎日新聞の記者が「厚生労働省が今、記者会見しているそうなんですが、未知の物質がプベルル酸と同定されたとの発表があったのですが、それについて説明をしてください」と質問した。これに対し、梶田氏は「われわれが意図しない成分の候補との一つとして、先ほど申し上げたプベルル酸をこれじゃなかろうかということで、厚労省に情報提供した。（人体への影響は）まだわれわれの文献調査等々が追いついていない」と回答した。毎日新聞の記者からは、会見冒頭から原因の可能性が高い物質名について小林製薬側は一切言及せず、同時進行の会見で厚労省側から発表があったことの齟齬も質問されたが、梶田氏は「われわれは事前に把握をしていなかった」と答えるに留まった。プベルル酸に対する小林製薬側の主張以後、プベルル酸に関する質問の小林製薬側の主な回答は以下のようなものだ。「プベルル酸の可能性に気付いたのは3月25日夜」「微量ながらも青カビから生成の可能性としてあるため、青カビが生えるようなところがないか、今、製造ラインすべてを点検中」「（プベルル酸の異性体の数は）最近、調査結果が明らかになったばかり。われわれはまだ把握できていない」「（プベルル酸と紅麹などの相互作用は）われわれは取り扱ったことがなく、どのような作用を持っているのかは、正直、わかっていない」。「（紅麹自体がプベルル酸を産生する可能性は）われわれが持っている分析（結果）からは生成しにくいと考えている」再び質問、プベルル酸の50％致死量は？会見開始から4時間5分。再び指名を受けた。この時点でもネット検索で確たる情報が得られなかったので、私は“プベルル酸の50％致死量（LD50：Lethal Dose 50）のデータを把握しているか”を尋ねた。梶田氏からは「そこまでの情報が把握できていない」との回答だった。2つ目の質問として、“今回のプベルル酸が検出された紅麹原料の大本である米、水、紅麹菌のサンプルが残っていないか”を尋ねたが、残っていないとのこと。加えて今回、同時並行の厚労省側の会見に小林製薬も参加しながら、プベルル酸の名称が公開されることを知らなかったことについて確認を求めたが、梶田氏によると「発表内容まではわれわれは把握していなかった」とのことだった。この後、5～6人の質問で会見は終了となった。外はすでに真っ暗になっており、私は急ぎ東京行きの新幹線に飛び乗った。この帰りの新幹線内で、「そうだ！」と思い付き、Google検索で「プベルル酸　acid」とAND検索を掛けた。そこから「puberulic acid」の単語が見つかった。会見場では焦っていたので、こんなことも思いつかなかったのだ。そこでPubMedにこのキーワードを入れたところ、ヒットした論文はわずか6本。これほど報告が少ない物質なのかと驚いた。となると、完全に原因として特定され、かつ混入した経路を特定するには、相当な時間がかかるだろう。これは長丁場の事件になると、改めて思っている。

　2023年1月、米国FDAより軽度認知障害（MCI）またはアルツハイマー病による軽度認知症に対する治療薬としてモノクローナル抗体レカネマブが承認された。しかし、認知症に対するレカネマブの費用対効果は、不明なままである。カナダ・Memorial University of NewfoundlandのHai V. Nguyen氏らは、レカネマブの費用対効果およびアルツハイマー病の検査制度とAPOE ε4の状況によりどのように変化するかを定量化するため、本研究を実施した。Neurology誌2024年4月9日号の報告。　検査アプローチ（PET、CSF、血漿アッセイ）、治療法の選択（標準的治療、レカネマブ併用）、ターゲティング戦略（APOE ε4非キャリアまたはヘテロ接合性患者を特定するか否か）の組み合わせにより定義した7つの診断治療戦略について比較した。有効性は、クオリティ調整された生存年数により測定し、第3者および社会の観点から生涯期間にわたるコスト（2022年米国ドル）を推定した。次の5つの状態でhybrid decision tree-Markov cohort modelを構成した。（1）MCI（臨床的認知症重症度判定尺度［Clinical Dementia Rating Sum of Boxes：CDR-SB］スコア：0～4.5）、（2）軽度認知症（CDR-SBスコア：4.6～9.5）、（3）中等度認知症（CDR-SBスコア：9.6～16）、（4）高度認知症（CDR-SBスコア：16超）、（5）死亡。　主な結果は以下のとおり。・7つの診断治療戦略のうち、費用対効果の観点では標準的治療が最適な治療戦略であった。・レカネマブ治療、APOE ε4遺伝子型の有無にかかわらずその治療は、早期アルツハイマー病の診断に使用される検査とは無関係に、標準的治療と比較し、費用対効果が高かった。・しかし、レカネマブの薬剤費が年間5,100米国ドル未満であれば、CSF検査とその後の標準的治療の費用対効果が高くなった。・これらの結果は、診断検査の精度、レカネマブの中止および有害事象の発生率に対しロバストであった。　著者らは「レカネマブ治療、ε4遺伝子型の有無にかかわらない治療は、MCIまたはアルツハイマー病による軽度認知症の患者にとって、標準的治療と比較し、費用対効果が優れているとはいえなかった。レカネマブの価格が年間5,100米国ドル未満となれば、状況により費用対効果が高くなるであろう」としている。

　重症化リスクが高くない症候性の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）成人外来患者において、COVID-19のすべての徴候または症状の持続的な緩和までの期間は、ニルマトレルビル/リトナビルとプラセボで有意差は認められなかった。米国・ファイザーのJennifer Hammond氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照第II/III相試験「Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients trial：EPIC-SR試験」の結果を報告した。ニルマトレルビル/リトナビルは、重症化リスクがある軽症～中等症COVID-19成人患者に対する抗ウイルス治療薬であるが、重症化リスクが標準（重症化リスク因子のないワクチン未接種者）または重症化リスク因子を1つ以上有するワクチン接種済みの外来患者における有効性は確立されていなかった。NEJM誌2024年4月4日号掲載の報告。ワクチン接種済み重症化リスクあり、未接種で重症化リスクなしの外来患者に発症後5日以内に治療開始　研究グループは、RT-PCR検査でSARS-CoV-2感染が確認され、COVID-19の症状発現後5日以内の成人患者を、ニルマトレルビル/リトナビル群、またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、12時間ごとに5日間投与した。　適格患者は、COVID-19の重症化リスク因子を少なくとも1つ有するCOVID-19ワクチン接種完了者、または、COVID-19重症化に関連する基礎疾患がなくワクチン接種を1回も受けていないか、過去12ヵ月以内に接種していない患者とし、参加者には電子日記を用いて1日目から28日目まで毎日、試験薬の服用時刻と事前に規定したCOVID-19の徴候または症状の有無および重症度を記録してもらった。　主要エンドポイントは、評価対象とするすべてのCOVID-19の徴候または症状の持続的な緩和が得られるまでの期間（28日目まで）、重要な副次エンドポイントは28日目までのCOVID-19関連入院または全死因死亡であった。主要エンドポイントを達成せず　2021年8月25日～2022年7月25日に、計1,296例がニルマトレルビル/リトナビル群（658例）またはプラセボ群（638例）に無作為化された（最大の解析対象集団：FAS）。このうち少なくとも1回、試験薬の投与を受けベースライン後に受診した1,288例（それぞれ654例、634例）が、有効性の解析対象集団となった。　有効性解析対象集団において、すべてのCOVID-19の徴候または症状の持続的な緩和が得られるまでの期間の中央値は、ニルマトレルビル/リトナビル群で12日、プラセボ群で13日であり、統計学的な有意差は認められなかった（log-rank検定のp＝0.60）。　COVID-19関連入院または全死因死亡の発現割合は、ニルマトレルビル/リトナビル群で0.8％（5/654例）、プラセボ群で1.6％（10/634例）であった（群間差：－0.8％、95％信頼区間：－2.0～0.4)。　有害事象の発現率は、ニルマトレルビル/リトナビル群25.8％（169/654例）、プラセボ群24.1％（153/634例）で、両群間で同程度であった。また、治療関連有害事象の発現率はそれぞれ12.7％（83/654例）、4.9％（31/634例）で、この差は主にニルマトレルビル/リトナビル群においてプラセボ群より味覚障害（5.8％ vs.0.2％）および下痢（2.1％ vs.1.3％）の発現率が高かったためであった。

　RSウイルス感染症から赤ちゃんを守るための予防薬であるベイフォータス（一般名ニルセビマブ）の入院予防効果は90％であることが、リアルワールドデータの分析から明らかになった。これは、在胎35週以上で生まれた乳児を対象にニルセビマブの有効性を検討し、RSウイルス感染による医療処置の必要性を79％、入院の必要性を81％防ぐことを示した第3相臨床試験の結果を上回る。米疾病対策センター（CDC）の研究チームが実施したこの研究結果は、「Morbidity and Mortality Weekly Report（MMWR）」に3月7日掲載された。　CDCは、生まれて初めてRSウイルスシーズンを迎える生後8カ月未満の乳児に対するニルセビマブの単回投与を推奨している。RSウイルスは乳幼児の入院の主な原因であり、米国では毎年、5〜8万人の5歳未満の乳幼児がRSウイルス感染症により入院している。　ニルセビマブはRSウイルス感染に対する免疫系の働きを特異的に増強する長時間作用型のモノクローナル抗体である。ニルセビマブが、生後24カ月未満の乳幼児でのRSウイルス関連下気道感染症の予防薬としてFDAにより承認されたのは2023年7月のことであり、そのため、今シーズンはその効果が証明される最初のシーズンとなる。なお、RSウイルスに対してはワクチンも承認されているが、投与対象は高齢者と妊婦である。　今回の研究でCDCの研究チームは、CDCの新ワクチンサーベイランスネットワーク（New Vaccine Surveillance Network；NVSN）から抽出した、2023年10月1日時点で生後8カ月未満であるか、同年10月1日以降に生まれた乳児のうち、2023年10月1日から2024年2月29日の間に急性呼吸器感染症により入院した699人を対象に、ニルセビマブの有効性を調査した。対象乳児のうち、407人（58％）はRSウイルス検査で陽性と判定され（症例群）、残る292人（42％）は陰性だった（対照群）。　症例群では6人（1％）、対照群では53人（18％）がニルセビマブの投与を受けていた。医学的に見てリスクの高い乳児は、健康な乳児に比べてニルセビマブを投与済みの者が多かった（46％対6％）。多変量ロジスティック回帰モデルによる解析から、RSウイルス感染症関連での入院に対するニルセビマブの予防効果は90％（95％信頼区間75〜96％）であることが示された。　研究チームは、「ニルセビマブなどのRSウイルス感染症の予防薬は、今でもRSウイルスから乳幼児を守るための最も重要な手段であることに変わりはない」とCDCのニュースリリースで述べている。　ただしCDCは、今回の研究でのサーベイランス期間が通常より短かったとし、10月から3月までの全RSウイルスシーズンを通して見ると、ニルセビマブの有効性は今回の結果より低くなる可能性があることに言及している。なぜなら、モノクローナル抗体の予防効果は通常、時間の経過とともに弱まるからである。　CDCは、ニルセビマブが妊娠中にRSウイルスワクチンを接種しなかった母親から生まれた乳児のために使われる薬であることを述べ、母親がRSウイルスワクチンを接種することで防御抗体が子どもに移行することを強調している。