第54回：ペムブロ・化学療法併用の第III相試験KEYNOTE-189キーワード肺がんメラノーマペムブロリズマブ動画書き起こしはこちら＜このビデオレターは侍オンコロジスト#52の続編です＞FDAの認可というと面白いところはですね。カルボプラチン、ペメトレキセド、ペムブロリズマブ（という）、従来の抗がん剤と免疫チェックポイント阻害薬の併用がアメリカで認可になったという話をしたと思うんですけど、これ実はFull Approvalではなくて、Conditional Approvalという形になっています。それはなぜかというと、臨床試験の結果はポジティブに出たけど、これはRandomized PhaseIIの結果であったからですね。（そのよう中）今回、メルクからのプレスリリースで、PhaseIIIでも同じようにポジティブなったという報告がありました。実際の数字はまだ見ていないので、PhaseIIと同じくらいポジティブな…StageIVの肺がん患者さんに対してカルボプラチン、ペメトレキセド、ペムブロリズマブを使った群のProgression Freee Survivalは13ヵ月を超えるという結果が出たんですけれども…これに準ずるぐらい凄い結果が出るのか、ちょっと覗いてみたいですね。Merck社プレスリリースMerck’s KEYTRUDA(pembrolizumab) Significantly Improved Overall Survival and Progression-Free Survival as First-Line Treatment in Combination with Pemetrexed and Platinum Chemotherapy for Patients with Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (KEYNOTE-189)ペムブロリズマブ、化学療法併用でNSCLC1次治療のOS延長（第III相KEYNOTE-189）Langer CJ, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016;17:1497-1508.

　現在アルツハイマー型認知症に使用される対症療法薬（アミロイドという疾患の本質には作用しないが臨床症状は改善する薬剤）であるコリンエステラーゼ阻害薬に対して、新薬idalopirdineを追加投与したものの、残念ながら効果はなかった。　20世紀末に文句なしのブロックバスターであったアリセプトが市場に出てから、21世紀も20年の節目が近づきつつあるが、いまだに新しいブロックバスターは出ない（2011年にメマリーというささやかな福音はあったが）。　最高の頭脳を持った神経病理・薬理学者が挑み続けているにもかかわらず、結果が出ないという事実を正面から見据えなければならない。　では、われわれ医療者は呆然と立ち尽くすしかないのだろうか？ そんなことはないのである。東京都健康長寿医療センター研究所の粟田 主一研究部長によると、地域在住高齢者の悉皆調査（n＝7,614）においては、専門家による認知機能検査、さらに専門医等による臨床診断を経て認知症と判断された方の3割しか、認知症の診断を受けていなかったという（日本公衆衛生学会総会 2017年）。診断すればすべてが解決というものではないが、正しい診断は正しい支援に至る必要条件ともいえる。地域には、新薬どころか、診断されることなく不安にさいなまれている高齢者や、周囲から変な人とされている若年者がいるはずである。地道にこういう方々のために汗をかくことも、われわれの使命ではないだろうか？　最後に、余計な一言。　本研究はSTARSHINE、STARBEAM、STARBRIGHT（いずれも「星の輝き」の意味を持つ）という3つの研究からなるが、なんともかっこいい名前だ、一体どうやって略されたのだろう？ ジャーナル四天王をみても、COURAGE試験（勇気）やCALM試験（落ち着き）といったセンスの良いスタディ名が紹介されている。英語圏の「文学」ともいえ、米国東海岸ヒップホップの雄であるWu-Tang ClanにはC.R.E.A.M.というヒット曲があるが“Cash, Rules, Everything, Around, Me”の略である。英語を母語としないわれわれには、なかなか同じ土俵では戦えまい。　ちなみに私の同僚である東京都健康長寿医療センター研究所の宇良 千秋氏は、認知症を持つ人が稲作をすることで健康を回復するというRICE研究（Rice-farming Care for the Elderly people with dementia）をされている。スタディ名文学に明るい人（桑島 巖理事長？）がいたら、ぜひいろいろとご教示願いたいところである。

　選択的セロトニン5-HT6受容体拮抗薬idalopirdineは、軽度～中等度アルツハイマー病（AD）患者の認知機能を改善しないことが、米国・California Pacific Medical CenterのAlireza Atri氏らが、idalopirdineの24週間投与の有効性を検証した3件の第III相無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験（STARSHINE、STARBEAM、STARBRIGHT）の結果を報告した。アルツハイマー病は、高齢者での有病率が上昇し、治療費も増加していることから、新たな治療法が必要とされているが、今回の結果を受けて著者は、「アルツハイマー病の治療にidalopirdineを用いることは支持されない」とまとめている。JAMA誌2018年1月9日号掲載の報告。軽度～中等度アルツハイマー病患者2,525例でidalopirdine併用の有効性を評価　研究グループは2013年10月～2017年1月に、STARSHINE試験、STARBEAM試験およびSTARBRIGHT試験を行った。対象は、50歳以上の軽度～中等度アルツハイマー病患者2,525例（各試験参加者は933例［119施設］、858例［158施設］、734例［126施設］）であった。　STARSHINE試験およびSTARBEAM試験ではドネペジル（商品名：アリセプトほか）、STARBRIGHT試験ではドネペジル、リバスチグミン（同イクセロン、リバスタッチ）またはガランタミン（同レミニール）に、idalopirdine（10mg、30mg、60mg）またはプラセボを24週間併用投与した（最終追跡調査は2017年1月12日）。　主要エンドポイントは、11項目の認知機能評価スコア（Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitive subscale［ADAS-cog］：0～70点の範囲で得点が低いほど障害は少ないことを示す）。キー副次エンドポイントは、全般的臨床症状評価（AD Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change［ADCS-CGIC］）の変化尺度と23項目評価の日常生活動作（ADCS-ADL：ADCS-Activities of Daily Living scale）のスコアであった。主要エンドポイントおよび1つ以上のキー副次エンドポイントについて、プラセボに対し有意差が認められた場合に、その投与群は有効であるとした。認知機能評価スコアの変化、idalopirdineとプラセボで有意差なし　2,525例（平均年齢74歳、ベースラインのADAS-Cogスコア平均26点、女性が62～65％）のうち、2,254例（89％）が試験を完遂した。　ADAS-Cogスコアの24週時におけるベースラインからの変化量は、STARSHINE試験でidalopirdine 60mg群0.37、同30mg群0.61に対し、プラセボ群0.41であった（プラセボ群との補正後平均差：60mg群0.05［95％信頼区間[CI]：－0.88～0.98］、30mg群0.33［95％CI：－0.59～1.26］）。STARBEAM試験では、idalopirdine 30mg群1.01、同10mg群0.53に対し、プラセボ群0.56であった（対プラセボの補正後平均差：30mg群0.63［95％CI：－0.38～1.65］）。STARBRIGHT試験では、idalopirdine 60mg群0.38に対し、プラセボ群0.82であった（補正後平均差：－0.55［95％CI：－1.45～0.36］）。　治療下に発現した有害事象（TEAE）の発現率は、idalopirdine群で55.4％～69.7％、プラセボ群で56.7％～61.4％であった。

　第3世代の新規抗てんかん薬として、eslicarbazepine、ラコサミド、ペランパネル、brivaracetamが、最近販売されている。中国・四川大学のZhu Li-Na氏らは、コントロール困難な焦点性てんかんにおける第3世代抗てんかん薬の有用性、忍容性を間接的に比較するためメタ解析を行った。Epilepsy research誌オンライン版2017年11月26日号の報告。　抗てんかん薬用量範囲にわたる治療効果を調査したすべての利用可能なプラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）を、Pubmed、Embase、Cochrane Online Library、Clinicaltrial.govのデータベースより検索を行った。続いて、Indirect Treatment Comparison ソフトウェアを用いて、新規抗てんかん薬間の有効性、忍容性の比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・19件のRCTより7,245例の患者が抽出された。・用量にかかわらず第3世代抗てんかん薬間で、50％治療反応率および発作の無い割合のリスク差に有意な差は認められなかった。・治療中に発現した有害事象リスクは、すべての用量において、brivaracetamと比較し、eslicarbazepineおよびペランパネルで有意に高かった。・有害事象による治療中止率は、brivaracetamと比較し、ラコサミドおよびペランパネルの高用量治療を行った患者において有意に高かった。eslicarbazepineまたはラコサミドによる治療は、すべての用量を組み合わせたbrivaracetamよりも高い中止率と関連が認められた。　著者らは「本分析では、コントロール困難な焦点性てんかんにおける第3世代抗てんかん薬の有用性に有意な差は認められなかった。brivaracetamは、最も優れた忍容性を有する可能性がある。他の第3世代抗てんかん薬は、とくに高用量で投与した際、許容しがたい有害事象を高リスクで伴う。これらの間接的な比較結果は、さらなる検証が必要であり、今後よく設計された試験において検証するべきである」としている。■関連記事てんかん重積状態に対する抗てんかん薬処方の変化難治性てんかん重積状態への有用な対処法てんかん重積状態に対するアプローチは

　てんかんの小児および青年における罹病率は、3.2～5.5/1,000である。また、てんかん患者の約1/3は、ADHD症状を合併している。てんかんとADHDとの関連は、よくわかっていないが、不注意、多動、行動障害などのADHD症状は、しばしば抗てんかん薬の有害作用であると考えられる。イタリア・University of L'AquilaのAlberto Verrotti氏らは、行動に対する抗てんかん薬の影響に関するデータを検索した。Clinical drug investigation誌オンライン版2017年10月25日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・ADHD症状の誘発が最も報告されている薬剤は、フェノバルビタールであった。次いで、トピラマート、バルプロ酸であった。・フェニトインは、中程度の影響が認められるようだが、レベチラセタムは、対照的なデータが存在した。・ラコサミドは、行動に対し有益な影響をもたらし、カルバマゼピンおよびラモトリギンは、注意および行動に対し良好な影響を発揮する。・ガバペンチンおよびビガバトリンは、認知機能に対し有害作用を有する。・オクスカルバゼピン、ルフィナミド、eslicarbazepineは、ADHD症状の悪化や誘発が認められないようであるが、ペランパネルは、敵対的/攻撃的行動を高率でもたらす（これは高用量で増加する可能性がある）。・エトスクシミド、ゾニサミド、tiagabine、プレガバリン、スチリペントール、retigabineの行動への影響に関するデータは、まだ限られている。・ADHD症状は、てんかん患者のQOLに著しい影響を及ぼすため、この神経精神医学的な障害に対する臨床的管理は優先事項として取り扱うべきである。・データはまだ少数で、限られているものの、メチルフェニデートは、ADHD症状とてんかんを合併している小児や青年において、多くの場合、発作リスクを有意に増加させることなく有効である。■関連記事てんかん重積状態に対する抗てんかん薬処方の変化ADHD発症しやすい家庭の傾向ADHD児への併用療法や抗精神病治療の傾向

　睡眠関連の問題は、交通事故のリスク因子として知られている。しかし、不眠とそれに伴う要素の影響はほとんど研究されておらず、トラック運転手などリスクに直面している労働者に関する利用可能なデータは存在しない。イタリア・ジェノバ大学のSergio Garbarino氏らは、トラック運転手の自動車事故に対する不眠症の影響について検討を行った。PLOS ONE誌2017年10月31日号の報告。　トラック運転手949例を対象とした断面調査を行った。自動車事故（MVA：motor vehicle accident）およびニアミス事故（NMA：near-miss accident）に対する不眠症の有病率および影響を測定した。　主な結果は以下のとおり。・対象者のうち、不眠症の影響を受けていたのは27.5％であった。・研究の3年前において、不眠症のトラック運転手は、不眠症でない運転手と比較し、非常に高いMVA数が報告されていた。また、過去6ヵ月間で多数のNMAも報告された。・閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）、昼間の過度な眠気、短時間睡眠、他の併存疾患で調整した後、不眠症のトラック運転手は、不眠症でない運転手と比較し、MVAリスクが約2倍（OR：1.82、95％CI：1.33～2.49）、NMAリスクが3倍以上（OR：3.35、95％CI：2.06～5.45）であった。　著者らは「不眠症は、MVAおよびNMAの独立したリスク因子であった。不眠症の徴候や症状について運転手をスクリーニングすることは、健康と道路交通上での安全性を向上させるために、強く推奨される」としている。■関連記事ADHDドライバー、トレーニングで危機感知能を改善できるか日本人男性、不眠でうつ病リスクが10倍にも不眠症になりやすい食事の傾向

　糖尿病は、特異的な微小血管障害をもたらすことで、腎不全、網膜症、神経障害の原因になる。糖尿病治療のゴールは、こうした合併症を抑制し、健康長寿を全うすることにある。RA系阻害薬に、降圧を超えた臓器保護効果があるとされた結果、本邦のガイドラインでは、糖尿病合併高血圧の第1選択にRA系阻害薬が推奨されている。しかし、臨床研究の結果は、必ずしもRA系阻害薬の降圧を超えた腎保護効果を支持しているわけではない。ONTARGET試験・TRANSCEND試験1,2)を皮切りに、最近ではBMJ誌に掲載された報告3)（腎保護効果は、見せかけだった～RA系阻害薬は『万能の妙薬』ではない～）も、観察研究ではあるが、否定的な結果に終わっている。　1型糖尿病の腎保護については、ミネソタ大学のMauerらのRASS試験4)が、決定的な結果を報告している。本研究では、ARB（ロサルタン）、ACEI（エナラプリル）とplaceboの3群に分けた対象で、腎保護作用を検討している。本研究の特筆すべき点は、腎保護効果について、腎生検標本を用いて、厳密に評価していることにある。その結果は、メサンギウム分画容積をはじめとした、すべての病理学的評価指標に、3群間で差が認められなかった。　この結果を受けて、NKF（米国腎臓財団）によるKDOQI Clinical Practice Guideline For Diabetes And CKD/2012 Updateには、6章の6.1として、“We recommend not using an ACE-I or an ARB for the primary prevention of DKD in normotensive normoalbuminuric patients with diabetes.(1A)”とされた5)。この一文には、RA系阻害薬の糖尿病性腎障害抑制作用は、病理学的な変化をもたらすほどの効果はなく、微量アルブミン尿のような不正確な指標で評価された、見かけ上の効果でしかないとの意味が込められている。　英国・ケンブリッジ大学のM Loredana Marcovecchioらが行い、NEJM誌2017年11月2日号に掲載されたAdDIT試験は、スタチンとACE阻害薬を試験薬とし、2×2要因デザインで行われたRCTである。結果は、両試験薬ともに、primary endpointを達成することはできなかった。副次評価項目である、微量アルブミン尿の累積発症率には有意差が認められたが、EBMの原則に従って、著者らはこの結果を採用しなかった。しかしながら、“Many secondary outcomes in the published protocol were exploratory but considered to be clinically relevant in this population of adolescents.”とは、「夢の続きを見ていたい」という著者らの率直な心情の吐露なのかもしれない。

ケアネットでは、AHA2017に参加される先生方に開催地アナハイムを楽しんでいただけるよう、カリフォルニア州在住の河田 宏氏（カリフォルニア大学アーバイン校　循環器フェローシップ）に、おすすめの観光名所やレストランなどの情報をお聞きしました。AHA 2017 注目の演題はこちらLA(ロサンゼルス) でのAHAに行かれたことはあっても、アナハイムは初めてという方もいらっしゃるでしょう。アナハイムはLAから約1時間のところにあり、ディズニーランドで有名です。学会場のアナハイムコンベンションセンターもディズニーランドのすぐ近くにあります。家族でディズニーランドへ行くという先生もいらっしゃるかと思いますが、多くの方は家族連れでないでしょうし、とくに男性の場合はディズニーランドには行かない可能性が高いと思いますので、今回はディズニーランド以外を中心にご紹介します。西海岸に6年住んでおりますが、かなり独断と私見が入っていますことはご了承ください。おすすめの観光スポットおすすめのレストランショッピング情報アナハイムの気候朝方、少し曇りますが、ほとんど毎日晴れです。日中は半袖で過ごせますが、11月の開催時期には、夜は長袖かジャケットがあれば大丈夫だと思います。雨はまず降りませんし、仮に降ってもすぐやみます。ちなみに、過去3年間で傘を使ったことは一度もありません。アナハイムでの移動手段レンタカーはこちらでの運転に慣れていないと、少し抵抗があるかもしれません。関西出身で大阪の運転に慣れている私でも、カリフォルニアでの運転はいまだに難しいと思うことがあります。赤信号で右折できるといった交通ルールの違いもそうですが、高速道路は6車線以上ということもよくありますし、制限スピードが日本より早いため、事故が起きると大きいものになります。タクシーはホテルや高級レストランからの移動には使えますが、日本のように道で拾うことは非常に難しいです。個人的には断然UberやLyft（一般の人が自家用車で乗客を運ぶ配車サービス）をおすすめします。Uberを使っていないという友人を探す方が難しいぐらい、われわれは活用していますし、アプリさえあれば英語が使えなくても、目的地まで辿りつけます。ドライバーと現金やカードのやり取りをする必要もありませんし、非常に安全です。おすすめの観光スポット午後から少し時間があるという場合は、South coast PlazaやHuntington beach近辺で買い物をして、それから食事をするのがいいかもしれません。もし丸1日あれば、LA、ディズニーランド、ユニバーサルスタジオ、Huntington Beach、Newport Beachなどにぜひ、足を延ばしてください。Los AngelesLAが初めての場合は、1日かけてLA観光に出かけるのも良いかもしれません。今年話題になった、映画La La Landの名所を巡るツアーもあるようです。HISや多くの会社が現地ツアーを催行しています。テレビや映画によく出てくるSanta Monica Pier周辺もビーチやショッピングができるエリアで、1日過ごすこともできます。ほかにもHollywood周辺、ダウンタウンなど、全部見るのには3～4日はかかると思います。Orange Countyオレンジカウンティーを一番感じることができるのはHuntington BeachやNew Port Beachなどの美しいビーチだと思います。Huntington beachはサーフィンのメッカです。最近は、Pacific Highwayという海沿いの道の前に大きなショッピングセンターもできて、ショッピングも楽しむことができます。Newport Beach周辺はお金持ちのエリアで、おしゃれなレストランも沢山あります。ホエールウォッチングなどの、人気のアクティビティを楽しむことも可能です。なお、スーツでビーチを歩いている人はほとんどいませんし、昼間は暑いので、着替えてから行くことをおすすめします。郊外その他、ユニバーサルスタジオやグランドキャニオンなどへのアナハイム発の日帰りツアーもあるようです。スポーツ観戦残念ながらMajor League Baseballは終了しています。NBAはLA Lakers vs Philadelphia 76ersの試合が、11月15日にLAのStaple Centerで予定されています。アナハイムから車で50分ほどですが、混雑すると1時間半ぐらいかかる可能性もあります。またアナハイムはアイスホッケー（NHL）Anaheim Ducksの本拠地であり、11月12日と15日にHonda Centerで試合があります。アナハイムのコンベンションセンターのすぐ近くです。おすすめのレストランステーキ、シーフード米国で食べる一番無難な食べ物はステーキとロブスターかもしれません。これらのレストランはそこそこ値段が張りますが、満足感はそれなりに高いと思います。The Ranch[住所] 1025　E.Ball Road Anaheim, CA 92805[TEL] 714-817-4200The Catch[住所] 2100 E.Katella Ave Anaheim, CA 92806[TEL] 714-935-0101Ruth's Chris Steak House[住所] 2041 S.Harbor Blvd Anaheim, CA 92802[TEL] 714-750-5466Morton's The Steakhouse[住所] 1895 South Harbor Blvd Anaheim, CA 92802[TEL] 714-621-0101South Coast Plaza 周辺The Capital Grille[住所] 3333 Bristol St Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-432-1140Water Grill[住所] 3300 Bristol St Costa Mesa, CA 92626[TEL] 949-208-7060Bar下記の2軒は、コンベンションセンターから車で10分ほど、BJsは12時ぐらいまでやっているので、遅くまで飲みたい場合におすすめです。BJs[住所] 460 The City Drive S Orange, CA 92868[TEL] 714-787-3925Karl Strauss Brewing Company[住所] 2390 E Orangewood Ave, Ste 100 Anaheim, CA 92806[TEL] 714-940-1772和食Newport Beach Kitayama比較的大きなお店で、大人数でも入れます。[住所] 101 Bayview Pl, Newport Beach, CA 92660[TEL] 949-725-0777Nobu海沿いにある有名店で、雰囲気が良いです。[住所] 3450 Via Oporto Suite 101 Newport Beach, CA 92663[TEL] 949-429-4440Sushi Oshima美味しくてこの辺りでは有名ですが、お店が狭いのでカウンターは開店と同時に一杯になってしまうこともあります。[住所] 1956 N Tustin St, Orange, CA 92865[TEL] 714-998-0098焼き肉下記の2店舗は日本の焼肉屋です。美味しいですし、値段も日本とそれほど変わりません。Manpuku[住所] 891 Baker St #A-2, Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-708-3290Anjin[住所] 3033 Bristol St, Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-979-6700鉄板焼きHawaiiにもあるアメリカ的なTeppanyakiです。Benihana[住所] 2100 East Ball Road, Anaheim, CA 92806[TEL] 714-774-4940ラーメンどうしても日本のラーメンが食べたいという場合、Costa Mesaに数店舗ラーメン屋があります。博多一幸舎[住所] 3033 Bristol St Suite O,Costa Mesa[TEL] 714-540-2066喜多方ラーメン坂内[住所] 891 Baker St B21, Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-557-2947EuropeanFig and Olive[住所] 151 Newport Center Dr, Newport Beach, CA 92660[TEL] 949-877-3005The WineryNobuとともに景色重視の場合は良いと思います。[住所] 3131 West Coast Hwy, Newport Beach, CA 92663[TEL] 949-999-6622番外編Packing District一言で言うとおしゃれなモールという感じで、複数の飲食店が入っています。ハンバーガーやピザ、メキシカンなど選択肢がたくさんあるので、手軽に済ませたい場合に便利です。Barやbreweryもあります。ショッピング情報ダウンタウンディズニーディズニーランドには行かないけれど、ディズニー関係のお土産を買いたい場合は、ダウンタウンディズニーがおすすめです。チケットなしでディズニーの雰囲気が楽しめます。South Coast Plazaオレンジカウンティーで一番大きなショッピングセンター。ほとんどのブランド品が購入できます。時期によってはセール品も出ており、買い物がお好きな方は1日中、楽しめると思います。営業時間も21時までですから、午前中は学会に顔を出し、午後からでも楽しめます。上記でも紹介しましたが、周辺にはレストランもたくさんあります。アナハイムのホテルからはシャトルバスも出ていると思います。Metro Pointe at South Coastおすすめのアウトレット。ブランド物のシャツや靴などが50~70%で手に入ります。South Coast Plazaからは目と鼻の先です。Outlet at Orange周辺で最も大きなアウトレット。アナハイムから車で10分ほどですし、食事ができるレストランも近くに10店舗ほどあります。

　中国における降圧薬の利活用（入手性、費用、処方）は著しく不十分で、とくにガイドラインで推奨される廉価で価値の高い薬剤が、率先して使用されてはいない実態が明らかとなった。中国医学科学院・北京協和医学院のMeng Su氏らが、中国のプライマリケア施設における降圧薬に関する全国調査の結果を報告した。中国の高血圧患者は約2億人と推定されているが、プライマリケアでの治療の実態は、ほとんど知られていなかった。著者は、「今後、高血圧の疾病負荷を減らすために、とくにプライマリケア従事者の活動を介して、価値の高い降圧薬の利用状況を改善する必要がある」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年10月25日号掲載の報告。中国のプライマリケア約3,400施設のデータを解析　研究グループは、2016年11月～2017年5月に実施された中国の全国断面調査（the China Patient-Centered Evaluative Assessment of Cardiac Events［PEACE］Million Persons Project［MPP］primary health care survey）のデータを用い、中国31省のプライマリケア施設3,362施設（地域衛生院203施設、地域衛生サービスステーション401施設、町衛生院284施設、村衛生室2,474施設）における降圧薬62種の入手性・費用・処方パターンを評価した。また、価値の高い降圧薬（ガイドラインで推奨され、かつ低価格）の利用についても評価し、降圧薬の費用と、入手性および処方パターンとの関連性も検証した。主要4種の降圧薬常備は33.8％、高価値の降圧薬常備は32.7％　計3,362施設、約100万例のデータを評価した（農村部：2,758施設、61万3,638例、都市部：604施設、47万8,393例）。　3,362施設中、8.1％（95％信頼区間[CI]：7.2～9.1）は降圧薬を置いておらず、通常使用される4種類（ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、Ca拮抗薬）の降圧薬すべてを常備していたのは33.8％（95％CI：32.2～35.4％）であった。降圧薬の入手性が最も低かったのは、中国西部の村衛生室であった。　また、価値の高い降圧薬を常備していたのは、3,362施設中32.7％（95％CI：32.2～33.3％）のみで、それらの処方頻度は低かった（全処方記録の11.2％、95％CI：10.9～11.6）。価格が高い降圧薬のほうが、低価格の降圧薬より処方される傾向があった。

2017年11月11～15日、米国・カリフォルニア州アナハイムでAHA （米国心臓病学会）2017が開催されます。ケアネットでは、聴講スケジュールを立てる際の参考にしていただけるよう注目演題に関するアンケートを実施しましたので、その結果を学会開催前にご紹介します。AHA 2017開催地、カリフォルニア州アナハイムのおすすめスポットはこちら※演題名および発表順は、10月25日時点でAHA 2017ウェブサイトに掲載されていたものです。当日までに発表順などが変更となる可能性がございますのでご注意ください。LBS.01. CABG and EP Peri-procedural Dilemmas11月12日（日）15:45 - 17:00　 Main Event I (Hall D, Main Building)1. TRiCS III – An International Multicenter Randomized Trial of Transfusion Triggers in Cardiac Surgery2.DACAB - Efficacy and Safety of Dual Acetylsalicylic Acid plus Ticagrelor or Ticagrelor Alone Antiplatelet Strategy after Coronary Artery Bypass Surgery at 12 months: Randomized Multicentre Trial3.PRESERVE - Sodium Bicarbonate and N-Acetylcysteine for the Prevention of Serious Adverse Outcomes Following Angiography4.BRUISE CONTROL-2 - A Randomized Controlled Trial of Continued versus Interrupted Novel Oral Anti-coagulant at the time of Device Surgery5.ABRIDGE J - Clinical Benefit of Minimally-Interrupted Dabigatran versus Uninterrupted Warfarin for Catheter Ablation of Atrial Fibrillation: A Prospective Randomized Multicenter TrialQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.02. Late Breaking Science in Prevention11月13日（月）09:00 – 10:15　 Ballroom CD, 3rd Level (Main Building)1.REAL-CAD - Does High-Intensity Pitavastatin Therapy Further Improve Clinical Outcomes? The REAL-CAD Study in 13,054 Patients with Stable Coronary Artery Disease2.REVEAL - Effects of Anacetrapib on the Incidence of New-onset Diabetes Mellitus and on Vascular Events in People with Diabetes3.FOURIER - Evolocumab and Outcomes in Patients with Peripheral Artery Disease4. FOURIER - Clinical Benefit of Evolocumab in Patients with a History of MI: An Analysis from FOURIER5.CANTOS - Residual Inflammatory Risk and Residual Cholesterol Risk: Critical Analysis from the CANTOS TrialQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.03. Latest Insights into Hypertension Management11月13日（月）10:45 – 12:00　 Main Event I (Hall D, Main Building)1.Chinese BP Trial - Time at Blood Pressure Target and the Risk of Cardiovascular Diseases and Mortality2.SPRINT - Blood Pressure Measurement in the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)3.GATEWAY - Effects of Bariatric Surgery in Obese Patients with HypertensionQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.04. Sweet Spot in Cardiometabolic Care11月13日（月）15:45 - 17:00　 Ballroom CD, 3rd Level (Main Building)1.CANVAS - Canagliflozin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Events in Type 2 Diabetes: Results from the CANVAS Program2.EXSCEL - Effect of Exenatide Once-Weekly on Clinical Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease: Insights from the EXSCEL Trial3.EMPA-REG OUTCOME - Empagliflozin Reduces Mortality and Hospitalization for Heart Failure in Patients with Type 2 Diabetes and Peripheral Artery Disease: A Sub-Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial4.BiomarCaRE - Serum Metabolomic Profiles Predict Coronary Heart Disease in the General Population - The Biomarcare ConsortiumQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.05. New Insights into the Risks, Benefits, and Costs of Antithrombotic Therapy11月14日（火）10:45-12:00　 Main Event I (Hall D, Main Building)1.COMPASS - Costs Impact Rivaroxaban Plus Aspirin Versus Aspirin in the COMPASS Trial2.RE-DUAL PCI - Subgroup Analysis from the RE-DUAL PCI Trial: Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention3.POISE-2 PCI Substudy - Aspirin in Patients with Previous Percutaneous Coronary Intervention (PCI) Undergoing Noncardiac Surgery4.GEMINI-ACS-1 - P2Y12 Inhibitor Switching in Response to Routine Notification of CYP2C19 Clopidogrel Metabolizer Status Following Acute Coronary Syndromes5.PRAGUE-18 - One-year Outcomes of Patients with Acute Myocardial Infarction Treated with Primary Angioplasty and Randomized to Prasugrel versus Ticagrelor - The Prague-18 TrialQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.06. Evaluating Quality Improvement and Patient Centered Care Interventions11月14日（火）15:45 – 17:00　 Ballroom CD, 3rd Level (Main Building)1.SWEDEHEART registry results 1995-2014 - Improved Outcomes in Patients with Non-ST-Elevation Myocardial Infarction During 20 years are Related to Implementation of Evidence-Based Treatments2.STIC2IT - Results of the Study of a Tele-pharmacy Intervention for Chronic Diseases to Improve Treatment Adherence (STIC2IT)3.ACS QUIK - Effect of a Quality Improvement Toolkit on Acute Myocardial Infarction in India: The ACS QUIK Cluster Randomized, Stepped Wedge Trial4.NZ STEP WEDGE - National Implementation Of A Clinical Guidance Framework for the Emergency Department Assessment of Patients with Possible Acute Coronary Syndromes5.DECIDE-LVAD - Effectiveness of a Shared Decision Making Intervention for Patients Offered a Destination Therapy Left Ventricular Assist Device for End-Stage Heart Failure: the DECIDE-LVAD Trial6.STEMI ACCELERATOR-2 - Regional STEMI Systems of Care: Results of the Mission: Lifeline STEMI ACCELERATOR-2 StudyQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLBS.07. Innovative Therapies and Novel Applications11月15日（水）09:00 - 10:15　 Ballroom CD, 3rd Level (Main Building)1.REDUCE LAP-HF - Transcatheter InterAtrial Shunt Device for the Treatment of Heart Failure: Results from the REDUCE LAP-HF I Randomized Controlled Trial2.TNT-POAF - Temporary Neurotoxin Treatment to Prevent Postoperative Atrial Fibrillation3.PROPEL - Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor with and without Supervised Exercise to Improve Walking Performance in Peripheral Artery Disease4.ALLSTAR - 6-Month Results of ALLogeneic Heart STem Cells to Achieve Myocardial Regeneration (ALLSTAR) Trial: A Randomized, placebo-controlled, double-blind study5.HOPE-Duchenne - Cardiosphere-derived cells for the Treatment of Duchenne Cardiomyopathy: Results of the Halt cardiOmyopathy ProgrEssion [HOPE]-Duchenne Trial Q. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大する

　ガイドラインに準じた薬物療法が増えているにも関わらず、左心室の駆出率が低下した心不全（heart failure and reduced ejection fraction：HFrEF）患者の一部は入院、および死亡率が依然高い。そこで、米国Brigham and Women’s HospitalのMichael M Givertz氏ら研究グループが、肺動脈圧の遠隔モニターにより薬物療法の最適化と予後を改善につながる情報を臨床医に提供しうるか検証した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年10月10日号に掲載。CHAMPION試験:LVEFが低下した患者に対するサブ解析　CHAMPION（CardioMEMS Heart Sensor Allows Monitoring of Pressure to Improve Outcomes in NYHA　Class III Heart Failure Patients trial）試験では、550例の慢性心不全患者を左室駆出率に関わらず登録し、事前に決められたサブグループ解析で、左室駆出率が低下（LVEF≦40％）した心不全患者の入院と死亡率について、治療群とコントロール群とで比較した。ガイドラインに準じた薬物療法の使用が可能なケースについては、事後解析が行われた。入院と死亡率の解析には、Andersen-GillとCox比例ハザードモデルが使われた。ガイドラインに準じた薬物療法が行われている場合、心不全入院33％、死亡率47％低下　HFrEF患者456例のうち、心不全での入院率は治療群でコントロール群に比べて28%低く（ハザード比［HR］：0.72、 95％信頼区間［CI］: 0.59～0.88、 p＝ 0.0013）、統計学的な有意差には至らなかったが、死亡率が32％低下する傾向が認められた（HR：0.68、95％ CI：0.45～1.02、p＝0.06）。試験開始時にガイドラインに準じた薬物療法（ACEI、ARBもしくはβ遮断薬）を少なくとも1種類内服している患者が445例おり、これらの患者では心不全の入院率が33％低下し（HR：0.67、95％CI、0.54～0.82、p＝0.0002）、死亡率は47％低かった（HR：0.63、95％CI：0.41～0.96、p＝0.0293）。コントロール群と比較して、ガイドラインに準じた薬物療法を2種類とも内服している群（337例）では、心不全の入院が43％低下し（HR：0.57、95％CI：0.45～0.74、p＜0.0001）、死亡率は57％低下した（HR：0.43、95％CI：0.24～0.76、p＝0.0026）。検証の結果、肺動脈圧を使用した心不全のマネジメントは、心不全の悪化と死亡率を低下させるとともに、血行動態と神経ホルモンの双方を改善するという相乗効果の重要性を明らかにした。CardioMEMS（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　大脳型副腎白質ジストロフィー（Cerebral Adrenoleukodystrophy：CALD）に対し、Lenti-D遺伝子治療が同種造血幹細胞移植に代わる安全で有効な治療法となる可能性が示された。米国・ハーバード・メディカル・スクール/マサチューセッツ総合病院のFlorian Eichler氏らが、第II/III相単群非盲検臨床試験「STARBEAM試験」の中間解析結果を報告した。副腎白質ジストロフィー（ALD）はABCD1遺伝子変異によるX連鎖性遺伝性疾患で、CALDは脱髄と神経変性を特徴としている。これまでは同種造血幹細胞移植が、神経機能の喪失と死亡につながる疾患進行を食い止める唯一の方法であった。結果を踏まえて著者は、「さらなる追跡調査で、奏効期間や長期安全性を完全に評価することが必要である」とまとめている。NEJM誌オンライン版2017年10月4日号掲載の報告。CALD発症早期の17例において、24ヵ月後の生存と重度機能障害を評価　STARBEAM試験の対象は、17歳以下のCALD男児で、MRIでガドリウム造影効果を認めた発症早期の17例であった。患者から得たCD34＋細胞に、elivaldogene tavalentivec（Lenti-D）レンチウイルスベクターを用いてABCD1遺伝子を導入し、自家移植を行った。　今回の中間解析では、移植片対宿主病（GVHD）の発症、死亡、主要機能障害、神経機能の変化、MRI上の病巣範囲の変化について評価した。主要エンドポイントは24ヵ月時の重度機能障害のない生存であった。Lenti-D遺伝子治療後、80％以上が生存　中間解析における追跡期間中央値は29.4ヵ月（範囲：21.6～42.0）であった。全例で移植後にマーカー遺伝子細胞が認められ、遺伝子の挿入部位解析において既知のがん遺伝子の優先的組み込みやクローン増殖は検出されなかった。また、全例でALDタンパクが確認された。治療関連死亡やGVHDの報告はなかった。　17例中15例（88％）が、わずかな臨床症状のみで重度機能障害はなく生存していた。1例は急速に神経機能が悪化し、疾患進行のため死亡した。別の1例は、MRI上で疾患進行が確認され、同種造血幹細胞移植を実施するために本試験から離脱し、後に移植関連合併症のため死亡した。　著者は今後の課題として、「長期的な追跡調査とより多くの症例数で、Lenti-Dレンチウイルスベクターを用いた遺伝子治療の遺伝毒性の低さ、臨床的有効性および安全性の裏付けをとる必要がある」との見解を述べている。

　心血管疾患の2次予防において、アスピリンにリバーロキサバン（商品名：イグザレルト）を併用すると、アスピリン単剤に比べ転帰が改善するが、大出血が増加することが、カナダ・マックマスター大学のJohn W. Eikelboom氏らが行ったCOMPASS試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年8月27日号に掲載された。心血管疾患の長期的な予防治療として、アスピリンに替わるさまざまな抗血栓療法レジメンが検討されてきた。2次予防では、アスピリンはプラセボに比べ主要有害心血管イベントのリスクを19％、心血管死のリスクを9％低下させることがメタ解析で示されている。また、選択的直接第Xa因子阻害薬リバーロキサバンは、静脈血栓塞栓症の予防、治療や、心房細動における脳卒中や全身性塞栓症の予防に用いられている。33ヵ国2万7,395例を登録、3群をダブルダミーで比較　本研究は、心血管疾患の2次予防におけるリバーロキサバン＋アスピリン、リバーロキサバン単剤、アスピリン単剤の有用性を比較する二重盲検ダブルダミー無作為化試験である（Bayer社の助成による）。　対象は、安定期アテローム動脈硬化性血管疾患（冠動脈疾患、末梢動脈疾患あるいはこれら双方）患者であった。被験者は、リバーロキサバン（2.5mg、1日2回）＋アスピリン（100mg、1日1回）、リバーロキサバン（5mg、1日2回）＋プラセボ（1日1回）、アスピリン（100mg、1日1回）＋プラセボ（1日2回）のいずれかを投与する群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、心血管死・脳卒中・心筋梗塞の複合であった。　2013年3月～2016年5月に、日本を含む33ヵ国602施設に2万7,395例が登録され、リバーロキサバン＋アスピリン群に9,152例、リバーロキサバン群に9,117例、アスピリン群には9,126例が割り付けられた。　ベースラインの全体の平均年齢は68.2歳、女性は22.0％であった。脂質低下薬は89.8％、ACE阻害薬またはARBは71.2％の患者が使用していた。平均収縮期血圧は136mmHg、平均拡張期血圧は78mmHgで、平均総コレステロール値は162mg/dLであり、90.6％が冠動脈疾患、27.3％が末梢動脈疾患の既往歴を有していた。　本試験は、平均フォローアップ期間23ヵ月時にリバーロキサバン＋アスピリン群の優越性が確認されたため中止となった。アスピリン単独よりも主要評価項目が24％低下、大出血は70％増加　主要評価項目の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が4.1％（379例）、リバーロキサバン群が4.9％（448例）、アスピリン群は5.4％（496例）であった。リバーロキサバン＋アスピリン群は、アスピリン群に比べ発生率が有意に低かった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.66～0.86、p＜0.001）。リバーロキサバン群とアスピリン群には有意差は認めなかった（HR：0.90、95％CI：0.79～1.03、p＝0.12）。　一方、大出血の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が3.1％（288例）、リバーロキサバン群が2.8％（255例）、アスピリン群は1.9％（170例）であった。リバーロキサバン＋アスピリン群およびリバーロキサバン群は、アスピリン群に比し発生率が有意に高かった（HR：1.70、95％CI：1.40～2.05、p＜0.001、HR：1.51、95％CI：1.25～1.84、p＜0.001）。リバーロキサバン＋アスピリン群とアスピリン群の差は、主に入院を要する出血によるもので、脳出血および致死的出血の発生率には有意な差を認めなかった。　全死因死亡の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が3.4％（313例）、アスピリン群は4.1％（378例）であった（HR：0.82、95％CI：0.71～0.96、p＝0.01、有意差を示すp値の閾値は0.0025）。　net clinical benefit（心血管死、脳卒中、心筋梗塞、致死的出血、重要臓器の症候性出血の複合）の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が4.7％（431例）と、アスピリン群の5.9％（534例）よりも有意に良好であった（HR：0.80、95％CI：0.70～0.91、p＜0.001）。　著者は、「早期有効中止となった本試験は、治療効果が過大評価されている可能性があるが、データ安全性監視委員会は中止前に1年以上にわたり併用群でベネフィットの漸進的な増加を観察している」としている。

2017年8月26～30日、スペイン・バルセロナでESC（欧州心臓病学会）2017が開催されます。ケアネットでは、聴講スケジュールを立てる際の参考にしていただけるよう注目演題に関するアンケートを実施しましたので、その結果を学会開催前にご紹介します。ESC2017開催地、バルセロナのおすすめスポットはこちら※演題名および発表順は、8月10日時点でESC 2017ウェブサイトに掲載されていたものです。当日までに発表順などが変更となる可能性がございますのでご注意ください。Late-Breaking Science in PCI 1Chairpersons: Michael HAUDE, William WIJNS8月26日（土）13:30 - 15:00　Dali - The Hub1.Comparison of titanium-nitride-oxide-coated versus everolimus-eluting stents in acute coronary syndrome2.A Multicenter, Randomized-Controlled, Blinded Trial of Drug-Eluting vs. Bare Metal Stents in De Novo Saphenous Vein Graft Lesions3.Early strut coverage in patients receiving new-generation drug-eluting stents and its implications for dual antiplatelet therapy: a randomized controlled trial4.Coronary Artery Bypass Grafting Versus Percutaneous Coronary Intervention and Survival in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus5.Five-year Outcome of a Trial Comparing Second Generation Drug-eluting Stents Using Either Biodegradable Polymer or Durable Polymer6.Clinical outcomes of State-of-the-Art percutaneous coronary revascularization in patients with de novo three vessel disease: Results of the SYNTAX II trial7.BIOFLOW-V: A Prospective Randomized Multicenter Study to Assess the SaFety and Effectiveness of the Orsiro SiroLimus Eluting Coronary Stent System in the Treatment Of Subjects With up to Three De Novo or Restenotic Coronary Artery LesionsQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するHot Line: Late-Breaking Clinical Trials 1Chairpersons: Jeroen BAX, Barbara CASADEI8月27日（日）11:00 - 12:35　Barcelona - Main Auditorium1.Routine versus aggressive upstream rhythm control for prevention of early atrial fibrillation in heart failure, the RACE 3 study2.Catheter ablation versus standard conventional treatment in patients with left ventricular dysfunction and atrial fibrillation: the CASTLE-AF trial3.Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS (COMPASS) trial: Primary Results4.Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS (COMPASS) trial: Results in Patients with Coronary Artery Disease and in patients with Peripheral Artery Disease5. CANTOS - The Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes StudyQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLate-Breaking Science in PCI 2Chairpersons: Lene HOLMVANG , Patrick SERRUYS8月27日（日）14:00 - 15:30　 Spotlight Stage1.The Bivalirudin versus Heparin in non-ST and ST-segment elevation myocardial infarction in patients on modern antiplatelet therapy in SWEDEHEART2.Efficacy and Safety of a Pharmaco-Invasive Strategy versus Primary Angioplasty in ST-Elevation Myocardial Infarction: The EARLY-MYO Trial3.Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes - TROPICAL-ACS – Trial4.RE-DUAL PCI : Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran After Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Atrial Fibrillation5.Have we reached the bottom line in mortality after Acute Myocardial Infarction? Changes over 20 years in patient characteristics, management, and 6-month outcomes in the FAST-MI programme: 1995-20156.Improvement in FFR predicts 2 years outcome after PCI. A FAME 2 Sub-AnalysisQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するLate-Breaking Science in Heart FailureChairpersons: Frank RUSCHITZKA, Milton PACKER8月28日（月）08:30 - 10:00　Warsaw - Village 91.Heart failure and death in new users of SGLT2 inhibitors vs other glucose-lowering drugs - consistent risk reduction across patient groups in 4 countries and >270,000 patients: The CVD-REAL Study2.Efficacy of beta-blockers in heart failure according to left ventricular ejection fraction: An individual patient level analysis of double-blind randomised trials3.Marked variation in the efficacy of beta-blockers across cardiovascular health: A Global systematic assessment of mortality, myocardial infarction and stroke4.Heart Failure-Wii study5.Does the risk for heart failure (HF) modulate the effectiveness of empagliflozin on HF hospitalisation or CV death in patients with type 2 diabetes without HF? Insights from EMPA-REG OUTCOME6.Predicting right heart failure after implantation of continuous flow left ventricular assist devices (EUROMACS-RHF) score: analysis of the EUROMACS dataQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するHot Line: Late-Breaking Clinical Trials 2Chairpersons: Stephan ACHENBACH , Sarah Catherine CLARKE8月28日（月）11:00-12:48　Barcelona - Main Auditorium1.SPYRAL HTN OFF-MED Study2.Apixaban vs conventional therapy in anticoagulation-naive patients with atrial fibrillation undergoing cardioversion: The EMANATE Trial3.An international multicenter clustered randomized trial to IMProve treatment with oral AntiCoagulanTs in Atrial Fibrilation4.The Viborg Vascular randomised screening trial5.Impact of a single or two dose regimen of inclisiran, a novel siRNA inhibitor to PCSK9 on time averaged reductions in LDL-C over 1 year. ORION 16.DETermination of the role of OXygen in suspected Acute Myocardial InfarctionQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するHot Line: Late-Breaking Clinical Trials 3Chairpersons: Frans VAN DE WERF , Evgeny SHLYAKHTO8月28日（月）14:00 - 15:30　Barcelona - Main Auditorium1.A Naturally Randomized Trial Comparing the Effect of Genetic Variants that Mimic CETP Inhibitors and Statins on the Risk of Cardiovascular Disease2.Effect of Sildenafil on Clinical Outcomes in Patients with Corrected Valvular Heart Disease and Residual Pulmonary Hypertension3.The PRECISION-ABPM (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen Ambulatory Blood Pressure Measurement) - Trial4.Protection of the brain on occasion of planned open heart surgery by surgical closure of the left atrial appendage. A randomized study5.Airway management during cardiopulmonary resuscitation: Tracheal intubation versus bag valve mask ventilationQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するHot Line: Late-Breaking Clinical Trials 4Chairpersons: Michel KOMAJDA, Hector BUENO8月29日（火）08:30 - 10:00　Barcelona - Main Auditorium1.Clinical effects of anacetrapib in people with established vascular disease: Results of the Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification (HPS3/TIMI55-REVEAL) trial2.Does intensive treat-to-target LDL-C lowering therapy using statin in patients of diabetic retinopathy reduce cardiovascular events?: the EMPATHY study3.Exercise training in diastolic heart failure (Ex-DHF): a multicenter, prospective, randomized, controlled, parallel group trial4.Catheter Ablation compared with optimized Pharmacological Therapy for Atrial Fibrillation, a randomized multicentre study of quality of life and implantable cardiac monitoring after 12 month follow-up5.Assessment of REmote HEArt Rhythm Sampling using the AliveCor heart monitor to scrEen for Atrial Fibrillation (The REHEARSE-AF study)Q. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大する

　米国Kaiser Permanente Institute for Health ResearchのMarsha A. Raebel氏らによる約13万例の高齢糖尿病患者の後ろ向きコホート研究で、85歳以上もしくは複数の併存疾患を持つ糖尿病患者では、アンジオテンシン変換酵素阻害薬/アンジオテンシンII受容体遮断薬（ACEI/ARB）の服薬アドヒアランスと血圧低下が関連しないことが示された。一方、スタチンのアドヒアランスはLDLコレステロール（LDL-C）の低下と関連していた。Pharmacotherapy誌オンライン版2017年7月28日号に掲載。　米国Centers for Medicare and Medicaid ServicesのMedicare Starプログラムでは、糖尿病患者がACEI/ARBとスタチンの服薬アドヒアランスの目標を満たした場合、ヘルスプランにインセンティブを与えている。これまでに、アドヒアランスと心血管リスク因子のコントロールとの関連は報告されているが、ほとんどの研究が併存疾患のほとんどない若年の患者が含まれており、併存疾患の多い高齢患者における関連はよくわかっていない。そこで著者らは、Medicareでの65歳以上の糖尿病患者12万9,040例において、Starアドヒアランスの目標達成（8割以上の日数）が血圧（140/90mmHg未満）およびLDL-C（100mg/dL未満）に及ぼす影響を調べた。　主な結果は以下のとおり。・アドヒアランスは、高齢者のどの年代群でもほとんど差がなかった。・併存疾患なし患者に比べ、併存疾患4以上の患者ではACEI/ARB（RR：0.88、95％CI：0.87～0.89）やスタチン（RR：0.91、95％CI：0.90～0.92）のアドヒアランスが低かった。・ACEI/ARBのアドヒアランスは、85歳以上の患者における血圧140/90mmHg未満（RR：1.01、95％CI：0.96～1.07）、複数の併存疾患（たとえば、併存疾患3つでのRR：1.04、95％CI：0.99～1.08）と関連がみられなかった。・スタチンのアドヒアランスは、高齢者のすべての年代群（たとえば、85歳以上のRR：1.13、95％CI：1.09～1.16）、すべての併存疾患数（たとえば、4つ以上でのRR：1.13、95％CI：1.12～1.15）でLDL-C 100mg/dL未満と関連していた。

第42回：新たな肺がんレジメン、カルボ・ペム・ペムとは？キーワードペムブロリズマブMSI-H固形がん肺がんNSCLC1次治療におけるペムブロリズマブ＋化学療法の追跡結果／ASCO2017Langer CJ,et al.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study.Lancet Oncol.2016;17:1497-1508.MERCK社 KEYTRUDA prescribing information

　日本老年医学会は7月20日に「高齢者高血圧診療ガイドライン（JGS-HT2017）」を発表した。本ガイドラインでは、日常診療で生じる問題に基づいてClinical Question（CQ）を設定しており、診療における方針決定をするうえで、参考となる推奨を提示している。　高齢者においては、生活習慣病管理の目的は脳血管疾患予防だけでなく、生活機能全般の維持という側面もあるため、フレイルや認知症などの合併症を考慮したガイドラインが重要と考えられている。そのため、高齢者高血圧診療ガイドライン2017では、治療介入によるアウトカムを認知症や日常生活活動（ADL）に設定して行われたシステマティックレビューが基盤となっている。以下にその概略を紹介する。高齢者の高血圧診療は高度機能障害がなければ年齢にかかわらず降圧治療　高齢者の高血圧診療の目的は健康寿命の延伸である。高齢者においても降圧治療による脳卒中や心筋梗塞、心不全をはじめとする脳血管疾患病や慢性腎臓病の1次予防、2次予防の有用性は確立しているため、高度に機能が障害されていない場合は、生命予後を改善するため年齢にかかわらず降圧治療が推奨される。ただし、病態の多様性や生活環境等に応じて個別判断が求められる、としている。生活習慣の修正についても、併存疾患等を考慮しつつ、積極的に行うことが推奨されている。高齢者高血圧には認知機能にかかわらず降圧治療は行うが服薬管理には注意　高齢者への降圧治療による認知症の発症抑制や、軽度認知障害（MCI）を含む認知機能障害のある高齢者高血圧への降圧治療が、認知機能悪化を抑制する可能性が示唆されているものの、一定の結論は得られていない。よって、現段階では認知機能の評価により、降圧治療を差し控える判断や降圧薬の種類を選択することにはつながらないため、原則として認知機能にかかわらず、降圧治療を行う。ただし、認知機能の低下がある場合などにおいては、服薬管理には注意する必要がある。　一方、過降圧は認知機能障害のある高齢者高血圧において、認知機能を悪化させる可能性があるので注意を要する。また、フレイルであっても基本的には降圧治療は推奨される。高齢者高血圧への降圧治療で転倒・骨折リスクが高い患者へはサイアザイド推奨　高齢者高血圧への降圧治療を開始する際には、骨折リスクを増大させる可能性があるので注意を要する。一方で、サイアザイド系利尿薬による骨折リスクの減少は多数の研究において一貫した結果が得られているため、合併症に伴う積極的適応を考慮したうえで、転倒リスクが高い患者や骨粗鬆症合併患者では積極的にサイアザイド系利尿薬を選択することが推奨される。しかし、ループ利尿薬については、骨折リスクを増加させる可能性があるため、注意が必要である。高齢者高血圧への降圧治療でCa拮抗薬・ループ利尿薬は頻尿を助長する可能性　高齢者高血圧への降圧治療でもっとも使用頻度が高く、有用性の高い降圧薬であるCa拮抗薬は夜間頻尿を助長する可能性が示唆されている。そのため、頻尿の症状がある患者においては、本剤の影響を評価することが推奨される。また、腎機能低下時にサイアザイド系利尿薬の代わりに使用されるループ利尿薬も頻尿の原因になり得る。　一方で、サイアザイド系利尿薬は夜間頻尿を増悪させる可能性が低い。しかし、「利尿薬」という名称から、高齢者高血圧患者が頻尿を懸念して内服をしない・自己調節することが少なくないため、患者に「尿量は増えない」ことを丁寧に説明する必要がある。高齢者高血圧の降圧薬治療開始や降圧目標は個別判断が必要なケースも　高齢者高血圧の降圧目標としては、日本高血圧学会によるJSH2014と同様に、65～74歳では140/90mmHg未満、75歳以上では150/90mmHg未満（忍容性があれば140/90mmHg未満）が推奨されている。また、年齢だけでなく、病態や環境により、有用性と有害性を考慮することが提案されており、身体機能の低下や認知症を有する患者などでは、降圧薬治療開始や降圧目標を個別判断するよう求めている。エンドオブライフにある高齢者においては、降圧薬の中止も積極的に検討する。高齢者高血圧の「緩徐な降圧療法」の具体的な方法を記載　高齢者高血圧診療ガイドライン2017では、第1選択薬についてはJSH2014の推奨と同様に、原則、Ca拮抗薬、ARB、ACE阻害薬、サイアザイド系利尿薬となっている。心不全、頻脈、労作性狭心症、心筋梗塞後の高齢高血圧患者に対しては、β遮断薬を第1選択薬として考慮する。　また、高齢者高血圧の降圧療法の原則の1つである「緩徐な降圧療法」として、「降圧薬の初期量を常用量の1/2量とし、症状に注意しながら4週間～3ヵ月の間隔で増量する」などといった、具体的な方法が記載されている。さらには、降圧薬の調整に際し、留意すべき事項としてポリファーマシーやアドヒアランスの対策などのポイントが挙げられている。

　収縮能が低下した心不全の外来患者では、突然死の発生率が経時的に大きく低下していることが、英国心臓財団グラスゴー心血管研究センターのLi Shen氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2017年7月6日号に掲載された。ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬などの登場以降、科学的根拠に基づく薬物療法の使用が増えるに従って、収縮能が低下した症候性心不全患者の突然死のリスクは、経時的に低下している可能性が指摘されているが、その詳細の調査は十分ではないという。駆出率≦40％の症候性心不全患者約4万例を解析　研究グループは、駆出率≦40％の症候性心不全患者（NYHAクラスII～IV）を対象に、過去20年間に実施され、1,000例以上を登録した臨床試験の参加者（植込み型除細動器［ICD］装着例は除外）のデータを解析した（中国国家留学基金管理委員会と英国グラスゴー大学の助成による）。　重み付き多変量回帰を用いて、突然死の発生率の経時的な動向の検討を行った。また、Cox回帰モデルを用いて、各試験の突然死の補正ハザード比（HR）を算出した。突然死の累積発生率は、無作為化後の複数の時点（30、60、90、180日、1、2、3年）で、心不全の診断から無作為化までの期間別（≦3ヵ月、3～6ヵ月、6～12ヵ月、1～2年、2～5年、＞5年）に評価した。　1995～2014年に実施された12件の臨床試験の参加者4万195例が、解析の対象となった。突然死は3,583例（8.9％）で発生した。突然死のリスクが19年間で44％低下　ベースラインの全体の平均年齢は65歳で、77％が男性であった。95％がNYHAクラスII/IIIの患者で、駆出率の平均値は28％（試験ごとの平均値の範囲：23～32％）、心不全の原因の62％が虚血性であった。　ACE阻害薬とARBは90％以上の患者が使用していた（ACE阻害薬非使用例を対象とした1試験を除く）。一般的な傾向として、より最近の試験ほど、β遮断薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の使用例が多かった。　突然死を起こした患者は起こさなかった患者と比較して、高齢、男性、低い駆出率、高い心拍数、重い心不全症状、心不全の原因が虚血性、既往歴に心筋梗塞、糖尿病、腎機能障害、といった患者が多かった。また、突然死を起こした患者は、冠動脈血行再建術施行例が少なかった。　突然死の年間発生率は、最初期の試験（1998年に終了）の6.5％から、最近の試験（2014年に終了）の3.3％まで、経時的に低下した（傾向検定：p＝0.02）。試験全体の突然死のリスクは、19年間で44％低下した（HR：0.56、95％信頼区間[CI]：0.33～0.93、p＝0.03）。　無作為化後90日時の突然死の累積発生率は、最初期の試験が2.4％、最近の試験は1.0％であった。概して、180日時の突然死の累積発生率は90日時の約2倍となり、最近の試験になるほど、同様の傾向を示しつつ発生率が低下した。また、心不全の診断後の経過が短い患者は、長い患者と比較して、突然死の発生率は高くなかった。　駆出率別の解析では、どのサブグループも、試験全体と同様に突然死発生率が低下する傾向がみられ、駆出率が低いサブグループで突然死が多かった。　著者は、「これらの知見は、突然死に対するエビデンスに基づく薬物療法の蓄積されたベネフィットと一致する」としている。

　未治療のStage IVおよび再発の非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、抗PD-1抗体製剤ニボルマブは標準的な化学療法と比較して予後を改善しないことが、米国・オハイオ州立大学総合がんセンターのDavid P. Carbone氏らが行ったCheckMate 026試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年6月22日号に掲載された。ニボルマブは、既治療の転移のあるNSCLCの2つの第III相試験でドセタキセルよりも全生存（OS）期間が優れ、未治療のNSCLCの第I相試験では持続的奏効や良好な安全性プロファイルが報告されている。一方、PD-L1を超えるバイオマーカーの探索が進んでおり、腫瘍の遺伝子変異負荷（tumor-mutation burden：TMB）が高度な患者は、免疫療法からベネフィットを得る可能性が高いことが示唆されている。541例で有用性を直接比較する無作為化試験　本研究は、Stage IV・再発NSCLCの1次治療におけるニボルマブの安全性と有効性を評価する国際的な非盲検無作為化第III相試験である（Bristol-Myers Squibb社などの助成による）。　対象は、組織学的に扁平上皮がんまたは非扁平上皮がんが確認されたStage IV・再発NSCLCで、全身状態（ECOG PS）が0/1、登録前6ヵ月以内の生検で採取された検体のPD-L1発現が、中央判定で1％以上の患者であった。　被験者は、ニボルマブ3mg/kgを2週ごとに静脈内投与する群または担当医が選択したプラチナ製剤ベースの2剤併用化学療法を3週ごとに4～6サイクル施行する群に、1対1の割合でランダムに割り付けられた。化学療法群の患者は、病勢進行後、ニボルマブへのクロスオーバーが可能とされた。　主要評価項目はPD-L1の発現が≧5％の患者における無増悪生存（PFS）とし、評価は独立審査委員会によって盲検下の中央判定で行われた。また、探索的検討として、TMB別の有効性の解析も行った（全エクソームシーケンスで検出された腫瘍の体細胞ミスセンス変異数が0～99個の場合を低TMB、100～242個を中TMB、243個以上を高TMBと定義）。　2014年3月～2015年4月に1,325例が登録され、541例（41％）がランダム化の対象となった。ニボルマブ群に271例が、化学療法群には270例が割り付けられた。実際に治療を受けたのは530例（98％）だった。ベースラインの全体の年齢中央値は64歳（範囲：29～89歳）、女性が39％であった。Stage IVが92％、再発は8％だった。PFS期間中央値、ニボルマブ群4.2ヵ月、化学療法群5.9ヵ月　　PD-L1≧5％の423例（ニボルマブ群：211例、化学療法群：212例）の解析では、PFS期間中央値はニボルマブ群が4.2ヵ月と、化学療法群の5.9ヵ月に比べむしろ短かった（ハザード比[HR]：1.15、95％信頼区間[CI]：0.91～1.45、p＝0.25）。1年PFS率は、それぞれ24％、23％であった。　PD-L1≧5％の患者のOS期間中央値にも、有意な差は認めなかった（14.4 vs. 13.2ヵ月、HR：1.02、95％CI：0.80～1.30）。1年OS率は、それぞれ56％、54％だった。なお、化学療法群212例のうち128例（60％）が、後治療としてニボルマブの投与を受けていた。　PD-L1≧5％の患者の最良総合効果は、ニボルマブ群が26％（完全奏効［CR］：4例、部分奏効［PR］：51例）、化学療法群は33％（1例、70例）であった。奏効までの期間中央値は両群でほぼ同様であった（2.8 vs. 2.6ヵ月）のに対し、奏効期間中央値はニボルマブ群が2倍以上長かった（12.1 vs. 5.7ヵ月）。　TMB別の探索的解析では、高TMB例においてニボルマブ群が化学療法群に比べ奏効率（47 vs. 28％）、PFS期間中央値（9.7 vs. 5.8ヵ月）が良好であった。しかし、OS期間に差は認めなかった。　治療関連有害事象は、ニボルマブ群が71％、化学療法群は92％に発現した。このうちGrade 3/4は、それぞれ18％、51％であった。ニボルマブ群で最も頻度の高い有害事象は疲労（21％）であり、次いで下痢（14％）、食欲減退（12％）、悪心（12％）、皮疹（10％）の順であり、皮疹は免疫学的原因による可能性が示唆された。　著者は、「化学療法群は、患者の多くがニボルマブによる後治療を受け、ベースラインの背景因子のうちいくつかが良好な予後と関連した可能性が高い（わずかだが肝転移例が少なく、標的病変径和が小さく、女性が多い）が、ニボルマブ群は、ニボルマブ治療で予後が良好となる可能性が高い因子（PD-L1≧50％、高TMB）を持つ患者が少なかったことが、これらの結果に影響を及ぼした可能性がある」と考察している。

　Merck社は2017年5月10日、米国食品医薬品局（FDA）が、ペメトレキセド＋カルボプラチン（pem/carbo）レジメンとの併用で、PD-L1発現とは無関係に、ペムブロリズマブを転移性非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療に承認したと発表した。　この承認は、オープンラベル、多施設、複数コホートのKEYNOTE-021試験（コホートG1）の結果に基づくもの。KEYNOTE-021試験は、EGFRまたはALK変異がなく、かつPD-L1発現不問の局所進行・転移性の非扁平上皮NSCLCの未治療患者123例において行われた。患者は、ペメトレキセド＋pem/carbo（n＝60）またはpem/carbo単独（n＝63）に無作為に割り付けられた。主要有効性評価項目は、独立第3者評価機関（BIRC）判定による全奏効率（ORR）。追加の有効性評価項目は、無増悪生存期間（PFS）、奏効期間、全生存期間であった。　試験の結果、ORRはペムブロリズマブ＋pem/carboで55％（95％CI：42〜68）、pem/carbo単独では29％（95％CI：18 〜41）と、ペムブロリズマブ＋pem/carboのORRは約2倍であった（p＝0.0032）。PFS中央値はペムブロリズマブ＋pem/carboで13.0ヵ月（95％CI：8.3〜推定不可）、pem/carbo単独では8.9ヵ月（95％CI：4.4〜10.3）と、ペムブロリズマブ＋pem/carboで有意に改善した（HR：0.53、95％CI：0.31〜0.91、p＝0.0205）。　探索的研究では、PD-L1発現の有無にかかわらず同様の結果を示しており、PD-L1非発現患者（TPS1％未満）のORRは、ペムブロリズマブ＋pem/carboで57％、pem/carbo単独では13.0％。PD-L1発現患者（TPS1％以上）のORRは、ペムブロリズマブ＋pem/carboで54％、pem/carbo単独では38％であった。　ペムブロリズマブの単独療法は、EGFRまたはALK変異のないPD-L1高発現（TPS50％以上）の転移性NSCLC患者の1次治療として、また、PD-L1発現1％以上の転移性NSCLC患者の2次治療以降としてすでに承認されている。今回承認された適応症の継続は、確認試験における臨床的有益性の検証結果により決定される。（ケアネット　細田 雅之）参考Merck社ニュースリリースペムブロリズマブの追加が非小細胞肺がん1次治療の結果を改善：ESMOペムブロリズマブ 肺がん1次治療の適応さらなる拡大へ：化学療法との併用でKEYNOTE-021試験（ClinicalTrials.gov）