進行期の古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する1次治療において、ブレオマイシン＋エトポシド＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プロカルバジン＋prednisone（eBEACOPP）療法と比較して、2サイクル施行後のPET所見に基づくbrentuximab vedotin＋エトポシド＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ダカルバジン＋デキサメタゾン（BrECADD）療法は、忍容性が高く、無増悪生存（PFS）率を有意に改善することが、ドイツ・ケルン大学のPeter Borchmann氏らAustralasian Leukaemia and Lymphoma Groupが実施した「HD21試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年7月3日号に掲載された。9ヵ国233施設の無作為化第III相試験　HD21試験は、欧州7ヵ国とオーストラリア、ニュージーランドの合計9ヵ国233施設で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2016年7月～2020年8月に患者を登録した（Takeda Oncologyの助成を受けた）。　新規に診断された進行期の古典的ホジキンリンパ腫（Ann Arbor病期分類のStageIII/IV、B症状を呈するStageII、リスク因子として大きな縦隔病変および節外病変のいずれか、または両方を有する）で、60歳以下の成人患者1,482例（ITT集団）を登録し、BrECADD群に742例、eBEACOPP群に740例を無作為に割り付けた。　両群とも試験薬を21日間隔で投与した。2サイクル（PET-2）および最終サイクルの終了後にPETまたはCTによる奏効の評価を行い、PET-2の所見に基づきその後のサイクル数を決定した。　主要評価項目は、（1）担当医評価による忍容性（投与開始から終了後30日までの治療関連疾患の発生）、および（2）有効性（PFS）に関するBrECADD群のeBEACOPP群に対する非劣性とし、非劣性マージンを6％に設定した。治療関連疾患は、有害事象共通用語規準（CTCAE）のGrade3/4の急性非血液学的臓器毒性、およびGrade4の急性血液毒性と定義した。PFSの優越性を確認　ベースラインの全体の年齢中央値は31歳（四分位範囲[IQR]：24～42）、644例（44％）が女性で、1,352例（91％）が白人であった。　1つ以上の治療関連疾患が発生した患者は、eBEACOPP群が732例中430例（59％）であったのに対し、BrECADD群では738例中312例（42％）と有意に少なかった（相対リスク：0.72、95％信頼区間[CI]：0.65～0.80、p＜0.0001）。　PFSの中間解析で、BrECADD群の非劣性が確認されたため優越性の検定を行った。追跡期間中央値48ヵ月の時点における4年PFS率は、eBEACOPP群が90.9％（95％CI：88.7～93.1）であったのと比較して、BrECADD群は94.3％（92.6～96.1）と有意に良好だった（ハザード比[HR]：0.66、95％CI：0.45～0.97、p＝0.035）。　また、4年全生存率は、BrECADD群が98.6％（95％CI：97.7～99.5）、eBEACOPP群は98.2％（97.2～99.3）であった。血液学的治療関連疾患が有意に少ない　血液学的治療関連疾患は、eBEACOPP群では732例中382例（52％）で発現したのに対し、BrECADD群では738例中231例（31％）と有意に少なかった（p＜0.0001）。これは、赤血球輸血（52％ vs.24％）および血小板輸血（34％ vs.17％）がBrECADD群で少なかったことに反映されている。Grade3以上の感染症の発生（19％ vs.20％）は両群で同程度であった。　ホジキンリンパ腫による死亡は、BrECADD群で3例、eBEACOPP群で1例に認めた。治療関連死はeBEACOPP群で3例にみられた。また、2次がんは、BrECADD群で742例中19例（3％）、eBEACOPP群で740例中13例（2％）に発生した。　著者は、「この第III相試験の結果に基づき、BrECADDは新規に診断された進行期古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する標準的な治療選択肢となることが期待される」としている。

レポーター紹介米国臨床腫瘍学会（ASCO）は、1964年の創立以来「がんが予防または治癒されすべてのサバイバーが健康である世界」というビジョンを掲げ活動してきた、がん治療研究のための学会であり、世界各国に5万人近くの会員を有する。年1回の総会は、世界のがん研究者が注目する研究成果が発表される機会であり、2024年は5月31日から6月4日まで米国イリノイ州のシカゴで行われた。COVID-19のまん延があった2020～22年にかけてon-line参加のシステムが整い、現地参加と何ら変わりなく学会参加が可能となったため、今年はon-lineでの参加を選択した。泌尿器科腫瘍の演題は、Oral Abstract Session 18（前立腺9、腎5、膀胱4）、Rapid Oral Abstract Session 18（前立腺8、腎4、膀胱4、陰茎1、副腎1）、Poster Session 112で構成されていた。ASCOはPractice Changingな重要演題をPlenary Sessionとして5演題選出するが、今年は泌尿器カテゴリーからは選出されなかった。Practice Changingな演題ではなかったが、新しい見地を与えてくれる演題が多数あり、ディスカッションは盛り上がっていた。今回はその中から4演題を取り上げ報告する。Oral Abstract Session 腎/膀胱4508　淡明細胞腎がん1次治療のアベルマブ＋アキシチニブ、PFSを延長（JAVELIN Renal 101試験）Avelumab + axitinib vs sunitinib in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final overall survival (OS) analysis from the JAVELIN Renal 101 phase 3 trial.Robert J. Motzer, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NYJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4508)JAVELIN Renal 101試験は、転移性淡明細胞腎がんにおける1次治療としてアベルマブ＋アキシチニブ（AVE＋AXI）をスニチニブ（SUN）と比較するランダム化第III相試験であり、無増悪生存期間（PFS）の延長が示され、すでに報告されている。この転移性腎細胞がんにおける1次治療の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）とチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の組み合わせは、そのほかにもペムブロリズマブ＋レンバチニブ、ニボルマブ＋カボザンチニブ、ペムブロリズマブ＋アキシチニブがあり、いずれも全生存期間（OS）の延長が報告されているだけに、このAVE＋AXIのOS結果も注目されていた。この報告は、フォローアップ期間最小値68ヵ月における最終解析である。プライマリ・エンドポイントは2つ設定され、PD-L1陽性の転移性腎細胞がんにおける中央判定によるPFSとOSである。全体集団における解析はセカンダリ・エンドポイントに設定されていた。PD-L1陽性集団のOS中央値は、SUN 36.2ヵ月、AVE＋AXI 43.2ヵ月、ハザード比 （HR）：0.86（95％信頼区間[CI]：0.701～1.057、p＝0.0755）であり、ネガティブな結果であった。全体集団でのOS中央値は、SUN 38.9ヵ月、AVE＋AXI 44.8ヵ月、HR：0.88（95％CI：0.749～1.039、p＝0.0669）であり、こちらも有意差なしの結果となった。全体集団のOSのサブグループ解析では、とくに効果不良を示唆する群はないが、IMDCリスク分類のPoorリスクにおいてはSUNとの差は開く傾向（HR：0.63、95％CI：0.43～0.92）があった。有害事象（AE）に関し、Grade3以上の重篤なAEはSUN群61.5％とAVE＋AXI群66.8％であったが、AVE＋AXIにおける免疫関連有害事象（irAE）は全体で50.7％、重篤なものは14.7％であった。この結果により、ICI＋TKI療法のすべての治療成績がそろったことになる。ICI単剤においては、抗Programmed death（PD）-1抗体か抗PD-ligand（L）1かの違いによる影響があるかどうか確かな証拠はないが、抗PD-1抗体のみがOS延長を証明できたことになる。またTKI単剤の比較において、VEGFR（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor）を強く阻害しつつ耐性化にも対応できる新世代のTKIであるカボザンチニブとレンバチニブのレジメンがより良い治療成績を示した。試験間における患者背景の差はあるものの、薬効の違いもICI＋TKI療法の効果に影響しているのではないかと感じる。とはいえ、目の前の患者にICI＋ICI療法かICI＋TKI療法か、いずれを選択するのがベストかの問いに答えられる臨床試験は行われておらず、PFSやOSだけでなく奏効割合や病勢増悪割合、合併症、治療環境なども加味し、患者との話し合いの下で決定していく現状は今後も変わらないだろう。Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣LBA5000　去勢抵抗性前立腺がんのカバジタキセル＋アビラテロン併用療法はPFSを延長（CHAARTED2試験）Cabazitaxel with abiraterone versus abiraterone alone randomized trial for extensive disease following docetaxel: The CHAARTED2 trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (EA8153).　Christos Kyriakopoulos, University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WIJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA5000)CHAARTED試験は、転移性去勢感受性前立腺がん（mCSPC）におけるアンドロゲン除去療法（ADT）に加えUpfrontにドセタキセル（DTX）を6サイクル行うことでOS延長が証明された重要な試験であった。これにより、DTXがアンドロゲン耐性クローンも含め初期に量を減らすことに寄与する、という仮説が立証されたと考えられている。CHAARTED2試験は、初回にDTXが行われた患者に対し、アンドロゲン受容体（AR）阻害薬に加えカバジタキセル（CBZ）をさらに加えることで、AR阻害薬の効果が延長するかを検討するランダム化比較第II相試験であった。3サイクル以上のDTX治療歴があるmCRPC患者を、アビラテロン（ABI）1,000mg＋プレドニゾロン（PSL）10mg群とABI＋PSLに加えCBZ 25mg/m2 3週ごとを6サイクルまで行う群に1：1でランダム化した。プライマリ・エンドポイントはPFS延長（HR：0.67、α＝0.10、β＝0.10）と設定された。患者背景は、Gleason score 8～10が83％、High-volumeが76％含まれる集団であり、両群にバランスよく割り付けられていた。PFS中央値は、ABI＋PSL群で9.9ヵ月、ABI＋PSL＋CBZ群で14.9ヵ月、HR：0.73（80％CI：0.59～0.90、p＝0.049）と有意差を認めた。セカンダリ・エンドポイントのOSは、HR0.93であり、今回の検討ではアンダーパワーではあるが有意差を認めなかった。AEでは、重篤なものは26.7％と42.2％であり、ABI＋PSL＋CBZ群で多く報告された。Kyriakopoulos氏は、CBZ追加によるOS延長は認められなかったものの、PFSやPSA（Prostate Specific Antigen）増悪までの期間の延長は認められたことから仮説は証明できたことを報告した。とはいえ、現在のmCSPCの初期治療は3剤併用療法（AR阻害薬＋DTX＋ADT）であることから、日常診療に与える影響は限られると結んだ。Rapid Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣5009　陰茎がん1次治療のペムブロリズマブ併用化学療法（HERCULES試験）A phase II trial of pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy as first-line systemic therapy in advanced penile cancer: HERCULES (LACOG 0218) trial.Fernando Cotait Maluf, Hospital Beneficencia Portuguesa de Sao Paulo and Hospital Israelita Albert Einstein; LACOG (Latin American Cooperative Oncology Group), Sao Paulo, BrazilJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5009)希少がんである進行陰茎がんにおける1次治療の免疫療法追加のエビデンスが報告された。陰茎がんの発生は、アフリカやアジア、中南米などの低所得国に多いことが知られているが、ブラジルで行われた単群第II相試験の結果である。陰茎がんの標準治療として無治療と比較したランダム化試験はないが、プラチナ併用レジメンを基本としている。NCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインによると、preferred regimenとして3剤併用のTIP療法（パクリタキセル＋イホスファミド＋シスプラチン）、other recommended regimenとしてFP療法（5FU＋シスプラチン）が提示されている。TIP療法はFP療法と比べると、奏効割合が40％程度と高いが、AEの割合も高く忍容性は問題となることが多い。Maluf氏らは、初発の転移性陰茎がん患者に対し、シスプラチン70mg/m2あるいはカルボプラチンAUC 5 day1と5FU 1,000mg/m2 day1～4に加えペムブロリズマブ200mgを3週間ごとに6サイクル実施後、ペムブロリズマブのみを維持療法として34サイクル実施するレジメンの治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、統計設定は奏効割合期待値40％、閾値20％、両側α＝0.1、β＝0.215として33症例が必要であると計画された。患者37例が登録され、年齢中央値56歳、白人40.5％が含まれていた。奏効割合は39.4％（95％CI：22.9～57.9％）でありポジティブな結果であった。PFS中央値は5.4ヵ月（95％CI：2.7～7.2）、OS中央値は9.6ヵ月（95％CI：6.4～13.2）であった。サブグループ解析では、TMB（Tumor Mutational Burden）高値（≧10）と低値（＜10）の奏効割合は75％と36.4％、HPV-16陽性と陰性では55.6％と35％であり、PD-L1陽性、陰性による一定の傾向はなかった。AEは全Gradeで91.9％、Grade3以上で51.4％であり、治療関連死はなかった。このHERCULES試験により、ペムブロリズマブ＋FP療法は転移性陰茎がんの新たな治療オプションとなった、と報告された。日本においてこのレジメンは保険承認が得られず適用は困難だが、陰茎がんが希少がんであることを考慮すると、診断時より遺伝子パネル検査を行うことでICI使用の機会を逃さないよう注意を払う必要がある。Rapid Oral Abstract Session 腎/膀胱4510　尿膜管がん1次治療のmFOLFINOX療法（ULTMA試験）A multicenter phase II study of modified FOLFIRINOX for first-line treatment for advanced urachal cancer (ULTMA; KCSG GU20-03).Jae-Lyun Lee, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South KoreaJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4510)希少がんの重要なエビデンスとして、膀胱尿膜管がんの単群第II相試験の結果も注目すべき演題の1つである。尿膜管がんは膀胱がんのうち1％未満の発生割合で、標準治療が確立していないがんであるが、病理組織の特徴は消化器がんに類似することから、5FU系、プラチナ系薬剤での治療が適用されることが多く、その有効性が報告されている。Lee氏らは、modified FOLFIRINOXレジメン（オキサリプラチン85mg/m2 day1、イリノテカン150mg/m2 day1、ロイコボリン400mg/m2 day1、5FU 2,400mg day1をそれぞれ2時間、1.5時間、2時間、46時間かけて静注）に、支持療法としてペグフィルグラスチム6mg皮下注を3日目、予防的抗菌薬として少なくとも最初の2サイクルはレボフロキサシン750mgを4～7日目に内服し、2週間を1サイクルとして最大12サイクルまで継続する治療プロトコールを開発し、その治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、期待値35％、閾値17％、α＝0.05、β＝0.2に設定された。2021年4月～2023年11月の2年7ヵ月間に韓国の5施設で実施した試験であった。患者背景は、年齢中央値50歳（28～68）、PSは0/1がそれぞれ3/18例であった。奏効割合は61.9％（95％CI：41.1～82.7）であり、病勢増悪例は0例であった。PFS中央値は9.3ヵ月（95％CI：6.7～11.9）、OS中央値は19.7ヵ月（95％CI：14.3～25.1）であった。安全性では、Grade 3以上の重篤なものは、貧血2例、好中球減少1例、血小板減少1例、嘔気1例、下痢1例であったが、Grade2の発生は、血小板減少3例、嘔気8例、嘔吐2例、下痢1例、口内炎3例、倦怠感6例、末梢神経障害5例であった。発熱性好中球減少症や治療関連死は認めなかった。演者らは、mFOLFIRINOX療法は膀胱尿膜管がんの新たな治療選択肢として考慮されるべきであると締めくくった。尿膜管がんでも大腸がんと同様に、triplet therapyがdoublet therapyより数値上高い奏効割合を示すことができた試験であったのは、生物学的特性が類似していることを反映すると思われる。また、毒性の強いレジメンに安全性を高める工夫が最大限盛り込まれたプロトコールになっていることで、今回の良い結果を生んだと思われた。この試験の患者背景で特徴的なのは、患者の年齢が若いことと、PS不良例は含まれていないことも重要なポイントである。

本論文は何が新しいか?　GLP-1受容体作動薬は、LEADER/SUSTAIN-6/REWINDなど2型糖尿病の大規模研究において心血管主要アウトカムのリスク軽減が報告されている。一方、これらの研究で腎イベントは副次項目として設定されており、肯定論はあるものの正確な評価はされていない。今回のFLOW研究は、セマグルチドの効果を、腎疾患イベントを主要評価項目として評価した初の腎アウトカム研究である。FLOW試験のデザインと経緯　慢性腎疾患（CKD）を有する2型糖尿病の成人を対象として、腎臓を主要評価項目とした。標準治療の補助療法として追加したセマグルチド1.0mg週1回皮下注とプラセボを比較した、無作為割り付け、二重盲検、並行群間、プラセボ対照試験のデザイン。両群のベースラインeGFRは、47mL/min/1.73m2である。複合主要評価項目は、eGFRのベースラインから持続的50％以上の低下、持続的なeGFR 15mL/min/1.73m2未満の発現、腎代替療法（透析または腎移植）の開始、腎死、心血管死、の5項目。本計画書では、事前に規定した数の主要評価項目イベントが発生した時点で中間解析を行うこととした。試験は2019年に開始、28ヵ国、387の治験実施施設で3,533人が組み入れられた。そして、経過中セマグルチドの腎アウトカムの改善効果が明確になったため、2023年10月独立データモニタリング委員会の勧告に基づき試験の早期終了が決定された。FLOW試験の主たる結果　早期終了勧告の際の中間観察期間は3.4年。主要評価項目において、セマグルチド群でのリスク低下は24％（ハザード比[HR]：0.76、95%信頼区間[CI]：0.66～0.88、p＝0.0003）であった。この結果は、主要評価項目の中で腎に特異的な複合項目（HR：0.79、95％CI：0.66～0.94）と心血管死（HR：0.71、95％CI：0.56～0.89）においても同様であった。サブグループ解析において、セマグルチド群のHRが低い要因として、欧州地域、UACRが多い、BMIが大、糖尿病歴が長い、などが挙げられた。以上、本試験から「CKDを有する2型糖尿病患者においてセマグルチドは腎アウトカムを改善し、心血管死を抑制する」、と結論された。GLP-1受容体作動薬による腎保護の想定機序　FLOW試験は、GLP-1受容体作動薬の腎保護の作用機序を議論する研究ではない。しかし、この点は万人にとって興味の的である。GLP-1受容体作動薬には食欲抑制作用がある。その機序には、胃排出遅延作用と中枢における食欲抑制が知られている。食欲抑制は、糖負荷とNa負荷を軽減し、糖代謝や高血圧などを改善し、腎保護に寄与する。さらに腎保護作用のメカニズムには、Na利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、血管拡張作用など複合的に想定される。腎臓におけるGLP-1受容体は、糸球体、近位尿細管、輸入細動脈、緻密斑（MD）などに分布する。GLP-1受容体作動薬は、近位尿細管でNHE3やNHE3-DPP4複合体の活性化を抑制しNa利尿を亢進させる。GLP-1受容体作動薬が、MDへのNa流入増加から、尿細管・糸球体フィードバック（TGF）を介して糸球体内圧低下を惹起するか否かに関しては、一定の見解は得られていない。本論文の日本での意義付けと注意点　FLOW研究の成果は、糖尿病や腎臓病専門医の日常診療にとってもインパクトは高い。日本糖尿病学会の「2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム（第2版）」において、ステップ1でGLP-1受容体作動薬が、ステップ3でCKD合併2型糖尿病ではSGLT2阻害薬と共に選択薬剤として推奨されている。また、ADA/KDIGOにおける糖尿病性腎臓病（DKD）に対する腎保護管理2022の推奨においても、GLP-1受容体作動薬はリスクに応じた追加治療としてARB/ACE阻害薬、SGLT2阻害薬、MRAと共に推奨されている（Kidney Int. 2022;102:S1-S54.）。一方、本論文を直接日本人に外挿できるか、には注意が必要である。FLOW研究は、アジア人が20％と少なく、さらにHRが低下した患者層は、BMI＞30でUACR≧300であった。このことは、同剤は肥満度が高い顕性蛋白尿を有するDKDで効果が高い可能性を示唆する。さらに、本試験で使用されたセマグルチドは、注射製剤（オゼンピック）であることも注意すべきである。現在、本邦では経口セマグルチド（リベルサス）も使用可能であるが、両者は薬物動態学/薬力学の面で同一ではない。したがって、注射製剤セマグルチドで得られたFLOW試験の腎保護効果を、経口セマグルチドには直接外挿はできない。心血管イベント抑制や腎アウトカム改善を目標とするなら、経口薬ではなく注射薬を選択すべきであろう。慢性腎臓病を伴う2型糖尿病における腎保護療法の未来展望　近年、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRA）なる4剤の組み合わせが注目され、臨床現場で実践されている。これに追随しDiabetic Kidney Disease（DKD）治療において推奨される4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド型・MRA［フィネレノン］、GLP-1受容体作動薬）の組み合わせを、新たに腎臓病ファンタスティックフォー（The DKD fantastic four）とする治療アルゴリズムが一部に提唱されている（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、腎臓の酸素化や炎症を評価する試験（TREASURE-CKD［NCT05536804］、REMODEL［NCT04865770］）が進行中であり、GLP-1受容体作動薬の作用機序の一部が解明される期待がある。今後、「GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬など早期から使用することにより、さらなる腎予後改善が望めるかもしれない」、との治療上の作業仮説も注目されつつある。この観点に立ち、将来的にはGLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬は、糖尿病性腎臓病の早期から開始する「Foundational drug：基礎薬」となり得るのではとの意見もある（Mark PB, et al. Lancet. 2022.400;1745-1747.）。

　レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬は、左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者の管理において重要であるが、黒人患者に対する効果が低いとの懸念がある。中国・杭州師範大学のLi Shen氏らは、RAS阻害薬の死亡抑制効果は黒人と非黒人で同程度であり、心不全による入院の、RAS阻害薬による相対リスクの減少効果は黒人患者で小さいものの、黒人患者は心不全による入院の発生率が高いため、絶対的な有益性は非黒人患者と変わらないことを示した。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年5月29日号で報告された。RAS阻害薬の効果を黒人と非黒人で比較した無作為化試験のメタ解析　研究グループは、HFrEF患者におけるRAS阻害薬の心血管アウトカムに及ぼす効果を黒人患者と非黒人患者で比較する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（英国心臓財団［BHF］などの助成を受けた）。　2023年12月31日の時点で、MEDLINEおよびEmbaseのデータベースに登録された文献を検索した。対象は、HFrEFの成人患者における心血管アウトカムに及ぼすRAS阻害薬の効果を、黒人と非黒人の患者で比較した無作為化試験であった。　「系統的レビューおよびメタアナリシスのための優先的報告項目の独立の個人データ（PRISMA-IPD）」のガイドラインに準拠して個々の参加者のデータを抽出した。有効性の推定には1段階アプローチによる混合効果モデルを用いた。　主要アウトカムは、心不全による初回入院または心血管死の複合とした。心血管死、全死因死亡のHRに有意差はない　主解析は、プラセボを対照としたRAS阻害薬単剤の3件の無作為化試験について行った。参加者は8,825例で、このうち黒人は873例（9.9％）（平均年齢57.0［SD 11.0］歳、男性72.3％）、非黒人は7,952例（90.1％）（61.4［10.7］歳、82.6％）であった。非黒人の85.2％が白人、1.7％がアジア系であった。追跡期間中央値は34ヵ月だった。死亡および心不全による入院の割合は、いずれも非黒人患者に比べ黒人患者で大幅に高かった。　主要複合アウトカムの発生のプラセボ群に対するRAS阻害薬単剤群のハザード比（HR）は、黒人患者で0.84（95％信頼区間[CI]：0.69～1.03）、非黒人患者で0.73（0.67～0.79）であり、有意差を認めなかった（交互作用のp＝0.14）。　心不全による初回入院の、プラセボ群に対するRAS阻害薬単剤群のHRは、非黒人患者が0.62（95％CI：0.56～0.69）であったのに対し、黒人患者では0.89（0.70～1.13）と相対リスクの減少効果が低かった（交互作用のp＝0.006）。　一方、心血管死のHRは、黒人患者で0.83（95％CI：0.65～1.07）、非黒人患者で0.84（0.77～0.93）と、有意差はなかった（交互作用のp＝0.99）。また、全死因死亡のHRは、それぞれ0.85（0.67～1.07）および0.87（0.80～0.96）だった（交互作用のp＝0.89）。　心不全による入院と心血管死の全体の率比は、黒人患者で0.82（95％CI：0.66～1.02）、非黒人患者で0.72（0.66～0.80）であった（交互作用のp＝0.27）。2剤のRAS阻害薬の試験を加えても同様の結果　基礎治療薬としてACE阻害薬を用い、これにARBを併用した2剤のRAS阻害薬の無作為化試験2件を加えた5つの試験（1万6,383例、黒人患者1,344例［8.2％］、非黒人患者1万5,039例［91.8％］）の解析でも、同様の結果が得られた。　著者は、「これらの知見は、黒人患者に対する心不全治療の最適化に寄与する可能性がある」「本研究の限界として、黒人患者の症例数が少ない点が挙げられる」としている。

　未治療・65歳以下のマントル細胞リンパ腫（MCL）患者において、自家造血幹細胞移植（ASCT）＋免疫化学療法へのイブルチニブ追加はASCT＋免疫化学療法に対する優越性を示したが、ASCT後のイブルチニブの投与継続により有害事象が増加した。ドイツ・ミュンヘン大学病院のMartin Dreyling氏らEuropean Mantle Cell Lymphoma Networkが欧州13ヵ国およびイスラエルの165施設で実施した無作為化非盲検第III相優越性試験「TRIANGLE試験」の結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「導入療法および維持療法にイブルチニブを追加することは、65歳以下のMCL患者の1次治療の一部とすべきで、イブルチニブを含むレジメンにASCTを追加するかどうかはまだ決定されていない」とまとめている。Lancet誌オンライン版2024年5月2日号掲載の報告。治療成功生存期間（FFS）を評価　TRIANGLE試験の対象は、組織学的にMCLと確定診断された未治療の、Ann Arbor病期II～IV、測定可能な病変が1つ以上、Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが2以下の、ASCTの適応がある18～65歳の患者であった。　研究グループは、被験者をASCT＋免疫化学療法群（A群）、ASCT＋免疫化学療法＋イブルチニブ群（A＋I群）、免疫化学療法＋イブルチニブ群（I群）の3群に、試験グループおよびMCL国際予後指標リスクで層別化し、1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　3群とも導入免疫化学療法は、R-CHOP（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋prednisone）と、R-DHAP（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋シタラビン＋シスプラチン）またはR-DHAOx（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋シタラビン＋オキサリプラチン）を交互に6サイクル行った。A＋I群およびI群ではR-CHOPサイクルの1～19日目にイブルチニブ（560mg/日経口投与）を追加した。その後、A群およびA＋I群ではASCTを施行し、A＋I群ではASCT後に、I群では導入免疫化学療法に引き続き、イブルチニブによる維持療法（560mg/日経口投与）を2年間継続した。なお、3群とも、リツキシマブ維持療法を3年間追加することが可能であった。　主要評価項目は、治験責任医師評価による治療成功生存期間（failure-free survival：FFS［導入免疫化学療法終了時に安定、進行、または死亡のうちいずれかが最初に起こるまでの期間と定義］）で、3つのペアワイズ片側ログランク検定により比較し、ITT解析を行った。　2016年7月29日～2020年12月28日に、計870例（男性662例、女性208例）が無作為化され（A群288例、A＋I群292例、I群290例）、そのうち866例が導入療法を開始した。イブルチニブ併用＋ASCTで3年治療成功生存率88％、ただしGrade3～5の有害事象が増加　追跡期間中央値31ヵ月において、3年FFS率はA群72％（95％信頼区間[CI]：67～79）、A＋I群88％（84～92）であり、A＋I群のA群に対する優越性が認められた（ハザード比[HR]：0.52、片側98.3％CI：0.00～0.86、片側p＝0.0008）。一方、I群の3年FFS率は86％（95％CI：82～91）であり、A群のI群に対する優越性は示されなかった（HR：1.77、片側98.3％CI：0.00～3.76、片側p＝0.9979）。A＋I群とI群の比較検討は現在も進行中である。　有害事象については、導入療法中またはASCT中のGrade3～5の有害事象の発現率について、R-CHOP/R-DHAP療法とイブルチニブ併用R-CHOP/R-DHAP療法で差は認められなかった。　一方、維持療法中または追跡調査中においては、ASCT＋イブルチニブ（A＋I群）が、イブルチニブのみ（I群）やASCT（A群）と比較してGrade3～5の血液学的有害事象および感染症の発現率が高く、A＋I群では血液学的有害事象50％（114/231例）、感染症25％（58/231例）、致死的感染症1％（2/231例）が、I群ではそれぞれ28％（74/269例）、19％（52/269例）、1％（2/269例）が、A群では21％（51/238例）、13％（32/238）、1％（3/238例）が報告された。

　日本では、血圧が140/90mmHg未満にコントロールされている患者はわずか30％程度で、降圧薬の服薬アドヒアランスが低いことがコントロール不良の原因であると考えられている。今回、九州大学の相良 空美氏らが日本人の大規模データベースを用いて降圧薬のアドヒアランスを調べたところ、降圧薬のアドヒアランス不良率は26.2%であり、若年、男性、単剤治療、利尿薬使用、がんの併存、病院での処方、中規模/地方都市居住が、アドヒアランス不良と関連することが示された。Journal of Hypertension誌2024年4月号に掲載。　本研究は、新規に高血圧症と診断された31～74歳の日本人11万2,506例を含むLIFE Study（自治体から地域住民の医療・介護・保健・行政データを収集・統合しコホート研究を実施）のデータベースを用いた。服薬アドヒアランスは、治療開始後1年間、PDC（proportion of days covered：処方日数カバー比率）法を用いて評価した（80%以下はアドヒアランス不良）。さらに服薬アドヒアランスの関連因子も評価した。　主な結果は以下のとおり。・高血圧症患者11万2,506例のうち、治療開始後1年間の降圧薬の服薬アドヒアランス不良率は26.2％であった。・アドヒアランス不良と関連する因子として、若年（71～74歳と比較した31～35歳のオッズ比[OR]：0.15、95％信頼区間[CI]：0.12～0.19］、男性、単剤治療、利尿薬使用（ARBと比較したOR：0.87、95％CI：0.82～0.91）、がんの併存（併存なしと比較したOR：0.84、95％CI：0.79～0.91）、病院での処方、中規模～地方都市居住が同定された。　著者らは「日本の保険請求データによる降圧薬のアドヒアランスの現状とその関連因子を示した今回の結果は、降圧薬のアドヒアランスと血圧コントロールの改善に役立つと思われる」とまとめた。

　低炭水化物ダイエットの体重に対する影響は一律ではないことが報告された。炭水化物を減らした分のエネルギーを植物性食品主体に置き換えて摂取した場合は減量効果が長期間続く一方、動物性食品に置き換えて摂取した場合は時間の経過とともに体重が増加に転じやすいという。米ハーバード大学T. H.チャン公衆衛生大学院のBinkai Liu氏らの研究によるもので、詳細は「JAMA Network Open」に12月27日掲載された。論文の筆頭著者であるLiu氏は、「われわれの研究では、炭水化物を摂取すべきか摂取すべきでないかという単純な疑問の範囲を超え、食事の内容の違いが数週間や数カ月ではなく数年間にわたって、健康にどのような影響を与える可能性があるかを検討した」と述べている。　この研究は、米国で医療従事者を対象に現在も行われている、3件の大規模前向きコホート研究のデータを用いて行われた。一つは30～55歳の看護師を対象とする「Nurses' Health Study；NHS」で、別の一つは25～42歳の看護師対象の「NHS II」であり、残りの一つは男性医療従事者対象の「Health Professionals Follow-up Study；HPFS」。65歳以上や糖尿病などの慢性疾患罹患者を除外し、計12万3,332人（平均年齢45.0±9.7歳、女性83.8％）を解析対象とした。　食習慣は後述の5種類の指標で評価した。研究参加者は4年ごとにこれらのスコアが評価され、そのスコアと4年間での体重変化との関連が検討された。解析に際しては、結果に影響を及ぼし得る因子（年齢、人種/民族、BMI、喫煙・飲酒・運動習慣、高血圧・高コレステロール血症の既往、摂取エネルギー量、糖尿病の家族歴、経口避妊薬の使用、閉経後のホルモン療法の施行など）を調整した。　全体的な炭水化物摂取量が少ないことを表すスコア（total low-carbohydrate diet）のプラスの変化（炭水化物摂取量がより少なくなること）は、体重の増加と関連していた（傾向性P＜0.0001）。動物性食品からのタンパク質や脂質が多いことを表すスコア（animal-based LCD）のプラスの変化も体重の増加と関連していた（傾向性P＜0.0001）。植物性食品からのタンパク質や脂質が多いことを表すスコア（vegetable-based LCD）の変化と体重変化との関連は非有意だった（傾向性P＝0.16）。炭水化物は精製度の低いものとして、植物性食品からのタンパク質や健康的な脂質が多いことを表すスコア（healthy LCD）のプラスの変化は、体重の減少と関連していた（傾向性P＜0.0001）。全粒穀物などの健康的な炭水化物の摂取が少なく、動物性食品からのタンパク質や脂質が多いことを表すスコア（unhealthy LCD）のプラスの変化は、体重の増加と関連していた（傾向性P＜0.0001）。　サブグループ解析からは、これらの関連性は、過体重や肥満者、55歳未満、身体活動量が少ない群で、より強く認められた。論文の上席著者である同大学院のQi Sun氏は、「われわれの研究結果は、低炭水化物ダイエットをひと括りにしていたこれまでの捉え方の変更につながる知見と言えるのではないか。また、全粒穀物、果物、野菜、低脂肪乳製品などの摂取を推奨する公衆衛生対策を、より強く推進していく必要があると考えられる」と述べている。

　米国皮膚科学会（AAD）が、2016年以来、改訂されていなかった尋常性ざ瘡（にきび）の治療ガイドラインを改訂し、「Journal of the American Academy of Dermatology（JAAD）」1月号に公表した。本ガイドラインの上席著者で、AADの尋常性ざ瘡ガイドラインワークグループの共同議長を務める米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院皮膚科のJohn Barbieri氏は、「今回のガイドラインには、新しい外用治療薬と経口治療薬に関する内容が含まれている」と述べている。　このガイドラインは、新たに実施したシステマティックレビューの結果を踏まえて2016年のガイドラインを改訂したもの。その主な内容として、エビデンスに基づく18項目の推奨事項と、にきびの管理に有益と考えられる実践（グッドプラクティス）に関する5つの声明が提示されている。　18項目の推奨事項のうち、「強い推奨」とされたのは7項目あり、その内容は以下の4点にまとめられる。・皮膚上のアクネ菌を抑制する効果がある外用過酸化ベンゾイルの使用。・毛穴の詰まりを改善し、炎症を軽減するためのアダパレン、トレチノイン、タザロテン、トリファロテンなどの外用レチノイドの使用。・細菌と炎症レベル低減のための外用抗菌薬、またはドキシサイクリンなどの経口抗菌薬の使用。・上記の全ての薬剤を必要に応じて併用すること。　また、グッドプラクティスに関する5つの声明は、以下の通りである。・にきびの管理には、それぞれの薬剤の作用機序を考慮した併用療法が推奨される。・経口抗菌薬の使い過ぎは薬剤耐性菌の出現や抗菌薬関連の合併症発生につながり得るため、限定的な使用にとどめるべきである。・経口抗菌薬は、過酸化ベンゾイルなどの他の局所療法薬と併用することで薬剤耐性菌出現のリスクを低減させることができる。・大きいにきびや結節がある患者に対しては、炎症と痛みを早く和らげるためにコルチコステロイドの注射療法が勧められる。・上記の外用薬や経口薬が奏効しない重症患者に対しては、イソトレチノインによる治療を検討する。　最後に、AADが「条件付き」とし、ケースバイケースで医師の判断に委ねた推奨事項として、以下のものがある。・治療薬の候補には、にきびを誘発している可能性があるホルモンを標的とするクラスコテロンクリームもある。また、経口避妊薬やスピロノラクトンなどのホルモン治療薬もホルモンバランスを原因とするにきびの治療に役立つ可能性がある。・サリチル酸クリームは毛穴の詰まりを解消し、皮膚の角質を除去する効果がある。・アゼライン酸クリームは、毛穴の詰まりを解消し、細菌を死滅させ、にきび跡のシミを薄くする効果が期待できる。・経口のミノサイクリンまたはサレサイクリンは、にきびに関連する皮膚の細菌と戦い、炎症を和らげる効果が期待できる。　このほかAADは、ケミカルピーリング、レーザー、光治療器、マイクロニードルなどによるにきび治療を推奨するには、裏付けとなるエビデンスが少な過ぎると述べている。また、食習慣の改善、ビタミンや植物性製品などの代替療法を支持するエビデンスも不足しているとしている。さらに、ブロードバンド光治療、強力パルス光治療、アダパレン0.3％ゲルの使用は非推奨とされた。　Barbieri氏はAADのニュースリリースの中で、「われわれは、にきび患者の抱える懸念に取り組み、最善の治療法を決めるために努力を重ねてきた結果、これまで以上に多くの選択肢を患者に提供することができた。これと同じくらい重要なこととして、皮膚科医は、これらの治療選択肢の全てにアクセスできるようにしておくべきだ」と述べている。

　過剰なアルドステロンは慢性腎臓病（CKD）の進行を加速するとされる。米国・ワシントン大学のKatherine R. Tuttle氏らASi in CKD groupは、基礎治療としてレニン・アンジオテンシン系阻害薬の投与を受けているCKD患者において、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンとの併用でアルドステロン合成酵素阻害薬BI 690517を使用すると、用量依存性にアルブミン尿を減少させ、予期せぬ安全性シグナルを発現せずにCKD治療に相加的な効果をもたらす可能性があることを示した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年12月15日号で報告された。2回の無作為化を行う29ヵ国の第II相試験　本研究は、日本を含む29ヵ国で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第II相試験であり、2022年2月～12月に、run-in期を終了した参加者の無作為割り付けを行った（Boehringer Ingelheimの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、CKDの診断を受け、2型糖尿病の有無は問わず、推算糸球体濾過量（eGFR）が30～＜90mL/分/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が200～5,000mg/g、血清カリウム値が4.8mmol/L以下で、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の投与を受けている患者であった。　714例をrun-in期に登録し、エンパグリフロジン（10mg）群に356例、プラセボ群に358例を無作為に割り付け、8週間の経口投与を行った。引き続き、このうち586例（エンパグリフロジン群298例、プラセボ群288例）を、それぞれ3つの用量（3mg、10mg、20mg）のBI 690517またはプラセボを追加で経口投与（1日1回、14週間）する4つの群に無作為に割り付けた（全8群）。アルドステロン値も大きく低下　ベースライン（2回目の無作為化時）の全体の平均年齢は63.8（SD 11.3）歳、女性196例（33％）、非白人244例（42％）であり、平均eGFR値は51.9（SD 17.7）mL/分/1.73m2、UACR中央値は426mg/g（四分位範囲[IQR]：205～889）であった。　朝の起床時第一尿で測定した、UACRのベースラインから14週時の治療終了までの変化率（主要エンドポイント）は、プラセボ群が－3％（95％信頼区間[CI]：－19～17）であったのに対し、BI 690517単剤の3mg群は－22％（－36～－7）、同10mg群は－39％（－50～－26）、同20mg群は－37％（－49～－22）であった。　また、エンパグリフロジンにBI 690517を追加した場合のUACRの変化率も、BI 690517単剤と同程度の低下を示した（プラセボ群：－11％［95％CI：－23～4］、3mg群：－19％［－31～－5］、10mg群：－46％［－54～－36］、20mg群：－40％［－49～－30］）。　血漿アルドステロン値（曲線下面積）は、14週時までにBI 690517の用量依存性に低下し、最大用量（20mg）では、プラセボ群と比較して単剤群で－62％（95％CI：－76～－41）、エンパグリフロジン併用群で－66％（－75～－53）となった。高カリウム血症の多くは介入を要さず　BI 690517の安全性プロファイルは、エンパグリフロジン併用の有無にかかわらず許容できるものであった。投与期間中に4例が死亡したが、試験薬関連と判定されたものはなかった。また、重度の薬物性肝障害やケトアシドーシスは認めなかった。　高カリウム血症は、エンパグリフロジンの有無にかかわらず、プラセボ群では6％（9/147例）に発生したのに対し、BI 690517 3mg群で10％（14/146例）、同10mg群で15％（22/144例）、同20mg群では18％（26/146例）に認めた。また、高カリウム血症の多くは介入を要さず（86％［72/84例］）、致死性のものはなかった。　とくに注目すべき有害事象としての副腎機能低下症は、BI 690517群で436例中7例（2％）、プラセボ群では147例中1例（1％）にみられた。　著者は、「アルドステロン合成酵素阻害薬とSGLT2阻害薬の併用により、臨床的に意義のあるアルブミン尿の改善が得られた。このアプローチは、今後、CKDの大規模な臨床試験で検討すべき有望な併用療法となる可能性がある」としている。

　帯状疱疹治療はアメナメビルの登場により大きく変わりました。しかし、すべての患者さんがアメナメビル１択でよいわけではありません。既存の治療薬であっても腎機能を適切に評価することで安全に治療を行うことができます。ただし、過剰投与によるアシクロビル脳症や急性腎障害は重篤な副作用であることから、薬剤師のチェックが非常に重要です。患者情報75歳、女性（施設入居）体重40kg基礎疾患高血圧症、大動脈弁狭窄症、慢性心不全帯状疱疹ワクチン接種歴なし主訴腰部の疼痛と掻痒感直近の採血結果血清クレアチニン 0.75mg/dL処方内容1.バラシクロビル錠500mg 6錠 分３ 毎食後 7日分2.ロキソプロフェン錠60mg 疼痛時 １回1錠 ５回分3.アゾセミド錠30mg 1錠 分１ 朝食後4.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後5.カルベジロール錠10mg 1錠 分1 朝食後6.ダパグリフロジン錠10mg 1錠 分1 朝食後本症例のポイントこの患者さんは慢性心不全を基礎疾患として、循環器系疾患の併用薬が複数あります。今回、帯状疱疹と診断され、バラシクロビルとロキソプロフェンが追加となりました。しかし、この患者さんは低体重であり、かつ腎機能が低下（CG式よりCcrを算出したところ推算CCr40.9mL/min）していることから、腎排泄型薬剤の投与量の補正が必要と考えました。表1 バラシクロビル添付文書画像を拡大する現在のバラシクロビルの処方量では、代謝産物の9-carboxymethoxymethylguanine（CMMG）の蓄積による精神神経系（アシクロビル脳症）の副作用の発症リスクが高くなる可能性があります1）。利尿薬を併用していることから、腎機能増悪の懸念もありました。さらに、疼痛コントロールで処方されているロキソプロフェンも腎機能の増悪につながるので、できる限り腎機能への負担を軽減した治療薬へ変更する必要があると考え、処方提案することにしました。処方提案と経過医師に電話で疑義照会を行いました。腎機能に合わせたバラシクロビルの推奨投与量は1,000mg/回を12時間ごとの投与であり、現在の処方量（1,000mg/回を毎食後）では排泄遅延によるアシクロビル脳症や腎機能障害が懸念されることを説明しました。また、ロキソプロフェンは腎機能に影響が少ないアセトアミノフェンへの変更についても提案しました。医師より、肝代謝のアメナメビル200mg 2錠 夕食後に変更するのはどうかと聞かれました。治療薬価（表2）に差があるため、今度は費用対効果の問題が生じることを伝えたところ、バラシクロビル1,000mg/回を12時間ごとに変更するという指示がありました。また、ロキソプロフェンはアセトアミノフェン300mgを疼痛時に2錠服用するように変更すると返答がありました。その後、発症4日目に電話でフォローアップしたところ、腰部の疼痛および掻痒感は改善していて、その後も意識障害や精神症状の出現はなく経過しています。表2 治療薬価（著者作成、2023年12月時点）画像を拡大する1）筒井美緒ほか. 2006. 富山大学医学会誌;17:33-36.

　治療歴のあるHER2+転移乳がんに対して、標準治療である化学療法＋トラスツズマブに、抗PD-L1抗体であるアベルマブを追加することで無増悪生存期間（PFS）が有意に改善することが示された。一方、化学療法＋トラスツズマブ＋アベルマブに、4-1BBアゴニストであるutomilumabを追加してもPFSの改善はみられなかった。米国・Dana-Farber Cancer InstituteのAdrienne G. Waks氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で発表した。　本試験は、HER2+転移乳がんに対して、化学療法＋トラスツズマブにアベルマブおよびutomilumabを併用した場合の有効性と安全性を検討した無作為化第II相試験である。・対象：トラスツズマブ/ペルツズマブ/T-DM1の治療歴がある進行HER2+乳がん（ビノレルビン/免疫チェックポイント阻害薬の治療歴がある患者は除外）100例・試験方法：ビノレルビン＋トラスツズマブ（NH）群、ビノレルビン＋トラスツズマブ＋アベルマブ（NHA）群、ビノレルビン＋トラスツズマブ＋アベルマブ＋utomilumab（NHAU）群に1：2：2で無作為に割り付け・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性/忍容性※当初、NHA群とNH群、NHAU群とNHA群で比較予定だったが、2021年utomilumabの開発が中止され、中間無益性解析でNHAU群のNHA群に対するPFSのハザード比（HR）が1.14（p＝0.32）であったことからNHAU群を終了した。　主な結果は以下のとおり。・NHA群（45例）は NH群（18例）に比べて PFS を有意に改善し（HR：0.56、90％信頼区間[CI]：0.31～0.91、片側log rank検定p＝0.025）、中央値はNH群2.0ヵ月、NHA群3.8ヵ月だった。・ORRは、NH群11.1％に対してNHA群20.0％、DOR中央値は、NH群が評価不能、NHA群が15.8ヵ月だった。・患者全体において、治療前の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が10％以上の患者では10％未満の患者よりPFSが良好な傾向を示した（HR：0.55、90％CI：0.29～1.04）。一方、PD-L1 CPSが1以上と1未満でPFSに差はみられなかった（HR：0.77、90％CI：0.43～1.36）。・Grade3/4の試験治療下における有害事象（TEAE）は、NH群61.1％、NHA群62.2％とほぼ同等だった。NHA群でGrade3の免疫関連有害事象が2例発現した（副腎機能不全、AST上昇）。予期しないTEAEは認められなかった。　Waks氏は「治療歴のあるHER2+転移乳がんに対する免疫チェックポイント阻害のさらなる研究が必要」と述べた。

　ナッツ類には、オメガ3系多価不飽和脂肪酸、食物繊維、ビタミン、ミネラル、ポリフェノールが豊富に含まれているため、定期的な摂取は健康に良いとされている。では、ナッツは生殖機能の改善にも貢献するのであろうか。オーストラリア・モナシュ大学栄養・栄養摂取・食物学科のBarbara R. Cardoso氏らの研究グループは、ナッツ類の摂取と生殖能力の系統的レビューおよびメタ解析を行った。その結果、栄養学的にナッツの摂取が生殖能力を高めることが示唆された。Advances in Nutrition誌オンライン版2023年11月17日号に掲載。毎日60gのナッツ摂取で男性の生殖機能向上の可能性　本研究は、Ovid MEDLINE、Embase、CINAHL、Scopusを2023年6月30日まで検索。対象とした論文は、生殖可能年齢（18～49歳）の男女を対象とした介入研究または観察研究で、食事からのナッツ摂取（最低3ヵ月）が妊孕性に関連する転帰に及ぼす影響・関連を評価したもの。　主な結果は以下のとおり。・健康な男性における精子の総運動率、活力、形態、濃度に対するナッツ摂取のプール効果推定値を算出するために、ランダム効果メタ解析を実施した。・875例（男性646例、女性229例）が参加した4件の研究がこのレビューに含まれた。・健康な男性223例が参加した2件のランダム化比較試験のメタ解析では、60g/日以上のナッツの摂取は対照群と比較して精子の運動率、活力、形態を増加させるが、精子濃度には影響を及ぼさないことが示された。・非ランダム化研究では、食事からのナッツ摂取と男性における従来の精子パラメーター、あるいは生殖補助医療を受けている男女における胚着床、臨床妊娠、生児出生との関連は報告されていない。　本研究では、健康な男性において、欧米式の食事の一部として毎日少なくとも60gのナッツを摂取することが、男性の受胎可能性の予測因子である精子パラメーターを改善することを示していた。ナッツ摂取は、その栄養学的内容から生殖を成功に導く可能性があることが示唆された。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別70代・女性（BMI：26.2）既往歴高血圧症、2型糖尿病（HbA1c：8.0%）、脂質異常症服用歴アジルサルタン、メトホルミン塩酸塩、ロスバスタチンカルシウム臨床経過進行食道がん（cT3r,N2,M0：StageIIIA）にて術前補助化学療法を1コース受けた。化学療法のレジメンはドセタキセル・シスプラチン・5-fluorouracil（DCF）である。なお、初診時のDダイマーは2.6μg/mLで、下肢静脈エコー検査と胸腹部骨盤部の造影CTでは静脈血栓症は認めていない。CTにて（誤嚥性）肺炎や食道がんの穿孔による縦隔炎の所見はなかった。2コース目のDCF療法の開始予定日の朝に37.8℃の微熱を認めた。以下が上部消化管内視鏡画像である。胸部進行食道がんを認める。画像を拡大する以下が当日朝の採血結果である（表）。（表）画像を拡大する【問題】この患者への抗がん剤投与の是非に関し、専攻医がオーダーしていたために病態を把握できた項目が存在した。それは何か？a.プロカルシトニンb.SARS-CoV-2のPCR検査c.Dダイマーd.βD-グルカンe.NT-proBNP筆者コメント本邦のガイドラインには1）、「がん薬物療法は、静脈血栓塞栓症の発症再発リスクを高めると考えられ、Wellsスコアなどの検査前臨床的確率の評価システムを起点とするVTE診断のアルゴリズムに除外診断としてDダイマーが組み込まれているものの、がん薬物療法に伴う凝固線溶系に関連するバイオマーカーに特化したものではない。がん薬物療法に伴う静脈血栓症の診療において、凝固線溶系バイオマーカーの有用性に関してはいくつかの報告があるものの、十分なエビデンスの集積はなく今後の検討課題である」と記されている。一方で、「がん患者は、初診時と入院もしくは化学療法開始・変更のたびにリスク因子、バイオマーカー（Dダイマーなど）などでVTEの評価を推奨する」というASCO Clinical Practice Giudeline Updateの推奨も存在する2）。静脈血栓症の症状として「発熱」は報告されており3）、欧米のデータでは、実際に肺塞栓症（PE）発症患者の14～68％で発熱を認め、発熱を伴う深部静脈血栓症（DVT）患者の30日死亡率は、発熱を伴わない患者の2倍になることも報告されている4）。このほか、可溶性フィブリンモノマー複合体定量検査値は、食道がん周術期においても中央値は正常値内を推移することが報告されており、その異常高値はmassiveな血栓症の指標になる可能性もある5）。がん関連血栓症の成因として、（1）患者関連因子、（2）がん関連因子、（3）治療関連因子が2022年のESC Guidelines on cardio-oncologyに記載された6）。今後一層のがん患者の生存率向上とともに、本症例のようなケースが増加すると思われる。1）日本臨床腫瘍学会・日本腫瘍循環器学会編. Onco-cardiologyガイドライン. 南江堂;2023. p.56-58.2）Key NS, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3063-30713）Endo M, et al. Int J Surg Case Rep. 2022;92:106836. 4）Barba R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2011;32:288–292.5）Tanaka Y, et al. Anticancer Res. 2019;39:2615-2625.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;43:4229-4361.講師紹介

　現行の推奨治療を受けている慢性腎臓病（CKD）患者において、エンドセリンA受容体拮抗薬（ERA）zibotentanとSGLT2阻害薬ダパグリフロジンの併用治療は、許容可能な忍容性と安全性プロファイルを示し、アルブミン尿を減少させ、CKDの進行を抑制する選択肢となることが示された。オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J. L. Heerspink氏らが「ZENITH-CKD試験」の結果を報告した。先行研究で、SGLT2阻害薬およびERAは、CKD患者においてアルブミン尿を減少させ、糸球体濾過量（GFR）低下を抑制することが報告されていた。今回、研究グループはzibotentan＋ダパグリフロジンの有効性と安全性を評価した。Lancet誌オンライン版2023年11月3日号掲載の報告。zibotentan＋ダパグリフロジン併用vs.ダパグリフロジン単独を評価、第IIb相試験　ZENITH-CKD試験は、18ヵ国の診療施設170ヵ所で行われた第IIb相の国際多施設共同無作為化二重盲検実薬対照試験。被験者は、推定GFR（eGFR）が20mL/分/1.73m2以上、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が150～5,000mg/gの成人（18歳以上90歳以下）を適格とした。　研究グループは被験者を無作為に2対1対2の割合で、（1）zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン10mg、（2）zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン10mg、（3）ダパグリフロジン10mg＋プラセボの3群に割り付けた。全被験者にスクリーニング前の少なくとも4週間、安定用量のACE阻害薬またはARBを投与し、忍容性が認められた場合に（1）～（3）の割り付け治療薬が1日1回12週間投与された。　主要エンドポイントは、12週時点のUACR（zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン10mg群vs.ダパグリフロジン10mg＋プラセボ群）の、ベースラインからの変化量であった。着目したイベントは体液貯留で、ベースラインからの体重増が3％以上（体内総水分量が2.5％以上であること）、または無作為化後のBNP値上昇が＞100％、かつBNP値が＞200pg/mL（心房細動が非併存）または＞400pg/mL（同併存）と定義した。12週時点のUACR、併用群で有意に低下　2021年4月28日～2023年1月17日に1,492例が適格とされた。主要解析では449例（30％）が無作為化され、そのうち447例（99％）が解析に含まれた。平均年齢62.8歳（SD 12.1）、138例（31％）が女性、305例（68％）が白人、平均eGFRは46.7mL/分/1.73m2（SD 22.4）、UACR中央値は565.5mg/g（四分位範囲[IQR]：243.0～1,212.6）であった。447例の割り付けは、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群179例（40％）、zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン10mg群91例（20％）、ダパグリフロジン＋プラセボ群177例（40％）。　試験期間を通して、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群とzibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン群は、ダパグリフロジン＋プラセボ群と比較して、UACRの低下が認められた。　12週時点でダパグリフロジン＋プラセボ群と比較したUACRの差は、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群は－33.7％（90％信頼区間[CI]：－42.5～－23.5、p＜0.0001）、zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン群は－27.0％（－38.4～－13.6、p＝0.0022）であった。　体液貯留は、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群で33/179例（18％）、zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン群で8/91例（9％）、ダパグリフロジン＋プラセボ群14/177例（8％）で観察された。

　統合失調症は、心血管疾患（CVD）リスクと関連しており、統合失調症患者では、CVDに対する次善治療が必要となるケースも少なくない。しかし、心不全（HF）により入院した統合失調症患者の院内予後およびケアの質に関する情報は限られている。京都府立医科大学の西 真宏氏らは、統合失調症患者の院内死亡率および心不全で入院した患者の心血管治療との関連を調査した。その結果から、統合失調症は心不全により入院した非高齢患者において院内死亡のリスク因子であり、統合失調症患者に対する心血管治療薬の処方率が低いことが明らかとなった。Epidemiology and Psychiatric Sciences誌2023年10月18日号の報告。　日本全国の心血管登録データを用いて、2012～19年に心不全により入院した患者70万4,193例を対象に、年齢別に層別化を行った。18～45歳の若年群2万289例、45～65歳の中年群11万4,947例、65～85歳の高齢群56万8,957例に分類した。すべての原因による死亡率、30日間の院内死亡率、心血管治療薬の処方について評価を行った。欠損データを複数回代入した後、混合効果多変量ロジスティック回帰分析を用いて分析した。ランダム効果の変数として、病院識別コードを有する患者と病院の特性を用いた。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者は、入院期間が長期化し、入院費用が高額になる可能性が高かった。・非高齢者群における統合失調症患者の院内死亡率は、非統合失調症患者と比較し、有意に不良であった。　【対若年群死亡率】7.6％ vs. 3.5％、調整オッズ比（aOR）：1.96、95％信頼区間（CI）：1.24～3.10、p＝0.0037　【対中年群死亡率】6.2％ vs. 4.0％、aOR：1.49、95％CI：1.17～1.88、p＜0.001・30日以内の院内死亡率は、中年群で有意に不良であった（4.7％ vs. 3.0％、aOR：1.40、95％CI：1.07～1.83、p＝0.012）。・高齢群の院内死亡率は、統合失調症の有無にかかわらず同程度であった。・β遮断薬およびACE阻害薬、ARB処方は、すべての年齢層の統合失調症患者で有意に低かった。　結果を踏まえ、著者らは「重度の精神疾患を有する患者では、心不全に対する十分なケアやマネジメントが必要である」としている。

　再発リスクの高いHR+/HER2-リンパ節転移陽性の高リスク早期乳がんにおける術後内分泌療法へのアベマシクリブの追加を検討するmonarchE試験では、無浸潤疾患生存期間（iDFS）および無遠隔再発生存期間（DRFS）が有意に改善し、2年間の治療後も持続したことが報告されている。今回、事前に規定されていた中間解析における5年時の有効性について、ドイツ・ミュンヘン大学のNadia Harbeck氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表した。・対象：再発リスクの高いHR+/HER2-の早期乳がん［コホート1］リンパ節転移4個以上、リンパ節転移1～3個の場合はグレード3もしくは腫瘍径5cm以上（5,120例）［コホート2］リンパ節転移1～3個かつKi-67値20％以上かつグレード1～2で腫瘍径5cm未満（517例）・試験群：術後療法として、標準的内分泌療法（タモキシフェンもしくはアロマターゼ阻害薬）＋アベマシクリブ150mg1日2回、アベマシクリブは最長2年投与（ET＋アベマシクリブ群：2,808例）・対照群：術後療法として、標準的内分泌療法を5年以上施行（ET群：2,829例）・評価項目：［主要評価項目］iDFS［副次評価項目］Ki-67高値集団におけるiDFS、DRFS、全生存期間（OS）、安全性、薬物動態、患者報告アウトカム　主な結果は以下のとおり。・2023年7月3日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値4.5年（54ヵ月）、全患者がアベマシクリブ投与を終え、80%以上が2年以上追跡されていた。・ITT集団でのiDFSのベネフィットは持続し、ハザード比（HR）は0.680（95％信頼区間[CI]：0.599～0.772、p＜0.001）で、絶対的改善率は、3年時の4.8％、4年時の6.0％に比べ、5年時は7.6％に増加した。サブグループにおいても、iDFSのベネフィットは持続していた。・ITT集団でのDRFSにおけるベネフィットも持続し、HRは0.675（95％CI：0.588～0.774、p＜0.001）で、絶対的改善率は、3年時の4.1％、4年時の5.3％に比べ、5年時は6.7％に増加した。・ITT集団での死亡例数は、ET+アベマシクリブ群で少なかった（HR：0.903、95％CI：0.749～1.088、p＝0.284）。・今回の解析においても、転移/再発例は引き続きET＋アベマシクリブ群で少なかった。・安全性は、monarchEのこれまでの解析やET＋アベマシクリブにおける既知の安全性プロファイルと同様だった。　Harbeck氏は「術後補助療法の試験で重要な5年時のデータにおいて、アベマシクリブのベネフィットが維持されていた。今回のデータは持ち越し効果と一致し、HR+/HER2-リンパ節転移陽性の高リスク早期乳がんにおける術後内分泌療法へのアベマシクリブの追加をさらに支持する」とした。なお、OSは最終解析まで追跡調査を継続中。

　アルドステロンが高血圧性臓器障害に影響を与えていると考えられており、いくつかのミネラルコルチコイド受容体拮抗薬が、現在、臨床で使用可能である。lorundrostatはアルドステロン合成阻害をする降圧薬として開発されている。本研究において、2剤以上の降圧薬を用いても目標血圧レベルに達していない高血圧患者に対して、アルドステロン合成阻害薬lorundrostatを投与し、その投与量、投与回数による降圧度および安全性を比較している。研究1では血漿レニン活性が低い患者、研究2では高い患者を選択して投与し、いずれの投与方法においてもlorundrostatはプラセボと比較して有意に血圧を低下させ、高カリウム血症は6例に認められたのみであった。　ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は治療抵抗性高血圧に使用されることが多く、治療抵抗性高血圧は、サイアザイド系利尿薬を含む3剤以上の降圧薬でも目標血圧に達しない高血圧と定義されている。本研究の対象には、3剤以上の降圧薬の内服者も含まれているが、サイアザイド系利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）もしくはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の内服者の割合に各群間でばらつきが認められた。今後は、lorundrostatにおける（1）治療抵抗性高血圧に対する効果、（2）ACEIやARBに対する相加効果、（3）サイアザイド系利尿薬との降圧効果の比較、（4）ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬との比較など、今後、われわれが実臨床で使用していくためのデータの積み重ねが必要であると思われた。

　糖分の多い食品を避けるべき理由は多々あるが、腎臓結石のリスクを避けることも、そうすべき理由の一つかもしれない。3万人近い米国成人を対象とした研究から、添加糖の摂取量の多寡で腎臓結石のリスクに39％の差が生じる可能性が明らかになった。川北医学院付属病院（中国）のShan Yin氏らの研究によるもので、詳細は「Frontiers in Nutrition」に8月4日掲載された。　食品への砂糖の添加はさまざまな健康リスクと関連しているが、腎臓結石との関連はこれまでのところ明らかにされていない。Yin氏らは、2007～2018年の米国国民健康栄養調査（NHANES）のデータを解析してこの点を検討した。　解析対象は合計2万8,303人の成人で、加重平均年齢は48.03歳、男性が47.74％。添加糖からの摂取エネルギー量は平均272.10kcal、腎臓結石の既往者率は10.13％だった。交絡因子を調整後、添加糖からの摂取エネルギーの割合が低い第1四分位群（下位4分の1）と比較して、第4四分位群（上位4分の1）の腎臓結石のオッズ比は1.39（95％信頼区間1.17～1.65）と有意に高かった。また、総摂取エネルギー量に占める添加糖からのエネルギー量の割合が5％未満の群に比較して、25％以上の群の腎臓結石のオッズ比は1.88（同1.52～2.32）だった。　本研究には関与していない米マウントサイナイ・ヘルスシステムのJohnathan Khusid氏は、「腎臓結石の再発予防には、尿中の結石形成に関与する物質に焦点を当てた、より精緻な食事療法が最善ではあるが、添加糖の制限も確かに健康全般に良いことだ。糖分の過剰摂取が関連している肥満や2型糖尿病なども腎臓結石のリスクを高める可能性がある」と解説している。　米国腎臓財団によると、約10％の人が生涯で一度は腎臓結石に罹患し、小さな結石の多くは尿中に排出されるが、結石が大きい場合は尿閉や耐え難い痛みを引き起こすとのことだ。またKhusid氏によると、結石の多くにカルシウムが含まれているものの、食事中のカルシウム量は結石形成にほとんど関係がないという。とは言え、腎臓結石の予防に食習慣の改善は重要であり、尿量を増やすために水分を多く摂取すること、尿中に排泄されるカルシウムを減らすためにナトリウムの摂取を控えること、結石をできやすくする動物性タンパク質を摂り過ぎないことが推奨される。　Yin氏らの研究は横断研究であるため因果関係を証明するものではないが、米ニューヨーク大学（NYU）ランゴン・ヘルスのDavid Goldfarb氏は、「腎臓結石ができやすい人が添加糖の摂取を控えるべき理由は複数ある」と話す。その理由の一つは、「糖が尿中のカルシウムを増加させるという報告が古くから存在している」ためだという。また、Khusid氏と同じくGoldfarb氏も、糖を多く含む食事は体重増加につながり、肥満、高血圧、糖尿病などを引き起こして、間接的に腎臓結石リスクを押し上げる可能性があることを指摘している。「一般的に、腎臓の健康に良い食生活は、腎臓結石のリスクを押し下げるように働く」と同氏は述べている。　ただ、Khusid氏は、「腎臓結石の既往があり、再発予防の必要がある場合は、よりカスタマイズされた食生活の方が適切かもしれない」と語る。カスタマイズされた食生活のためには、24時間蓄尿により尿に含まれている物質を詳細に分析し、その結果に基づく食事指導を受けることが考慮されるとのことだ。しかしながら、どのような場合にも、水分補給の励行は役立ち、特に夏季の脱水症リスクが高い状況では、この点がより強調されるという。

　ST上昇型心筋梗塞（STEMI）と多枝冠動脈病変を有し、血行動態が安定した患者の治療では、全死因死亡、非致死的心筋梗塞、脳卒中、予定外の虚血による血行再建術、心不全による入院の複合リスクに関して、即時的な多枝経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の施行は段階的な（staged）多枝PCIに対して非劣性であるとともに、優越性をも示したことが、スイス・チューリッヒ大学病院のBarbara E. Stahli氏らが実施した「MULTISTARS AMI試験」の結果、報告された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2023年8月27日号に掲載された。欧州37施設の医師主導型無作為化非劣性試験　MULTISTARS AMI試験は、欧州の37施設が参加した医師主導の非盲検無作為化非劣性試験であり、2016年10月～2022年6月に患者のスクリーニングが行われた（Boston Scientificの助成を受けた）。　対象は、症状発現から24時間以内の急性期STEMIで、多枝冠動脈病変を有し、少なくとも1つの冠動脈の非責任病変を持ち、責任動脈へのPCIが成功した後の血行動態が安定した患者であった。　これらの患者を、1回の手技中に、責任病変の血行再建術を行った後、即時に非責任病変に対し多枝PCIを施行する即時完全血行再建術群（即時群）、または責任病変に対しPCIを行った後、19～45日目に非責任病変に対し段階的に多枝PCIを施行するstaged完全血行再建術群（staged群）に無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、1年後の全死因死亡、非致死的心筋梗塞、脳卒中、予定外の虚血による血行再建術、心不全による入院の複合とした。大出血の頻度には差がない　840例を登録し、即時群に418例（年齢中央値66歳［四分位範囲[IQR]：58～74］、男性76.8％、白人97.8％）、staged群に422例（64歳［55～73］、80.8％、98.6％）を割り付けた。　1年の時点で、主要エンドポイントのイベントはstaged群が68例（16.3％）で発生したのに対し、即時群は35例（8.5％）であり、即時群のstaged群に対する非劣性とともに優越性が示された（リスク比：0.52、95％信頼区間[CI]：0.38～0.72、非劣性検定のp＜0.001、優越性検定のp＜0.001）。　1年後の非致死的心筋梗塞（即時群2.0％ vs.staged群5.3％、ハザード比[HR]：0.36［95％CI：0.16～0.80］）と予定外の虚血による血行再建術（4.1％ vs.9.3％、0.42［0.24～0.74］）の発生は即時群で良好であった。一方、全死因死亡（2.9％ vs.2.6％、1.10［0.48～2.48］）、脳卒中（1.2％ vs.1.7％、0.72［0.23～2.26］）、心不全による入院（1.2％ vs.1.4％、0.84［0.26～2.74］）の発生は両群で同程度だった。　大出血（BARC タイプ3または5）は、即時群が13例（3.1％）、staged群は21例（4.8％）で発生した（HR：0.65、95％CI：0.32～1.31）。重篤な有害事象は、即時群が104例、staged群は145例で認められた。　著者は、即時多枝PCIの利点として、「造影剤の総量と放射線被曝を低減し、動脈穿刺の追加、後の段階での血行再建術、2回目の入院の必要性を回避する可能性がある」とし、「非責任病変の治療を遅らせることは患者にとって不安であるため、即時の多枝PCIが好まれる場合もある」と指摘している。

　高血圧患者における死亡率、心血管イベントの発生率、有害事象による中止率などについて、第1選択薬としてのサイアザイド系利尿薬と他のクラスの降圧薬を比較したシステマティックレビューの結果を、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のMarcia Reinhart氏らがThe Cochrane Database of Systematic Reviews誌2023年7月13日号に報告した。　2021年3月までのCochrane Hypertension Specialized Register、CENTRAL、MEDLINE、Embase、および臨床試験登録が検索された。対象は1年以上の無作為化比較試験で、第1選択薬としての利尿薬と他の降圧薬の比較、および死亡率とその他のアウトカム（重篤な有害事象、総心血管系イベント、脳卒中、冠動脈性心疾患［CHD］、うっ血性心不全、有害作用による中止）が明確に定義されているものとした。　主な結果は以下のとおり。・9万例超が対象の、26の比較群を含む20件の無作為化試験が解析された。・今回の結果は、2型糖尿病を含む複数の合併症を有する50〜75歳の男女高血圧患者における第1選択薬に関するものである。・第1選択薬としてのサイアザイド系およびサイアザイド系類似利尿薬が、β遮断薬（6試験）、Ca拮抗薬（8試験）、ACE阻害薬（5試験）、およびα遮断薬（3試験）と比較された。・他の比較対照には、アンジオテンシンII受容体遮断薬（ARB）、アリスキレン（直接的レニン阻害薬）、およびクロニジン（中枢作用薬）が含まれていたが、データが不十分だった。・重篤な有害事象の総数に関するデータを報告した研究は3件のみで、利尿薬とCa拮抗薬を比較した研究が2件、直接的レニン阻害薬と比較した研究が1件だった。β遮断薬と比較したサイアザイド系利尿薬：・全死亡率（リスク比[RR]：0.96［95％信頼区間：0.84～1.10］、5試験/1万8,241例/確実性：中程度）。・総心血管イベント（5.4％ vs.4.8％、RR：0.88［0.78～1.00］、絶対リスク減少[ARR]：0.6％、4試験/1万8,135例/確実性：中程度）。・脳卒中（RR：0.85［0.66～1.09］、4試験/1万8,135例/確実性：低）、CHD（RR：0.91［0.78～1.07］、4試験/1万8,135例/確実性：低）、心不全（RR：0.69［0.40～1.19］、1試験/6,569 例/確実性：低）。・有害作用による中止（10.1％ vs.7.9％、RR：0.78［0.71～0.85］、ARR：2.2％、5試験/1万8,501例/確実性：中程度）。Ca拮抗薬と比較したサイアザイド系利尿薬：・全死亡率（RR：1.02［0.96～1.08］、7試験/3万5,417例/確実性：中程度）。・重篤な有害事象（RR：1.09［0.97～1.24］、2試験/7,204例/確実性：低）。・総心血管イベント（14.3％ vs.13.3％、RR：0.93［0.89～0.98］、ARR：1.0％、6試験/3万5,217例/確実性：中程度）。・脳卒中（RR：1.06［0.95～1.18］、6試験/3万5,217例/確実性：中程度）、CHD（RR：1.00［0.93～1.08］、6試験/3万5,217例/確実性：中程度）、心不全（4.4％ vs.3.2％、RR：0.74［0.66～0.82］、ARR：1.2％、6試験/3万5,217例/確実性：中程度）。・有害作用による中止（7.6％ vs.6.2％、RR：0.81［0.75～0.88］、ARR：1.4％、7試験/3万3,908例/確実性：低）。ACE阻害薬と比較したサイアザイド系利尿薬：・全死亡率（RR：1.00［0.95～1.07］、3試験/3万961例/確実性：中程度）。・総心血管イベント（RR：0.97［0.92～1.02］、3試験/3万900例/確実性：低）。・脳卒中（4.7％ vs.4.1％、RR：0.89［0.80～0.99］、ARR：0.6％、3試験/3万900例/確実性：中程度）、CHD（RR：1.03［0.96～1.12］、3試験/3万900例/確実性：中程度）、心不全（RR：0.94［0.84～1.04］、2試験/3万392例/確実性：中程度）。・有害作用による中止（3.9％ vs.2.9％、RR：0.73［0.64～0.84］、ARR：1.0％、3試験/2万5,254例/確実性：中程度）。α遮断薬と比較したサイアザイド系利尿薬：・全死亡率（RR：0.98［0.88～1.09］、1試験/2万4,316例/確実性：中程度）。・総心血管イベント（12.1％ vs.9.0％、RR：0.74［0.69～0.80］、ARR：3.1％、2試験/2万4,396例/確実性：中程度）。・脳卒中（2.7％ vs.2.3％、RR：0.86［0.73～1.01］、ARR：0.4％、2試験/2万4,396例/確実性：中程度）、CHD（RR：0.98［0.86～1.11］、2試験/2万4,396例/確実性：低）、心不全（5.4％ vs.2.8％、RR：0.51［0.45～0.58］、ARR：2.6％、1試験/2万4,316例/確実性：中程度）。・有害作用による中止（1.3％ vs.0.9％、RR：0.70［0.54～0.89］、ARR：0.4％、3試験/2万4,772例/確実性：低）。　著者らは、本結果を以下のようにまとめている。・利尿薬と他のクラスの降圧薬の間で、おそらく死亡率に差はない。・利尿薬はβ遮断薬と比較して、心血管イベントをおそらく減少させる。・利尿薬はCa拮抗薬と比較して、心血管イベントと心不全をおそらく減少させる。・利尿薬はACE阻害薬と比較して、脳卒中をおそらくわずかに減少させる。・利尿薬はα遮断薬と比較して、心血管イベント、脳卒中、心不全をおそらく減少させる。・利尿薬はβ遮断薬、Ca拮抗薬、ACE阻害薬、α遮断薬と比較して、有害作用による中止がおそらく少ない。