本研究の主な目的は、さまざまな国のさまざまな所得水準におけるリウマチ性心疾患（RHD）の発生率と臨床転機の予測因子を明らかにすることにあったが、同時に現在世界をカバーするRHD患者に関するデータの集積が十分になされていないため、そのコホートを構築することでもあった。実際今回この研究グループは現代のRHD患者に関する最大のコホートを作成することに成功した。　もっとも、類似した研究が行われたことがなかったということはなく、実際このジャーナル四天王でも2017年8月に「世界のリウマチ性心疾患死、25年で半減／NEJM」が掲載されている。この研究では132ヵ国のデータ分析が行われており、十分に大きな研究だったといえるだろう。　現在わが国ではRHDの発症は5～10例/年で、新しいRHD患者が発生すれば症例報告がなされるほどまでになったが、昭和期にはまだメジャーな心疾患の1つだった。たとえば、1960年（昭和35年）においても人口動態統計の疾患別死亡者統計によると、（400～402：国際疾患分類）慢性リウマチ性心疾患による死亡件数は循環器系疾患の6.3％に上ったという（「日本内科学会雑誌 創立100周年記念号」による）。現在、1960年当時の正確な疾病別統計を入手することは困難だが、RHDが決してまれな疾患ではなかったことは理解できるだろう。これが1970年（昭和45年）には循環器系疾患による全死亡数の1.75％にまで減少している。評者は1980年の卒業であるが、当時でも循環器病棟に数人のRHD患者が入院していることは珍しくなく、インターベンショニストとしても経皮的僧帽弁裂開術（PTMC）を10例以上経験している。つまり、つい30年前まではわが国においてもRHDは決してそう珍しい疾患ではなかったのである。　RHDの歴史をたどってみると、リウマチ熱（RF）という用語を初めて用いたのはDavid Dundasで、1808年のことだった。ちなみに、関節リウマチが初めて明確に記載されたのが1800年、全身性エリテマトーデスによる皮疹が初めて記載されたのが1845年。19世紀の初めは自己免疫疾患が初めて認識された時期だったといってよい。ただし、RFが溶連菌感染後の自己免疫反応によるものであることが判明するには20世紀を待たなければならなかった。　RFはA群溶血性連鎖球菌で生じた咽頭炎に起因する自己免疫反応である。咽頭炎の治療にはペニシリンが用いられるが、ペニシリンがAlexander Flemingによって発見されたのは1928年のことだが、量産が可能になるのは1940年代になってからである。米国においてT. D. Jonesがリウマチ熱の診断基準を発表したのが1944年。この改訂版が発表されたのは1956年である。一方、2次予防として投与されるベンザチンペニシリンが開発されたのは1950年代。人によって感じ方はもちろん違うだろうが、人類がこの疾患に堂々と立ち向かえるようになってから、まだそれほどの時間はたっていないのである。　われわれ人類がRFに立ち向かうために重要なことは3つ。1つは貧困の解消、2つ目が教育、もう1つが言うまでもなく医療である。しかし1次予防として最も重要なことは貧困の解消である。密集の解消、社会衛生状態の改善など、とにかく溶連菌感染にかからないこと、かかっても速やかに対処すること、不顕性感染にも十分に配慮できる余裕があることが重要なのである。　こうして積み上がってきた知見を、大規模な疫学研究によって明らかにしたのが本研究である。RF、RHDの予防と当該地域の経済状態とがいかに密接な関係にあるかを明らかにするとともに、手術、PTMCの有用性も明示した。この論文評では何度も繰り返し書いていることだが、こういったみんなが当たり前のように思っているがきちんと証明されていないことを改めて証明し直すということは貴重なことで、その意味で本論文はこういったRHDを取り巻く諸問題に1つの結論を与えた論文であると評価されよう。　と、本来ならばここで論文評を切り上げるところなのだが、少々気になる点があるので蛇足を承知で付け加える。RFについて書かれた総論の中のいくつかで予防注射について比較的積極的に言及しているものがあることが気になった。まず、溶連菌感染に対する予防注射はまだ実用化されていない。そして厳に心得てほしい点が2点ある。第1点は、こうした性格の疾患に対する予防注射はそれ自体が免疫異常を誘発する危険性があるということである。そして重要な第2点、溶連菌感染とそれに続くRFのように、その原因と予防（つまり貧困の解消と社会衛生状態の改善）、1次治療（ペニシリン、必要ならステロイド）、2次予防治療（長期作用型ペニシリン）という治療が確立された疾患に予防注射は必要ないばかりか、かえって余計な危険性を増すだけだという点である。改めて、蛇足を承知でこの点を強調してこの論文評を終えたい。

レポーター紹介米国臨床腫瘍学会（ASCO）は、1964年の創立以来「がんが予防または治癒されすべてのサバイバーが健康である世界」というビジョンを掲げ活動してきた、がん治療研究のための学会であり、世界各国に5万人近くの会員を有する。年1回の総会は、世界のがん研究者が注目する研究成果が発表される機会であり、2024年は5月31日から6月4日まで米国イリノイ州のシカゴで行われた。COVID-19のまん延があった2020～22年にかけてon-line参加のシステムが整い、現地参加と何ら変わりなく学会参加が可能となったため、今年はon-lineでの参加を選択した。泌尿器科腫瘍の演題は、Oral Abstract Session 18（前立腺9、腎5、膀胱4）、Rapid Oral Abstract Session 18（前立腺8、腎4、膀胱4、陰茎1、副腎1）、Poster Session 112で構成されていた。ASCOはPractice Changingな重要演題をPlenary Sessionとして5演題選出するが、今年は泌尿器カテゴリーからは選出されなかった。Practice Changingな演題ではなかったが、新しい見地を与えてくれる演題が多数あり、ディスカッションは盛り上がっていた。今回はその中から4演題を取り上げ報告する。Oral Abstract Session 腎/膀胱4508　淡明細胞腎がん1次治療のアベルマブ＋アキシチニブ、PFSを延長（JAVELIN Renal 101試験）Avelumab + axitinib vs sunitinib in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final overall survival (OS) analysis from the JAVELIN Renal 101 phase 3 trial.Robert J. Motzer, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NYJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4508)JAVELIN Renal 101試験は、転移性淡明細胞腎がんにおける1次治療としてアベルマブ＋アキシチニブ（AVE＋AXI）をスニチニブ（SUN）と比較するランダム化第III相試験であり、無増悪生存期間（PFS）の延長が示され、すでに報告されている。この転移性腎細胞がんにおける1次治療の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）とチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の組み合わせは、そのほかにもペムブロリズマブ＋レンバチニブ、ニボルマブ＋カボザンチニブ、ペムブロリズマブ＋アキシチニブがあり、いずれも全生存期間（OS）の延長が報告されているだけに、このAVE＋AXIのOS結果も注目されていた。この報告は、フォローアップ期間最小値68ヵ月における最終解析である。プライマリ・エンドポイントは2つ設定され、PD-L1陽性の転移性腎細胞がんにおける中央判定によるPFSとOSである。全体集団における解析はセカンダリ・エンドポイントに設定されていた。PD-L1陽性集団のOS中央値は、SUN 36.2ヵ月、AVE＋AXI 43.2ヵ月、ハザード比 （HR）：0.86（95％信頼区間[CI]：0.701～1.057、p＝0.0755）であり、ネガティブな結果であった。全体集団でのOS中央値は、SUN 38.9ヵ月、AVE＋AXI 44.8ヵ月、HR：0.88（95％CI：0.749～1.039、p＝0.0669）であり、こちらも有意差なしの結果となった。全体集団のOSのサブグループ解析では、とくに効果不良を示唆する群はないが、IMDCリスク分類のPoorリスクにおいてはSUNとの差は開く傾向（HR：0.63、95％CI：0.43～0.92）があった。有害事象（AE）に関し、Grade3以上の重篤なAEはSUN群61.5％とAVE＋AXI群66.8％であったが、AVE＋AXIにおける免疫関連有害事象（irAE）は全体で50.7％、重篤なものは14.7％であった。この結果により、ICI＋TKI療法のすべての治療成績がそろったことになる。ICI単剤においては、抗Programmed death（PD）-1抗体か抗PD-ligand（L）1かの違いによる影響があるかどうか確かな証拠はないが、抗PD-1抗体のみがOS延長を証明できたことになる。またTKI単剤の比較において、VEGFR（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor）を強く阻害しつつ耐性化にも対応できる新世代のTKIであるカボザンチニブとレンバチニブのレジメンがより良い治療成績を示した。試験間における患者背景の差はあるものの、薬効の違いもICI＋TKI療法の効果に影響しているのではないかと感じる。とはいえ、目の前の患者にICI＋ICI療法かICI＋TKI療法か、いずれを選択するのがベストかの問いに答えられる臨床試験は行われておらず、PFSやOSだけでなく奏効割合や病勢増悪割合、合併症、治療環境なども加味し、患者との話し合いの下で決定していく現状は今後も変わらないだろう。Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣LBA5000　去勢抵抗性前立腺がんのカバジタキセル＋アビラテロン併用療法はPFSを延長（CHAARTED2試験）Cabazitaxel with abiraterone versus abiraterone alone randomized trial for extensive disease following docetaxel: The CHAARTED2 trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (EA8153).　Christos Kyriakopoulos, University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WIJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA5000)CHAARTED試験は、転移性去勢感受性前立腺がん（mCSPC）におけるアンドロゲン除去療法（ADT）に加えUpfrontにドセタキセル（DTX）を6サイクル行うことでOS延長が証明された重要な試験であった。これにより、DTXがアンドロゲン耐性クローンも含め初期に量を減らすことに寄与する、という仮説が立証されたと考えられている。CHAARTED2試験は、初回にDTXが行われた患者に対し、アンドロゲン受容体（AR）阻害薬に加えカバジタキセル（CBZ）をさらに加えることで、AR阻害薬の効果が延長するかを検討するランダム化比較第II相試験であった。3サイクル以上のDTX治療歴があるmCRPC患者を、アビラテロン（ABI）1,000mg＋プレドニゾロン（PSL）10mg群とABI＋PSLに加えCBZ 25mg/m2 3週ごとを6サイクルまで行う群に1：1でランダム化した。プライマリ・エンドポイントはPFS延長（HR：0.67、α＝0.10、β＝0.10）と設定された。患者背景は、Gleason score 8～10が83％、High-volumeが76％含まれる集団であり、両群にバランスよく割り付けられていた。PFS中央値は、ABI＋PSL群で9.9ヵ月、ABI＋PSL＋CBZ群で14.9ヵ月、HR：0.73（80％CI：0.59～0.90、p＝0.049）と有意差を認めた。セカンダリ・エンドポイントのOSは、HR0.93であり、今回の検討ではアンダーパワーではあるが有意差を認めなかった。AEでは、重篤なものは26.7％と42.2％であり、ABI＋PSL＋CBZ群で多く報告された。Kyriakopoulos氏は、CBZ追加によるOS延長は認められなかったものの、PFSやPSA（Prostate Specific Antigen）増悪までの期間の延長は認められたことから仮説は証明できたことを報告した。とはいえ、現在のmCSPCの初期治療は3剤併用療法（AR阻害薬＋DTX＋ADT）であることから、日常診療に与える影響は限られると結んだ。Rapid Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣5009　陰茎がん1次治療のペムブロリズマブ併用化学療法（HERCULES試験）A phase II trial of pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy as first-line systemic therapy in advanced penile cancer: HERCULES (LACOG 0218) trial.Fernando Cotait Maluf, Hospital Beneficencia Portuguesa de Sao Paulo and Hospital Israelita Albert Einstein; LACOG (Latin American Cooperative Oncology Group), Sao Paulo, BrazilJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5009)希少がんである進行陰茎がんにおける1次治療の免疫療法追加のエビデンスが報告された。陰茎がんの発生は、アフリカやアジア、中南米などの低所得国に多いことが知られているが、ブラジルで行われた単群第II相試験の結果である。陰茎がんの標準治療として無治療と比較したランダム化試験はないが、プラチナ併用レジメンを基本としている。NCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインによると、preferred regimenとして3剤併用のTIP療法（パクリタキセル＋イホスファミド＋シスプラチン）、other recommended regimenとしてFP療法（5FU＋シスプラチン）が提示されている。TIP療法はFP療法と比べると、奏効割合が40％程度と高いが、AEの割合も高く忍容性は問題となることが多い。Maluf氏らは、初発の転移性陰茎がん患者に対し、シスプラチン70mg/m2あるいはカルボプラチンAUC 5 day1と5FU 1,000mg/m2 day1～4に加えペムブロリズマブ200mgを3週間ごとに6サイクル実施後、ペムブロリズマブのみを維持療法として34サイクル実施するレジメンの治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、統計設定は奏効割合期待値40％、閾値20％、両側α＝0.1、β＝0.215として33症例が必要であると計画された。患者37例が登録され、年齢中央値56歳、白人40.5％が含まれていた。奏効割合は39.4％（95％CI：22.9～57.9％）でありポジティブな結果であった。PFS中央値は5.4ヵ月（95％CI：2.7～7.2）、OS中央値は9.6ヵ月（95％CI：6.4～13.2）であった。サブグループ解析では、TMB（Tumor Mutational Burden）高値（≧10）と低値（＜10）の奏効割合は75％と36.4％、HPV-16陽性と陰性では55.6％と35％であり、PD-L1陽性、陰性による一定の傾向はなかった。AEは全Gradeで91.9％、Grade3以上で51.4％であり、治療関連死はなかった。このHERCULES試験により、ペムブロリズマブ＋FP療法は転移性陰茎がんの新たな治療オプションとなった、と報告された。日本においてこのレジメンは保険承認が得られず適用は困難だが、陰茎がんが希少がんであることを考慮すると、診断時より遺伝子パネル検査を行うことでICI使用の機会を逃さないよう注意を払う必要がある。Rapid Oral Abstract Session 腎/膀胱4510　尿膜管がん1次治療のmFOLFINOX療法（ULTMA試験）A multicenter phase II study of modified FOLFIRINOX for first-line treatment for advanced urachal cancer (ULTMA; KCSG GU20-03).Jae-Lyun Lee, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South KoreaJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4510)希少がんの重要なエビデンスとして、膀胱尿膜管がんの単群第II相試験の結果も注目すべき演題の1つである。尿膜管がんは膀胱がんのうち1％未満の発生割合で、標準治療が確立していないがんであるが、病理組織の特徴は消化器がんに類似することから、5FU系、プラチナ系薬剤での治療が適用されることが多く、その有効性が報告されている。Lee氏らは、modified FOLFIRINOXレジメン（オキサリプラチン85mg/m2 day1、イリノテカン150mg/m2 day1、ロイコボリン400mg/m2 day1、5FU 2,400mg day1をそれぞれ2時間、1.5時間、2時間、46時間かけて静注）に、支持療法としてペグフィルグラスチム6mg皮下注を3日目、予防的抗菌薬として少なくとも最初の2サイクルはレボフロキサシン750mgを4～7日目に内服し、2週間を1サイクルとして最大12サイクルまで継続する治療プロトコールを開発し、その治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、期待値35％、閾値17％、α＝0.05、β＝0.2に設定された。2021年4月～2023年11月の2年7ヵ月間に韓国の5施設で実施した試験であった。患者背景は、年齢中央値50歳（28～68）、PSは0/1がそれぞれ3/18例であった。奏効割合は61.9％（95％CI：41.1～82.7）であり、病勢増悪例は0例であった。PFS中央値は9.3ヵ月（95％CI：6.7～11.9）、OS中央値は19.7ヵ月（95％CI：14.3～25.1）であった。安全性では、Grade 3以上の重篤なものは、貧血2例、好中球減少1例、血小板減少1例、嘔気1例、下痢1例であったが、Grade2の発生は、血小板減少3例、嘔気8例、嘔吐2例、下痢1例、口内炎3例、倦怠感6例、末梢神経障害5例であった。発熱性好中球減少症や治療関連死は認めなかった。演者らは、mFOLFIRINOX療法は膀胱尿膜管がんの新たな治療選択肢として考慮されるべきであると締めくくった。尿膜管がんでも大腸がんと同様に、triplet therapyがdoublet therapyより数値上高い奏効割合を示すことができた試験であったのは、生物学的特性が類似していることを反映すると思われる。また、毒性の強いレジメンに安全性を高める工夫が最大限盛り込まれたプロトコールになっていることで、今回の良い結果を生んだと思われた。この試験の患者背景で特徴的なのは、患者の年齢が若いことと、PS不良例は含まれていないことも重要なポイントである。

レポーター紹介はじめにASCO2024の年次総会（5月31日～6月4日）は、今年も現地参加に加えWEBでの参加（視聴）も可能であり、私は昨年までと同様に現地参加はパスして（円安と米国のインフレ問題があり、現地参加は費用的に無理があります）、オンデマンドで注目演題を聴講したり発表スライドを閲覧したりしました。それらの演題の中から、今年は14演題を選んで、発表内容をレポートしたいと思います。以下に、悪性リンパ腫関連4演題、多発性骨髄腫関連6演題、白血病/骨髄増殖性腫瘍（MPN）関連4演題を紹介します。悪性リンパ腫関連Upfront allo-HSCT after intensive chemotherapy for untreated aggressive ATL: JCOG0907, a single-arm, phase 3 trial. (Abstract #7001)本演題は日本のJCOGからの発表で、ATLに対するアップフロントの同種移植の前向き試験の成績をまとめたものである。研究開始当初は、55歳以下で骨髄破壊的前処置（MAST）を行う患者のみをエントリー基準としたが、2014年9月以降は56～65歳の患者に対し骨髄非破壊的前処置（RIST）も許容された。2010年9月～2020年6月に110例の患者（72例：急性型、27例：リンパ腫型、10例：予後不良慢性型、1例：その他）がエントリーされ、92例が移植を受けた。41例がプロトコルどおりの治療を受け、51例はプロトコル治療外での移植であった（アップフロント同種移植は76例となった）。主要評価項目の3年OS（110例）は44.0％（90％CI：36.0～51.6）であり、仮説にメットした。プロトコル治療を受けた41例のうち、治療関連死（TRD）は血縁ドナー16.7％、非血縁ドナー20.7％であった。また、死亡した70例の死亡原因は、ATL 34例、TRD 30例、その他6例であった。結論として、ATLに対するアップフロント同種移植はアグレッシブATLに対し1つの治療オプションとなりうるが、生存期間の延長に関しては不明とされた。以下の3題はマントル細胞リンパ腫（MCL）に関する演題です。MCLは、悪性リンパ腫の中では比較的まれな疾患で、中悪性度に分類されますが、インドレントな経過を示す症例もあります。また、従来の免疫化学療法だけでは治癒が難しく、最近では、分子標的薬のBTK阻害薬やBCL-2阻害薬の有用性が示されています。Benefit of rituximab maintenance after first-line bendamustine-rituximab in mantle cell lymphoma. (Abstract #7006)初発MCLに対し、BR（ベンダムスチン-リツキシマブ）療法の後のR維持療法（RM）の意義については、PFS・OSを延長しない（Rummel, et al. ASCO 2016）、PFS・OSを延長する（Martin, et al. JCO 2023）という異なるデータが示されてきた。本研究では、米国で大規模な観察研究が実施され、RMの意義が検証された。BR療法（自家移植なし）後3ヵ月時点でPRあるいはCRの患者がエントリーされ、RM実施の有無で、無イベント（再発、次治療開始、死亡）率（EFS）が比較された。さらに、次治療開始例の無イベント率（EFS2）も比較された。613例がエントリーされ、318例がRMを受け、295例がRMを受けなかった。RM群では年齢が若く（69歳vs.71歳）、男性の割合が高く（78％ vs.69％）、進展期の割合が高かった（95.2％ vs.89.0％）が、リスク因子（MIPI）、組織型、Ki-67、TP53変異、複雑型染色体異常、BR療法の実施年代、BR療法の効果には差を認めなかった。追跡期間中央値が61.3ヵ月の時点で、RM群で有意にEFS（47.1ヵ月vs.29.7ヵ月）、EFS2（89.1ヵ月vs.48.3ヵ月）、OS（136.1ヵ月vs.74.3ヵ月）の延長を認めた。BR療法によりCRが得られた患者においても、RMにより有意にEFS、EFS2、OSの延長が示された。以上より、初発MCLに対するBR療法後のRMの有用性が明らかとなった。Efficacy and safety of ibrutinib plus venetoclax in patients with mantle cell lymphoma (MCL) and TP53 mutations in the SYMPATICO study. (Abstract #7007)SYMPATICO試験はMCL患者に対するイブルチニブ＋ベネトクラクス（I-V）の効果を検証した試験であり、再発・難治（R/R）MCLに対しイブルチニブ＋プラセボと比較した第III相試験では、有意にI-VのPFSがI単剤よりも延長することが報告されている（Wang M, et al. ASH 2023）。本発表では、R/R MCLに対するI-V療法の第I相試験、上記の第III相試験、また、初発MCLに対する第II相試験にエントリーされたTP53変異を有するMCL患者に対するI-V療法の効果が報告された。合計74例の患者（初発：29例、R/R：45例）が解析対象となり、年齢中央値67歳、HighリスクMIPI 43％、bulky 36％、骨髄浸潤64％、脾腫39％であった。治療期間中央値が40.1ヵ月時点で、PFS中央値20.9ヵ月、全奏効率84％、CR率57％、OS中央値47.1ヵ月であった。PFSは初発とR/Rにて差を認めなかった。I-V併用療法は、TP53変異陽性のHighリスクMCL患者にも有用であることが示された。Glofitamab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed/refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL): Updated analysis from a phase I/II study. (Abstract #7008)CD20XCD3の二重特異性抗体であるglofitamab（Glof）単剤でのR/R MCLに対する臨床試験のフォローアップ（中央値：19.6ヵ月）のデータが報告された。Glofは固定期間（約8.5ヵ月間）の治療である。Glof治療を受けた60例のR/R MCL患者が解析された。前治療のライン数は2（1～5）、73.3％が最終治療に抵抗性、前治療にBTK阻害薬の投与を受けた31例中29例がBTK阻害薬に抵抗性であった。Glofは、中央値12サイクル投与され、全奏効率85.0％、CR率78.3％であり、CRが得られた患者の治療奏効期間（DOCR）の中央値は15.4ヵ月であった。とくに、BTK阻害薬の前治療歴のある患者の全奏効率は74.2％、CR率71.0％であり、DOCRは12.6ヵ月であった。R/R MCLの治療、とくにBTK阻害薬に抵抗性の患者に対し、Glofは有望な治療薬であることが示された。多発性骨髄腫関連今年の多発性骨髄腫（MM）の演題は、初発MMに対する4剤併用の試験の3演題とR/R MMに対するCAR-T細胞治療の3演題を紹介します。Phase 3 study results of isatuximab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (Isa-VRd) versus VRd for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (IMROZ). (Abstract #7500)移植非適応初発MM患者に対するVRd-Rd療法とIsaVRd-IsaRd療法を比較した第III相試験（IMROZ試験）の結果が報告された。80歳以上は除外され、VRd-Rd療法に181例、IsaVRd-IsaRd療法に265例が割り当てられた。主要評価項目はPFS、主な副次評価項目はCR率、MRD陰性率、VGPR以上率、OSであった。追跡期間中央値59.7ヵ月時点でのPFSは、54.3ヵ月vs.未達（HR：0.596）、CR率は64.1％ vs.74.7％、MRD陰性CR率は40.9％ vs.55.5％と、いずれもIsaVRd-IsaRd療法の有効性が優れた。Isa併用によりVRdのRDIの低下は認めず、安全性も問題とはならなかった。Phase 3 randomized study of isatuximab (Isa) plus lenalidomide and dexamethasone (Rd) with bortezomib versus IsaRd in patients with newly diagnosed transplant ineligible multiple myeloma (NDMM TI). (Abstract #7501)移植非適応初発MM患者に対するIsaRd（12サイクル）-IsaR療法とIsaVRd（12サイクル）-IsaVR（6サイクル）-IsaR療法を比較した第III相試験（BENEFIT/IFM2020-05試験）の結果が報告された。対象患者は65～79歳のnon-frail患者であった。両群135例ずつの患者が割り当てられた。主要評価項目は18ヵ月時点のMRD陰性率（NGS：10-5）であった。結果、MRD陰性率は26％ vs.53％と、有意にボルテゾミブを追加した治療の効果が優れた。ただし、24ヵ月時点のPFS、OSは差を認めなかった。また、治療継続率には差を認めず安全性には問題がなかった。本研究では、主要評価項目でIsaVRd-IsaVR-IsaR療法が優れたため、対象の患者には本治療法が新たな標準療法となる可能性が示された。Daratumumab (DARA) + bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRd) in transplant-eligible (TE) patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): Analysis of minimal residual disease (MRD) in the PERSEUS trial. (Abstract #7502)移植適応初発MM患者に対するDVRd療法とVRd療法、その後、DRとRによる維持療法を比較したPERSEUS試験の維持療法期のMRD陰性率についての結果が報告された。DVRd-DR群に355例、VRd-R群に354例が割り付けられた。治療開始後、12ヵ月、24ヵ月、36ヵ月時点のMRD陰性率（10-5）は、それぞれ65.1％ vs.38.7％、72.1％ vs.44.9％、74.6％ vs.46.9％とDara併用群で有意に高い割合であり、また、経時的に陰性率の上昇を認めた。移植適応MM患者に対するDRによる維持療法の意義が示された。MRD陰性を持続できた患者のPFS、OSがどうなるか本試験の長期フォローアップの結果が注目される。Efficacy and safety of ciltacabtagene autoleucel±lenalidomide maintenance in newly diagnosed multiple myeloma with suboptimal response to frontline autologous stem cell transplant: CARTITUDE-2 cohort D. (Abstract #7505)自家移植治療（±地固め）を受けた後CRに到達しなかったMM患者を対象に、Cilta-Cel治療単独（最初の5例）とCilta-Cel治療21日以降から最長2年間レナリドミドを併用した12例の安全性、有効性が検証された。主要評価項目はMRD陰性率（10-5）であった。MRD評価が行えた15例中12例（80％）でMRD陰性が達成され、MRD陰性達成までの期間の中央値は1ヵ月であった。追跡期間の中央値が22ヵ月時点で、奏効期間の中央値は未到達、18ヵ月時点のPFSは94％（17例中16例）であった。CRSは14例でみられたが、すべてG1/2であった。ICANSは1例（G1）でみられた。また、レナリドミド併用による遷延する血球減少の有害事象の増加はみられていない。自家移植後にCRが得られない患者へのCilta-Celの投与は深い奏効が望める治療法である。Ciltacabtagene autoleucel vs standard of care in patients with functional high-risk multiple myeloma: CARTITUDE-4 subgroup analysis. (Abstract #7504)1～3ラインの前治療歴のあるR/R MM患者に対するCilta-Celと標準治療を比較したCARTITUDE-4試験に参加した患者（初期治療開始後18ヵ月以内に再発を認めたFunctional Highリスク患者を含む）の中で、セカンドラインでの治療効果を post hoc解析し、PFS、CR率、MRD陰性率を比較している。全体では、未到達vs.17ヵ月、71％ vs.35％、63％ vs.19％であり、Functional Highリスク患者では、未到達vs.12ヵ月、68％ vs.39％、65％ vs.10％であった。標準治療と比較し、Cilta-Celの有意な有効性が示された。R/R MM患者（とくにFunctional Highリスク患者）に対する早いラインでのCilta-Celの有用性が認められた。Impact of extramedullary multiple myeloma on outcomes with idecabtagene vicleucel. (Abstract #7508)髄外腫瘤（EMD）を有するMM患者に対するIde-Celの効果は不明である。Ide-Cel治療を受けた351例のR/R MM患者のうち、84例（24％）にEMDを認めた。EMD患者とEMDを有さない（Non-EMD）患者での患者背景で差を認めた因子は、年齢（62歳 vs.66歳）、PS 0-1（78％ vs.89％）、ペンタドラッグ抵抗性（46％ vs.32％）、リンパ球除去前の血清フェリチン値（591 vs.242）、CRP（2.1 vs.1.0）であった。治療効果は、全奏効率（＠Day30）58％ vs.69％（p＝0.1）、全奏効率（＠Day90）52％ vs.82％（p＜0.001）、PFS 5.3ヵ月vs.11.1ヵ月（p＜0.0001）、OS 14.8ヵ月 vs.26.9ヵ月（p＝0.0064）であった。また、EMD患者では、血球減少が多く認められた。EMDはIde-Cel治療の効果がNon-EMD患者と比較し、明らかに不良であることが示された。白血病/MPN関連Ponatinib (PON) in patients (pts) with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) and the T315I mutation (mut): 4-year results from OPTIC. (Abstract #6501)OPTIC試験の4年のフォローアップが報告された。OPTIC試験は、2剤以上のTKI治療抵抗性を有するか、T315I変異を有するCP-CML患者をポナチニブ45/30/15mgで開始し、IS-PCRが1％以下で45/30mg開始群は15mgに減量する治療法の有効性、安全性を検討した試験である。23.8％の患者がT315I変異を有していた。4年時点でのIS-PCRが1％以下率、PFS、OSを比較した。45mg→15mgの投与法で、T315I変異を有する患者で最も、IS-PCRの低下、PFSの延長がみられた。動脈閉塞の合併症率は同等であり、本試験の対象となった患者（とくにT315I変異を有する患者）に対しては、有効性、安全性の面から45mg→15mgのポナチニブの投与法が推奨される。A retrospective comparison of abbreviated course “7+7” vs standard hypomethylating agent plus venetoclax doublets in older/unfit patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. (Abstract #6507)メチル化阻害薬＋ベネトクラクス（VEN）の併用治療は、通常の化学療法の実施が難しいfrail AML患者の標準療法となっている。VENの投与期間を28日/サイクルから短縮することで骨髄抑制は軽減されるが、有効性が失われないかどうかは不明である。VENの投与期間を7日間に短縮した7+7を実施したフランスの患者82例と通常の21～28日で投与したMDACC（USA）の患者166例をレトロスペクティブに比較した。CR＋CRi率、CR率は両治療法で差を認めなかったが、CRに到達するためのサイクル数は7+7治療で、1サイクル多かった（2 vs.1サイクル）。OS中央値は11.2ヵ月 vs.10.3ヵ月、2年OSは28％ vs.34％で差を認めなかった。8週時点での死亡率は6％と16％で有意に7+7で少なく、また、血小板輸血も少なかった。以上より、7+7の投与期間は、有効性、安全性の面でも十分に許容されると思われた。Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-naive patients with myelofibrosis. (Abstract #6502)pelabresib（PELA）は新規のBET阻害薬であり、骨髄線維症（MF）の遺伝子発現を抑制する。MANIFEST-2試験はJAK阻害薬治療を受けたことがないMF患者に対するルキソリチニブ（Rux）＋PELA（214例）とRux＋プラセボ（216例）を比較した第III相比較試験である。DIPSSスコアがInt-1以上のMF患者が対象であり、主要評価項目は24週時点での脾臓体積の35％減少（SVR35）率であり、副次評価項目として症状スコア（TSS）の改善を検討している。結果、Rux＋PELA群でSVR35率が65.9％（vs.35.2％）と、有意に多くの患者で脾腫の縮小が認められた。また、Rux+PELA群で、脾腫の縮小は早くみられ、その効果は長く維持された。TSSの改善も、Rux+PELA群で良い傾向が示された。また、貧血、骨髄線維化の改善がRux＋PELA群で有意に多くみられた。有害事象としては、血小板減少と下痢がやや多かったが、総じてRux単独と変わりなかった。MFに対し、Rux単独と比較し、Rux＋PELA併用が有効であることが示されている。ASC4FIRST, a pivotal phase 3 study of asciminib (ASC) vs investigator-selected tyrosine kinase inhibitors (IS TKIs) in newly diagnosed patients (pts) with chronic myeloid leukemia (CML): Primary results. (Abstract #LBA6500)初発CML患者に対し、既存のTKIとアシミニブ（ASC）を比較した第III相試験（ASC4FIRST試験）の最初の解析結果がLBAにて報告された。TKIの種類はランダム化前に主治医と患者の判断で選択された（IS-TKI）。また、ランダム化前に2週間以内であれば、TKIの服用が許容された。本試験の目的は、48週時点でのASC群のMMR達成率がIS-TKI群と比較して優れていることを示すことであった。ASC群に201例、IS-TKI群に204例（IM：102、第2世代［2G］：102［NI：48％、DA：41％、BO：11％］）がエントリーされた。結果、48週時点のMMR達成率はASC群67.7％、IS-TKI群49.0％であり、有意にASC群で優れた。データカットオフ時点での治療薬の継続率は、ASC群86％、IM群62％、2G群75％であり、中止理由として、効果不十分が6％、21％、10％、有害事象が5％、11％、10％であった。以上の結果より、ASCは既存のTKIと比較し、初発CML患者に対する有効性、安全性に優れていることが示された。おわりに以上、ASCO2024で発表された血液腫瘍領域の演題の中から14演題を紹介しました。過去3年間のASCO2021、2022、2023では10演題ずつを紹介しましたが、今年発表された演題もこれまでと同様に、今後の治療を変えていくような結果であるように思いました。来年以降も現地開催に加えてWEB開催を継続してもらえるならば、ASCO2025にオンライン参加をしたいと考えています（1年前にも書きましたが、もう少しWEBでの参加費を安くしてほしい、さらに円安が続く今日この頃［笑］）。

　日本人高齢者を対象とした全国コホートに基づき、中国・広東薬科大学のShan Wu氏らは、うつ病、認知症、すべての原因による死亡率の関連および用量反応関係を調査した。The Journals of Gerontology. Series B, Psychological Sciences and Social Sciences誌オンライン版2024年5月23日号の報告。　2010〜19年に実施された日本老年学的評価研究（JAGES）の65歳以上の参加者4万4,546例を対象に縦断的研究を実施した。抑うつ症状は老年期うつ病評価尺度（GDS-15）、認知症は公的な長期介護保険（LTCI）を用いて評価した。うつ病の重症度が認知症の発症率およびすべての原因による死亡率に及ぼす影響を評価するため、Fine-gray modelおよびCox比例ハザードモデルをそれぞれ用いた。認知症を介したうつ病とすべての原因による死亡率との関連性の評価には、因果媒介分析（CMA）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・軽度および重度の抑うつ症状は、いずれも認知症累積発症率およびすべての原因による死亡率と関連しており、とくに重度の抑うつ症状で関連が認められた（p＜0.001）。・認知症の多変量調整ハザード比（HR）は、非うつ病患者と比較し、軽度うつ病患者で1.25（95％信頼区間[CI]：1.19〜1.32）、重度うつ病患者で1.42（95％CI：1.30〜1.54）であった（p for trend＜0.001）。・すべての原因による死亡率の多変量調整HRは、非うつ病患者と比較し、軽度うつ病患者で1.27（95％CI：1.21〜1.33）、重度うつ病患者で1.51（95％CI：1.41〜1.62）であった（p for trend＜0.001）。・年齢が若いほど、うつ病は認知症およびすべての原因による死亡率に強い影響を及ぼした。・認知症は、うつ病とすべての原因による死亡率の関連性を有意に媒介していることが示唆された。　著者らは「認知症や早期死亡を予防するために、重度のうつ病を標的とした介入は効果的な戦略となる可能性が示唆された」としている。

悪寒戦慄ってどれくらい重要ですか？Teaching point（1）悪寒戦慄は菌血症を予測する症状である（2）重度の悪寒戦慄をみたら早期に血液培養を採取すべし《今回の症例》基礎疾患に糖尿病と高血圧、脂質異常症がある67歳女性が半日前に発症した発熱と寒気で救急外来を受診した。トリアージナースより、体温以外のバイタルは落ち着いているが、ガタガタ震えていて具合が悪そうなので準緊急というより緊急で診察をしたほうがよいのでは、という連絡を受け診察開始となった。症状としては頭痛、咽頭痛、咳嗽、喀痰、腹痛、下痢、腰痛などの症状はなく、悪寒戦慄と全身の痛み、倦怠感を訴えていた。general appearance：ややぐったり、時折shiveringがみられる意識清明、体温：39.4℃、呼吸数：18回/分、血圧：152/84mmHg、SpO2 99％、心拍数：102回/分頭頸部、胸腹部、四肢の診察で目立った所見はない。簡易血糖測定：242mg/dLqSOFAは陰性ではあるが、第1印象はぐったりしていて、明確な悪寒と戦慄がある。診察上は明確な熱源が指摘できない。次にどうするべき？1.悪寒戦慄は菌血症の予測因子である菌血症は、感染症の予後不良因子であり、先進国の主要な死因の上位7番目に位置する疾患である1）。具体的には、市中感染型菌血症の1ヵ月率は10～19％、院内血流感染症の死亡率は17～28％である2）。したがって菌血症の早期予測は、迅速な治療開始を助け、臨床転帰の改善につながるため重要である。そして悪寒や戦慄、いわゆる“chill”は発熱以外で菌血症の鑑別かつ有効な予測因子として報告がある唯一の症状である。では悪寒はどれくらい菌血症を予測できるのだろうか？まとめて調べた文献によると3）、発熱がある患者：陽性尤度比（LR＋）＝2.2、陰性尤度比（LR−）＝0.56発熱がない患者：LR＋＝1.6、LR−＝0.84といわれている。そして徳田らの報告4）では、shaking chill（厚い毛布にくるまっていても全身が震え、寒気がする悪寒）：LR＋＝4.7moderate（非常に寒く、厚手の毛布が必要な程度の悪寒）：LR＋＝1.7mild（上着が必要な程度の悪寒）：LR＋＝0.61のように悪寒の重症度がより菌血症に関連することを報告されている。したがって、悪寒や戦慄の病歴聴取は重要だが、shaking chillかどうかまで踏み込んでの病歴聴取が望ましいといえる。さらに、悪寒のあと2時間以内が血液培養が陽性になりやすいという報告5）もあるので、悪寒や戦慄をみかけたらすかさず血液培養を採取するのがおすすめだ。なお、腎盂腎炎においても悪寒は菌血症の予測因子といわれている6）が、何事にも例外はあり、インフルエンザで悪寒を経験した読者もいるであろう。悪性リンパ腫や薬剤熱でも悪寒は来すので過信は禁物となる。2.悪寒戦慄は腎盂腎炎診療でも大事な症状である腎臓は血流豊富な臓器であり、急性腎盂腎炎において42％で血液培養が陽性になるといわれている7）。そして側腹部痛か叩打痛があり、膿尿か細菌尿があれば腎盂腎炎は適切な鑑別診断といえるが8）、腎盂腎炎は下部尿路症状（排尿時痛、頻尿、恥骨部の痛み）、上部尿路症状（側腹部痛やCVA叩打痛陽性）を来す頻度は多いとはいえない。実地臨床では悪寒戦慄、ぐったり感（toxic appearance）、嘔気や倦怠感という症状が主訴になる腎盂腎炎は少なくなく、その場合は血液培養が腎盂腎炎の診断に役立つ8）。合併症のない腎盂腎炎における血液培養に関しては議論の分かれることではあるが9,10）、それは腎盂腎炎の検査前確率が高いという臨床状況においての話であり、前述のように尿路症状がなく悪寒戦慄やぐったり感（toxic appearance）がメインでの場合は敗血症疑いであれば1h bundleの達成、すなわち感染症のfocus同定とバイタルの立て直しと血液培養採取と抗菌薬投与を早急に行わなければならない11）。また、菌血症疑いの状況であっても血液培養の取得は必要になる。したがって悪寒戦慄のチェックは重要であるといえる。3.菌血症の疫学を抑える菌血症の頻度が多い疾患はどのようなものだろうか？血液培養で何が陽性になったか、患者の基礎疾患や症状にもよるが全体的な頻度としては尿路感染症22〜31％、消化管9〜11％、肝胆道7〜8％、気道感染（上下含む）9〜20％、不明18〜23％が主な頻度となる12-14）。このデータと各感染症の臨床像から考えるに、明確な随伴症状やfocusがなく悪寒戦慄があり、菌血症を疑う患者で想定すべきは尿路感染、胆道系感染、血管内カテーテル感染といえるだろう。逆に肺炎は発熱の原因としては頻度が高いが血液培養が陽性になりにくい感染症であり、下気道症状がなく症状が発熱と悪寒のみの状況であれば肺炎の可能性はかなり低いと考えられる。4.血液培養採取のポイントを抑える血液培養の予測ルールに関してはShapiroらのルールの有用性が報告されている。やや煩雑だが2点以上で血液培養の適応というルールである。特異度は29〜48％だが、感度は94〜98％と高く外的妥当性の評価もされているのが優れている点になる（表）15,16）。画像を拡大するその他、簡易的なものとしては白血球の分画で時折みられるband（桿状好中球）が10％以上（bandemia）であれば感度42％、特異度91％、オッズ比7.15で菌血症を予測するという報告もある2）。そのためbandemiaがあれば血液培養採取を考慮してもよいと思われる。1）Goto M, Al-Hasan MN. Clin Microbiol Infect. 2013;19:501-509.2）Harada T, et al. Int J Environ Res Public Health. 2022;19:22753）Coburn B, et al. JAMA. 2012;308:502-511.4）Tokuda Y, et al. Am J Med. 2005;118:1417.5）Taniguchi T, et al. Int J Infect Dis 2018;76:23-28.6）Nakamura N, et al. Intern Med. 2018;57:1399-1403.7）Kim Y, et al. Infect Chemother. 2017;49:22-30.8）Johnson JR, Russo TA. N Engl J Med. 2018;378:48-59.9）Long B, Koyfman A. J Emerg Med. 2016;51:529-539.10）Karakonstantis S, Kalemaki D. Infect Dis(Lond). 2018;50:584-5911）Evans L, et al. Crit Care Med. 2021;49:e1063-e1143.12）Larsen IK, et al. APMIS. 2011;119:275-279.13）Pedersen G, et al. Clin Microbiol Infect. 2003;9:793-802。14）Sogaard M, et al. Clin Infect Dis. 2011;52:61-69.15）Shapiro NI, et al. J Emerg Med. 2008;35:255-264.16）Jessen MK, et al. Eur J Emerg Med. 2016;23:44-49.

1型糖尿病患者が細胞移植治療でインスリン頼りを脱却幹細胞から作るVertex Pharmaceuticals社の膵島細胞VX-880移植治療の有望な第I/II相FORWARD試験結果がこの週末の米国糖尿病協会（ADA）年次総会で報告されました。VX-880が投与された1型糖尿病（T1D）患者のインスリン使用が減るか不要となっており、1回きりの投与でインスリンに頼らずとも済むようになる可能性が引き続き示されています1,2）。最近の調査結果によると、先進の技術使用にもかかわらず、T1D患者の6％ほどが低血糖の自覚困難で誰かの助けを要する深刻な低血糖を繰り返し被っています3）。低血糖はT1D患者にしばしば認められます。しかしT1D患者は時と共にその自覚が困難になることがあり、その症状を感じられなくなる恐れがあります。自覚なく治療されずじまいの低血糖はやがて混乱、昏睡、発作、心血管疾患などの深刻な低血糖イベント（SHE）を招き、下手すると死に至ります。FORWARD試験は先立つ1年間のSHE回数が2回以上で、低血糖の自覚が困難なT1D患者を募って実施されています。当初の被験者数は17例でしたが、良好な結果が得られていることを受けてさらに約20例が試験に加わることになっています。当初の予定人数の17例はすでに組み入れ済みで、そのうち14例はVX-880投与に至っています。VX-880はヒト幹細胞から作られる膵島細胞を成分とし、試験では被験者の肝門脈に注入されました。VX-880が投与された14例のうち、目標用量（full dose）が1回きり投与された12例の経過は良好で、全員に膵島細胞が定着しました。投与前には生来のインスリン分泌の指標であるCペプチドが空腹時に検出できませんでしたが、VX-880投与後90日までに糖に応じたインスリン生成が確認されています。12例中11例はインスリン投与が減るか不要になりました。経過180日を過ぎた10例のうち7例はインスリン投与が不要となり、2例は日々のインスリン使用がおよそ70％少なくて済むようになりました。最終観察時点で12例全員のHbA1cは米国糖尿病協会（ADA）が掲げる目標である7％未満に落ち着いており、常時測定の糖濃度は70％超のあいだ目標範囲である70～180mg/dLに収まっていました。少なくとも1年間が経過した3例はSHEなしで90日目以降を過ごせており、インスリンに頼ることなくHbA1c 7％未満を達成しています。主だった血糖指標一揃いの大幅な改善、SHEの抑制、インスリン投与頼りの脱却の効果をみるに、VX-880はT1Dの治療を根底から変え、患者の負担を大幅に軽減しうると試験医師の1人Piotr Witkowski氏は言っています2）。玉に瑕なことにVX-880投与患者は免疫抑制治療を続ける必要があります。VX-880で備わった膵島細胞を守って免疫に排除されずに居続けられるようにするためです。そこでVertex社は免疫抑制治療不要の細胞治療VX-264の開発も進めています。VX-264はVX-880に免疫から守る覆いをつけたものであり、VX-880と同様に第I/II相試験が進行中です4）。参考1）Expanded FORWARD Trial Demonstrates Continued Potential for Stem Cell-Derived Islet Cell Therapy to Eliminate Need for Insulin for People with T1D / PRNewswire2）Vertex Announces Positive Results From Ongoing Phase 1/2 Study of VX-880 for the Treatment of Type 1 Diabetes Presented at the American Diabetes Association 84th Scientific Sessions / BUSINESS WIRE 3）Sherr JL, et al. Diabetes Care. 2024;47:941-947.4）NCT05791201（ClinicalTrials.gov）

　重症敗血症患者に対するβ-ラクタム系抗菌薬による治療では、間欠投与と比較して持続投与は、90日の時点での死亡率に有意差を認めないことが、オーストラリア・Royal Brisbane and Women's HospitalのJoel M. Dulhunty氏らが実施した「BLING III試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年6月12日号で報告された。7ヵ国104のICUで無作為化第III相試験　BLING III試験は、7ヵ国の104の集中治療室（ICU）で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2018年3月～2023年1月に参加者を登録し、2023年4月に90日間の追跡を完了した（オーストラリア・国立保健医療研究評議会などの助成を受けた）。　年齢18歳以上、ICUに入室し、無作為化前の24時間以内にタゾバクタム・ピペラシリンまたはメロペネムの投与を開始した敗血症患者7,031例（平均年齢59［SD 16］歳、女性35％）を登録し、処方された抗菌薬を持続静注する群に3,498例、間欠静注する群（対照群）に3,533例を無作為に割り付け、担当医が決定した期間またはICU退室のいずれか早い期日まで投与した。　主要アウトカムは、無作為化から90日以内の全死因死亡とした。90日死亡率、持続投与群24.9％ vs.間欠投与群26.8％で有意差なし　最も頻度の高い主要感染部位は肺（4,181例、59.5％）で、次いで腹腔内（916例、13.0％）、血液（562例、8.0％）、泌尿器（380例、5.4％）の順であった。投与期間中央値は、持続投与群が5.8日（四分位範囲[IQR]：3.1～10.2）、間欠投与群は5.7日（3.1～10.3）だった。　90日以内に、持続投与群の3,474例中864例（24.9％）、間欠投与群の3,507例中939例（26.8％）が死亡し（絶対群間差：－1.9％［95％信頼区間[CI]：－4.9～1.1］、オッズ比[OR]：0.91［95％CI：0.81～1.01］）、両群間に有意な差を認めなかった（p＝0.08）。　事前に定義した5つのサブグループ（肺感染［あり、なし］、β-ラクタム系抗菌薬の種類［タゾバクタム・ピペラシリン、メロペネム］、年齢［65歳未満、65歳以上］、性別、APACHE IIスコア［25点未満、25点以上］）のいずれにおいても、90日死亡率に関して持続投与群と間欠投与群に有意な差はなかった。臨床的治癒率は持続投与群で良好　副次アウトカムである14日の時点までに臨床的治癒を達成した患者は、間欠投与群が3,491例中1,744例（50.0％）であったのに対し、持続投与群は3,467例中1,930例（55.7％）と有意に良好であった（絶対群間差：5.7％［95％CI：2.4～9.1］、OR：1.26［95％CI：1.15～1.38］、p＜0.001）。　また、他の3つの副次アウトカム（14日以内の新規感染/菌定着/多剤耐性菌またはClostridioides difficile感染、全死因によるICU内死亡、全死因による院内死亡）は、いずれも両群間に有意な差を認めなかった。　有害事象は、持続投与群で10件（0.3％）、間欠投与群で6件（0.2％）発生した。このうち重篤な有害事象は持続投与群の1件で認めた脳症で、誤嚥性肺炎と心停止をもたらし、敗血症性ショックで死亡した。このイベントは、担当医によってメロペネムに関連する可能性があると評価された。　著者は、「効果推定値のCIには、この患者集団におけるβ-ラクタム系抗菌薬の持続投与には重要な効果がない可能性と、臨床的に重要な有益性がある可能性の両方が含まれる」としている。

　薬剤師が軽症の疾患を治療できるようにすることで、患者の治療費を抑えられるとともに、より多くの人が医療にアクセスできるようになり、何百万ドルもの医療費を削減できる可能性のあることが、米ワシントン州立大学薬物療法学准教授のJulie Akers氏らの研究で示された。研究結果は、「ClinicoEconomics and Outcomes Research」に5月3日掲載された。　この研究で検討の対象となった米ワシントン州では、1979年以降、医師から特定の医薬品を処方および投与する許可を得た薬剤師には、患者を治療する法的権利が認められている。薬剤師はその教育の一環として、日常的によく見られる疾患の臨床評価の研修を受けており、OTC医薬品（市販薬）で治療可能な疾患についての助言を行っている。薬剤師が関与できるレベルをさらに上げて、患者を治療する権利である「処方権」を与えれば、薬剤師は、OTC医薬品では不十分な場合に医療用医薬品を処方することも可能になる。　Akers氏らは今回の研究で、2016～2019年にワシントン州の46の薬局で計175人の薬剤師から治療を受けた496人の患者のデータを分析した。同氏らは、患者が薬局を受診した30日後に追跡調査を行い、治療効果を評価した。次に、同様の疾患で診療所や緊急医療クリニック（urgent care clinic）、救急救命室（ER）を受診し、医師による治療を受けた患者の保険データと比較した。患者が治療を求めた原因として最も多かったのは、避妊、喘息、尿路感染症、アレルギー、頭痛の順であった。　その結果、検討したほぼ全ての軽症疾患で、薬局での治療が有効であることが明らかになった。また、軽症疾患は、診療所や緊急医療クリニックの医師が治療するよりも薬局で治療した方が、治療費が平均で約278ドル（1ドル155円換算で約4万3,000円）低くなると推定された。具体的な例を挙げると、合併症のない尿路感染症に対して抗菌薬による治療を行った場合の平均的な費用は、診療所の医師による治療では約121ドル（同約1万8,800円）、ERでの治療では約963ドル（同約14万9,300円）であったが、薬局での治療であれば30ドル（同約4,700円）だった。本研究の3年間の調査期間において、通常の医療機関で治療された全ての軽症疾患が地域の薬剤師によって治療されていた場合、医療費は推定2300万ドル（同約36億5500万円）節約できたものと推算された。　こうした結果を踏まえた上でAkers氏らは、「薬剤師に軽症疾患を治療する権限を与えることは、農村部などの医師へのアクセスが限られている地域に恩恵をもたらす可能性がある」と結論付けている。　Akers氏は、「薬剤師は、特に地域の外来医療において、われわれの州および国が抱える医療アクセスの問題の一部に実行可能な解決策をもたらす」と言う。その上で、「薬剤師はこの仕事ができるように訓練を受け、それを行う資格を持っているが、残念なことに十分に活用されていない場合が多い。しかし薬剤師は、患者がいかに早く医療にアクセスできるかに大きな影響を与え得る。患者が早い段階で医療にアクセスできれば、疾患の複雑化や進行を最小限に抑えられる可能性がある」と付け加えている。　Akers氏はさらに、「われわれは、治療へのアクセスが得られずに苦労している患者が徐々に増えていくのを目の当たりにしている。過去数十年の間、緊急医療クリニックや救急外来などでの医療サービスが不必要な患者がそうしたサービスを利用するのを見てきた」と言う。もし、より多くの州、あるいは連邦政府がこのアプローチを受け入れれば、人々は、薬局でワクチンを接種するのと同じように、この種の医療サービスも薬局に期待できるようになるのではないかとの展望をAkers氏らは示している。　今後の研究では、薬局の医療費請求への移行の支援について検討する予定であるという。Akers氏らは、そのような支援があれば経済的に治療費の自己負担が難しい人々の医療へのアクセスが大幅に向上する可能性があるとの見方を示している。

　睡眠時無呼吸を有する50歳以上の人では症状がない人に比べて、将来、病気で入院するオッズが21％高いことが新たな研究で明らかになった。この研究を実施した米フロリダ大学医学部のChristopher Kaufmann氏は、「この結果は、過体重、健康不良、うつ病といった医療サービス利用の増加に寄与する可能性のある因子を考慮した後でも変わらなかった」と話している。この研究結果は、米国睡眠学会および睡眠研究学会の年次総会（SLEEP 2024、6月1〜5日、米ヒューストン）で発表され、要旨が「Sleep」5月増刊号1に掲載された。　睡眠時無呼吸は、睡眠中に呼吸停止が繰り返し起こることで眠りが妨げられる症状を指し、閉塞性睡眠時無呼吸と中枢性睡眠時無呼吸に大別される。症例が多いのは閉塞性睡眠時無呼吸であり、睡眠中に空気の通り道である上気道が閉塞して呼吸が停止することで発生する。睡眠時無呼吸を未治療でおくと、高血圧、冠動脈疾患、心房細動、脳卒中、2型糖尿病などの健康問題を招く恐れがあることが知られている。　Kaufmann氏らの研究では、加齢に伴い生じる健康問題に関する研究であるHealth and Retirement Studyの2016年と2018年の調査に参加した50歳以上の成人2万115人のデータが分析された。調査参加者は、2016年の調査で睡眠時無呼吸も含めた睡眠障害の有無について、2018年の調査では、その後の医療サービスの利用（入院、在宅医療、ナーシングホームの利用など）の有無について尋ねられていた。参加者の11.8％が睡眠時無呼吸を有していることを報告していた。　人口統計学的属性やBMI、健康状態、抑うつ症状の有無で調整して解析した結果、2016年の時点で睡眠時無呼吸を有していた人では有していなかった人に比べて、2018年に医療サービスの利用を報告するオッズが21％有意に高いことが明らかになった（調整オッズ比1.21、95％信頼区間1.02〜1.43）。医療サービスの中では、入院のオッズが有意に高かったが（同1.21、1.02〜1.44）、在宅医療の利用に有意差は認められなかった（同1.23、0.99〜1.54）。　Kaufmann氏は学会のニュースリリースの中で、「われわれの研究では、睡眠時無呼吸を有する50歳以上の人では有していない人に比べて、将来的に医療サービスを利用する可能性の高いことが示唆された」と述べた上で、「睡眠時無呼吸に対処することは、個人の健康状態を改善するだけでなく、医療資源への負担を軽減し、より効率的かつ効果的な医療提供につながる可能性がある」との考えを示している。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　片頭痛予防に承認されている抗CGRPモノクローナル抗体による治療は、患者によって治療反応が異なり、多くの国では費用償還（reimbursement）ポリシーがあるため、治療が妨げられることもある。スペイン・Vall d'Hebron HospitalのEdoardo Caronna氏らEUREkA study groupは、6ヵ月間の抗CGRP抗体に対する良好/優良な治療反応およびそれに関連する臨床的因子を調査するため、本研究を実施した。Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry誌オンライン版2024年5月22日号の報告。　本研究は、2018年3月以降に抗CGRP抗体による治療を行った高頻度の反復性片頭痛または慢性片頭痛患者を対象とした欧州の多施設共同プロスペクティブリアルワールド研究である。良好/優良な治療反応の定義は、6ヵ月後の1ヵ月あたりの頭痛日数（MHD）の減少がそれぞれ50％以上、75％以上とした。治療反応と独立して関連する変数を特定するため、一般化混合効果回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、5,818例（女性の割合：82.3％、年齢中央値：48.0歳［40.0〜55.0］）であった。・ベースライン時のMHD中央値は20.0日/月（14.0〜28.0）、慢性片頭痛と診断された患者は72.2％であった。・6ヵ月後、良好な治療反応が認められた患者は56.5％（4,963例中2,804例）、優良な治療反応が認められた患者は26.7％（4,963例中1,324例）であった。・一般化混合効果回帰モデルでは、良好な治療反応を予測する因子として次の因子が検出された（AUC：0.648、95％信頼区間[CI]：0.616〜0.680）。●高齢（1.08、95％CI：1.02〜1.15、p＝0.016）●片側痛（1.39、95％CI：1.21〜1.60、p＜0.001）●うつ病あり（0.840、95％CI：0.731〜0.966、p＝0.014）●1ヵ月あたりの片頭痛日数の減少（0.923、95％CI：0.862〜0.989、p＝0.023）●ベースライン時のMigraine Disability Assessmentの低さ（0. 874 、95％CI：0.819 〜0.932、p＜0.001）・上記の因子は、良好な治療反応の予測因子でもあった（AUC：0.691、95％CI：0.651〜0.731）。・一般化混合効果回帰モデルでは、性別は重要な因子ではなかった。　著者らは、「片頭痛の頻度が高く、ベースライン時の障害が大きい場合、抗CGRP抗体に対する治療反応が低下する可能性が、大規模リアルワールド研究において明らかとなった。治療を成功させる可能性を最大限にするためには、早期治療が必要であることが示唆された」としている。

「面倒くさいは、認知症一直線です」とは、私が外来でよく使うフレーズの1つである。認知症専門外来では、もの忘れ関連の訴えと共に「意欲、やる気がなくなった」という訴えがよくある。これを患者さん自身は普通、日常生活の場で「面倒くさい」と述べる。「一直線」を言われた方の反応は、「ほーっ、確かにね」という表情か、逆に「いや認知症ってもの忘れでしょう？」と怪訝な表情かに分かれる。さて若い頃は、普通の精神科医であった私はいつの頃からか、「脳の器質的な病気で意欲が落ちないものはない、脳はどの部分がやられようと必ず意欲低下につながる」と思うようになった。そんなこともあって、軽度認知障害（MCI）かな？と思うような人で「面倒くさい」が口癖になっている人には、この「一直線」を言う。実は最近、これはまんざらの台詞ではないと思える論文を読んだ。SPECTやPETでアミロイド沈着を評価というのは、アルツハイマー病（AD）について、その脳画像を含む最初期の生物学的マーカーに関わる近年のレビューなどを読んだことを指す。その端緒は、レカネマブのようなアミロイドβ系の治療薬を使うにはAβ-PETか脳脊髄液穿刺が必要なところにある。安くなったとはいえ、前者は15万円もする。後者はいかにも痛そうと嫌われがちで、しかも穿刺に熟練した医師でも穿刺できない高齢者が少なくない。それだけに既存のデータから、基準を満たすアミロイド沈着を正確に予想したいと考えた。そこで注目したのはSingle Photon Emission Computed Tomography（SPECT）やPositron Emission Tomography（PET）を用いた脳機能画像である。広く使われているMRI画像という形態画像も当然考えられるのだが、アミロイド沈着をより高い精度で予測するには、経験的に機能画像のほうが良さそうだと思ったのである。多くの医療関係者も世間一般の人も、ADとくると海馬だと深く刻まれているようだ。だからADでは初期から海馬が萎縮したり、その血流が低下したりすると思いがちである。しかしMCIやその前のPreclinical（前臨床期）には海馬の萎縮はまずないし、脳血流SPECTではむしろ血流が代償的に増加しているという報告も多い。だから臨床の場で患者さんに説明するとき、「アルツハイマー病がある程度進まないと海馬の萎縮もみられません。あなたのような（認知症だという）白黒がはっきりしないレベルで、海馬の萎縮がないのはもっともなことです」と話すことが少なくない。最初に変化が現れるのは海馬ではない！さて筆者は1990年代に、当時の国立精神・神経センター・武蔵病院（現：国立精神・神経医療研究センター）でわが国のSPECT界のレジェンドである松田 博史先生のもとでAD脳の標準画像を作成する一連の研究に参加させてもらった。当時は海馬信仰者であった筆者の最大の驚きは、いわば知られざる脳部位である帯状回後部や楔前部などで、実は最初に脳血流（rCBF）が低下するという結果であった。調べてみると、PET研究から、当時アメリカにおられた簑島 聡博士がすでに、ADではここでグルコース代謝が最初に生じると発表されていた。この帯状回後部や楔前部は、今でも多くの人には馴染みが薄いだろう。前者は、長期記憶とワーキングメモリを密接に結び、また海馬や海馬周辺皮質と相互作用して学習や記憶に関わる。また感覚野や運動野とのやり取りを通して、空間機能に関連する役割も持つ。一方で、楔前部の機能には、視空間イメージ、エピソード記憶の再生などがある。これらの脳機能はいずれもADの最初期から障害を受けるから、「帯状回後部と楔前部、なるほどね」という気になる。SPECTやPETからアミロイド沈着を予測する話に戻る。まずこの30年近くのレビューによれば、SPECTとPET共に最初期の変化は、帯状回後部や楔前部、そして側頭・頭頂移行部に現れることが確立している。そしてADを示す最初のバイオマーカーは脳血流低下だとされる。ADの原因関連物質はアミロイドだが、その初期形態であるオリゴマーの神経への毒性がポイントである。実は筆者は、最近これが血管への毒性も持っていると初めて知った。脳血流低下と意欲の欠如なぜADになると脳血流が減少するのか、長年疑問に思ってきたのだが、あるレビューが簡潔にこれを説明していた1）。「オリゴマー状態のアミロイドβが毛細血管壁を取り巻く収縮性周皮細胞に働きかけて毛細血管の狭窄がおこる。この狭窄により毛細血管内部で好中球捕捉が起こって血栓ができる。この両者が主因となって脳血流は減少する。」最近では、ADのPreclinical（前臨床期）で、帯状回後部と楔前部にみられる脳血流低下はアミロイド沈着に先立って現れ、認知面では遂行機能の障害が記憶障害の出現より前にみられるという報告2）もある。言うまでもなく、遂行機能とやる気（意欲）は表裏で、前頭葉が主に関わる。これが冒頭で「面倒くさい（意欲の欠如）は、認知症一直線」は、まんざらでもないと述べた理由である。参考1）Korte N, et al. Cerebral blood flow decrease as an early pathological mechanism in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2020;140:793-810.2）Ali DG, et al. Amyloid-PET Levels in the Precuneus and Posterior Cingulate Cortices Are Associated with Executive Function Scores in Preclinical Alzheimer's Disease Prior to Overt Global Amyloid Positivity. J Alzheimers Dis. 2022;88:1127-1135.

エイコ呼吸器内科領域で「エイコ」と呼ばれる病態があります。人の名前ではなく、「ACO（asthma and COPD overlap）」のことを指します。桂ざこばさんが、この病態に罹患しておられ、先日逝去されたと報道されました。ACOの患者さんは、呼吸器内科以外では診療されていないかもしれませんが、調べると結構多い病態です。ACOは、喘息になりやすい2型炎症の素因に加えて、喫煙者に多いCOPDが加わることで、1秒量・1秒率がガクンと下がる病態です。典型的には「成人持ち越し喘息・アトピー素因がある喫煙者」という患者像になります。喘息であるにもかかわらず、胸部CTにおいて気腫肺を確認することでも疑うことが可能です。日本と海外の齟齬日本呼吸器学会では、ACOの日本語表記を「喘息とCOPDのオーバーラップ」として、2018年と2023年に診断と治療の手引きを刊行しています1）。しかしながら、単一疾患概念（single disease entity）として、実は議論の余地があります。喘息の国際ガイドラインGINA20242）では、「基本的に喘息は喘息として対応し、COPDはCOPDとして対応する」というsingle disease entityとしての確立には否定的です。同様に、COPDの国際ガイドラインGOLD20243）においても、「もはやACOという表記は行わない」と明記されています。ですので、国際的にもACOという病態は「喘息とCOPDの足し算」と認識されており、この病名自体はもしかして消えゆく運命にあるのかもしれません。とはいえ、軽視してよいかというとそういうわけではなく。あくまで学術的な定義は不要ということであって、2型糖尿病＋肥満、高血圧症＋慢性腎臓病などのように、合併した場合には警戒度を上げて対応すべきです。吸入薬はどれを選択するか？ACOの治療は、喘息の吸入薬とCOPDの吸入薬で同時に治療することが肝要になります。重症の場合は、吸入ステロイド（ICS）/吸入長時間作用性β2刺激薬（LABA）/吸入長時間作用性抗コリン薬（LAMA）合剤のトリプル吸入療法が適用され、それに満たない場合には喘息主体の場合ICS/LABA合剤、COPD主体の場合ICS＋LAMAが選択されます。ただ、ICS/LAMAという合剤が存在しないため、COPD寄りのACOではICS＋LAMAで両者を分けて処方することがガイドライン上想定されています。しかしながら、吸入薬とは服薬アドヒアランスが高いこと前提にある世界です。そのため、ICSとLAMAを別々に処方することは実臨床ではほぼなく、ICS/LABAで押すか、ICS/LABA/LAMAのトリプル吸入製剤を処方するかのどちらかになります。どちらの病名も適用して治療に当たるため、トリプル吸入製剤についてはどの製剤も保険適用上使用可能となります（表1）。画像を拡大する表1. トリプル吸入製剤参考文献・参考サイト1）喘息とCOPDのオーバーラップ（Asthma and COPD Overlap：ACO）診断と治療の手引き第2版作成委員会. 喘息とCOPDのオーバーラップ（Asthma and COPD Overlap：ACO）診断と治療の手引き第2版. 2023年.2）2024 GINA Main Report Global Strategy for Asthma Management and Prevention.3）Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD: 2024 Report.

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミックの拡大は、航空機の利用も主な要因の1つとなったため、各国で渡航制限が行われた。航空業界は2023年末までに回復したものの、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の多い時期は毎年発生しており注意が必要だ。米国・スタンフォード大学のDiana Zhao氏らは、ワクチン導入前のCOVID-19パンデミック時の民間航空機の飛行時間とSARS-CoV-2感染に関するシステマティックレビューとメタ解析を実施した。その結果、マスクが強制でない3時間未満の短いフライトと比較して、マスクが強制でない6時間以上の長いフライトでは感染リスクが26倍に及ぶことや、マスク必須の場合では長時間のフライトでも感染が報告されなかったことなどが判明した。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2024年5月21日号に掲載。　本研究では、PubMed、Scopus、Web of Scienceを使用し、2020年1月24日～2021年4月20日に発表されたCOVID-19と航空機感染に関連する研究のうち、SARS-CoV-2感染のインデックスケース（最初の感染者）がいることが確認されていて、フライト時間が明示されているものを対象とした。抽出されたデータには、フライトの特徴、乗客数、感染ケース数、フライト時間、マスクの使用状況が含まれた。フライト時間は、短距離（3時間未満）、中距離（3～6時間）、長距離（6時間超）に区分し、フライト時間と機内でのウイルス感染率の関係を負の二項回帰モデルを用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・15件の研究が解析対象となった。これらの研究には、合計50便のデータが含まれた。・50便のうち、26便が短距離（2～2.83時間）、12便が中距離（3.5～5時間）、12便が長距離（7.5～15時間）だった。うち、長距離の6便はマスク必須であった。・50便のうち、35便では機内での感染がなかった（短距離20便、中距離7便、長距離8便）。うち、マスク必須の長距離の6便ではすべて機内での感染がなかった。・15便で1件以上の機内感染が報告された。・感染率は中央値0.67（四分位範囲[IQR]：0.17～2.17）、短距離では0.50（IQR：0.21～0.92）、中距離では0.29（IQR：0.11～1.83）、長距離では7.00（IQR：0.79～13.75）だった。・いずれもマスクが強制でない短距離、中距離、長距離のフライトの機内感染リスクを比較したところ、短距離フライトに比べて、中距離は4.66倍（95％信頼区間[CI]：1.01～21.52、p＜0.0001）、長距離は25.93倍（95％CI：4.1～164、p＜0.0001）の感染リスク増加と関連していた。・フライト時間が1時間長くなるごとに、罹患率が1.53倍（95％CI：1.19～1.66、p＜0.001）増加した。　本研究により、フライト時間が長くなるほど、機内でのSARS-CoV-2感染リスクが増加することが示された。とくに、マスクを着用しない場合、このリスクは顕著に高まる。一方で、マスクの徹底した使用は、長時間のフライトにおいても感染リスクを効果的に抑制することが示された。

　新規に慢性期の慢性骨髄性白血病（CML）と診断された患者の治療において、ABLミリストイルポケットを標的とするBCR::ABL1阻害薬asciminibは、担当医が選択した第2世代チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）やイマチニブと比較して、分子遺伝学的大奏効（MMR）の達成割合が有意に高く、安全性プロファイルも良好であることが、ドイツ・イエナ大学病院のAndreas Hochhaus氏らASC4FIRST Investigatorsが実施した「ASC4FIRST試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年5月31日号に掲載された。第1/2世代TKIと比較する国際的な無作為化第III相試験　ASC4FIRST試験は日本を含む国際的な多施設共同非盲検無作為化第III相試験であり、2021年11月～2022年12月に参加者の無作為化を行った（Novartisの助成を受けた）。　年齢18歳以上、登録前3ヵ月以内に新規の慢性期CMLと診断された患者405例を登録した。これらの患者を、asciminibの投与を受ける群に201例、担当医が選択したTKI（第1世代TKIイマチニブまたは第2世代TKI［ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ］）の投与を受ける群に204例（イマチニブ群102例、第2世代TKI群102例）を無作為に割り付けた。　主要評価項目は、48週時点でのMMR（BCR::ABL1IS≦0.1％）とし、asciminibと担当医選択TKI、asciminibとイマチニブの比較を行った。第2世代TKIとの比較では差がない　追跡期間中央値は、asciminib群が16.3ヵ月、担当医選択TKI群は15.7ヵ月であった。　48週時のMMRの達成割合は、asciminib群が67.7％、担当医選択TKI群は49.0％であり、イマチニブ群との比較ではasciminib群が69.3％、イマチニブ群は40.2％であった。　これらMMR達成割合のasciminib群と担当医選択TKI群の群間差は18.9ポイント（95％信頼区間[CI]：9.6～28.2、補正後両側p値＜0.001）、asciminib群とイマチニブ群の群間差は29.6ポイント（16.9～42.2、p＜0.001）であり、いずれもasciminib群で有意に優れた。　一方、asciminib群と第2世代TKI群の比較では、48週時のMMR達成割合はそれぞれ66.0％および57.8％と、両群間に有意な差を認めなかった（群間差：8.2ポイント、95％CI：－5.1～21.5）が、この比較は主要評価項目ではなかった。Grade3以上、投与中止に至った有害事象の頻度は低い　安全性プロファイルは、イマチニブや第2世代TKIに比べasciminib群で良好であった。Grade3以上の有害事象および試験薬の投与中止の原因となった有害事象の頻度は、イマチニブ（それぞれ44.4％、11.1％）、第2世代TKI（54.9％、9.8％）と比較してasciminib群（38.0％、4.5％）で低かった。また、試験薬に関連した死亡例は認めなかった。　著者は、「慢性期CMLの1次治療の選択は微妙であり、患者の目標やその他の患者固有の要因によって異なる。本試験では、無作為化前のTKIの選択は患者の希望を考慮して担当医が行ったため、共有意思決定が可能であった」とまとめ、「asciminibの有益性をさらに明らかにするには、長期の追跡調査を要する」としている。

　GLP-1受容体作動薬のセマグルチドを使い始めて数週間で減量に成功した人を見て、同薬による治療を開始したあなた。ところが体重計の針は期待したほど下がらない。なぜ？ 米国消化器病週間（DDW2024、5月18～21日、ワシントン）で発表された新たな研究によると、その違いには遺伝子が関与しているようだ。　過去にも、セマグルチドによって体重が20％以上減る人がいる一方で、約7人に1人は1年以上使用しても5％以上は減らないという研究結果が報告されており、セマグルチドの減量効果には個人差があることが知られている。その個人差を、遺伝子検査によって事前に知ることができるようになるかもしれない。　この検査は、米メイヨー・クリニックの研究者らによって開発され、昨年その研究者らが設立したPhenomix Sciences社が、「MyPhenome」という名称でライセンスを取得した。CNNの報道によると、価格は350ドルで医家向けに提供される。　主任研究者のMaria Daniela Hurtado Andrade氏は、同社発のリリースの中で、「われわれのデータは、肥満者は個々に異なる遺伝的・生物学的背景を持っていて、肥満の改善には個別化された治療が重要である可能性を示している」と述べている。また、研究グループの一員である同クリニックのAndres Acosta氏は、「この遺伝子検査によって、体重を5％以上減らせられるか否かを95％の精度で予測可能だ」と、CNNの取材に対して語っている。同氏は、「セマグルチドの使用前に治療効果を知ることができれば、時間とコストを節約できる可能性がある。同薬は安価とは言えず、必ずしも保険でカバーされるとは限らないため、自己負担額が高額になる場合もある」とも述べている。　開発された新たな検査は、GLP-1のシグナル伝達経路に関連する遺伝子の変異を調べて、セマグルチドによる空腹感への影響を予測する。この検査の結果が陽性の人は、セマグルチドにシグナルが反応するのに対して、陰性の人は反応が弱く、空腹感が抑制されにくいという。　同クリニックで減量治療を受けた84人の血液または唾液検体を用いた小規模な研究から、この検査が陽性だった人はセマグルチド使用開始1年後に、平均19.5％の減量を達成していたことが分かった。これは、陰性だった人の減量幅である10％のほぼ2倍に相当する。　なお、重要なこととして、この新しい研究の結果は査読システムのある医学誌に未発表であるため、予備的なものと見なす必要がある。Acosta氏は、「薬剤と同じように、有用性を検討するためのゴールドスタンダードである、プラセボ対照無作為化二重盲検試験で検証する必要がある。ただ、われわれが既に行った研究も、減量治療が行われた時点では陽性か陰性か分かっていなかったため、実質的に盲検化はなされていた」としている。

　心臓病といえば現代生活の副産物だと思われがちだ。しかし、4,000年以上に及ぶ7つの異なる文化圏の成人のミイラのCT画像を調査した結果、3分の1以上のミイラに動脈硬化の痕跡が見つかり、心臓病が何世紀にもわたって人類を苦しめてきた疾患であることが明らかになった。米セントルークス・ミッドアメリカ心臓研究所のRandall Thompson氏らによるこの研究結果は、「European Heart Journal」に5月28日掲載された。　この研究では、世界中の成人のミイラのCT画像データを用いて、動脈硬化の有無を調べた。動脈硬化は、動脈と予測される場所にカルシウムの沈着が見られる場合を「ほぼ確実な動脈硬化」、識別可能な動脈の壁にカルシウムの沈着が見られる場合を「確実な動脈硬化」と見なした。調査対象のミイラは、古代エジプト人（161体）、低地の古代ペルー人（54体）、ボリビア高地の古代アンデス人（3体）、19世紀のアリューシャン列島のアレウト族（4体）、16世紀のグリーンランドのイヌイット（4体）、古代プエブロ族（5体）、中世のゴビ砂漠の牧畜民（4体）の7つの文化圏に由来するものに、19世紀のアフリカ系米国人（1体）とオーストラリアの先住民（1体）も加えた計237体であった。これらのミイラの死亡時の平均年齢は40±11.6歳で、58.6％（139体）が男性だった。　調査の結果、全ての文化圏に属する89体（37.6％）のミイラで「確実な動脈硬化」、または「ほぼ確実な動脈硬化」が確認されることが明らかになった。動脈硬化が認められる場所を多い順に並べると、大動脈（51体、21.5％）、腸骨-大腿動脈（49体、20.7％）、膝窩-脛骨動脈（38体、16％）、頸動脈（33体、14％）、冠動脈（9体、0.4％）であった。一方、男性と女性の間（38.1％対38.5％、P＝0.36）や、エジプト人と非エジプト人（上流階級に属さない者が多い）との間（39.1％対38.5％、P＝0.48）には、動脈硬化が見つかったミイラの割合に有意な差は認められなかった。　Thompson氏は、「古いものでは紀元前2,500年以前に遡る全ての時代、全ての文化圏のミイラにおいて、男女ともに、上流階級の人物であるか否かにかかわりなく、動脈硬化が認められた」とし、「これは、動脈硬化が現代の生活習慣により引き起こされる症状ではないという、われわれが以前の研究で得た知見をさらに裏付ける結果だ」と述べている。　研究グループは、「この結果は、人間には生まれつき動脈硬化のリスクがあることを示している」との見方を示している。またThompson氏は、「この研究は、喫煙、座位で過ごすことの多い生活、栄養バランスの悪い食事などの現代人の抱える心血管系のリスク因子が、加齢による自然なリスク増加に上乗せする形で動脈硬化の程度と影響を増大させる可能性があることを示している。だからこそ、コントロール可能なリスク因子をきちんとコントロールすることが重要なのだ」と話している。

オンライン問診や遠隔画像診断などの周辺システム、オンライン診療システム、職員の勤怠管理用システムなどは、大病院も含めクラウドサービスが当たり前の状況となっていく。この状況を踏まえ、医療者一人ひとりがサイバーリテラシーを磨く必要がある。今回は、今後、医療機関で急速に普及が進むと思われるクラウドサービスのサイバーセキュリティーについて概説します。クラウドサービスは、医療以外の業界では2010年代から急速に普及しています。ハードウェア導入などに伴う初期費用が抑えられること、導入後すぐにサービス利用が開始できることなどのメリットが普及の理由ですが、一方で医療業界においては、クラウド（インターネット）に接続することに関するアレルギーが存在したため、なかなか普及してこなかった現実があります。しかしながら、2021～23年に発生した医療機関のランサムウェア被害において、クラウド型の電子カルテは一件も被害を受けていないこと（表1）、医師の働き方改革の推進等に伴うビーコンを用いたクラウド型の勤怠管理システムの導入などを背景に、クラウド型サービスの導入が遅ればせながら始まっています。（表1）2021～23年の医療機関のランサムウェア被害一覧と課題［疑い例・未公表例含む］画像を拡大するさらに厚生労働省が医療DX推進のロードマップ1）の中で明確にクラウド型システムの推進と閉域網の見直しを打ち出したのも、追い風となっていると思われます。クラウドサービスのサイバーセキュリティークラウドサービスの使用には不正アクセスや情報漏えいなどのリスクがあるため、利用する医療機関は十分な対策を講じることが大切です。クラウドはインターネット経由でサービスを使用するため、自社のサーバにデータを保管するオンプレミス型よりもセキュリティーレベルを不安視する意見がありました。しかし、ここ数年でクラウドサービス利用者が増加したこともあり、サービスプロバイダ各社はセキュリティー対策に非常に力を入れています。専門家のさまざまな知見を集結させた高度なセキュリティーを用意しているため、現在においてクラウドはオンプレミスと比較して、遜色ないか場合によってはより高いセキュリティー品質が保たれています。ただし、クラウドサービスのセキュリティーがいくら高レベルであってもリスクは存在します。利用者は十分なセキュリティー対策を講じなければなりません。とくにクラウドサービスの構築環境をほかのユーザと共同利用するパブリッククラウドは、不特定多数がインターネット経由でアクセスできるためサイバー攻撃のリスクがあります。セキュリティー対策を実施しないと、クラウド環境に保存しているデータが盗まれる可能性があるため注意が必要です。クラウドセキュリティーの実施の詳細については、経済産業省の「クラウドサービス利用のための情報セキュリティマネジメントガイドライン」2）および総務省の「クラウドサービス利用・提供における適切な設定のためのガイドライン」3）が参考になります。それらを基に、ここでは具体的に以下の5つのリスクについて解説します。1．不正アクセス2．サイバー攻撃3．情報漏洩4．データ消失5．シャドーIT1．不正アクセスとは、アクセス権限を持たない第三者がWebシステムやサーバ内部に侵入する攻撃です。クラウドサービスはインターネット上にログイン画面が公開されているため、IDやパスワードが流出すると容易にアクセスされてしまいます。とくに業務用のID/パスワードをほかのサイトのログインに流用している場合、そちらから漏えいしたID/パスワードを用いて不正アクセスされるリスクが高まります。不正アクセスを防ぐには、他者から推測されにくいパスワードの設定、パスワードの使いまわし防止、ログイン認証機能の強化などが有効です。またアクセス制御を設定し、いつ・どこで・どの端末からのアクセスを許可するか設定しておくことも重要です。また二要素認証などの導入も有効です。2．サイバー攻撃は、DDoS攻撃、ランサムウェアを含むマルウェアによる攻撃、標的型メール攻撃、サポート詐欺などのさまざまな手法があり、その組み合わせによる巧妙な攻撃も見受けられます。対策としてはOS、ブラウザ、各種アプリケーションなどの脆弱性対策、さまざまなセキュリティーツールの導入などが有用です。また電子メールを用いた攻撃が大半であるため、なりすましメール対策としてのDMARCの導入も有用です。3．情報漏えいは不正アクセスやサイバー攻撃により、サーバに保管されたデータが外部に漏れる情報漏えいが発生する可能性があります。医療機関の機密情報やユーザの個人情報が流出すると、金銭的損失や企業に対する信頼の失墜につながります。情報漏えいを防ぐには、通信の暗号化や安全なパスワードの設定・管理、ウイルスチェックシステムの導入などが有効です。仮に情報漏えいした場合でもデータが暗号化されていれば、実害はほぼないと考えられるため、データの暗号化は重要です。さらにクラウドサービスはインターネット経由で情報をやりとりするため、通信途中で第三者から攻撃される危険がつきまといます。攻撃リスクを下げるには、通信をSSL化して暗号化することが重要です。また人為的ミスで情報漏えいするケースもあるため、職員研修などを通じて情報漏えいへの意識を高めることも重要です。4．システム障害や設定の不具合、不正アクセスなどが原因で、クラウドサービスに保存されたデータが消失する可能性があります。また使用者が誤操作により、データを削除してしまうことも少なくありません。データ消失に対応できるように、日頃からバックアップを取っておくことが大切です。バックアップを取得していれば問題が発生しても復元が可能であるため、被害最小化が期待できます。またバックアップはランサムウェア対策としても重要です。多くのクラウドサービスでは、バックアップ機能があらかじめ備わっています。日時を指定しての自動バックアップや、自動で世代管理などを行えるサービスもあるので、活用してください。5．シャドーITは管理部門の許可を得ず職員が自己の判断で導入したクラウドサービスやIT機器などのことです。GoogleドライブやDropboxなどの無料サービスは導入が手軽で、複数人とファイル共有するのに便利なため、シャドーITになりやすい傾向があります。従業員がシャドーITを引き起こすのは、既存の環境では業務効率が悪いため、利便性を向上させようとするためです。シャドーITを防ぐには、職員研修を通じてシャドーITの禁止を徹底する一方で、業務を円滑に行えるよう医療機関が環境を整備する必要があります。クラウドサービス事業者の選定についてクラウドサービスのセキュリティーレベルの高さは、サービスを提供するサービス事業者（プロバイダ）のセキュリティー技術の高さに依存します。適切なサービスプロバイダを選定するために、クラウドサービスに備わっているセキュリティー機能やセキュリティーポリシーを確認して、安全性の高いサービスか見極めることが大切です。クラウドサービスの安全性を証明するために、サービスプロバイダ各社はセキュリティー基準を公表しています。世界的な基準には、米国国立標準研究所（NIST）が2014年に発行した「サイバーセキュリティフレームワーク（CSF）」4）がありますがCSFには認証制度がないため、別途認証制度のあるセキュリティー基準をクリアする必要があります。代表的な認証枠組みとして、ISMSクラウドセキュリティー認証5）があります。これはISO/IEC27001（ISMS）に加え、ISO/IEC27015（クラウドセキュリティー）を取得していることを示すものです。ほかにもCSマーク6）、CSA STAR認証7）、StarAudit8）、FedRamp9）、SOC2/SOC310）などの認証制度があり、実際には当該企業に説明を求める必要があります。また、事業者選定の際に具体的に確認すべき事項として以下が挙げられますので、ご確認ください。1．データセンターの物理的な情報セキュリティー対策（災害対策や侵入対策など）2．データのバックアップの有無・方式、関連するサービス3．ハードウェア機器の障害対策4．仮想サーバなどのホスト側のOS、ソフトウェア、アプリケーションにおける脆弱性対策の方式（頻度・方法）5．不正アクセスの防止方法6．アクセスログの管理方法（保存期間を含む）7．通信の暗号化の有無8．ISMSないしPマークの取得の有無（取得している場合は認証番号）：厚生労働省ガイドラインの要求事項9．医療機関側の責任範囲まとめ医療機関の電子カルテなどの基幹システムは診療所や中小病院を中心にクラウド化が進んでいくと思われます。さらにオンライン問診や遠隔画像診断などの周辺システム、オンライン診療システム、職員の勤怠管理用システムなどは、大病院も含めクラウドサービスが当たり前の状況となっていくでしょう。クラウドサービスは、オンプレミス型システムと比較して、サイバーリスクの一部をサービス事業者に移転できるメリットがあり、自施設でセキュリティー要員が確保できない医療機関にとっては、セキュリティー対策を推進する上でも有用な選択肢となると思われます。ビーコン英語の「beacon」が語源であり、狼煙や灯台といった、物事の目印となるものの意味。IT業界では、低消費電力の近距離無線通信規格「BLE（Bluetooth Low Energy）」を用いた新しい位置特定技術、およびその技術を搭載したデバイスのことをビーコンと呼ぶ。オンプレミス自施設内にサーバや通信回線、システムを構築し、自社で運用を行う形態を指す。ちなみに、「プレミス（Premises）」は「構内」や「建物」という意味。対義語はクラウド型で、インターネット上のサーバを利用してソフトウェアを利用する形態を指す。利用者はインターネット環境さえあればどこでも利用できる。オンプレミス型とは異なりサーバなどの設備やその保守の必要がないため、比較的低コストで利用できる。DDoS攻撃Distributed Denial of Service attackの略でディードス攻撃と呼ばれる。分散した複数の端末から、攻撃対象のサーバやサイトに対して意図的に大量のパケットを送信し、相手のサーバやネットワークへ膨大な負荷をかけることで、サービスへのアクセス困難や停止を引き起こすサイバー攻撃のこと。標的型メール攻撃標的型メール攻撃とは特定の企業（組織）や個人を狙って、機密情報や知的財産、アカウント情報（ID、パスワード）などを窃取しようとするメールのこと。受信者が不審を抱かないよう、あたかも業務に関係したメールのように偽装するなど巧妙な騙しのテクニックが駆使されているのが特徴。サポート詐欺パソコンやスマートホンなどでインターネットを閲覧中に、突然ウイルス感染したかのような嘘の画面を表示させたり、警告音を発生させるなどして、ユーザの不安を煽り、画面に記載されたサポート窓口に電話をかけさせ、サポート名目で金銭を騙し取ったり、遠隔操作ソフトをインストールさせたりする犯罪の手口。DMARC世界標準のなりすましメール対策で、送信元のサーバー、電子証明書、ドメインサーバーによる連携で“なりすまし”メールをブロックするもの。SSLSecure Sockets Layer（SSL）は、Webサイトとブラウザ間（または2台のサーバ間）で送信されるデータを暗号化することによりインターネット接続を保護する標準的なテクノロジー。SSLを使用することで、ハッカーが個人情報や決済情報のような送信内容を盗み見ることを防止できる。NISTNational Institute of Standards and Technologyの略称で、米国立標準技術研究所と呼ばれる1901年に設置された米国商務省傘下の最古の物理化学研究所。CyberSecurityに関するさまざまな枠組み等を公表している。ISMS情報セキュリティマネジメントシステムのことで、組織における情報資産のセキュリティーを管理するための枠組み。ISOの規格の一つで、ISO27001として知られる。Pマーク（プライバシーマーク）個人情報の保護体制に対する第三者認証制度。個人情報保護体制の基準への適合性を評価し、一般財団法人日本情報経済社会推進協会が使用を許諾する。参考1）厚生労働省：医療DXの推進に関する工程表2）経済産業省：クラウドサービス利用のための情報セキュリティマネジメントガイドライン2013年版3）総務省：クラウドサービス利用・提供における適切な設定のためのガイドライン4）NIST：Cyber security framework 2.05）情報マネジメントシステム認証センター：ISMSクラウドセキュリティ認証6）JASA クラウドセキュリティ推進協議会：CSマーク7）CSAの認証制度：STAR認証について8）StarAudit Certification9）FedRamp10）KPMG：SOC2/SCO3

　労働安全衛生法の改正に伴い、2015年より50人以上の労働者がいる事業所では、ストレスチェックの実施が義務化された。京都大学の川村 孝氏らは、ストレスチェックプログラムを用いた従業員の精神疾患による長期病欠の予測可能性を検討した。Journal of Occupational and Environmental Medicine誌2024年5月1日号の報告。　対象は、2016〜18年に精神疾患の長期病欠を取得した大学職員。対象者と性別、年齢、職種が一致した職場に出勤している大学職員を対照群に割り当てた。57項目の質問票より得られたデータの分析には多変量回帰分析を用い、最終的に予測モデルを開発した。2019年に検証を行った。　主な結果は以下のとおり。・本研究には、22大学（国立大学：19、私立大学：3）が参加し、2016〜19年度まで各年度で約4万500人（15万7,498人年）が参加した。・病欠を取得した職員は723人（10万人年当たり459.1人）、精神疾患により死亡した職員は605人（83.7％）であった。そのうち、病欠前2年以内にストレスチェックに回答した205人（33.9％、自殺者2人含む）を対象に割り付けた。・多変量回帰では、次の6項目が予測因子と特定され、これらを予測モデルに含めた。【職場の方針に自分の意見を反映できる】オッズ比（OR）：0.652、95％信頼区間（CI）：0.868〜0.490【イライラしたことがある】OR：0.559、95％CI：0.400〜0.783【非常に疲れを感じたことがある】OR：1.799、95％CI：1.334〜2.426【落ち着かないことがある】OR：1.580、95％CI：1.154〜2.163【悲しいことがある】OR：1.590、95％CI：1.148〜2.202【家庭生活に満足している】OR：0.627、95％CI：0.829〜0.475・受信者動作特性曲線下面積（AUC）は、0.768（95％CI：0.723〜0.813）であった。・本結果は、検証サンプルでも同様であった。　著者らは「予測モデルのパフォーマンスは中程度であり、ストレスチェックプログラムのさらなる改良が求められる」としている。

　体調不良を抱えたまま勤務する「プレゼンティーズム」は、欠勤するよりも大きな損失につながるとして注目されている。新たに日本のタクシー運転手を対象とした研究が行われ、プレゼンティーズムの程度が大きいほど交通事故リスクが高まることが明らかとなった。産業医科大学産業生態科学研究所環境疫学研究室の藤野善久氏、大河原眞氏らによる前向きコホート研究の結果であり、「Safety and Health at Work」に4月16日掲載された。　これまでに著者らは救急救命士を対象とした研究を行い、プレゼンティーズムの程度が大きいこととヒヤリハット事例発生との関連を報告している。今回の研究では、救急医療と同様に社会的影響の大きい交通事故が取り上げられた。その背景として、タクシー運転手は不規則な運転経路、時間厳守へのプレッシャーなどから事故を起こしやすいことや、車内で長時間を過ごすため運動不足や腰痛につながりやすく、睡眠や健康の状態も悪くなりやすい労働環境にあることが挙げられている。　著者らは今回の対象を福岡県のタクシー会社に勤務するタクシー運転手とし、2022年6月のベースライン調査時、産業医科大学が開発した「WFun」（Work Functioning Impairment Scale）という指標を用いてプレゼンティーズムを評価した。WFunは7つの質問（「ていねいに仕事をすることができなかった」など）により労働機能障害を判定するもので、その得点からプレゼンティーズムの程度を「問題なし」「軽度」「中等度以上」に分類した。2023年2月に追跡調査を行い、回答時点から過去3カ月間の擦り傷や軽い接触など（会社に報告していないものも含む）の件数を「軽微な交通事故」として評価した。　運転時間が週に10時間未満だった人などを除き、428人を解析対象とした。年齢中央値は67（四分位範囲60～72）歳、男性の割合は93.2％。プレゼンティーズムの程度は、問題なしが343人（80％）、軽度が72人（17％）、中等度以上が13人（3％）だった。　1件以上の軽微な交通事故の発生割合は、プレゼンティーズムの程度が問題なしの人では16％、軽度の人では17％、中等度以上の人では23％だった。性別、年齢、運転経験の影響を統計的に調整した上で、交通事故とプレゼンティーズムとの関連を調べた結果、プレゼンティーズムの程度が大きいほど、軽微な交通事故のリスクが高くなることが明らかとなった（傾向性P＝0.045）。　今回の研究に関連して著者らは、これまで、突然の意識不明や死亡につながる脳血管疾患や心疾患などの重大な疾患が注目されてきたが、これらを原因とする交通事故の割合は、職業運転手による交通事故のうちの一部でしかないと説明。体調不良などによる交通事故は過少報告されている可能性が高く、見過ごされがちであることを指摘している。また、タクシー運転手の給与体系の多くが歩合制であることも体調不良のまま勤務してしまう要因となっていることを挙げ、「交通事故防止のため、職業運転手に対する社会経済的支援を強化し、健康管理を優先することが重要だ」と述べている。

　ミスマッチ修復機能欠損（dMMR）の局所進行大腸がん患者において、ニボルマブ＋イピリムマブによる術前補助療法の忍容性および安全性は良好であり、高い病理学的奏効を得られたことが、オランダ・Netherlands Cancer InstituteのMyriam Chalabi氏らによる第II相多施設共同単群試験「NICHE-2試験」の結果で示された。dMMR腫瘍は、転移のない大腸がん患者の10～15％に認められ、化学療法の有効性は限られている。小規模なNICHE試験でニボルマブ＋イピリムマブによる術前補助療法の有用性が示唆されていたが、さらに多くの症例において有効性と安全性を検討する目的でNICHE-2試験が行われた。NEJM誌2024年6月6日号掲載の報告。計115例を対象に安全性と3年無病生存率を評価　研究グループは、未治療で遠隔転移のない切除可能な局所進行dMMR直腸腺がんで、最初のNICHE試験ではStageI～III、2020年10月のプロトコール改訂後のNICHE-2試験ではcT3以上かつ/またはN＋の18歳以上の患者を登録し、1日目にイピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを、15日目にニボルマブ3mg/kgを投与した後、試験登録後6週間以内に手術を行うこととした。　主要評価項目は、適時手術（治療関連有害事象による手術の遅延が2週間以内）で定義された安全性および3年無病生存率（DFS）、副次評価項目は病理学的奏効とゲノム解析であった。　本報告では、NICHE試験に登録された32例、およびNICHE-2試験に登録された83例を合わせた115例（登録期間2017年7月4日～2022年7月18日）の解析結果が示されている。手術遅延なしが98％、病理学的著効が95％、病理学的完全奏効が68％　115例の患者背景は、年齢中央値60歳（範囲：20～82）、58％が女性、67％がStageIII、64％がcT4であった。　適時手術が行われた患者は、115例中113例（98％、97.5％信頼区間[CI]：93～100）で、2週間以上の手術遅延に至った治療関連有害事象は2例（2％）のみであった。免疫関連有害事象は全Gradeで73例（63％）、Grade3または4が5例（4％）に発現したが、治療中止に至った有害事象は認められなかった。　有効性解析対象111例のうち、109例（98％、95％CI：94～100）に病理学的奏効が認められた。105例（95％）が病理学的著効（MPR：残存腫瘍が10％以下と定義）、75例（68％）が病理学的完全奏効（pCR：原発巣およびリンパ節のいずれも残存腫瘍なし）であった。　追跡期間中央値26.2ヵ月（範囲：9.1～65.3）時点で、再発は認められなかった。追跡期間が3年を超えた37例は、全例、無病のままである。　なお著者は研究の限界として、大腸がんの放射線学的Stage判定は不正確であることが多く、過剰治療につながる可能性があることなどを挙げている。