プライマリケアでの高リスク処方減少に、どのような介入が有効か。英国・ダンディー大学のBruce Guthrie氏らは、教育的介入とフィードバックを行う介入、さらにフィードバックに行動変容を促す介入を加えた3つの方法を比較するクラスター無作為化試験を行った。結果、教育的介入では有意な減少効果はみられなかったが、フィードバックを加味した2つの介入は教育的介入との比較で12～14％減少し、高リスク処方減少に有効であることが認められたという。医療やアウトカムの質の向上や安全対策では、審査とフィードバックを行う介入が有効であることが示されているが、処方安全の観点ではエビデンスはほとんどなかった。また、これまでのフィードバック試験では、方法論的に限界があった。BMJ誌オンライン版2016年8月18日号掲載の報告。教育的介入 vs.フィードバックも実施 vs.さらに行動変容介入も　試験は、スコットランドの3つの衛生局区域からプライマリケア医262/278例（94％）が参加して行われた。被験者を3群に無作為に割り付け、第1（通常介入）群には、教育的介入として、患者特定の検索をサポートする教育的教材を電子メールで送付した（88例）。第2（フィードバック介入）群には、通常介入に加えて、高リスク処方の実施率が年4回、試験期間中計5回にわたって電子メールで送られた（87例）。第3（フィードバック＋理論的行動変容介入）群には、前者2つの介入に加えてさらに、フィードバックの際に、行動変容要素が組み込まれた介入が行われた（87例）。　主要アウトカムは、患者レベルでみた、抗精神病薬、NSAIDs、抗血小板薬の高リスクに関する6つの処方（1：75歳以上の患者における経口抗精神病薬の処方割合、2：65歳以上で利尿薬とACE阻害薬またはARB治療を受ける患者における経口NSAIDの処方割合など）の複合であった。副次アウトカムは、6つの処方それぞれの評価であった。　主要解析は、15ヵ月時点で評価した、2つのフィードバック介入群の第1群と比較した高処方の割合であった。副次解析では、それぞれの介入による即時の変化傾向を調べた。フィードバックの有用性を確認　主要解析の結果、高リスク処方（主要アウトカム）は、通常介入群では6.0％（3,332/5万5,896例）から5.1％（2,845/5万5,872例）への減少であったが、フィードバック介入群では5.9％（3,341/5万6,194例）から4.6％（2,587/5万6,478例）への減少が認められた（通常介入と比較したオッズ比[OR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.80～0.96、p＝0.007）。また、フィードバック＋行動変容介入群では、6.2％（3,634/5万8,569例）から4.6％（2,686/5万8,582例）への減少が認められた（0.86、0.78～0.95、p＝0.002）。　副次解析において、本試験の介入前に、高リスク処方が減少傾向にあったことが認められた。そのうえで各介入の介入前と介入後の影響を調べた結果、通常介入の教育的介入では、介入前にみられた減少傾向に影響を与えていないことが判明した。一方、フィードバックを求めた2つの介入では、介入前よりも介入後に、有意に急速な減少が認められた。　これらの結果を踏まえて著者は、「処方の安全性データのフィードバックは、高リスク処方減少に効果的である。介入は、電子カルテが一般的に使用されるようになっているかどうかで実施可能である」と述べている。

　向精神薬は、脳波（EEG）の読み取りに影響を与えることが知られている。米国・スタテンアイランド大学病院のRohit Aiyer氏らは、向精神薬がEEG変化に及ぼす影響に関する利用可能なすべてのデータを調査し、レビューを行った。Postgraduate medicine誌2016年9月号の報告。　PubMedを用いて、すべての出版済み、および印刷中の文献のシステマティックレビューを行った。検索に当たり、PRISMA（システマティックレビューおよびメタアナリシスのための優先的報告項目）ガイドラインで推奨する方法を使用した。検索キーワードは、EEGおよび向精神薬、気分安定薬、クロザピン、bupropion、SSRI、ラモトリギン、カルバマゼピン、リチウム、バルプロ酸、ハロペリドール、アリピプラゾール、メチルフェニデート、トピラマート、ガバペンチン、oxcarbamazepineとした。選択基準適用後、201件が対象となり、レビューを行った。　主な結果は以下のとおり。・201件の文献の大規模レビューより、各種向精神薬のα波、β波、δ波、θ波への影響は互いに独立し、異なることが示唆された。・さらに、特定の薬剤（とくにハロペリドール、バルプロ酸）は、すべての波形で異なる結果が示された。　著者らは「本PRISMAシステマティックレビューでは、向精神薬がEEG活性に及ぼす影響についての利用可能なデータが存在することを示した。これらの知見について、患者の反応と向精神薬との臨床的相関を明らかにするさらなる研究が必要とされる」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬は脳にどのような影響を与えるのか 統合失調症の陰性症状有病率、脳波や睡眠状態が関連か 精神障害を伴う難治性てんかん患者への術前ビデオ脳波は禁忌なのか

第4回　降圧利尿薬

ケアネットでは、学会に参加しながら歴史と芸術の都ローマを十分に楽しんでいただけるよう、会員の方々から募集したおすすめの観光名所、レストランなどの情報をご紹介します。また、イタリア留学経験のある大野 洋平氏（東海大学医学部内科学系 循環器内科学）に、ローマの“外せない”観光名所やおすすめのレストラン、さらに学会期間中に活躍しそうなイタリア語フレーズを教えていただきました。ぜひご活用ください。ESC 2016 注目の演題はこちら大野氏のおすすめはこちらローマ中心部から学会会場への移動学会会場のFiera di Romaは、フィウミチーノ空港から電車（FR1）で2駅（約5km）、ローマ市内中心部から約25kmのところにあります。市内中心部から会場へ向かう場合、Termini 駅から地下鉄でPiramide 駅へ、Piramide駅から徒歩でOstiense駅へ移動し、Ostiense駅から電車（FR1）に乗り換えてFiera Di Roma駅で下車します（所要時間約40分）。タクシーを利用する場合も同じく40分ほどかかるようです。名所旧跡ローマには多くの名所旧跡がありますが、とくに古代遺跡や映画「ローマの休日」に登場する観光スポットについての投稿を数多く頂きました。コロッセオ Colosseo絶対に外せない観光スポットの1つが、世界遺産の「コロッセオ」。常時観光客でごった返し、入場にかなり並びます。フォロ・ロマーノ、パラティーノの丘で共通チケットを購入または事前にネット予約しておくか、バスや地下鉄が乗り降り自由で美術館・遺跡の入場が割引になる「ローマパス」を持っているかするとスムーズに入れます。入場口では、入場券を持っている人は左レーンに並びます。右レーンは入場券を買う人で、いつも長い行列ができているのでご注意を。[アクセス] 地下鉄B線Colosseo駅スペイン広場 Piazza di Spagnaご存じスペイン広場です。映画「ローマの休日」で有名になったスペイン階段ですが、8月に入っても修復工事が続き閉鎖されていたようです。確認してから行かれたほうがよいかもしれません。ちなみに、修復が終わっていても、映画のオードリー・ヘップバーンのように階段でジェラートを食べることは文化遺産の保護のため禁止されていますので念のため。[アクセス] 地下鉄A線Spagna駅トレビの泉 Fontana di Treviローマに来たら必ず訪れたい場所ですね。この泉、古代の水道の終点だったそうです。いつも地下鉄の駅からたくさんの人が歩いていきますが、住宅地の中に突然姿を現します。スリにはくれぐれも注意。[アクセス] 地下鉄A線Barberini駅ナヴォーナ広場 Piazza Navonaローマで最も美しい広場だと言われています。ベルニーニの彫刻「四大河の噴水」とボッロミーニ設計の「サンタニェーゼ教会」が見どころ。[アクセス] トレビの泉から徒歩12分真実の口 Bocca della Verità「日本で有名なわりに、結構わかりづらい場所にあり、看板も出ていない」（Iicchhyy）地下鉄の駅を下車してすぐに見える古代ローマ遺跡、チルコ・マッシモに沿って真っ直ぐ。徒歩約10分。[アクセス] 地下鉄B線Circo Massimo駅トッレ・アルジェンティーナ広場 Largo di Torre Argentina共和制ローマ時代の遺跡の中に捨て猫の保護センターがあるので、別名“cat sanctuary”と呼ばれ、猫のパラダイスになっています。猫好きの先生はぜひ。[アクセス] バス停「Via Torre Argentina」下車すぐサンタンジェロ城 Castel Sant'Angeloテラスから、サン・ピエトロ大聖堂やローマの街並みが一望できます。ライトアップされた姿が美しいので、夕暮れ後の散歩もおすすめです。[アクセス] 地下鉄A線Lepanto駅から徒歩15分バチカン美術館バチカン市国には、バチカン博物館、サン・ピエトロ大聖堂など見どころがたくさんあります。バチカン市国全体が神聖な場所ですから、美術館入場の際にも服装チェックがあります。人気スポットだけあって、入場には行列覚悟です。訪れる方は、事前にネット予約をしていくのがおすすめです。[アクセス] 地下鉄A線Cipro駅サン・ピエトロ大聖堂 Basilica di San Pietro大聖堂のクーポラ（ドーム）に上れることをご存じですか。途中までエレベータを使っても320段の階段を上らなければならないのですが、頂上からの眺めは最高です。[アクセス] 地下鉄A線Ottaviano駅ヴェネト通り Via Venetoローマ一美しいと言われる通りで、フェデリコ・フェリーニ監督の60年代の名画「甘い生活」の舞台となった場所です。ローマの町の喧騒とは別世界、落ち着いた雰囲気で、高級なホテルや店が並んでいます。この通りの終点にはボルゲーゼ公園（Villa Borghese）があります。ここもローマとは思えないほど緑に囲まれた公園で、週末にはジョギングやサイクリングを楽しむ人で賑わいます。ジョガーの先生におすすめの場所です。[アクセス] 地下鉄A線Barberini駅ローマの骸骨寺 Santa Maria della Conceziones「骸骨寺（サンタマリアデッラコンツィオーネ）、ヴェネト通り沿い地下鉄駅近く。人骨シャンデリア、壁面飾りあり、一見の価値あり」（まつがえ）[アクセス] 地下鉄A線Barberini駅レストランさすが食の国イタリア、どこに行ってもおいしいものが食べられます。La Carbonaraローマのパスタといえば、カルボナーラ。こちらは1906年創業、なんとカルボナーラ発祥のお店とか。[アクセス] Roma Termini駅Ristorante Vecchia Romaローマパスタの1つ、豚のほお肉とトマトソースのアマトリチャーナが味わえます。この店では樽型のチーズにパスタをいれてチーズを絡めます。チーズ好きな方におすすめです。[アクセス] 地下鉄A線Vittorio Emanuele駅Ristorante Tullio素材を活かした料理が評判の老舗レストラン。白トリュフのパスタ、ボンゴレ、Ｔボーンステーキなどが人気のようです。ただし、とても混んでいますので、事前予約が必須です。[アクセス] 地下鉄A線Barberini駅ちょっと変わったお土産万年筆イタリアは万年筆が安く手に入ります。ものによっては日本の半額近いものも。トレビの泉近くのNovelli では、デルタ、ヴィスコンティなどのイタリア製はもちろん、モンブランやウォーターマンなど海外メーカーの万年筆も取り扱っています。小さなお店ですが、接客も丁寧で値引きもしてくれます。見つけにくい場所にありますので、地元の方に聞きながら行かれるとよいと思います。Novelli[アクセス] 地下鉄A線Barberini駅イタリア食材老舗の食料品店Volpettiには、チーズ、トリュフ塩、ソーセージにバルサミコ酢、オリーブオイルなど、おいしいイタリア食材が選ぶのに迷うほどあります。お店の方も親切で、いろいろ味見させてくれます。いずれも日本では味わえない味です。日曜定休、昼休みも長めなので、しっかり調べてから行かれたほうがよさそうです。Volpetti[アクセス] 地下鉄B線Piramide駅スリにご用心風光明媚なローマですが、スリの被害が後を絶たないようです。とくに地下鉄を利用するときは注意。乗り降りの際、混雑に紛れて不自然に体を押し付けてきたり、子供が後ろからついて来て、バッグに手を入れ財布などを盗むといった手口が多いそうです。また、アンケートや物乞いも要注意。複数人で話しかけてきて、気をとられている間に、別の人間が財布を抜くという手口もあるそうです。大野氏のおすすめおすすめスポット今回のESC 2016は、ローマで開催されるから、頑張って演題を出してローマに行きたい！とモチベーションの上がった先生方も多いのではないだろうか。何を隠そう、自分もそのうちの1人である。ヨーロッパはもちろんのこと、シベリア鉄道を使ってのユーラシア大陸横断、中国シルクロードの旅、タイ・ミャンマー・カンボジアの秘境訪問など、学生時代はバックパッカーをやっていたので、それなりにいろいろな街・歴史遺産を見てきたつもりではあるが、やはりローマは別格である。初めて訪れたときの感動はいまだに忘れられない。容易に古代ローマ時代にタイムスリップさせてくれる街、それがローマである。純粋に、歴史遺産や美術館を訪れるもよし、あるいは、「ローマの休日」、「ダ・ヴィンチ・コード」などの映画をテーマに、さらには自分も大好きな塩野七生さんの著書「ローマ人の物語」に思いを馳せながら周ってみるのもいいだろう。前述の通り、ローマはどこを歩いても絵になる、そんな街である。特別な場所に行かなくても特別な気分に浸ることができる。強いて自分の中の「ここは外せない3ヵ所」を挙げるとしたら､以下になるであろう。La Cappella Sistina del Vaticano（バチカン市国内のシスティーナ礼拝堂）キリスト教の総本山であるバチカン市国内にある世界的に有名な礼拝堂である。ローマ法王の公邸、バチカン宮殿に位置する。ミケランジェロやボッティチェリら、ルネサンス時代の巨匠による内装は圧巻である。なかでも最も有名なのが、システィーナ礼拝堂の天井画「アダムの創造」である。16世紀に曲面の天井に描かれたものであることを考えると、ただただ驚異的である。そして、システィーナ礼拝堂の主祭壇の背側に位置する同じくミケランジェロの「最後の審判」も必見である。システィーナ礼拝堂の後は、出口に向かわず、礼拝堂の右奥にある扉から出ると、サン・ピエトロ大聖堂に直結しているので、こちらもお見逃しなく！今回のESCには何とローマ法王もいらっしゃるというニュースが入ってきた。そういう意味でも、ここは外せないNo. 1スポットであろう。Foro Romano（フォロ・ロマーノ）ここはローマの中でも「古代」ローマ時代の遺跡の集まるところである。一度も訪れたことのない人も、必ずやテレビの世界紀行のような番組で見たことはあるだろう。言い伝えによると、ロムルスとレムス兄弟に率いられたラテン人がローマを建設したのが、紀元前753年頃と言われている。日本の縄文時代に当たる頃である。素晴らしい景観と雰囲気が味わえるが、8月のローマは暑いので、日中はあまりおすすめしない。早朝ないしは日没後の散歩やジョグを楽しむとよいかもしれない。Colosseo（コロッセオ）フォロ・ロマーノ内のメインストリートであるVia Sacra（聖なる道）を進んでいくと、言わずと知れたコロッセオに到着する。中を見たい！という強い希望があるのであれば別だが、意外と間近よりも遠目から眺めるのがよいかもしれない。その場合は、Monumento a Vittorio Emanuele II（ヴィットリオ・エマヌエーレ2世記念講堂）の上に上がって眺めるのが最高だろう。コロッセオだけでなく、フォロ・ロマーノ、サン・ピエトロ大聖堂まで見渡せる結構穴場的スポットである。レストランさて、観光よりも食事という人も多いであろう。まず、押さえておきたいのが、Trastevereというテヴェレ川の西側に位置するエリアとその向かいに当たるTestaccioというエリアである。いずれも、おいしいtrattoria、ristoranteなど食事処が多い。また、食事の時間帯以外であれば、barに気軽に立ち寄り、本場のespressoを頂きたい。Felice（Via Mastro Giorgio 29、+39 065746800）ローマに来たからにはローマ料理を存分に頂きたい。ここは地元にも愛されるトラットリア。どの料理もおいしいが、とくにローマで有名な“Cacio e Pepe”という胡椒とチーズのパスタがローマ随一と言われている。Grazia & Graziella（Largo M.D. Fumasoni Biondi 5、+39 065880398）カルボナーラは好きですか？ おそらく嫌いという人の方が少ないのではないだろうか。カルボナーラはローマの料理。もし絶品と言われるカルボナーラを食べてみたいのであれば、ここに行くのがよい。それ以外の料理も好評。Dar Poeta（Vicolo del Bologna 45、+39 06 5880516）ここは「ピザ派」の人にぴったりの場所。ここのピザはローマの地元の人々にも大人気。イタリア語フレーズ最後に、学会期間中に活躍しそうなイタリア語フレーズを幾つか紹介しておこう。Il conto, per favore.（イル コント ペル ファヴォーレ）「お会計お願いします」トラットリアやレストランでお会計をお願いするときの掛け声。Dov'è il bagno?（ドヴェ イル バーニョ？）「お手洗いはどこですか？」旅行中のトイレエマージェンシーに備えておこう。Vorrei andare a 〜.（ヴォレイ アンダーレ ア 〜）「～に行きたいです」タクシーを拾ってどこか行きたいときに使えるフレーズ。Vorrei andare a Fiera di Roma.「Fiera di Roma（学会場）に行きたいです」やVorrei andare al Colosseo.「コロッセオに行きたいです」など。イタリア人はとにかくおしゃべり好きなので、お店ではぜひ、Buon giorno!「こんにちは」やBuona sera!「こんばんは」、Grazie mille!「どうもありがとうございます」などと声を出してみよう。

ケアネットでは、学会に参加しながら歴史と芸術の都ローマを十分にお楽しみいただくため、会員の方々から現地の名所、おすすめのレストラン情報などを募集しましたので、ここでご紹介します。※掲載されている情報は2016年8月時点のものです。名所ローマには多くの名所旧跡がありますが、とくに古代遺跡や映画「ローマの休日」に登場する観光スポットについての投稿を数多く頂きました。コロッセオ Colosseo絶対に外せない観光スポットの1つが、世界遺産の「コロッセオ」。常時観光客でごった返し、入場にかなり並びます。フォロ・ロマーノ、パラティーノの丘で共通チケットを購入または事前にネット予約しておくか、バスや地下鉄が乗り降り自由で美術館・遺跡の入場が割引になる「ローマパス」を持っているかするとスムーズに入れます。入場口では、入場券を持っている人は左レーンに並びます。右レーンは入場券を買う人で、いつも長い行列ができているのでご注意を。中を見たい！という強い希望があるのであれば別ですが、意外と間近よりも遠目から眺めるのがよいかもしれません。その場合は、Monumento a Vittorio Emanuele II（ヴィットリオ・エマヌエーレ2世記念講堂）の上に上がって眺めるのが最高でしょう。コロッセオだけでなく、フォロ・ロマーノ、サン・ピエトロ大聖堂まで見渡せる結構穴場的スポットです。[アクセス] 地下鉄B線Colosseo駅Colosseo（コロッセオ）スペイン広場 Piazza di Spagnaご存じスペイン広場です。映画「ローマの休日」で有名になったスペイン階段ですが、8月に入っても修復工事が続き閉鎖されていたようです。（2016年9月ごろに完工）確認してから行かれたほうがよいかもしれません。ちなみに、修復が終わっていても、映画のオードリー・ヘップバーンのように階段でジェラートを食べることは文化遺産の保護のため禁止されていますので念のため。[アクセス] 地下鉄A線Spagna駅トレビの泉 Fontana di Treviローマに来たら必ず訪れたい場所ですね。この泉、古代の水道の終点だったそうです。いつも地下鉄の駅からたくさんの人が歩いていきますが、住宅地の中に突然姿を現します。スリにはくれぐれも注意。[アクセス] 地下鉄A線Barberini駅ナヴォーナ広場 Piazza Navonaローマで最も美しい広場だと言われています。ベルニーニの彫刻「四大河の噴水」とボッロミーニ設計の「サンタニェーゼ教会」が見どころ。[アクセス] トレビの泉から徒歩12分真実の口 Bocca della Verità「日本で有名なわりに、結構わかりづらい場所にあり、看板も出ていない」（Iicchhyy）地下鉄の駅を下車してすぐに見える古代ローマ遺跡、チルコ・マッシモに沿って真っ直ぐ。徒歩約10分。[アクセス] 地下鉄B線Circo Massimo駅トッレ・アルジェンティーナ広場 Largo di Torre Argentina共和制ローマ時代の遺跡の中に捨て猫の保護センターがあるので、別名“cat sanctuary”と呼ばれ、猫のパラダイスになっています。猫好きの先生はぜひ。[アクセス] バス停「Via Torre Argentina」下車すぐサンタンジェロ城 Castel Sant'Angeloテラスから、サン・ピエトロ大聖堂やローマの街並みが一望できます。ライトアップされた姿が美しいので、夕暮れ後の散歩もおすすめです。[アクセス] 地下鉄A線Lepanto駅から徒歩15分バチカン美術館バチカン市国には、バチカン博物館、サン・ピエトロ大聖堂など見どころがたくさんあります。バチカン市国全体が神聖な場所ですから、美術館入場の際にも服装チェックがあります。人気スポットだけあって、入場には行列覚悟です。訪れる方は、事前にネット予約をしていくのがおすすめです。[アクセス] 地下鉄A線Cipro駅サン・ピエトロ大聖堂 Basilica di San Pietro大聖堂のクーポラ（ドーム）に上れることをご存じですか。途中までエレベータを使っても320段の階段を上らなければならないのですが、頂上からの眺めは最高です。[アクセス] 地下鉄A線Ottaviano駅ヴェネト通り Via Venetoローマ一美しいと言われる通りで、フェデリコ・フェリーニ監督の60年代の名画「甘い生活」の舞台となった場所です。ローマの町の喧騒とは別世界、落ち着いた雰囲気で、高級なホテルや店が並んでいます。この通りの終点にはボルゲーゼ公園（Villa Borghese）があります。ここもローマとは思えないほど緑に囲まれた公園で、週末にはジョギングやサイクリングを楽しむ人で賑わいます。ジョガーの先生におすすめの場所です。[アクセス] 地下鉄A線Barberini駅ローマの骸骨寺 Santa Maria della Conceziones「骸骨寺（サンタマリアデッラコンツィオーネ）、ヴェネト通り沿い地下鉄駅近く。人骨シャンデリア、壁面飾りあり、一見の価値あり」（まつがえ）[アクセス] 地下鉄A線Barberini駅La Cappella Sistina del Vaticano（バチカン市国内のシスティーナ礼拝堂）キリスト教の総本山であるバチカン市国内にある世界的に有名な礼拝堂です。ローマ法王の公邸、バチカン宮殿に位置します。ミケランジェロやボッティチェリら、ルネサンス時代の巨匠による内装は圧巻です。なかでも最も有名なのが、システィーナ礼拝堂の天井画「アダムの創造」。16世紀に曲面の天井に描かれたものであることを考えると、ただただ驚異的です。そして、システィーナ礼拝堂の主祭壇の背側に位置する同じくミケランジェロの「最後の審判」も必見。システィーナ礼拝堂の後は、出口に向かわず、礼拝堂の右奥にある扉から出ると、サン・ピエトロ大聖堂に直結しているので、こちらもお見逃しなく！Foro Romano（フォロ・ロマーノ）ここはローマの中でも「古代」ローマ時代の遺跡の集まるところです。一度も訪れたことのない人も、必ずやテレビの世界紀行のような番組で見たことはあるでしょう。言い伝えによると、ロムルスとレムス兄弟に率いられたラテン人がローマを建設したのが、紀元前753年頃と言われています。日本の縄文時代に当たる頃です。素晴らしい景観と雰囲気が味わえますが、8月のローマは暑いので、日中はあまりおすすめしません。早朝ないしは日没後の散歩やジョグを楽しむとよいかもしれません。レストランさすが食の国イタリア、どこに行ってもおいしいものが食べられます。La Carbonaraローマのパスタといえば、カルボナーラ。こちらは1906年創業、なんとカルボナーラ発祥のお店とか。[アクセス] Roma Termini駅Ristorante Vecchia Romaローマパスタの1つ、豚のほお肉とトマトソースのアマトリチャーナが味わえます。この店では樽型のチーズにパスタをいれてチーズを絡めます。チーズ好きな方におすすめです。[アクセス] 地下鉄A線Vittorio Emanuele駅Ristorante Tullio素材を活かした料理が評判の老舗レストラン。白トリュフのパスタ、ボンゴレ、Ｔボーンステーキなどが人気のようです。ただし、とても混んでいますので、事前予約が必須です。[アクセス] 地下鉄A線Barberini駅Felice（Via Mastro Giorgio 29、+39 065746800）ローマに来たからにはローマ料理を存分に頂きたいですね。ここは地元にも愛されるトラットリア。どの料理もおいしいですが、とくにローマで有名な“Cacio e Pepe”という胡椒とチーズのパスタがローマ随一と言われています。Grazia & Graziella（Largo M.D. Fumasoni Biondi 5、+39 065880398）カルボナーラは好きですか？ おそらく嫌いという人の方が少ないのではないでしょうか。カルボナーラはローマの料理。もし絶品と言われるカルボナーラを食べてみたいのであれば、ここに行くのがよいでしょう。それ以外の料理も好評です。Dar Poeta（Vicolo del Bologna 45、+39 06 5880516）ここは「ピザ派」の人にぴったりの場所。ここのピザはローマの地元の人々にも大人気。ショッピング万年筆イタリアは万年筆が安く手に入ります。ものによっては日本の半額近いものも。トレビの泉近くのNovelli では、デルタ、ヴィスコンティなどのイタリア製はもちろん、モンブランやウォーターマンなど海外メーカーの万年筆も取り扱っています。小さなお店ですが、接客も丁寧で値引きもしてくれます。見つけにくい場所にありますので、地元の方に聞きながら行かれるとよいと思います。Novelli[アクセス] 地下鉄A線Barberini駅イタリア食材老舗の食料品店Volpettiには、チーズ、トリュフ塩、ソーセージにバルサミコ酢、オリーブオイルなど、おいしいイタリア食材が選ぶのに迷うほどあります。お店の方も親切で、いろいろ味見させてくれます。いずれも日本では味わえない味です。日曜定休、昼休みも長めなので、しっかり調べてから行かれたほうがよさそうです。Volpetti[アクセス] 地下鉄B線Piramide駅スリにご用心風光明媚なローマですが、スリの被害が後を絶たないようです。とくに地下鉄を利用するときは注意。乗り降りの際、混雑に紛れて不自然に体を押し付けてきたり、子供が後ろからついて来て、バッグに手を入れ財布などを盗むといった手口が多いそうです。また、アンケートや物乞いも要注意。複数人で話しかけてきて、気をとられている間に、別の人間が財布を抜くという手口もあるそうです。イタリア語フレーズ最後に、学会期間中に活躍しそうなイタリア語フレーズを幾つかご紹介します。Il conto, per favore.（イル コント ペル ファヴォーレ）「お会計お願いします」トラットリアやレストランでお会計をお願いするときの掛け声。Dov'è il bagno?（ドヴェ イル バーニョ？）「お手洗いはどこですか？」旅行中のトイレエマージェンシーに備えておきましょう。Vorrei andare a 〜.（ヴォレイ アンダーレ ア 〜）「～に行きたいです」タクシーを拾ってどこか行きたいときに使えるフレーズ。Vorrei andare a Fiera di Roma.「Fiera di Roma（学会場）に行きたいです」やVorrei andare al Colosseo.「コロッセオに行きたいです」など。イタリア人はとにかくおしゃべり好きなので、お店ではぜひ、Buon giorno!「こんにちは」やBuona sera!「こんばんは」、Grazie mille!「どうもありがとうございます」などと声を出してみましょう。

1 疾患概要■ 概念・定義未分化大細胞型リンパ腫（anaplastic large cell lymphoma：ALCL）は、1985年Steinらによって初めて特徴づけられたaggressive lymphomaである。キール大学で開発されたCD30に対するKi-1抗体によって認識される活性化T細胞由来のリンパ腫で、Ki-1リンパ腫との異名ももっていた。以前「悪性組織球症」といわれていた症例の多くがこのリンパ腫であることが判明し、リンパ球の活性化マーカーであるCD30、CD25のほか、上皮性細胞マーカーであるEMAが陽性となる特徴を有する。腫瘍細胞は胞体が豊かなホジキン細胞様で馬蹄様核をもつhallmark cellが特徴的である（図）。画像を拡大するこの多形芽球様細胞の形態を示すリンパ腫には、全身性ALCLのほか、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のanaplastic variantや病変が皮膚に限局する皮膚ALCLがある。また、豊胸手術後に乳房に発症するALCLも、最近注目されるようになった。ALCLは、あくまで末梢性T細胞リンパ腫の一病型であり、B細胞由来のものは含まれない。ALCLは、インスリン受容体スーパーファミリーの受容体型チロシンキナーゼであるanaplastic lymphoma kinase（ALK）をコードするALK1遺伝子の発現増強を認めるALK陽性ALCLと、発現増強を認めないALK陰性ALCLに分類される。皮膚ALCLや豊胸術後のALCLは共にALK陰性である。■ 疫学ALCLは、わが国で発症する非ホジキンリンパ腫の中で、3％程度を占めるまれな疾患である。ALK陽性ALCLは、ほとんどが50歳以下で発症し、発症のピークは10代の若年者である。一方、ALK陰性ALCLは、加齢とともに発症頻度が増し、50代に多い。両者ともやや男性に多く発症する。皮膚ALCLと豊胸術後のALCLについては、わが国での頻度は不明である。■ 病因ALK陽性ALCLは、t(2;5)(p23;q35)の染色体異常を80％程度に認める。2番染色体2p23に位置するALK1遺伝子が5q35のNPM遺伝子と結合して融合遺伝子を形成し、その発現増強が腫瘍の発症・維持に重要と考えられている。この転座によって生じるNPM-ALKはホモダイマーを形成し、midkineなどのリガンドの結合なしにキナーゼ活性を亢進させ、PI3KからAkt、STAT3やSTAT5などの細胞内シグナル伝達を活性化させる。ALK1遺伝子はNPM遺伝子以外にも1q21/TPM3などの遺伝子と融合するが、このような場合でもALKのホモダイマー形成が生じ、ALKの構造的活性亢進が起きるとされている。NPMは核移行シグナルをもち、NPM-ALKとNPMのヘテロダイマーは核まで移行するため、t(2;5)異常をもつALCLでは、ALKが細胞質のみならず、核も染色される。一方、ALK陰性ALCLの病因はすべて明らかにされているわけではない。アレイCGHやgene expression profilingによる解析では、ALK陰性ALCLは、ゲノム異常や遺伝子発現パターンがALK陽性ALCLとはまったく異なることがわかっている。ALK陰性ALCLの中には、t(6;7)(p25.3;q32.3)の染色体転座をもち、6p25.3に位置するDUSP22遺伝子の切断による脱リン酸化酵素機能異常が確認されている群がある。6p25には転写因子をコードするIRF4遺伝子も存在するが、末梢性T細胞性リンパ腫・非特定型や皮膚ALCLにおいても6p25転座が認められることがあり、それらとの異同も含めてまだ不確定な部分がある。皮膚ALCLはリンパ腫様丘疹症（lymphomatoid papulosis）との異同が問題となる症例があり、これらは皮膚CD30陽性リンパ増殖性疾患という範疇であって、連続性の疾患と捉える向きもある。豊胸術後のALCLについてはまだ不明な点が多い。■ 症状全身性ALCLは、診断時すでに進行期（Ann ArborシステムでIII期以上）のことが多く、B症状（発熱・体重減少・盗汗）を認めることが多い。リンパ節病変は約半数に認められ、節外病変も同時に伴うことが多い。ALK陽性ALCLでは、筋肉などの軟部組織や骨が多く、ALK陰性ALCLでは皮膚・肝臓・肺などが侵されやすい。皮膚ALCLは孤立性または近い部位に複数の皮膚腫瘤を作ることが多いが、所属リンパ節部位以外の深部リンパ節には病変をもたず、その点が全身性ALCLとは異なる。また、豊胸術後のALCLも80％以上の症例が乳房に限局しており、その中で腫瘤を作らずeffusion lymphomaの病態をとるものもある。両者とも発熱などの全身症状は認められないことが多い（表）。画像を拡大する■ 予後ALK陽性ALCLは、末梢性T細胞リンパ腫の中でも予後のよい病型である。5年の全生存割合は80％程度で、ALK陰性ALCLの40％程度と比べて、CHOP療法などのアントラサイクリン系抗生剤を含む初回化学療法によって、効果が期待できる疾患である。ヨーロッパの小児領域における3つの大規模臨床研究の結果から、（1）縦隔リンパ節病変（2）体腔内臓器浸潤（肺、脾、肝）（3）皮膚浸潤が予後不良因子として重要で、これら1項目でも満たすものを高リスク群とみなす。高リスク群は5年の全生存割合が73％と、標準リスク群の94％に比べて有意に下回る結果を示している。小児領域のALCLは、90％がALK陽性例で占められるが、成人領域と比べるとリスクに応じてかなり強度を上げた治療が施行され、高リスク群の治療成績は比較的良好な結果を示していると思われる。一方、成人例に多いALK陰性ALCLは、aggressive lymphomaで共通する国際予後指標（international prognostic index〔IPI〕： 年齢、performance status、LDH値、節外病変数、臨床病期からスコア化する）が参考となるが、（1）骨髄浸潤（2）β2ミクログロブリン高値（3）CD56陽性なども予後不良因子として認識されている。International T-cell lymphoma projectによる検討では、ALK陰性ALCLの60％程度を占めるIPI 3項目以上の患者群における5年の全生存割合は、CHOP療法主体の治療を受けても30％を下回る結果となっている。ただし、ALK陰性であっても皮膚ALCLや豊胸術後のALCLは限局例が多く、生命予後はそれほど悪くない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）ほかの悪性リンパ腫と同様、ALCLの診断には、（1）組織診断による病型の確定（2）PET-CTなどの画像検査と骨髄検査による正確な臨床病期診断が必須である。また、皮膚に病変がある場合には、全身症状と病変の分布について、しっかりと把握しなければならない。■ 組織診断HE染色による腫瘍の形態観察とhallmark cellの有無を確認する。hallmark cellがあればALK染色によってALK陽性かALK陰性かを明らかにする。まれにsmall-cell variantや反応性の組織球増生が特徴的なlymphohistiocytic variantがあるので注意を要する。これらはALK陽性ALCLのうち、治療反応の乏しい形態学的亜型として注目されている。さらに腫瘍細胞の特定には、CD30、EMA、lineage marker、TIA-1、granzyme Bなどの細胞傷害性分子の発現を免疫染色で評価する。ALK陽性例についてはFISH検査で2p23の転座があるか確認する。■ 臨床病期診断ALCLはFDG-avidな腫瘍であり、FDG-PETを組み込んだPET-CT検査によって臨床病期診断のみならず治療効果の判定が可能である。皮膚に限局しているようにみえても、PETで深部リンパ節病変が指摘された場合には、全身性ALCLとして対応しなければならない。骨髄検査は、リンパ腫細胞の浸潤の有無と造血能の評価を行うことを目的とする。単なる形態診断だけでなく、免疫染色や染色体・FISH検査によって腫瘍の浸潤評価を行う必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）前述した通り、全身性ALCLは進行期例が多いことから、アントラサイクリン系抗生剤を含む多剤併用化学療法が施行される。ALK陽性ALCLでは、CHOP様レジメンで90％近くに奏効が得られ、再発・再燃の割合もALK陰性ALCLよりも低く、5年の生存割合は70％以上を維持できる。つまり、低リスク群の初回治療はCHOP様レジメンで十分といえる。高リスク群に対し、小児領域では髄腔内抗がん剤投与を含む強度を上げた治療が行われている。成人領域ではなかなか治療強度を上げることが難しいため、自己造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation: ASCT）が考慮される。また、小児領域の治療研究では、ビンブラスチン（商品名：エクザール）が単剤で再燃を延長させる効果をもつことが示されている。高リスク群では、この薬剤をいかに利用して再燃を防ぐことができるのか、今後のレジメン内容を考えるうえでも、さらなる検討が必要である。一方、成人に多いALK陰性ALCLに対しては、現時点で標準化学療法が確立した状況とはいえない。CHOP療法による奏効割合は80％程度期待できるものの、再発・再燃の割合も高く、無増悪生存割合は最終的に20％台まで落ち込んでしまう。成人領域のALCLに対する治療研究は、ほかの末梢性T細胞リンパ腫の病型と同時に含まれて対象とされるため、ALCLに限った治療法が開発されているわけではない。そのため今後も残念ながら、個々の病型に対する標準治療が確立しにくい状況なのである。ALCL患者を対象として多く含む、ドイツの複数の前向き治療研究の解析結果をまとめると、CHOP療法にエトポシド（同：ラステットほか）を加えたほうが完全奏効割合や無イベント生存割合が改善することがわかっている。また、末梢性T細胞リンパ腫全体では、治療強度を上げることが必ずしも全生存割合の向上に寄与しているとは証明されていないが、それは十分な治療効果を生む標準化学療法が確立していないことが背景にあるためと考えられる。全身放射線を前処置として用いないASCTを初回奏効例に施行する、ノルウェーから報告されたNLG-T01試験では、ALK陰性ALCLに対する5年の全生存割合は60％以上を示し、他の病型よりも期待のもてる結果を示している。小児領域のリスクに応じて強度を調節する治療研究の結果も踏まえて考えると、ALK陰性ALCLに対し、治療強度を上げることで生存に有利となる患者群がいることがわかる。こういった問題は、今後も前向き治療研究の場で確定していかなければならない。実地診療において現時点では、CHOPあるいはCHOEP、EPOCHなどのエトポシドを含むCHOP様レジメンが初回治療として選択されることになる。非常にまれな皮膚ALCLや豊胸術後のALCLについての標準治療法は確立されていない。皮膚ALCLは限局性であれば、外科的切除、電子線照射が試みられる。多発性腫瘤の場合には化学療法が行われるが、どのような治療が適切か確固たるエビデンスはない。経験的に少量メトトレキサート、少量エトポシドなどの内服治療が行われている。豊胸術後のALCLも外科的切除で、対応可能な限局期症例の予後は比較的良好であるが、両者とも進行期例に対する治療は全身性ALCLに準ずることになる。4 今後の展望小児領域のヨーロッパ・日本の共同研究で検討された中枢神経浸潤についてみると、全体の2.6％に中枢神経系のイベントが認められ、その半数に脳実質内腫瘤を認めている。ヨーロッパのintergroup（EICNHL）のBFM90試験において、メトトレキサートの投与法が24時間から大量の3時間投与として髄腔内投与を施行しなくとも、中枢神経系のイベントは変わらずに同等の治療効果を生むことが確認されている。Lymphohistiocytic variantでは、比較的中枢神経系イベントが多いとされているが、生命予後の悪い高リスク群患者に対して、いかに毒性を下げて治療効果を生むかという点について、今後も治療法の進歩が期待される。小児領域と成人領域では、治療強度とそれに対する忍容性が異なる。成人領域では治療強度を上げるためには、ASCTを考慮しなければならず、とくに10代後半～20代の患者群に対する治療をどうしていくか、まだまだ解決しなければならない課題は多い。ALK陽性ALCLはALKが分子標的となるため、ALK陽性非小細胞肺がんで効果を示しているALK阻害薬が、今後の治療薬として注目される。クリゾチニブ（同: ザーコリ）は第I相試験が海外で終了しており、今後ALCLに対する有効性の評価がなされていくことになる。わが国ではそれに先立ち、再発・難治性のALK陽性ALCLに対してアレクチニブ (同： アレセンサ) の第II相試験が現在進行中である。また、CD30を標的したマウス・ヒトキメラ抗体のSGN-30は、皮膚ALCLに対する一定の効果は認められたものの、全身性ALCLに対する効果は不十分であったため、SGN-30に微小管阻害薬であるmonomethylauristatin Eを結合させたSGN-35（ブレンツキシマブ ベドチン、同: アドセトリス）が開発された。ブレンツキシマブ ベドチンは再発・難治性のALCL58例に対し、50例（86％）に単剤で奏効を認めており（33例に完全奏効）、再発・難治例に期待できる薬剤である。有害事象として血球減少以外に、ビンカアルカロイドと同様の神経障害が問題となるが、ホジキンリンパ腫でABVD療法と併用した際に肺毒性が問題となっていて、ブレオマイシン（同：ブレオ）との併用は難しいものの、アントラサイクリン系抗生剤やビンブラスチンとの併用が可能であることを考えると、ALCLに対して化学療法との併用の可能性も広がると考えられる。5 主たる診療科血液内科、小児科、皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報European Intergroup for Childhood NHL（欧州で開催された医療従事者向けのフォーラムの内容）患者会情報グループ・ネクサス・ジャパン（悪性リンパ腫患者とその家族の会）1）Savage KJ, et al. Blood.2008;111:5496-5504.2）Kempf W, et al. Blood.2011;118:4024-4035.3）Ferreri AJ, et al. Crit Rev Oncol Hematol.2012;83:293-302.4）Ferreri AJ, et al. Crit Rev Oncol Hematol.2013;85:206-215.5）Miranda RN, et al. J Clin Oncol.2014;32:114-120.公開履歴初回2014年03月13日更新2016年08月02日

　母乳哺育の乳児における気分安定薬の安全性について、トルコ・ネジメッティン・エルバカン大学のFaruk Uguz氏らが検討を行った。Bipolar disorders誌2016年6月号の報告。　1995年1月1日～2015年8月30日の期間に英語で発表された文献を対象に、PubMedを用いて、キーワード（母乳哺育 、授乳、産後期、産褥、気分安定薬、リチウム等）に該当する文献の検索を行った。相対的な幼児用量、乳汁対血漿比、乳児薬物血漿レベル、有害事象といった関連データを含む症例報告、ケースシリーズ、プロスペクティブ研究、横断的研究を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・関連文献604件中26件を研究対象とした。・内訳は、ラモトリギン（12件、122例）、リチウム（5件、26例）カルバマゼピン（5件、64例）、バルプロ酸（3件、9例）、oxcarbazepine（2件、2例）であった。・26件中、1件にカルバマゼピンとバルプロ酸の両方が含まれていた。・これらのレポートによると、リチウムとラモトリギンはかなりの割合で母乳中に排出されることが示唆された。・バルプロ酸とoxcarbazepineのデータは十分ではなかったが、乳児/母体の血漿中薬物濃度の比率が、他の気分安定薬と比較し、バルプロ酸の曝露では低いと考えられる。・気分安定薬に曝露された乳児における有害事象の発生率は、非常に低いことが報告されている。　結果を踏まえ、著者らは「気分安定薬は、たいていの乳児においていかなる有害事象も起こすことなく、授乳中の女性に処方可能であることが示唆された。また、乳児の肝機能、腎機能、甲状腺機能を含む臨床検査値異常が少ないことも示唆された。母乳哺育中の乳児における気分安定薬の短期的、とくに長期的影響を調査するさらなる研究が必要とされる」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬服用中の授乳、安全性は 妊娠中のSSRI使用、妊婦や胎児への影響は 抗精神病薬や気分安定薬を服薬中の女性、妊娠・出産のリスクはどの程度

第2回　ARB

　重症急性腎障害（AKI）患者への腎代替療法（RRT）は早期に開始したほうが、開始時期を遅らせた場合に比べ、90日死亡率が3割以上低下することが示された。ドイツ・ミュンスター大学のAlexander Zarbock氏らが、単一施設の患者231例を対象に行った無作為化比較試験「ELAIN」で明らかにしたもので、JAMA誌2016年5月24・31日号で発表した。生死に関わる状態ではない重症AKIへの、RRT開始の適切なタイミングについては明らかではなかった。今回の結果について著者は、「さらなる多施設共同研究の実施を支持するものとなった」と結論している。早期開始群はKDIGOステージ2診断から8時間以内にRRT実施　ELAIN試験は、2013年8月～2015年6月にかけて、重症AKI患者231例を対象に行われた。被験者は、KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcome）基準でステージ2（血清クレアチニンがベースラインの2倍以上、尿量は12時間以上で0.5mL/kg/時未満）、NGAL（リポカリン-2）値は150ng/mL超だった。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはKDIGOステージ2の診断から8時間以内にRRTを開始（早期開始群、112例）、もう一方にはKDIGOステージ3の診断から12時間以内にRRTを行った（開始遅延群119例）。　主要評価項目は、無作為化後90日の死亡率だった。副次的評価項目は、28日・60日死亡率、臓器障害の臨床的エビデンス、腎機能回復などだった。早期開始群の死亡率有意に低下、ハザード比0.66　被験者の平均年齢は67歳で、男性の割合は63.2％だった。被験者のうちRRTを行ったのは、早期開始群の全例と、開始遅延群の90.8％（108例）だった。RRT開始時間の中央値は、早期開始群が6.0時間、開始遅延群は25.5時間だった（群間差：－21.0、95％信頼区間[CI]：－24.0～－18.0、p＜0.001）。　90日死亡率は、開始遅延群が54.7％（65/119例）に対し、早期開始群は39.3％（44/112例）と有意に低率だった（ハザード比：0.66、95％CI：0.45～0.97、群間差：－15.4％、95％CI：－28.1～－2.6、p＝0.03）。　また、90日時点で腎機能回復が認められた人の割合も、開始遅延群38.7％（46/119例）に対し、早期開始群は53.6％（60/112例）と有意に高率だった（オッズ比：0.55、95％CI：0.32～0.93、群間差：14.9％、95％CI：2.2～27.6、p＝0.02）。　RRTの期間中央値についても、開始遅延群が25日に対し、早期開始群は9日と有意に短期だった（p＝0.04）。入院期間も、それぞれ82日、51日と早期開始群で有意に短期だった（p＜0.001）。　なお、90日以降のRRTを要する人の割合や、臓器障害の程度、集中治療室の入室期間は、両群で同等だった。

　ジャガイモは、糖質（glycemic carbohydrate）とカリウム（高血圧などの慢性疾患の予防効果のエビデンスがある）の双方を豊富に含むため、高血圧の発症リスクへの影響は不明とされてきた。米国・ブリガム&ウィメンズ病院のLea Borgi氏らは、今回、一般的なジャガイモ料理（焼き、ゆで、マッシュポテト）やフライドポテトをよく食べる人は、高血圧の発症リスクが増大するとの研究結果を、BMJ誌オンライン版2016年5月17日号で報告した。米国政府機関は、子供や低所得層へ健康的な食事を提供するプログラムにおいて、当初、ジャガイモなどのでんぷん質野菜に設けられていた制限を、最近、解除している。また、WHOはジャガイモを野菜に含めていないという。3つのコホート研究のデータで摂取量別のリスクを評価　研究グループは、3つの長期前向きコホート研究のデータを用いてジャガイモの摂取量別の高血圧の発症リスクについて検討を行った（米国国立衛生研究所[NIH]の助成による）。　米国看護師調査（Nurses’ Health Study：NHS、1976年登録開始、30～55歳の女性）、米国看護師調査II（NHS II、1989年登録開始、25～42歳の女性）、医療従事者追跡調査（Health Professionals Follow-up Study：HPFS、1986年登録開始、40～75歳の男性）に参加した医療従事者のうち、ベースライン時に高血圧を認めなかったそれぞれ6万2,175人（女性）、8万8,475人（女性）、3万6,803人（男性）のデータを解析した。　ジャガイモは、焼き（baked）/ゆで（boiled）/すりつぶし（mashed）、フライドポテト（French fries）、ポテトチップス（potato chips）の3つに分類し、1サービング/月以下、1～3サービング/月、1～3サービング/週、4サービング/週以上の4つの摂取量別に解析を行った。　ランダム効果モデルを用いて統合ハザード比（HR）を算出した。参加者の自己申告による高血圧の発症を主要評価項目とした。1日1サービングの非でんぷん質野菜への置き換えでリスク低下　フォローアップ期間は293万8,961人年であった。この間に7万7,726人（NHS：3万5,728人/103万4,257人年、NHS II：2万5,246人/134万4,475人年、HPFS：1万6,752人/56万229人年）が高血圧の診断を受けたと申告した。　摂取量が1サービング/月未満の集団と比較した4サービング/週以上の集団の高血圧発症リスクのHRは、焼き/ゆで/すりつぶしジャガイモが1.11（95％信頼区間[CI]：0.96～1.28、傾向性検定：p＝0.05）、フライドポテトが1.17（1.07～1.27、p＝0.001）、ポテトチップスは0.97（0.87～1.08、p＝0.98）であった。　置換分析では、1サービング/日の焼き/ゆで/すりつぶしジャガイモを、1サービング/日の非でんぷん質野菜に置き換えると、高血圧の発症リスクは有意に低下した（HR：0.93、95％CI：0.89～0.96、p＜0.001）。　著者は、「これらの知見は、重要な公衆衛生上の影響を持つ可能性がある」とし、「政府の食品プログラムに、ジャガイモを野菜として含めることで得られる潜在的なベネフィットを支持せず、代わりに食事制限試験でみられる高炭水化物食の有害作用と一致する悪い影響を証明するもの」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義拡張型心筋症（idiopathic dilated cardiomyopathy: DCM）は、左室の拡張とびまん性の収縮障害を特徴とする進行性の心筋疾患である。心不全の急性増悪を繰り返し、やがて、ポンプ失調や致死性不整脈により死に至る。心筋症類似の病像を呈するが、病因が明らかで特定できるもの（虚血性心筋症や高血圧性心筋症など）、全身疾患との関連が濃厚なもの（心サルコイドーシスや心アミロイドーシスなど）は特定心筋症と呼ばれ、DCMに含めない。■ 疫学厚生省特発性心筋症調査研究班による1999年の調査では、わが国における推計患者数は約1万7,700人、有病率は人口10万人あたり14.0人、発症率は人口10万人あたり3.6人/年とされる。男女比は2.5：1で男性に多く、年齢分布は小児から高齢者まで幅広い。■ 病因DCMの病因は一様ではない。一部のDCMの発症には、遺伝子異常、ウイルス感染、自己免疫機序が関与すると考えられているが、その多くがいまだ不明である。1）遺伝子異常DCMの20～30%程度に家族性発症を認めるが、孤発例でも遺伝要因が関与するものもある。心機能に関与するどのシグナル伝達経路が障害を受けても発症しうると考えられており、心筋のサルコメア構成蛋白や細胞骨格蛋白をコードする遺伝子異常だけでなく、Caハンドリング関連蛋白異常の報告もある。2）ウイルス感染心筋生検検体の約半数に、何らかのウイルスゲノムが検出される。コクサッキーウイルス、アデノウイルス、C型肝炎ウイルスなどのウイルスの持続感染が原因の1つとして示唆されている。3）自己免疫機序βアドレナリン受容体抗体や抗Caチャネル抗体といったさまざまな抗心筋自己抗体が、患者血清に存在することが判明した。DCMの発症・進展に自己免疫機序が関与する可能性が指摘されている。■ 症状本疾患に疾患特異的な症状はない。初期には無症状のことが多いが、病状の進行につれて、労作時息切れ、易疲労感、四肢冷感などの左心不全症状を認めるようになり、運動耐容能は低下する。また、動悸、心悸亢進、胸部不快感といった頻脈・不整脈に伴う症状を訴えることもある。一般には、低心拍出所見よりもうっ血所見が前景に立つことが多い。両心不全へ至ると、全身浮腫、頸静脈怒張、腹水などの右心不全症状が目立つようになる。右心機能が高度に低下している重症例では、左心への灌流低下から、肺うっ血所見を欠落する例があり、重症度判断に注意を要する。■ 予後一般に、DCMは進行性の心筋疾患であり、予後は不良とされる。5年生存率は、1980年代には54％と低かったが、最近では70～80％にまで改善したとの報告もある。標準的心不全治療法が確立し、ACE阻害薬、β遮断薬、抗アルドステロン薬といった心筋保護薬の導入率向上がその主たる要因と考えられている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）DCMの診断は、特定心筋症の除外診断を基本とすることから、二次性心筋症を確実に除外することがDCMの診断に直結する。■ 身体所見一般に、収縮期血圧は低値を示すことが多く、脈圧は小さい。聴診所見では、心尖拍動の左方偏移、ギャロップリズム（III・IV音）、心雑音および肺ラ音の聴取が重要である。■ 胸部X線多くの症例で心陰影は拡大するが、心胸郭比は低圧系心腔の大きさに依存するため、正常心胸郭比による本疾患の除外はできない。心不全増悪期には、肺うっ血像や胸水貯留を認める。Kerley B line、peribronchial cuffingが、肺間質浮腫所見として有名である。■ 心電図疾患特異度の高い心電図所見はない。ST-T異常、異常Q波、QRS幅延長、左室側高電位、脚ブロック、心室内伝導障害など、心筋病変を反映した多彩な心電図異常を呈する。また、心筋障害が高度になると、不整脈を高頻度に認めうる。■ 血液生化学検査心不全の重症度を反映し、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）や脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびその前駆体N末端フラグメントであるNT-proBNPの上昇を認める。また、交感神経活性の指標である血中カテコラミンや微小心筋障害を示唆するとされる高感度トロポニンも上昇する。低心拍出状態が進行すると、腎うっ血、肝うっ血を反映し、クレアチニンやビリルビン値の上昇を認める。■ 心エコー検査通常、びまん性左室収縮障害を認め、駆出率は40％以下となる。心リモデリングの進行に伴い、左室内腔は拡張し、テザリングや弁輪拡大から機能性僧帽弁逆流の進行をみる。最近では、僧帽弁流入血流や組織ドップラー法を用いた拡張能の評価、組織ストレイン法を用いた収縮同期性の評価など、より詳細な検討が可能になっている。■ 心臓MRI検査シネMRIによる左室容積や駆出率計測は、信頼度が高い。ガドリニウムを用いた心筋遅延造影パターンの違いによるDCMと虚血性心筋症との鑑別が報告されており、心筋中層に遅延造影効果を認めるDCM症例では、心イベントの発生率が高く、予後不良とされる。■ 心筋シンチグラフィ123I-MIBGシンチグラフィによる交感神経機能評価では、後期像での心臓集積（H/M比）の低下や洗い出し率の亢進を認める。201Tlあるいは99mTc製剤を用いた心筋シンチグラフィでは、patchy appearanceと呼ばれる小欠損像を認め、その分布は、冠動脈支配に一致しない。心電図同期心筋SPECTを用いて、左室容積や駆出率も計測可能である。■ 心臓カテーテル検査冠動脈造影は、冠血管疾患、虚血性心筋症の除外を目的として施行される。血行動態の評価目的に、左室内圧測定や左室造影による心収縮能評価、肺動脈カテーテルを用いた右心カテーテル検査も行われる。左室収縮能（最大微分左室圧: dP/dtmax）の低下、左室拡張末期圧・肺動脈楔入圧の上昇、心拍出量低下を認める。■ 心筋生検DCMに特異的な病理組織学的変化は確立されていない。典型的には、心筋細胞の肥大、変性、脱落と間質の線維化を認める。心筋炎や心サルコイドーシス、心ファブリー病などの特定心筋症の除外目的に行われることも多い。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）DCMに対する根本的な治療法は確立していない。そのため、(1) 心不全、(2) 不整脈、(3) 血栓予防を治療の根幹とする。左室駆出率の低下を認めるため、収縮機能障害を伴う心不全の治療指針に準拠する。■ 心不全の治療1）心不全の生活指導生活習慣の是正を基本とする。適切な水分・塩分摂取量および栄養摂取量の教育、適切な運動の推奨、禁煙、感染予防などが指導すべきポイントとされる。2）薬物療法収縮機能障害を伴う心不全の治療指針に準拠し、薬剤を選択する。心臓のリバースリモデリングおよび長期予後改善効果を期待し、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬あるいはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）といったレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬とβ遮断薬、抗アルドステロン薬を導入する。原則として、β遮断薬は、カルベジロールあるいはビソプロロールを用い、忍容性のある限り、少量より漸増する。さらに、うっ血症状に応じて、利尿薬の調節を行う。急性増悪期には、入院下に、強心薬・血管拡張薬といったより高度な点滴治療を行う。3）非薬物療法（1）心室再同期療法（CRT）左脚ブロックなど、心室の収縮同期不全を認める症例に対し、心室再同期療法が行われる。除細動機能を内蔵したデバイス（CRT-D）も普及している。心拍出量の増加や肺動脈楔入圧の低下、僧帽弁逆流の減少といった急性期効果だけでなく、慢性期効果としての心筋逆リモデリング、予後改善が報告されている。CRTによる治療効果の乏しい症例（non-responder）も一定の割合で存在することが明らかになっており、その見極めが課題となっている。（2）陽圧呼吸療法、ASVわが国では、心不全患者に対するASV（adaptive servo ventilation）換気モード陽圧呼吸療法の有用性が多く報告されており、自律神経活性の改善、不整脈の減少、運動耐容能およびQOLの向上、心および腎機能の改善などが期待されている。しかし、海外で行われた大規模臨床試験ではこれを疑問視する研究結果も出ており、いまだ議論の余地を残す。（3）心臓リハビリテーション“包括的心臓リハビリテーション”の概念のもと、運動のみならず、薬剤、栄養、介護など各領域からの多職種介入による全人的心不全管理が急速に普及している。（4）和温療法遠赤外線均等温乾式サウナを用いた低温サウナ療法が、心不全患者に有用であるとの報告がある。心拍出量の増加、前負荷軽減、肺動脈楔入圧の低下といった急性効果のみならず、慢性効果として、末梢血管内皮機能の改善、心室性不整脈の減少も報告されている。（5）僧帽弁形成術・置換術、左室容積縮小術高度の僧帽弁逆流を伴うDCM例では、僧帽弁外科的手術を考慮する。しかしながら、その有効性は議論の余地を残すところであり、左室容積縮小術の1つに有名なバチスタ手術があるが、中長期的に心不全再増悪が多いことから、最近は推奨されない。（6）左室補助人工心臓（LVAD）重症心不全患者において、心臓移植までの橋渡し治療、血行動態の安定を目的として、LVAD装着が考慮されうる。2011年以降、わが国でも植込型LVADが使用可能となり、装着患者のQOLが格段に向上した。現在、植込型LVAD装着下に長期生存を目指す“destination therapy”の是非に関する議論も始まっており、今後、重症心不全治療の選択肢の1つとして臨床の場に登場する日も近いかもしれない。しかし、ここには医学的見地のみならず、医療倫理や医療経済、日本人の死生観も大きく関わっており、解決すべき課題も多い。（7）心臓移植重症心不全患者の生命予後を改善する究極の治療法である。わが国における原疾患のトップはDCMである。不治の末期的状態にあり、長期または繰り返し入院治療を必要とする心不全、β遮断薬およびACE阻害薬を含む従来の治療法ではNYHA3度ないし4度から改善しない心不全、現存するいかなる治療法でも無効な致死的重症不整脈を有する症例が適応となる。（8）緩和医療高齢化社会の進行につれ、有効な治療効果の得られない末期心不全患者へのサポーティブケアが、近年注目されつつある。このような患者のエンドオブライフに関し、今後、多職種での議論・検討を重ねていく必要がある。■ 不整脈の治療致死性不整脈の同定と予防が重要となる。DCMによる心筋障害を基盤として発生し、心不全増悪期により出現しやすい。また、電解質異常も発生要因の1つである。そのため、心不全そのものの治療や不整脈誘発因子の是正が必要である。DCMにおける不整脈治療には、アミオダロンがよく使用される。カテーテルアブレーションが選択されることもあるが、確実に突然死を予防できる治療手段は植込型除細動器（ICD）であり、症候性持続性心室頻拍や心室細動既往を有する心不全患者の二次予防あるいは一部の心不全患者の一次予防を目的として適応が検討される。また、心房細動も高率に合併する。これまでリズムコントロールとレートコントロールで死亡率に差はないと考えられてきたが、近年これを否定するメタアナリシス結果もでており、さらなる研究結果が待たれる。■ 血栓予防治療非弁膜症性心房細動合併例では、ワルファリンのみならず、新規経口抗凝固薬の使用が考慮される。また、左室駆出率30%以下の低心機能例では、心腔内血栓の予防目的に抗凝固療法が望ましいとされるが、新規経口抗凝固薬の適応はなく、ワルファリンが選択される。4 今後の展望現在のところ、確立された根本治療法のないDCMにおける究極の治療法は、心臓移植であるが、わが国では、深刻なドナー不足により汎用性の高い治療法としての普及にはほど遠い。そのため、自己の細胞あるいは組織を用いた心筋再生治療の研究・臨床応用が進められている。しかしながら、安全な再生医療の確立には、倫理面などクリアすべき課題も多く、医用工学技術を応用した高性能・小型化した人工機器の開発研究も進められている。5 主たる診療科循環器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　特発性拡張型心筋症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）友池仁暢ほか. 拡張型心筋症ならびに関連する二次性心筋症の診療に関するガイドライン. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2009−2010年度合同研究班報告）.2）奥村貴裕, 室原豊明. 希少疾患/難病の診断・治療と製品開発. 技術情報協会; 2012:pp1041-1049.3）奥村貴裕. 心不全のすべて.診断と治療（増刊号）.診断と治療社;2015:103.pp.259-265.4）松崎益徳ほか. 慢性心不全治療ガイドライン（2010年改訂版）.循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2009年度合同研究班報告）.5）許俊鋭ほか. 重症心不全に対する植込型補助人工心臓治療ガイドライン.日本循環器学会/日本心臓血管外科学会合同ガイドライン（2011-2012年度合同研究班報告）.公開履歴初回2014年11月27日更新2016年05月31日

　高度低左心機能患者の延命、社会復帰のための、現在確立した唯一の治療手段は心臓移植である。しかし、ドナーの数は絶対的に少なく、20年ほど前から心筋再生療法に多くの関心が寄せられている。自己の末梢血中の内皮前駆細胞や骨髄幹細胞、心筋内幹細胞、脂肪組織由来幹細胞などの移植が、動物モデルでは心機能に対して劇的な効果をもたらすことが次々と報告された。　大きな期待が持たれ、数々の臨床研究が行われてきたが、ほとんどの研究において、左室駆出率などをエンドポイントとして、効果は微々たるものか、有意差なしという結果となっている。そのため、いまだに自己の細胞移植治療は普遍的な治療法とはなっておらず、心筋の再生医療はiPS細胞を用いるしかないのではないかと考えられつつあった。　しかし、本論文は自己細胞移植による心筋症治療に再び期待を持たせる結果を報告している。本研究において、虚血性心筋症の患者から採取された骨髄細胞はミシガン州Ann Arbor にあるVericel社という施設へ送られ、ixmyelocel-T という細胞群へ処理された後、患者への治療に用いられた。ixmyelocel-T は、元々の骨髄細胞と比較して、M2マクロファージが200倍、CD90陽性の間葉系幹細胞が50倍含まれているという。ixmyelocel-Tもしくはプラセボが、NOGAという心筋の電気活動と壁運動を3次元的にマッピングするシステムを用いて、心筋のviable な領域とnon-viable な領域の境界に、心内膜側から心筋内へ注射された。細胞移植の性質上、細胞の調整を行う薬剤師、治療する医師らには割り付けはマスクされなかったが、患者、経過を評価する医療チームに対しては盲検性が保たれた。　12ヵ月間の経過観察で、主要評価項目である全死亡、心血管疾患による入院、急性非代償性心不全の複合エンドポイントは、細胞移植群でプラセボに比較して37％低下と有意な改善がみられた。また、有害事象は、細胞群がプラセボに比較して有意に少なかった。一方、副次評価項目である、左室容積や駆出率といった構造的変化、6分間歩行距離やNYHA分類でみた機能的変化には有意差が認められなかった。　本研究は、全体で126例を対象にした第II相試験である。二重盲検性が担保された研究デザインで、心血管複合エンドポイントで有意差が確認されたことは非常に意義が大きいと思われる。中央施設で統一された手技で、骨髄細胞から有効な細胞群を選別できたことなどが、今まで行われてきた類似試験と比較して、良好な結果を示すことができた一因ではないか思う。iPS細胞の臨床応用が期待されているが、まだまだ、解決しなければならない点が多いと聞く。ixmyelocel-T細胞移植の効果と安全性を、より多くの患者で、長期間観察する第III相試験の結果に期待したい。

　カルシウム拮抗薬、ACE阻害薬/ARB、サイアザイド系利尿薬の3剤併用しても、降圧不十分な高血圧は治療抵抗性と呼ばれるが、日常診療でもしばしば遭遇し、次に何を追加するべきかに悩むことは少なくない。一般にはα遮断薬、β遮断薬、抗アルドステロン薬のいずれかを選択することになるが、その優劣に関するRCTによるエビデンスはほとんどなかった。　PATHWAY-2試験は、抗アルドステロン薬が、最も降圧効果に優れているという結果を示した点で、そのような疑問に1つの示唆を与えてくれる臨床研究である。とくに、ベースライン時の血漿レニン活性が低い例ほど降圧率が高いという結果は、低レニンを呈する副腎過形成によるアルドステロン分泌過多による高血圧では、スピロノラクトンが有効であることを示唆している。　しかし、本試験には注意すべき重大な点がいくつかある。　まず、eGFR＜45mL/分の慢性腎臓病合併例は完全除外されており、対象例の平均eGFR 91.1±26.8という腎機能良好な症例のみの成績である点は認識すべきである。　一般に、治療抵抗性高血圧は､多かれ少なかれ腎障害が進行した症例にみることが多く、そのような例では抗アルドステロン薬によって高カリウム血症を誘発したときに死に至ることもある。本研究のエンドポイントは疾患発生や死亡ではないので、この点は明らかにできない。また、試験期間も1年間と短い。　とくに、心不全に対する抗アルドステロン症の有用性を証明したRALES試験では、試験結果発表後、爆発的にスピロノラクトンの処方が増加し、高カリウム血症による合併症および死亡率が増加したことを想起する必要がある1）。　本試験は臨床的に意義があるが、結果の解釈と臨床への適用に当たっては十分な注意が必要である。

第29回：多関節炎の鑑別監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 関節炎の訴えは、日常生活でよく目にするものです。 アメリカ疾病予防管理センター（CDC）の統計によると、外来で医師に関節炎と診断される割合は18～44歳の7.3％、45～64歳の30.3％、65歳以上の49.7％となっており、より高齢者に多くみられる訴えです1) 。その影響は移動能力にも関わり、高齢者のADL低下の原因にもなります。急速に高齢化が進む日本でも、関節炎は日常外来で重要な問題です。 多関節炎の原因は、プライマリケアで管理ができる変形性関節症などから、頻度が低く、専門医に紹介を必要とすることが多い膠原病（強直性脊椎炎、関節リウマチなど）、感染症（B型肝炎、C型肝炎）までさまざまです。 適切な診断が肝要ですが、診断における病歴、身体所見、検査所見のポイントを列挙しています。もしアクセス可能であれば、表1の多関節炎の一覧表は必見です。 以下、American Family Physician 2015年 7月1日号2) より多関節炎は一般臨床現場で遭遇し、複数の病因を有しています。ここでは、5関節以上に所見を認めるものを多関節炎としています。多関節痛の診断プロセスは以下の順に行います。1)真の関節炎か関節周囲炎か2)炎症性か非炎症性か3)炎症性であれば罹患関節の状態（対称性、数、発症様式）で分類し、適切な身体所見評価や各種検査を行い、適宜専門家にコンサルトします。診断における病歴、身体所見、検査所見の重要項目を以下にまとめます。I．病歴のポイント罹患関節の対称性、罹患関節数、罹患関節部位を評価します。罹患関節数は2～4関節の少関節罹患パターン、5関節以上の多関節罹患パターンに分かれます。強直性脊椎炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎を含む脊椎関節症は、古典的には少関節罹患パターン、関節リウマチは通常多関節罹患パターンとなります。脊椎関節症は脊椎、仙腸関節、肩関節、股関節、膝関節などが障害されます。関節リウマチや全身性エリテマトーデスは手関節、指関節、足趾関節などが障害されます。II．身体所見のポイント1）真の関節炎か関節周囲炎か両者とも自動運動にて痛みや運動制限が生じます。他動運動でも全方向性に痛みが生じるときは、真の関節炎を示唆します。関節周囲の構造物として、腱・靭帯・関節包が挙げられます。2）炎症性か非炎症性か安静時において、腫脹、発赤、長時間の朝のこわばり（1時間以上）、および対称性の疼痛の存在は、炎症所見を示唆します。（推奨レベルC※）ただし、非炎症性でも腫脹と圧痛は呈します。朝のこわばりが1時間未満で、非対称性のパターンを取るとき、非炎症性を考慮します。3）炎症性であれば罹患関節の状態（対称性、数、発症様式）で分類し、適切な身体所見評価や各種検査を行い、適宜専門家にコンサルトします。各関節炎における評価項目として、罹患関節の対称性・数・部位（頸胸腰椎、仙腸部、小関節（手、足、各指趾関節）、中大関節（肩、肘、股、膝）、全身症状（発熱、発疹、消化器症状など）が挙げられます。III．検査項目のポイント抗核抗体陰性の全身性エリテマトーデスは2％未満であり、ほかの診断基準の項目に乏しい時は測るべきではありません。ただし、抗核抗体は高力価であるほど自己免疫性疾患の可能性が高いです。非炎症性と炎症性の鑑別の際にCRPとESRは有用で、急性期においてはCRPの方が有用です。（推奨レベルC）ESRの正常上限は、女性では （年齢＋10）÷2、男性では年齢÷2です。ESRが基準範囲内の関節リウマチ患者は3％存在します。RF（リウマチ因子）は特異性に乏しいですが、対称多発性関節炎で高力価だった場合、関節リウマチを高率に予測できます。痛風関節炎の発作時に、血清尿酸値は基準範囲や低値でも構いません。6mg/dlを目標に3～6ヵ月おきにフォローします。非炎症性とされる滑液所見は、一般的に白血球数2,000/mm3未満、多核白血球割合75％未満です。感染症では、第一に細菌性を考慮し、次にボレリア、B型肝炎、C型肝炎、パルボウイルスを想定します。強直性脊椎炎など仙腸関節の異常は、レントゲンよりもMRIのほうが早期に異常を確認できます。関節の小さなびらんは、超音波検査やMRIで可視化されます。関節リウマチでは、慢性痛風でみられるOverhanging edgeは認めません。組織生検：巨細胞性動脈炎（側頭動脈生検）、皮膚ループスまたは皮膚血管炎（皮膚生検）、糸球体腎炎（腎生検）、および肺血管炎（肺生検）を診断するために不可欠です。滑膜生検：肉芽腫（例えば、サルコイドーシス、真菌感染症、結核）疾患、ヘモクロマトーシス、ウィップル病、リウマチ結節といったとらえどころのない症例に役立つことがあります。※推奨レベルはSORT evidence rating systemに基づくA：一貫した、質の高いエビデンスB：不整合、または限定したエビデンスC：直接的なエビデンスを欠く※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Barbour KE,et al. Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62:869-873. 2） Geurge GA,et al. Am Fam Physician. 2015;92:35-41.

　本試験の仮説がよくわからない。HOPE試験のようにACE阻害薬の“降圧を超えた心血管合併症予防効果”をARB検証するのであれば、サイアザイド利尿薬を併用せずに行うべきであったし、正常高値に対する降圧の有用性を検証するのであれば、ヒドロクロロチアジドではなく、降圧効果の確実なサイアザイド類似薬であるクロルタリドンあるいはインダパミドを併用するなり、降圧薬の用量調整をするなりして、さらに厳格に収縮期血圧で120mmHg前後まで下げるべきであった。本試験では降圧目標を設定しておらず、ただARBとサイアザイド利尿薬の固定用量を用いた場合のイベント抑制効果という、中途半端な試験である。　リスクも低く、血圧も高くない（正常高値）症例に対して、ARBと降圧利尿薬固定用量を長期間投与することはメリットがあるか否かを検証したかったとすれば、当然メリットがないことは予想された。本試験の結果は、血圧が高いほど、あるいは高リスクほど厳格な降圧が有用であり、低リスク高血圧例での積極的降圧の有用性は乏しい、という結果を示したBPLTTC試験やSPRINT試験の結果とは矛盾しない。ただし、低リスク正常高値血圧の有用性を検証するには5年間は短すぎる。　本試験の対象は非常に複雑で、ウエスト･ヒップ比が高い症例、HDLコレステロール値が低い症例、糖代謝異常、喫煙、冠疾患家族歴を有する例を対象としているが、このような肥満症例では、生活習慣の改善、あるいは脂質低下療法が有効であり、降圧治療の有用性はあまり期待できないことはある程度予想できた。　本試験では、2×2方式で行われているため、試験の仮説がかなり分散している点は否めない。このような脂質代謝障害のある症例で、コレステロール低下療法の有用性を確認したいスポンサー企業の意図を垣間見る試験ともいえなくもない。事実、ロスバスタチンの有用性が認められている。　プラセボ群との血圧値の差は、収縮期 6.0/拡張期 3.0mmHgであり、実薬群の達成血圧は、128/76前後である。下げてもメリットはないともいえるし、この程度の降圧ではメリットはあまりなく、下げるなら120mmHgまで必要かもしれないことを示しているともいえる。　本試験から得られる結論としては、低リスクの症例では、血圧143以上でなければ降圧薬追加によるメリットはない。ただし、低リスクで血圧が正常であっても、さらに120mmHgまで下げた場合のメリットは否定できない。また、さらに長期間（たとえば10年）降圧薬を投与すればメリットはあるかもしれない。　なんとも中途半端なトライアルである。2×2で、自社製品のカンデサルタンとロスバスタチンの配合薬のメリットを出そうとしたスポンサーのもくろみがあったのかもしれない。科学的にはあまり意味がなく、かえって混乱を招きかねない。

薬剤をより安全に処方すること　外科医が行う手術、内科医が行う外科的なインターベンションと並んで、抗菌薬や抗がん化学療法薬などに代表される薬物治療は、内科医にとって重要な治療のツールである。臨床の現場では、作用と副作用というアンビバレンスを勘案して、慎重に処方を行うことが望まれる。一方、忙しさに紛れ、薬物の相互作用にうっかり気付かずに、副作用のリスクを高めてしまう処方が行われることもまれではない。　本論文は、スコットランドにおけるプライマリケアの診療現場で、一定の割合で副作用を引き起こす可能性のある高リスク薬の処方を、どのような臨床介入によって適正化しうるかについて検討した成績を示した論文である。教育と情報そして金銭的なインセンティブ　高リスク薬として、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、抗血小板薬を取り上げ、慢性腎臓病患者（CKD≧ステージ3）や、利尿薬とACE阻害薬ないしはARBを併用している患者にNSAIDsを処方した場合、胃粘膜保護薬を併用せずにNSAIDsと抗凝固薬の併用を行った場合を高リスク処方と判定し、介入によって処方行動が変容するか否かを検討している。　教育、金銭的インセンティブ、患者情報の提供という3つの介入が実施されている。まずは、薬剤師がクリニックを訪問し1時間にわたって知識の共有と確認を行い、続いて、参加登録時に350ポンド（600USドル）、高リスク薬を処方した患者の病歴を確認した際には患者1人当たり15ポンド（25USドル）のインセンティブを支払い、さらに、プライマリケア医が診療している患者の中から、病歴の確認が必要な患者を抽出し、「フラグ」を付けてアラートを行い、医師が対象薬となっている高リスク薬剤の投与を中止するか、副作用を予防する薬剤を追加処方した際に「フラグ」が消えるというシステムを構築し、医師が容易に診療内容をネット上でID、パスワードを用いて確認することができるようにするという、3つの介入を実施している。高リスク処方の減少と副作用による入院が減少　Stepped wedge designという、試験開始の時期をずらしながら順番に介入を行うという方法で介入試験を行った、33ヵ所の診療現場における3万3,000例以上の患者の結果が解析されている。　高リスク処方の割合は、3.7％（2万9,537例中1,102例）から2.2％（3万187例中674例）に有意に低下し（オッズ比0.623、95％信頼区間：0.57～0.86、p＜0.001）、消化性潰瘍や消化管出血による入院も1万人年当たり55.7件から37.0件に有意に減少。心不全による入院も1万人年当たり707.7件から513.5件に有意に減少したが、急性腎不全による入院に変化はなかった（1万人年当たり101.9件から86.0件、オッズ比0.84、95％信頼区間：0.68～1.09、p＝0.19）。高リスク処方の減少に何が有効だったのか　それでは、知識の提供、金銭的インセンティブ、高リスク処方に注意を喚起するシステムのうち、何が最も有用であったのか…。それについては、この論文からは読み取ることができない。どのような知識を持っていても、忙しい診療の現場では、ついうっかり…という処方ミスが起こる可能性はきわめて大きい。しかし、処方を実施した後にレビューするシステムがあったとしても、習慣としてそれにアクセスするには動機（きっかけ）が必要であろう。そのために、世俗的ではあるが、少額ではあっても金銭的インセンティブが有用なのかもしれない。　処方の適正化はきわめて重要なことであり、予想しうる副作用を阻止するためのフェイルセイフ機構を構築することは喫緊の課題ともいえる。しかし、その方策をどのようにすべきか…。ひとつの回答が示されたが、この回答をどのように臨床の現場で応用していくのかは簡単ではなさそうである。関連コメント高リスク処方回避の具体的方策が必要（解説：木村 健二郎 氏）診療所における高リスク処方を減らすための方策が立証された（解説：折笠 秀樹 氏）ステップウェッジ法による危険な処方を減らす多角的介入の効果測定（解説：名郷 直樹 氏）「処方箋を書く」医師の行為は「将棋」か「チェス」か？（解説：後藤 信哉 氏）

　多くの臨床医は、“糖尿病合併高血圧にはRAS阻害薬”という考えにとりつかれてはいないだろうか。この問題にあらためて挑戦し、メタ解析を行ったのが、“的確な臨床試験コメンテーター”で知られるMesserli氏らのグループである。　彼らは、PubMed、Embaseやコクランライブラリーなどといった信頼性の高いデータベースから、糖尿病患者に対するRAS阻害薬の心血管合併症予防効果を、他の降圧薬と比較するメタ解析を行った。メタ解析で最も注意すべきセレクションバイアスは、独立した3名の専門家による論文選択と、コクランライブラリー基準にのっとりながら極力除外している。　RCT選択は､100例以上のサンプルサイズであること、最低1年以上の追跡期間であること、プラセボ対照試験を除外していること、そして注意すべきことは心不全を含んだトライアルは除外していることである。ACE阻害薬の心不全予防効果が他の降圧薬よりも優れていることは、証明されているからとしている。　そのメタ解析の結果、総死亡、心血管死、心筋梗塞、狭心症、脳卒中のいずれにおいても、RAS阻害薬が他の降圧薬よりも優れているという結果は得られなかったと結論付けている。個々の降圧薬との比較をみると、Ca拮抗薬との比較では、心不全以外ではまったく差が認められず、利尿薬、β遮断薬との比較においても、心血管イベント抑制効果に優位性は認めることができなかった。　そもそも、臨床医が“糖尿病合併高血圧ではRAS阻害薬”という考えにとりつかれたきっかけは、糖尿病性腎症に対するRAS抑制薬の蛋白尿抑制効果が大規模臨床試験で報告され､以来“糖尿病にはRAS阻害薬”というように拡大解釈された結果ではないかと著者らは考察している。　わが国の「高血圧治療ガイドライン2014」では、糖尿病合併高血圧患者における降圧薬選択に関しては、糖脂質への影響と糖尿病性腎症に対する効果のエビデンスより､RA系阻害薬（ARB、ACE阻害薬）を第1選択薬として推奨するとある。　しかも、その根拠としてABCD試験やFACET試験のようなきわめて小規模なトライアルを引用しているにすぎない。さらに問題は、CASE-Jのサブ解析結果を引用していることである。CASE-JにおけるARBカンデサルタンの糖尿病新規発症予防効果は、実はスポンサーの指示によって定義を後付けで変更するという不正な操作によって導き出されたことが、調査報告書で明らかになっているのである。それにもかかわらず、ガイドラインはいまだこの部分を訂正していない。　本メタ解析では、ベースライン時に腎症を合併している糖尿病のアウトカムについても解析しているが、他の降圧薬に比べて優位性を認めることができなかったとしている。　ここ20年間、ARBの降圧を超えて臓器保護効果や、糖尿病にはRAS阻害薬といった、誤ったマインドコントロールから覚めるときが来たようである。

　糖尿病患者へのレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬の使用について、他の降圧薬と比べて心血管リスクや末期腎不全リスクへの影響に関して優越性は認められないことを、米国・ニューヨーク大学医学部のSripal Bangalore氏らが、19の無作為化試験について行ったメタ解析で明らかにした。多くのガイドライン（2015米国糖尿病学会ガイドライン、2013米国高血圧学会/国際高血圧学会ガイドラインなど）で、糖尿病を有する患者に対しRAS阻害薬を第1選択薬として推奨しているが、その根拠となっているのは、20年前に行われたプラセボ対照試験。対照的に、2013 ESH/ESCガイドラインや2014米国合同委員会による高血圧ガイドライン（JNC8）は、近年に行われた他の降圧薬との試験結果を根拠とし、RAS阻害薬と他の降圧薬は同等としている。BMJ誌オンライン版2016年2月11日号掲載の報告。死亡、心血管死、心筋梗塞や末期腎不全などの臨床的アウトカムを比較　研究グループは、PubMed、Embase、Cochrane centralを基に、糖尿病患者を対象とした、RAS阻害薬 vs.その他の降圧薬に関する無作為化試験についてメタ解析を行った。　主要評価項目は、死亡、心血管死、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心不全、血行再建術、末期腎不全だった。心血管・腎不全の臨床的アウトカムで、RASは他の降圧薬と同等　メタ解析の対象となったのは、19の無作為化試験で、糖尿病被験者総数2万5,414例、延べ追跡期間9万5,910患者年だった。　RAS阻害薬はその他の降圧薬と比較して、全死因死亡（相対リスク：0.99、95％信頼区間：0.93～1.05）、心血管死（同：1.02、同：0.83～1.24）、心筋梗塞（同：0.87、同：0.64～1.18）、狭心症（同：0.80、同：0.58～1.11）、脳卒中（同：1.04、同：0.92～1.17）、心不全（同：0.90、同：0.76～1.07）、血行再建術（同：0.97、同：0.77～1.22）のいずれのエンドポイントのリスクについても同等だった。　また、末期腎不全の臨床アウトカムについても、他の降圧薬との比較で、有意差はなかった（同：0.99、同：0.78～1.28）。　結果を踏まえて著者は、「初見は、ESH/ESCガイドラインやJNC8の推奨を支持するものであった。それらのガイドラインでは、腎障害を有していない糖尿病患者に対しては、いずれの降圧薬も同等に推奨されている」とまとめている。

第8回：AHA2015の印象記 キーワード グーグル・ライフサイエンス eneresto ivabradine omecamtiv mecarbil ミオシンアクチベーター

1 疾患概要■ 概念・定義成人T細胞白血病・リンパ腫（ATLL）は、レトロウイルスであるヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）に感染したT細胞が、腫瘍化して起こる悪性腫瘍である。■ 疫学HTLV-1の推定感染者数は最近の統計では108万人で、以前より減少傾向にあるとされる。しかしながら、1,000人/年ほどのATLLの発症数があるとされている。九州、沖縄のほか、紀伊半島、三陸海岸、北海道などの沿海地域に感染者数の多い地域がある。また、人口の移動に伴い東京・大阪などの大都市圏での感染者も増えている。HTLV-1の感染経路としては母児感染（主に母乳を介する）、輸血（現在はスクリーニングにより新たな感染はない）、性的接触などがある。HTLV-1感染者が生涯にわたって、ATLLを発症するリスクは5％程度と考えられており、通常、40年近い潜伏期間を経て発症するので、発症年齢中央値は70歳前後と高齢である。■ 病因HTLV-1のpX領域にコードされるTax遺伝子やpX領域のマイナス鎖にコードされるHBZなどが、HTLV-1感染T細胞の不死化や細胞増殖に関与していると考えられている。キャリアの状態では、これらの遺伝子の働きによる細胞増殖と宿主の免疫とのバランスがとれているが、新たな遺伝子異常が加わることや宿主免疫に異常を来すことが、腫瘍化に関与していると考えられている。■ 症状（表）画像を拡大する1）血液中異常細胞（フラワー細胞）出現ATLLの典型的な血液腫瘍細胞の形態は、強い分葉のある核をもつフラワー細胞である。多くの場合、CD4+、 CD25+で、CD7発現が消失していることが多い。2）リンパ節腫大・肝脾腫3）皮膚病変紅斑や腫瘤などがみられる。4）高カルシウム血症ATLL細胞が、血清カルシウム値を上昇させる副甲状腺ホルモン関連蛋白（PTHrP）を産生するために起こる。高カルシウム血症のため全身倦怠感、多尿、腎障害、意識障害を来す。5）日和見感染症ATLL患者では、正常T細胞の減少がみられ、その結果として細胞性免疫低下に関連した日和見感染症（帯状疱疹、サイトメガロウイルス感染症、ニューモシスチス感染症、各種真菌症、糞線虫症などの寄生虫感染症など）を起こしやすい。■ 予後急性型・リンパ腫型の予後は、きわめて不良とされている。最近行われた多施設後方視研究では、生存期間中央値7.7ヵ月であった。Ann Arbor分類で病期3以上、身体活動度2以上、年齢・血清アルブミン、可溶性IL-2受容体などの連続変数からなるATL予後指数が報告されており、高・中間・低リスク群での生存期間中央値はそれぞれ3.6、7.3、16.2ヵ月、2年生存割合は4、17、39％であった。しかし、同種造血幹細胞移植施行例では、一定の割合で長期無増悪生存が得られ、治癒が期待できる。慢性型・くすぶり型の患者の予後は、従来良好とされていたが、長崎大学からの報告では生存期間中央値4.1年で5、10、15年生存割合はそれぞれ、47.2、25.4、14.1％と必ずしも予後良好とはいえない結果であった。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）さまざまな症状で医療機関を受診した際に、一般血液検査で白血球増加症、とくに末梢血塗抹標本でフラワー細胞の出現がみられたり（図）、異常T細胞の増加がみられた場合にATLLが疑われる。このほか、リンパ節腫大の鑑別診断も挙げられる。画像を拡大する日本人でリンパ節や節外病変の生検でT細胞リンパ腫と診断された際には、ATLLの可能性を鑑別する必要がある。特徴的な検査値異常として、可溶性IL-2受容体（sIL-2R）高値、血清カルシウム高値などがある。1）HTLV-1抗体まず、粒子凝集（PA）法や化学発光法などによる、スクリーニング検査を行う。ただし、これらの検査は、高感度であるものの偽陽性の可能性があるため、確認検査としてウエスタンブロット（WB）法を行う。2）HTLV-1プロウイルスDNA定量（保険未収載）WB法で判定保留の際に、HTLV-1感染の有無を確認するために用いられる。3）リンパ節生検・皮膚生検他疾患との鑑別のため、腫大リンパ節や皮膚などの節外病変の生検を行い、病理組織検査、フローサイトメトリー、染色体検査、HTLV-1プロウイルスDNAサザンブロットなどを行う。4）骨髄検査骨髄浸潤を確認するために行われる。白血病化している場合でも、骨髄中の腫瘍細胞は目立たないことが多い。5）HTLV-1プロウイルスDNAサザンブロット（保険未収載）HTLV-1感染患者に発症したT細胞腫瘍をATLLとみなすこともあるが、ATLLと正確に診断するためには、腫瘍細胞でHTLV-1が単クローン性に増殖していることをサザンブロットにより確認する。6）フローサイトメトリーATLL細胞は形態的には、正常リンパ球との区別が困難な場合があるため、フローサイトメトリーで異常な免疫形質のT細胞集団の有無を確認する。ATLL細胞の典型的な免疫形質は、CD3+、CD4+、CD7-、CD8-、CD25+、CCR4+である。7）画像検査・内視鏡検査病変の広がりを確認するため、CT、PET-CT、上部消化管内視鏡検査などを行う。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 急性型・リンパ腫型アントラサイクリン系抗腫瘍薬を用いた多剤併用化学療法を行う。初回多剤併用化学療法としては、mLSG15（VCAP-AMP-VECP）療法、CHOP療法、EPOCH療法などが用いられている。また、中枢神経再発予防として抗腫瘍薬の髄注を行う。65～70歳未満の患者では、多剤併用化学療法に引き続いて、同種造血幹細胞移植を行うことが勧められる。このため治療開始とともにドナー検索も進めていく。血縁者にHLA一致同胞ドナーがいる場合には血縁者間同種移植、ドナーがいない場合には非血縁者間骨髄移植や臍帯血移植の可能性を検討する。移植前処置として、50～55歳未満で臓器障害のない患者では骨髄破壊的前処置、50～55歳以上の患者や臓器障害のある患者などでは、強度減弱前処置が用いられることが多い。年齢・臓器障害などのために多剤併用化学療法が行えない場合には、経口抗腫瘍薬を投与する。エトポシド（商品名：ベプシド、ラステット）、ソブゾキサン（同：ペラゾリン）などが用いられることが多い。CCR4陽性の再発・治療抵抗性例に対して、抗CCR4抗体モガムリズマブ（同：ポテリジオ）が治療選択肢となる。なお、CCR4陽性ATLL初発例に対して、モガムリズマブ併用mLSG15療法の臨床試験の結果が報告されており、mLSG15療法単独と比較して完全奏効割合が高くなることが示されている。■ くすぶり型、予後不良因子を伴わない慢性型無治療で経過観察を行い、進行がみられた時点で治療を開始するのが一般的である。しかし、これらの病型の患者の予後が必ずしも良好でないことから、インターフェロンα/ジドブジン（同：レトロビル）併用療法による介入治療の意義をみるため、ランダム化第3相試験が行われている（2015年12月）。皮膚病変を有する患者では、外科的切除、放射線療法、PUVA療法などの局所療法が行われる。■ 予後不良因子のある慢性型慢性型でもLDH＞正常値上限、BUN＞正常値上限、アルブミン＜正常値下限、に該当する場合には予後不良とされるため、急性型・リンパ腫型と同様の治療が行われることが多い。4 今後の展望妊婦健診の導入や献血時のスクリーニングによって、今後、新たなHTLV-1感染は減少することが期待される。しかし、100万人近くいるHTLV-1感染者からのATLLの発症は今後も続くと思われる。同種造血幹細胞移植によって、ATLL患者の一部で治癒が期待できるようになったことは画期的であり、ATLLに対する同種免疫効果が有効であることを強く示唆する。同種移植については、今後も有利な移植片源や前処置を探る研究が引き続き必要だろう。一方、多くのATLL患者は高齢であったり、初回化学療法に対して抵抗性であったりして、同種造血幹細胞の恩恵を得られていない現状もある。抗CCR4抗体モガムリズマブの位置づけの検討や、さらなる新規治療薬の開発が重要な課題であろう。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療に関する情報HTLV-1情報サービス（厚生労働省科学研究費補助金 がん臨床研究事業 「HTLV-1キャリア・ATL患者に対する相談機能の強化と正しい知識の普及の促進」）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報グループ・NEXUS（悪性リンパ腫の患者、患者家族の全国団体の情報）1）Shimoyama M, et al. Br J Haematol.1991;79:428-437.2）Tsukasaki K, et al. J Clin Oncol.2009;27:453-459.3）Katsuya H, et al. J Clin Oncol.2012;30:1635-1640.4）Tsukasaki K, et al. J Clin Oncol.2007;25:5458-5464.5）Ishitsuka K, et al. Lancet Oncol.2014;15:e517-526.公開履歴初回2013年07月18日更新2015年12月22日