山本 一博 氏鳥取大学医学部病態情報内科HFpEFとは左室駆出率が保持された心不全（HFpEF：heart failure with preserved ejection fraction）という概念が定着してきたのはこの10年程度と日が浅く、いまだ全容は明らかとなっていない。疫学調査の結果から明らかにされている特徴は、左室駆出率が低下した心不全（HFrEF：heart failure with reduced ejection fraction）と比較して高齢者と女性の占める割合が高いことである。地域住民を対象とした調査のなかで心不全患者のEFの分布をみると二峰性を示し、2つの峰の間にある“谷”に当たる位置のEFの値は、HFrEFとHFpEFを臨床的に分けているEFのカットオフポイントにあたる1）。このような結果をみるとHFrEFとHFpEFは異なる病態として扱うべきと考えられる。HFpEFの診断HFpEF診断の基本は心不全であることの臨床診断左室駆出率が保持されているが、左室拡張機能障害が認められるである。1. 心不全の臨床診断心不全に伴う自覚症状や他覚所見には、心不全に特異的なものがない。現在のところ血中Bタイプナトリウム利尿ペプチド（BNPないしNT-proBNP）の濃度が上昇している場合は、心不全に基づく症状や所見の可能性が高いと判断することになる。この基準値であるが、BNPでは100pg/mL、NT-proBNPであれば400pg/mLが目安になると思われる。2. 左室流入血流速波形を用いた拡張機能評価に関する誤解以前より左室流入血流速波形が拡張機能の指標として用いられてきたが、ここに大きな認識の誤りがある。左室駆出率が低下している症例においてE/Aは左室充満圧と正比例しE波の減衰時間（DT）は左室充満圧と負の相関を示すことから2）、拡張機能障害のために二次的に生じている左室充満圧上昇の検出を通じて間接的に左室拡張機能障害の評価に左室流入血流速波形は用いうる。一方、HFpEFのように左室駆出率が保持されている症例では、E/AやDTは左室充満圧と相関しない2）。つまり、左室流入血流速波形をワンポイントで計測しても、拡張機能障害のために二次的に起きてくる左室充満圧上昇の有無を判断することは不可能である。では、左室流入血流速波形のみを用いて直接的に拡張機能を評価できるか？　答えは「NO」である。E/Aの低下は拡張機能障害を表すかのようにいわれているが、これを裏づけるデータはほとんどない。1980年代にKitabatakeらが心疾患患者においてE/Aの低下やDTの延長が認められることを報告し3）、その後、左室拡張機能障害、特に弛緩障害が起きるとE/Aが低下しDTが短縮するという研究結果が報告されたこともあり、E/Aの低下とDTの延長を認めれば左室弛緩障害を有していると判断できると信じ込まれてきた。確かに左室弛緩障害が起きるとE/Aは低下しDTは延長するとはいえるが、E/Aが低下しDTが延長していれば弛緩障害が存在するとはいえない。これまでに行われてきた多くの臨床研究の結果をみると、E/Aと左室弛緩評価のゴールドスタンダードである時定数Tauとの間には相関を認めないとする報告がほとんどである。最近わが国で集められた臨床データをみても、E/Aが低下している症例であってもTauは異常値ではない症例が少なくないことが示されている4）。3. 左室駆出率が保持された患者における拡張機能評価これについては、確立した指標がない。現段階で受け入れられている、左室充満圧上昇の検出に用いうる指標としてパルスドプラ法で記録する左室流入血流速波形のE波と、組織ドプラ法で記録する急速流入期の僧帽弁輪部運動のピーク速度e’の比（E/e’）の上昇肺静脈血流速波形および左室流入血流速波形の心房収縮期波の幅の差の増加左房径/容積の増加E波とe’波の開始時間の差であるTE-e’、連続波ドプラにおいて左室流入血流速波形と左室流出路波形を同時記録して求める等容性弛緩時間IVRTの比（IVRT/TE-e’）の低下Valsalva法により急速前負荷軽減を行った際のE/Aの過大な低下などが挙げられるが、いずれの指標も単独で用いうるほどの信頼性はない。また、心エコー図検査は安静時にデータ収集を行っているので、これらを用いて診断できるのは病期がある程度進行し安静時から左房圧が上昇している患者のみである。安静時に左房圧は上昇しておらず、労作時に拡張機能障害により急激な左房圧上昇を来すために運動耐容能が低下している患者も少なくなく（図1）、このような患者を診断するには左室拡張機能（主に左室弛緩とスティフネス）を直接的に評価する必要がある。図1　労作時の左室拡張末期容積および拡張末期圧の変化のシェーマ画像を拡大する左室弛緩を直接的に評価しうる指標としてe’が挙げられる。e’は左室弛緩障害により減高し、簡便に記録できるので臨床的にも有用性が高い。また、弛緩障害はe’波の開始を遅らせるため、E波の開始とe’波の開始の時間差であるTE-e’もTauと相関すると報告されている。左房容積は左房圧と相関をするので、純粋に拡張機能だけを反映しているとはいえないが、左室拡張機能障害による慢性的な左房負荷を反映して左房が拡大することから、拡張機能評価における左房容積は糖尿病評価におけるHbA1cのような位置づけにあるとも考えられている5）。American Society of Echocardiographyから出されているガイドラインにおいて、拡張機能障害の有無を検出するfirst lineの指標として用いられているのはe’と左房容積である6）。一方、HFpEF発症には左室弛緩障害以上に左室スティフネス亢進が寄与しており、その評価が重要であると考えているが、確立した非侵襲的評価法がない。われわれは拡張期の左室壁心外膜面の動きに着目した7）。線形弾性理論に基づくと、“やわらかい”物質と“硬い”物質に圧を加えた場合、圧を加えた面の反対面の動きが前者に比べ後者では大となる。この法則を左室自由壁の拡張期の動きに当てはめ（図2）、かつ簡便化した定量的指標がであり、心筋スティフネス係数と有意な負の相関関係にある。DWS低値は糖尿病患者においてHFpEF発症の独立した危険因子であること8）、HFpEF患者においてDWSは、年齢、性、E/e’、左室駆出率、左室重量係数、肺動脈圧、血中BNP濃度とは独立した予後規定因子であることも明らかにした9）。ただし、まだ広く受け入れられている指標ではないので、今後の検討が必要である。間接的に左室拡張機能障害の存在を示唆する形態的な異常所見が左室肥大である。ただし、HFpEF症例の60％では左室肥大は存在しないので、左室肥大が存在しないからといって拡張機能障害を否定することはできない。図2　「やわらかい」左室自由壁と「硬い」左室自由壁のM-モード画像を拡大するHFpEFの治療基礎疾患として高血圧を有する患者では血圧コントロールが必須である。虚血性心疾患患者では、虚血が自覚症状の原因と判断されれば血行再建を行う。心房細動で心室レートが過剰に亢進している場合には、これを抑える薬剤を用いる。このような基礎疾患に対する治療ないし対症療法を除き、HFpEFに特異的な治療として有効性が確立しているものは現段階ではない。1. 利尿薬HFpEFの自覚症状に体液貯留が関与している場合は、自覚症状軽減を目的として、つまり代表的な対症療法として利尿薬を用いる。利尿薬の選択については、わが国で実施したJ-MELODIC試験の結果を考慮すると、短時間作用型のフロセミドよりも長時間作用型のアゾセミドを選択するほうが好ましい10）。利尿薬は、現在認識されているように単に自覚症状を軽減することだけを目的として使用する薬剤なのか否かを検討する余地がある。心不全入院歴がなく、かつ心不全症状を認めない患者において利尿薬を中断すると、1年以内に再開せざるをえなくなる患者が少なくない11）。われわれの検討において、HFpEF患者を多く含むクリニカルシナリオ１の病態を呈する急性心不全は冬季発症が多く（本誌p.17図を参照）、冬季に発症が増える危険因子はループ利尿薬を服用していないことであるという結果が導かれた12）。心不全増悪のほとんどは心拍出量の低下ではなくうっ血によるものであり、その原因となる左室充満圧上昇はある程度進行しなければ臨床所見として捉えることができない13）。したがって、現在のように症状を基準として利尿薬の投与を中止した場合、まだ左室充満圧が上昇している状況、つまり心不全発症リスクが十分に低下していない状況での利尿薬中止に至る。心不全の増悪を繰り返すことが、結果的に病態の悪化を招くことは広く知られているところであり、このような病態の“揺れ”を招かない心不全コントロールを行うには、安易な利尿薬の中止は避けるべきかもしれない。2. レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系の阻害これまでの介入試験の結果に基づき、レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系の阻害はHFpEFには有効性が期待できないと結論づけられているが、果たしてその結論を安易に受け入れてよいものであろうか？アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）はHFpEFに対して無効であるという結果を提示したI-PRESERVE試験のサブ解析は、投与開始前のNT-proBNP値が低い患者ではARBは有用であることを示唆している14）。I-PRESERVE試験より軽症の患者を多く含むCHARM-Preserved試験では、ARBは心不全悪化による入院リスクを有意に低下させている15）。PEP-CHF試験では追跡1年経過後に多くの症例が割付治療から逸脱していたため90％の症例が割付治療を行っていた割付後1年目の時点での解析を行うと、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）投与群で1次エンドポイント発生率は低下傾向を認め、心不全入院は有意に減少し、NYHA心不全機能分類および6分間歩行も有意に改善した16）。さらに最近発表された大規模観察研究では、ACEIないしARBの服用はHFpEFの予後改善に結びつくとの結果が示されている17）。アルドステロンの作用を抑制するミネラロコルチコイド受容体拮抗薬のHFpEFにおける有用性を検討したTOPCAT試験は2014年に結果が発表された18）。スピロノラクトンは設定された1次エンドポイント（心血管死、突然死、心不全入院）の低下をもたらさなかったが、心不全入院は有意に減少させている。TOPCAT試験の対象患者もNYHAⅡ度の比較的軽症の患者が多い。以上の介入試験の主論文の結論からは、ARB、ACEI、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬はHFpEFに無効という意見が導かれるが、日常診療においてHFpEF患者の抱える大きな問題の1つが高い再入院率であることなども念頭においたうえでこのようなサブ解析の結果を眺めると、これらの薬剤に効果を期待できる患者群が存在すると推察すべきではないかと考える。3. β遮断薬HFrEF治療で有用性が確立しているβ遮断薬のHFpEFにおける効果を検討した介入試験はほとんど行われていなかったが、わが国で実施したJ-DHF試験の結果を2013年に発表した。カルベジロール投与群と非投与群の比較ではイベント発生率に差異を認めなかったが、カルベジロール群をカルベジロール投与量中間値の7.5mg/日で分けて検討したところ、7.5mg/日より大の投与群では心血管死ないし心血管系の原因による入院という複合エンドポイント発生率を有意に低下させていた（本誌p.18図を参照）19）。この結論はDobreらの観察研究から導かれた結論とも一致しており20）、現在進行中のβ-PRESERVE試験の結果が待たれる。4. 非心臓因子に着目した薬物治療HFpEFの重症化には非心臓因子も関与しており、その点に焦点をあてる治療法の有用性にも期待がかかる。しかしこれまでのところ、肺血管抵抗低下作用のあるphosphodiesterase-5阻害薬のシルデナフィル、貧血改善目的で使用されるエリスロポエチンには有用性が確認されなかった。おわりに以上、HFpEFの診断と治療について概説した。治療法については、ARBとneprilysin阻害薬の作用を有するLCZ696、イバブラジンなどの効果を検討する臨床試験が進行中であり、それらの結果に期待したい。文献1）Dunlay SM et al. 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　米国食品医薬品局（FDA）は2015年7月7日、ARBバルサルタンとネプリライシン阻害薬sacubitrilの合剤（商品名：Entresto、Novartis）を心不全治療薬として承認した。　Entrestoは医薬品優先審査プログラムによって審査され、ファストトラック指定を受けた。　　Entrestoは8,000例を超える成人被験者の臨床試験で、死亡および心不全による入院を、対照薬であるACE阻害薬エナラプリルに比べ有意に減少させた。被験者のほとんどは、心不全に適応のあるβ遮断薬、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体遮断薬による治療を受けていた。　　主な副作用は低血圧、高カルシウム血症、腎機能低下。アレルギー反応である血管浮腫も報告されている。血管浮腫については黒人および血管浮腫の既往があった患者に多い。ACE阻害薬との併用は血管浮腫のリスクが上昇するため行わないこと、また、ACE阻害薬との切り替えの際は、36時間間隔を空けるよう勧めるべきだとしている。　心不全は米国において、約5百万人以上が罹患しており、成人の死因および身体障害の第1位の原因である。FDAのプレスリリースはこちら

川添 晋 氏鹿児島大学大学院心臓血管・高血圧内科学はじめに高尿酸血症は、痛風関節炎や痛風腎など尿酸塩沈着症としての病態とは別に、心血管疾患のリスクになることが次々と報告され、メタボリックシンドロームの一翼としての尿酸の重要性が認識されるようになってきた。最近では、高尿酸血症が高血圧発症のリスクとなることや、尿酸低下療法によって心血管イベントが抑制される可能性を示唆する報告もなされている。本稿では、血圧上昇や高血圧性臓器合併症と尿酸との関連を疫学と機序の両面から概説するとともに、高血圧症を合併した高尿酸血症に対する薬物治療を行う際の注意すべき点について解説する。高尿酸血症と高血圧血圧上昇と血清尿酸値との疫学の歴史は意外に古い。1800年代後半には、痛風の家族歴を持つ高血圧患者が多いことや、低プリン食が高血圧と心血管病を予防することが報告されている。最近の報告では、高尿酸血症が高血圧発症のリスクとなることが国内外の疫学調査から明らかとなっている。米国における国民健康栄養調査にて、血清尿酸値が上昇するにつれて高血圧の有病率は上昇し、血清尿酸値6.0mg/dL以下では24.5％であるのに対して10.0mg/dLでは84.7％に高血圧が合併していた1）。わが国における調査でも、高血圧患者は男性で34.1％、女性で16.0％に高尿酸血症が合併していたと報告されている2）。高尿酸血症と高血圧発症に関する国内外11研究の成績をまとめたメタアナリシスでは、高尿酸血症患者における高血圧発症の相対リスクは1.41と有意に高く、1mg/dL の尿酸値の上昇により高血圧発症リスクは13％上昇するとの結果であった3）（本誌p.29図を参照）。尿酸値上昇自体が高血圧のリスクとなることが明確に示されたことになる。また小規模の研究ではあるが、アロプリノールによる尿酸降下療法にて24時間血圧が有意に下がるとの介入試験の結果も報告されている4）。尿酸が血圧を上昇させるメカニズムについてもさまざまな知見が得られている（本誌p.30図を参照）5）。尿酸によるNO（一酸化窒素）産生低下とレニン・アンジオテンシン系の産生亢進を伴った血管内皮機能低下に起因した腎血管収縮により血圧が上昇すると報告されている6, 7）。このタイプの高血圧は、食塩抵抗性で尿酸値を下げることにより降圧を認めることが特徴であるが6）、別のタイプもあることが推察されている。高尿酸血症は動脈硬化性変化による腎微小循環障害をきたし、塩分感受性で腎依存性、血清尿酸値非依存性の高血圧が形成される8）。微小循環の損傷に起因する病態においては、直接尿酸が血管平滑筋細胞に対して増殖反応を促し、レニン・アンジオテンシン系を賦活化し、CRPや単球走化性蛋白-1（MCP-1）といった炎症関連物質の産生を刺激することが報告されている9）。高血圧性臓器合併症と尿酸日本高血圧学会やヨーロッパ高血圧学会のガイドラインでは、高血圧性臓器合併症の有無でリスクの層別化を行うことを推奨している。Viazziらは、このような臓器合併症の重症度と血清尿酸値との関連性を横断研究にて検討している。これによると、ヨーロッパ高血圧学会のガイドラインに準拠した高血圧性臓器合併症が重症になるにしたがって、血清尿酸値が高値となっていくことが示されている。さらに古典的心血管危険因子で補正後も、心肥大や頸動脈不整の危険因子となることが示唆されている。またSystolic Hypertension in the Elderly Program（SHEP）10）やThe Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension（LIFE）11） といった大規模臨床試験のサブ解析において、血清尿酸値と心血管イベントの発症との間に関連があることが示されている。われわれは669名の本態性高血圧症を対象に前向きに検討を行い、尿酸値が心血管疾患と脳卒中の発症の予測因子となるかどうかの検討を行った12）。平均7.1年のフォローアップ期間に脳卒中71例、心血管疾患58例が発生し、64例が死亡した。生存曲線では、尿酸値が最も高かった群（8.0mg/dL以上）では有意に脳卒中と心血管疾患の発症が多く（p＝0.0120）、死亡率も高かった（p＝0.0021）。古典的な心血管疾患のリスク因子で補正した後も、血清尿酸値は心血管疾患（相対リスク1.30, p＝0.0073）、脳卒中および心血管疾患（相対リスク1.19, p＝0.0083）、死亡（相対リスク1.23, p＝0.0353）、脳卒中および心血管疾患による死亡（相対リスク1.19, p＝0.0083）の有意な予測因子であった（本誌p.31図を参照）。また、血清尿酸値が心血管疾患リスクに与える影響は、女性においてより強かった。しかしながら、大規模疫学調査のなかには、Framingham Heart研究13）やNIPPON DATA 8014）のように、他の心血管危険因子で補正を行うと血清尿酸値の心血管死に対する影響が減弱するか喪失すると結論づけている報告もいくつか認められる。また血清尿酸値と心血管疾患の間のJカーブ現象の報告もあり15）、この分野に関しては今後のさらなる検討が必要と考えられる。高血圧治療の最終的な目標は臓器合併症、すなわち心血管イベント発症や腎機能悪化に伴う透析などの回避であることはいうまでもない。臓器合併症予防のためには、蓄積されつつある知見を踏まえて、血圧のみならず血清尿酸値も含めた管理を行う必要がある。高血圧症例における高尿酸血症の管理高血圧患者における血清尿酸値上昇が腎障害や心血管事故発症と関連することから、日本痛風・核酸代謝学会による『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第2版）』16）に準じて、総合的なリスク回避をめざした6・7・8ルールに基づく尿酸管理が推奨されている（本誌p.32図を参照）。高尿酸血症を合併する高血圧では、血清尿酸値7mg/dL以上でエネルギー摂取制限、運動習慣、節酒等の生活指導を開始する。8mg/dL以上では、生活習慣の修正を行いながら尿酸降下薬の開始を考慮する。降圧療法中の血清尿酸値の目標は6mg/dL以下をめざす。この際、降圧剤が尿酸代謝に及ぼす影響も考慮することが望まれる（本誌p.32図を参照）。サイアザイド系利尿薬やループ利尿薬は高尿酸血症を増長し、痛風を誘発することがあるため注意が必要である。Ca拮抗薬とロサルタンは高血圧患者の痛風発症リスクを減少させることが知られている17）。大量のβ遮断薬およびαβ遮断薬の投与は血中尿酸値を上昇させる。ACE阻害薬、Ca拮抗薬、α遮断薬は血清尿酸値を低下させるという報告と、影響を与えないとする報告がある。ARBの1つであるロサルタンは、腎尿細管に存在するURAT1の作用を阻害することによって血中尿酸値を平均0.7mg/dL低下させる18, 19）。重症高血圧患者におけるβ遮断薬のアテノロールに対するロサルタンの標的臓器保護作用の有意性を示したLIFEでは、ロサルタンの降圧を超えた臓器保護作用のうち29％は尿酸値の改善によることが示唆されている11）。最近使用頻度が増えているARB/利尿薬合剤には、ヒドロクロロチアジド6.25mgまたは12.5mgが使用されているが、尿酸管理の観点からはより低用量の製剤を使用するか、尿酸排泄増加作用を有するARBであるロサルタンを含む合剤の使用が望ましい。高血圧合併高尿酸血症患者の病型は排泄低下型が多いことから、ベンズブロマロンなどURAT1阻害薬が有用であることが多い。キサンチンオキシダーゼ阻害薬のアロプリノールは、これまで唯一の尿酸生成抑制薬として40年間にわたり全世界で用いられてきた。しかしアロプリノールの活性代謝産物であるオキシプリノールは腎排泄性であり、血中半減期が長く体内に蓄積しやすいため、腎機能障害ではオキシプリノールの血中濃度が上昇し20）、汎血球減少症などの重篤な副作用の出現に関係するとされる。高血圧患者には腎機能低下を合併する症例が多いためアロプリノール使用に関してはこの点に注意が必要である。本邦において2011年から臨床使用可能となったフェブキソスタットは、肝腎排泄型であるため腎機能障害者においても用量調節が不要であるとされている。おわりに高尿酸血症が高血圧発症や心血管疾患のリスク因子であるというエビデンスが蓄積されてきている。高血圧診療の場では、糖尿病や脂質異常症などの既知のリスクに加えて、尿酸値も意識して総合的な管理を行うことが求められている。文献1）Choi HK et al. 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　高血圧の降圧治療は、少なくとも糖尿病合併例では予後改善と臓器合併症抑制効果を示すことが、多くの治療介入試験で証明され、JAMA誌2015年2月10日号1)に大変素晴らしいメタ解析と総説が報告され、少なくとも高血圧例では降圧治療の多大な有用性が明らかにされている。しかし、CKD合併糖尿病を対象としたこのメタ解析研究の結果では、ACE阻害薬とARB、あるいはその併用は末期腎不全発症抑制には有用だが、それ以外の降圧薬も含めてすべての降圧戦略が生命予後を改善しなかったと報告された。先ほどのJAMA誌との結果と対比して考えると、CKDが合併すると結局は生命予後に何もメリットはないのだろうか？　しかし、このメタ解析にはいくつかの問題点があると思われる。　157試験4万3,256例を対象としており、血圧に関してはすべてプラセボより低下しているが、DBPでは一部有意ではあるものの、SBPはすべてが有意な降圧ではない。　個々の試験の内容をみると、対象が高血圧の例は1万2,656例、正常血圧例は2,193例、両者を含むものが2万8,407例であり、おそらく4割方が正常血圧例と推定される。　このメタ解析の1次エンドポイントは全死亡と末期腎不全であるが、33試験2万9,782例で全死亡を評価しており、末期腎不全は13試験2万4,477例で解析している。　原著では、1次エンドポイントを心血管疾患や生命予後にしたものは半数以下であり、そのほとんどがHTとNT両者を含むが、これを区別して解析していない。降圧戦略の効果を評価するのであれば、少なくともHTとNTの区別、層別解析も考慮すべきではなかったか？　また、そのなかでも最大の試験は8,606例のALTITUDE試験であるが、平均血圧は137/74 mmHgと高くなく、しかも追跡期間は32ヵ月と短い。これでは腎作用は評価できても、生命予後を評価するには不十分と考える。全体に追跡期間が短く、9試験1万7,258例は短期で終了している。著者も結果の部分で、一部の試験ではデータが不十分であり、明確な結論を引き出すのは困難、としている。であるのにこの結論を下すのは理解に苦しむ。　2次エンドポイントは腎イベントで、Crの倍化とアルブミン尿の減少はRA系阻害薬が良い。それとは別にAKIも評価しているが、その定義が試験ごとに違い、何といってもAKIはRA系阻害薬に多い傾向はあるものの有意ではなく、高K血症も同じ傾向で有意ではなかったのに、有害の可能性として考察にも結論にも強調されて記載されている。同じく2次エンドポイントの、ARBの心筋梗塞のリスク低減効果（18試験2万1,471例）は有意であるのに、結論にまったく記載されていない。メタ解析のあり方にも疑問を感じるが、著者らの結果の解釈にも疑問を感じざるを得ない。

　糖尿病合併慢性腎臓病（CKD）患者に対する降圧薬治療について、生存を延長するとのエビデンスがあるレジメンはないことが、ニュージーランド・オタゴ大学のSuetonia C Palmer氏らによるネットワークメタ解析の結果、明らかにされた。また、ACE阻害薬とARBの単独または2剤併用療法は、末期腎不全に対して最も効果的な治療戦略であること、一方でACE阻害薬とARBの併用療法は、レジメンの中で高カリウム血症や急性腎不全を増大する傾向が最も高いことも示され、著者は「リスクベネフィットを考慮して用いる必要がある」と報告している。糖尿病合併CKD患者への、降圧薬治療の有効性と安全性については議論の余地が残されたままで、研究グループは、同患者への降圧薬治療の有益性と有害性を明らかにするため本検討を行った。Lancet誌2015年5月23日号掲載の報告より。すべての降圧薬治療戦略とプラセボをSUCRAでランク付け　解析は、世界各地で行われた18歳以上の糖尿病とCKDを有する患者が参加した経口降圧薬治療に関する無作為化試験を対象に、2014年1月時点で電子データベース（Cochrane Collaboration、Medline、Embase）を系統的に検索して行われた。　主要アウトカムは、全死因死亡および末期腎不全。副次アウトカムとして安全性および心血管アウトカムについても評価した。　主要および副次アウトカムに関する推定値を入手し、ランダム効果ネットワークメタ解析を行い、オッズ比または標準化平均差を95％信頼区間[CI]値と共に算出した。surface under the cumulative ranking（SUCRA）を用いて、すべての降圧薬治療戦略とプラセボの効果を比較し、ランク付けした。ACE＋ARB併用は、末期腎不全を減少するがリスク増大も　ネットワークメタ解析には、157試験、4万3,256例のデータが組み込まれた。被験者の大半は、2型糖尿病合併CKD患者で、平均年齢は52.5歳（SD 12.0）であった。　結果、各レジメンの全死因死亡のオッズ比は、0.36（ACE阻害薬＋Ca拮抗薬）から5.13（βブロッカー）にわたってランク付けされたが、抑制効果についてプラセボより有意に良好なレジメンはなかった。　しかしながら末期腎不全については、ARB＋ACE阻害薬の併用療法（オッズ比：0.62、95％信頼区間[CI]：0.43～0.90）と、ARB単独療法（同：0.77、0.65～0.92）において、プラセボと比較した有意な抑制効果が認められた。　高カリウム血症または急性腎不全を有意に増大したレジメンはなかったが、その中でランク付けにおいて、ARB＋ACE阻害薬併用の推定リスクが最も高かった。（高カリウム血症のオッズ比：2.69、95％CI：0.97～7.47、急性腎不全：2.69、0.98～7.38）。

ゴミを扱う仕事で起こった珍しい病気 >足成より使用 ゴミを扱う仕事に従事する人がどういった呼吸器疾患にかかるのかを検証した大規模な研究はありませんが、呼吸器症状や呼吸機能検査には影響を与えないと結論付けた報告があります（Tschopp A. et al. Occup Environ Med. 2011;68:856-859.）。 しかしその一方で、ゴミと関連した感染症やアレルギーを呈する報告もあります。 Allmers H, et al. Two year follow-up of a garbage collector with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). Am J Ind Med. 2000;37:438-442. この論文は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）に罹患した29歳のゴミ回収業社員の症例報告です。彼は、ゴミ回収業に従事した夏に、呼吸困難感、発熱、インフルエンザ様症状を呈するようになりました。病院を受診したところ、胸部レントゲン写真では粘液栓（mucoid impaction）を示唆する索状影が観察され、IgE高値、アスペルギルス沈降抗体が陽性であることからABPAを疑われました。Aspergillus fumigatus抽出物を吸入すると、即時型喘息反応がみられました。この症例報告は日本の夏型過敏性肺炎と同様の機序と考えてよいと思いますが、過去にゴミを扱うことで真菌のアレルギー症状を起こすことが報告されています（Hagemeyer O, et al. Adv Exp Med Biol. 2013;788:313-320.）。また、ゴミ捨て場で働く子供において酸化ストレスマーカーが高いことも報告されています（Lahiry G, et al. J Trop Pediatr. 2011;57:472-475.）。日本のように医療制度が充実している国はともかくとして、健康へのリスクを有する職業に就いている人に対する健康診断は、世界的にもまだまだ課題が残されているようです。インデックスページへ戻る

高血圧治療ガイドライン2014でも示すとおり、各種降圧薬には各々の積極的適応が存在し、高血圧治療においては、それに対応した単剤/併用療法を考慮します。また、配合剤の登場により、患者の負担もより少なくなっています。本コンテンツでは、 N型Caチャネル阻害により交感神経亢進を抑制するシルニジピンと、ARBとの合剤であるシルニジピン/バルサルタン配合錠にスポットをあて、有用性とそのメカニズムを動画で詳しく解説します。

　これまで降圧速度に関しては、急激な降圧が臓器虚血を誘発する可能性があるとの考え方から、概念的に「The slower the better（ゆっくりなほど、よし）」というコンセプトを持つ専門家が多かった。しかし、この考え方を支持する科学的根拠はほとんどなかったのである。　近年の心血管疾患のコンセプトは、血管病という概念により、酸素や栄養成分の補給路、ライフラインである“血管”の破綻が心筋梗塞や脳梗塞をもたらし、治療においては、血管保護こそが心血管疾患発症予防に重要であるとの考え方が主流になりつつある。　たとえていえば、傷んだ道路に対しては速やかな対策、すなわち通行制限が急務ということになり、高血圧治療では、速やかな降圧こそが心血管合併症予防に有効なのである。このことを証明したトライアルが、ARBバルサルタンの心血管疾患合併症予防効果をアムロジピンと比較したVALUE試験である。　value試験では、6ヵ月間の血圧調整期間において、アムロジピン群の降圧効果がバルサルタン群よりも大きかったために、心筋梗塞や脳卒中の発生が少なかったことから、速やかな降圧こそが重要であることを示唆した。　本研究は英国のプライマリケア受診症例の長期追跡による結果であるが、まさに、降圧は「The faster the better（速やかな降圧ほど、よし）」を科学的に証明したという点で意義がある。速やかとはいってもアダラートカプセルのように服用後1、2時間で降圧させることは危険であることは言うまでもなく、本論文の主旨は、数週間単位での降圧速度のことであり、まずは、少なくとも1.4ヵ月以内に収縮期血圧を150mmHg以下に下げることが、脳心血管合併症予防に重要であることを示唆している。

　慢性高血圧、とくに中年期の高血圧は、認知機能低下や認知症のリスク増加と関連することが知られている。しかし、降圧薬の予防効果についてはあまり解明されていなかった。フランス・INSERMのLaure Rouch氏らは、システマティックレビューを行い、カルシウム（Ca）拮抗薬やレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬は認知機能低下および認知症の予防に有効である可能性を示した。ただし、「今回の知見を確認するためには、認知症を主要評価項目としたより長期の無作為化試験が必要」とまとめている。CNS Drugs誌2015年2月号の掲載報告。　研究グループは、MEDLINE、Embase、the Cochrane Libraryを用い、高血圧、降圧薬、認知機能低下、認知症に関する1990年以降の論文を検索した。　結果は以下のとおり。・検索論文1万251件から、縦断的研究18件、無作為化試験11件、メタ解析9件、計38件の研究が特定され解析に組み込んだ（合計134万6,176例、平均年齢74歳）。・認知障害あるいは認知機能低下に対する降圧薬の作用を評価した7件の縦断的研究において、降圧薬は有効であることが示唆された。・認知症の発症に対する降圧薬の作用を評価した11件の縦断的研究において、有意な予防効果が認められなかったのは3件のみであった。・降圧薬は、血管性認知症だけでなくアルツハイマー病のリスクも減少できることが示された。・4件の無作為化試験において、降圧薬が認知機能低下または認知症の発症予防効果を有する可能性が示された。　- SYST-EUR（Systolic Hypertension in Europe Study）IおよびII：認知症のリスクが55％低下（3.3 vs 7.4例/1,000人年、p＜0.001）。　- HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）：脳卒中関連の認知機能低下が41％減少（95％CI：6～63）。　- PROGRESS（Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study）：認知機能低下が19％減少（95％CI：4～32、p＝0.01）。・メタ解析による本検討は、研究デザイン、対象、曝露因子、評価項目および追跡期間が均一でないなど方法論的な問題が原因で矛盾した結果が示され、限定的なものである。関連医療ニュース 認知症予防効果を降圧薬に期待してよいのか 認知症によいサプリメント、その効果は 認知症にイチョウ葉エキス、本当に有効なのか  担当者へのご意見箱はこちら

この3つのパターンのくすりの組み合わせは副作用が少なく血圧を下げるのに効果的ですACE阻害薬またはARBCa拮抗薬利尿薬高血圧治療ガイドライン2014.より作図

　米国・テキサス大学健康科学センター・サンアントニオ校のBarbara J. Turner氏らは、非がん性疼痛に対してオピオイド等を投与された患者を対象に後ろ向きコホート研究を行った。結果、オピオイドならびにベンゾジアゼピン系薬の長期投与は薬物過剰摂取と関連しており、オピオイドのリスクはうつ病患者で最も高いこと、うつ病患者では抗うつ薬の長期使用が過剰摂取のリスクを低下させるが、非うつ病患者ではすべての抗うつ薬使用が過剰摂取のリスクを高めることを報告した。Journal of general internal medicine誌オンライン版2015年2月4日号の掲載報告。　本検討で研究グループは、オピオイド、ベンゾジアゼピン系薬、抗うつ薬およびゾルピデムの処方と、精神障害患者の薬物過剰摂取の関連について調べた。対象は、HMO（健康維持機構）加入者で登録期間が1年以上、2009年1月～2012年7月の間に、非がん性疼痛に対してSchedule IIまたはIIIオピオイドを2つ以上処方された18～64歳の患者であった。評価は、オピオイドを初めて処方された後の薬物過剰摂取による初回入院または通院をアウトカムとした。予測変数として6ヵ月ごとおよび過剰摂取発現の直前6ヵ月のオピオイド使用（1日平均モルヒネ等価量）、ベンゾジアゼピン系薬使用（1日投与量）、抗うつ薬使用（1日投与量）、ゾルピデム使用（1日投与量）を算出するとともに、精神障害（うつ病、不安症/PTSD、精神病）、疼痛関連症状、物質使用障害（アルコール、他の薬物）について調べた。　主な結果は以下のとおり。・薬物過剰摂取例は、計1,385例（0.67％）であった（発生頻度421/10万人年）。・薬物過剰摂取の補正後オッズ比（AOR）は、1日オピオイド量とともに単調に上昇した。・同AORは非うつ病またはオピオイド使用患者との比較で、うつ病かつオピオイド高用量使用（1日100mg以上）患者が最も高かった（AOR：7.06）。・うつ病患者の抗うつ薬長期使用（91～180日）は、短期使用（1～30日）あるいは未使用との比較で、薬物過剰摂取のAORが20％低かった。・非うつ病患者では、抗うつ薬使用により薬物過剰摂取のAORが増加した。未使用との比較において短期使用で最も高かった（AOR：1.98）。・全対象において薬物過剰摂取のAORはベンゾジアゼピン系薬の使用期間とともに増大し、91～180日間で未使用の2.5倍以上となった。関連医療ニュース 抗精神病薬の有害事象との関連因子は なぜSSRIの投与量は増えてしまうのか ベンゾジアゼピン処方、長時間型は大幅に減少  担当者へのご意見箱はこちら

　2型糖尿病患者に対する降圧治療は、全死因死亡や心血管疾患のほか、脳卒中、網膜症、アルブミン尿などのリスクを改善することが、英国・オックスフォード大学のConnor A. Emdin氏らの検討で示された。糖尿病患者は平均血圧が高く、血圧の上昇は糖尿病患者における大血管障害および細小血管障害のリスク因子として確立されている。一方、糖尿病患者への降圧治療の是非や目標血圧値については、現在もさまざまな議論が続いている。JAMA誌2015年2月10日号掲載の報告。降圧治療と血管疾患の関連をメタ解析で評価　研究グループは、2型糖尿病患者における降圧治療と血管疾患の関連を評価するために系統的レビューを行い、メタ解析を実施した。対象は、1966～2014年に発表された糖尿病患者を含む降圧治療の大規模無作為化対照比較試験に関する論文とした。　本研究では、介入試験のメタ解析の指針であるPRISMAガイドラインで推奨されているアプローチが用いられた。2人のレビューワーが別個に患者背景や血管アウトカムのデータを抽出した。ベースラインおよび達成された血圧値別のアウトカムを評価し、固定効果モデルを用いてメタ解析を行った。　主要評価項目は、全死因死亡、心血管イベント、冠動脈心疾患イベント、脳卒中、心不全、網膜症、アルブミン尿の新規発症または増悪、腎不全の8項目とした。収縮期血圧の10mmHg低下における相対リスク（RR）、1,000人年当たりのイベントの絶対リスク減少率（ARR）および10年間の治療必要数（NNT）を算出した。6項目でリスク改善、薬剤クラス別の差はほとんどない　バイアスのリスクが低いと判定された40試験に参加した10万354例が解析の対象となった。収縮期血圧の10mmHgの低下により、主要評価項目のうち以下の6項目のリスクが有意に改善した。　全死因死亡（RR：0.87、95％信頼区間[CI]：0.78～0.96／1,000人年当たりのイベントのARR：3.16、95％CI：0.90～5.22／10年NNT：32、95％CI：19～111）、心血管イベント（0.89、0.83～0.95／3.90、1.57～6.06／26、17～64）、冠動脈心疾患イベント（0.88、0.80～0.98／1.81、0.35～3.11／55、32～284）。　脳卒中（0.73、0.64～0.83／4.06、2.53～5.40／25、19～40）、網膜症（0.87、0.76～0.99／2.23、0.15～4.04／45、25～654）、アルブミン尿（0.83、0.79～0.87／9.33、7.13～11.37／11、9～14）。　ベースラインの平均収縮期血圧が≧140mmHgと＜140mmHgの試験に分けて解析したところ、降圧治療により≧140mmHgの試験でRRが有意に減少し、＜140mmHgの試験では有意な変化のない項目として、全死因死亡、心血管疾患イベント、冠動脈心疾患イベント、心不全が挙げられた（交互作用のp値がいずれもp＜0.1）。　降圧薬のクラス別の解析では、全体としてアウトカムとの関連はほとんどなかった。例外として、利尿薬により心不全のRRが有意に減少した（RR：0.83、95％CI：0.72～0.95）が、これにはALLHAT試験の影響が大きかった。また、ARB薬も心不全のRRを有意に低減させた（0.61、0.48～0.78）が、データは2つの試験に限られ、信頼区間の間隔が広かった。これに対し、カルシウム拮抗薬（CCB）は他のクラスの薬剤に比べ心不全のRRが有意に高かった（1.32、1.18～1.47）。　一方、CCBは脳卒中のリスクを有意に低下させた（RR：0.86、95％CI：0.77～0.97）が、β遮断薬はこれを増大させた（1.25、1.05～1.50）。また、ARBは他の薬剤に比べ全死因死亡のリスクが相対的に低かった（0.81、0.66～0.99）が、これにはLIFE試験の影響が大きかった。なお、バイアスのリスクが高いと判定された1試験と不明と判定された3試験を加えると、薬剤のクラスによるアウトカムの差はほぼなくなった。　著者は、「2型糖尿病患者では、降圧治療により全死因死亡や心血管疾患のほか、脳卒中、網膜症、アルブミン尿のリスクも改善した。これらの知見は、2型糖尿病患者への降圧薬の使用を支持するものである」とまとめ、「脳卒中、網膜症、アルブミン尿のリスクが高い糖尿病患者では、収縮期血圧をさらに130mmHgへと低下させると、これらのリスクが減少することが示唆された」としている。

熊代 尚記 氏東邦大学医療センター大森病院　糖尿病・代謝・内分泌センターはじめに前項にて血糖コントロールが心血管イベント抑制につながる可能性について解説されたが、どのような高血糖が危険なのか、そしてどのように血糖コントロールを行えば心血管イベントを抑制できるのか、未だ多くの謎が残されている。本稿では、食後の高血糖が心血管疾患のリスクファクターである可能性、および食後高血糖の是正が心血管イベントを抑制する可能性について、これまでの報告をもとに解説する。病的な食後高血糖とはそもそも食後血糖値が食前血糖値より高いことは生理学的にごく自然なことである。いったいどの程度の血糖値が食後高血糖として問題になるのであろうか。最新の国際糖尿病連合（International Diabetes Federation : IDF）の食後血糖値の管理に関するガイドライン1）によると、正常耐糖能者の食後の血糖値は、一般的に食後2〜3時間で基礎値に戻るとされ、食後高血糖は摂食1〜2時間後の血糖値が140mg/dLを上回る場合と定義されている。そして、食後血糖値を160mg/dL以下に維持することを管理目標に掲げている。2013年5月に発表された日本糖尿病学会の熊本宣言2013では、糖尿病合併症予防のためのHbA1c目標値は7.0％とされ、対応する血糖値の目安は空腹時血糖値130mg/dL、食後2時間血糖値180mg/dL程度となっている。食前より食後の高血糖が心血管イベントにとって悪である食前と食後の血糖値は連動して上下するはずであるが、これまでの報告をまとめると、興味深いことに、食前の血糖値よりも食後ないし糖負荷後の血糖値のほうがより感度高く心血管イベントの発症を予測することがわかってきた。また、やみくもに血糖値を下げることは食前の低血糖を引き起こす恐れがあり、低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることが近年明らかとなってきたことも合わせて2-6）、食後の高血糖をターゲットとした治療ないし血糖変動を抑えるような治療が心血管イベント抑制に大切ではないかと注目されてきている。以下、食後の高血糖が悪であることを支持する報告、食後の高血糖是正が心血管イベント抑制につながる可能性を示唆する報告を具体的に挙げながら解説する。食後高血糖が心血管イベント発症を強く予測する新規発症2型糖尿病患者1,139名を11年間観察したDiabetes Intervention Study（DIS）7）では、空腹時血糖値が110mg/dL以下にコントロールされていても、朝食後1時間値が180mg/dLを超える場合は、140mg/dL以下の者と比べて心筋梗塞の発症率が3倍に増加した。心血管疾患死亡の相対リスクは、最も高い高血圧に次いで食後高血糖が高かったが、空腹時血糖値は死亡の予測因子やリスク因子にはならなかった。イタリアの2型糖尿病患者505名を14年間観察したSan Luigi Gonzaga Diabetes Study8）では、朝食前、朝食2時間後、昼食2時間後、夕食前の各血糖値を評価したところ、心血管イベントと最も関与していたのは昼食後の血糖値であった。ヨーロッパ系住民を対象とした前向きコホート試験20件のメタ解析であるThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe（DECODE）試験は、一般住民29,108名のグルコース負荷試験データをもとに、空腹時血糖値のみによる糖尿病診断では感度が不十分であることを示し9）、負荷後2時間血糖値が心血管イベントや全死亡と強く関連することを示した10）。また、アジア系住民（n=6,817）のデータをもとにメタ解析されたThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Asia（DECODA）試験11）でも、負荷後2時間血糖値が空腹時血糖値よりも心血管イベントと強く関連することが示された。山形県舟形町の住民2,651名のブドウ糖負荷試験を含む健診データを解析した前向きコホート試験（Funagata study）では、耐糖能正常者に比べて、境界型、糖尿病型となるほど心血管イベントが発症しやすく、同じ境界型であっても、IFG（空腹時血糖異常）ではなくIGT（負荷後血糖異常）で有意な心血管イベントの増加が見られることが示された12）。食後高血糖が血管内皮機能を悪化させる血管内皮は、血管最内層に位置する一層の細胞層（血管内皮細胞）より成る。血管内皮は血管内腔と血管壁を隔てるバリアーとなるばかりでなく、血管の拡張と収縮の調節、血管平滑筋の増殖調節、凝固調節、炎症の調節、酸化の調節に関与しており、これらは血管内皮機能と総称される。これらの血管内皮機能がバランスよく発揮されることで血管トーヌスが調節され、血管構造が維持される。血管内皮機能が保たれないと血管トーヌスの異常をきたし、血管構造が変化する（血管リモデリング）。この変化に内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が合わさり、血栓・塞栓が誘発されて、心血管イベントが発症すると考えられる。Cerielloらはグルコースクランプを用いて、5mMと15mMの6時間ごとに血糖を変動させると、持続高血糖よりも血中のニトロチロシン（ニトロ化の修飾を受けたチロシン残基）が上昇し、それがflow-mediated dilatation（FMD）で測定される血管拡張能の低下と相関することを報告している13）。また、アセチルコリンに対する前腕血流増加反応で見た血管内皮機能が、2型糖尿病患者では食後に低下しており、αGIやグリニド系薬剤、超速効型インスリンの投与により改善することが報告されている14-16）。われわれは現在、もう1つの食後高血糖治療薬であるDPP-4阻害薬（リナグリプチン）が血管内皮機能を改善するかどうか、FMDを用いて検討中である。マウスの食後高血糖モデルでは、内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が惹起され、この現象がαGIやグリニド系薬剤、インスリンによって予防できることが報告されている17-19）。今後、このような食後高血糖是正による血管内皮の保護が心血管イベントの抑制につながるかどうか、十分な検討が必要である。食後高血糖是正が心血管イベント発症を抑制するかもしれない以上の報告を踏まえて、食後高血糖が心血管イベントのリスクファクターであり、食後高血糖の是正が心血管イベントの発症を抑制するのではないかと期待されるようになった。しかし、結論的には、現状ではその効果は十分に証明されていない。以下、検証している報告について解説する。急性心筋梗塞後21日以内の2型糖尿病患者1,115名を、(1)超速効型インスリンアナログ（インスリンリスプロ）3回を注射して食後2時間血糖値135mg/dL未満を目指す食後介入群と(2)持効型インスリンアナログ（インスリングラルギン）1回またはNPHインスリン2回を注射して空腹時血糖値121mg/dL未満を目指す食前介入群とに無作為に割り付けて比較検討したHyperglycaemia and Its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus（HEART2D）試験では、平均963日の観察後、HbA1cに群間差がなく、食後血糖値はリスプロ群が、食前血糖値はグラルギン群が有意に低かったが、主要血管イベントのリスクは両群で同程度であった（食後介入群31.2％、食前介入群32.4％、ハザード比0.98）20）。心血管ハイリスクのIGT患者9,306名を対象に、ナテグリニドとバルサルタンを用いた2×2 factorialデザインで実施された無作為化比較試験であるThe Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research（NAVIGATOR）試験では、中央値5年間のナテグリニド毎食前60mgの介入は、プラセボと比較して、糖尿病の発症（36％ vs. 34％、ハザード比1.07）でも心血管疾患の発症（7.9％ vs. 8.3％、ハザード比0.94）でも、予防効果を示すことはできなかった。なお、ナテグリニドは低血糖を増加させていた21）。したがって、前述のとおり低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることから、低血糖を起こさずに血糖コントロールを行っていれば、心血管イベントの予防効果を示すことができたかもしれない。この点に関して、Mitaらは、早期2型糖尿病患者を対象にナテグリニドを投与し、低血糖の出現や有意な体重増加を認めなかったうえで、心血管イベントのサロゲートマーカーである頸動脈の内膜中膜複合体厚（intima media thickness : IMT）を抑制することができたことを報告している（本誌p.16図1を参照）22）。IGT患者1,429名を対象にアカルボースを用いて糖尿病発症予防を試みたStudy to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus（STOP-NIDDM）試験では、アカルボース毎食前100mgによる介入が糖尿病の発症を予防した（32％ vs. 42％、ハザード比0.75、p=0.0015）23）。さらに、post-hoc解析によって高血圧（ハザード比0.66、p=0.006）や心血管イベントの発症（ハザード比0.51、p=0.03）も予防できたことが報告されている24）。このことは、1年以上継続したアカルボースの介入試験7件のメタ解析（Meta-analysis of Risk Improvement with Acarbose 7: MeRIA7、n=2,180）において、心筋梗塞（ハザード比0.36、p=0.0120）や全心血管イベント（ハザード比0.65、p=0.0061）が抑制されたこととも一致している25）。しかしながら、これらの報告には解釈において注意すべき点がいくつか存在する。まずSTOP-NIDDMにおいては、大血管障害の評価が2次エンドポイントであった。統計解析において、2次エンドポイントや後付解析は仮説を実証するものではなく、示唆するデータに過ぎないことを理解しておかなければならない26, 27）。さらに、心血管イベントの抑制効果（絶対的なリスクの低下）は数％程度であり、ごくわずかであった。服薬中断率も24％であり、これらを大きく差し引いて解釈する必要がある。MeRIA7については、対象となった7件の無作為化比較試験のうち、3件は未発表（2件は製薬企業がデータを提供）であることから、その妥当性は低い28, 29）。実際、日本糖尿病学会の『科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013』では、エビデンスレベル「なし」と位置づけられており、玉石混交のメタ解析の評価には注意が必要である。以上から、αGIを用いた食後高血糖治療が心血管イベントを抑制するかどうかの判断には、更なる検討が必要である。最後に、食後高血糖改善効果があり、体重増加と低血糖をきたしにくいDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果に関して、最近2件のエビデンスが発表された。Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus（SAVOR-TIMI）53研究30）では、約16,000人の大血管障害の既往または高リスクの2型糖尿病患者（アジア人を含む）が無作為にサキサグリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられたが、心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった（本誌p.17図2、表を参照）。同時に発表されたExamination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin（EXAMINE）研究31）では、急性冠動脈症候群を発症した2型糖尿病患者（日本人を含む）約5,000人が無作為にアログリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられ、アログリプチンのプラセボに対する非劣性を証明することを1次エンドポイントとして実施されたが、この研究でも心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった。両者ともRCTではあるが、服薬中断率が高いこと、追跡期間が2～3年と比較的短いこと、筆者・解析者に試験薬の製薬会社員が含まれていることなどの限界・バイアスがあるため、これらを差し引いて解釈する必要がある。現時点ではDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果については明確な答えを出せず、進行中の残りのDPP-4阻害薬の試験結果を待っている状態である。以上、食後高血糖是正が心血管イベントを抑制する期待は高いのであるが、実際のところは十分に証明されておらず、低血糖を回避した血糖コントロールなど、工夫をしながらデータを蓄積して検討を続けることが必要である。私見としては、UKPDS80やEDIC studyで早期からの血糖コントロールが心血管イベントの抑制につながると報告されているにもかかわらず、食後高血糖をターゲットにした上述の試験では心血管イベントを抑制できなかった理由として、食後のみの高血糖のような軽症の状態での血糖値が心血管イベントに与える悪影響が、脂質や血圧などの他のリスクファクターに比べて影響が小さく、食後血糖値のみを穏やかに数年間改善させても十分な心血管イベントの抑制ができなかっただけなのではないかと推測している。そういった点では、早期から低血糖を予防しながら食後血糖値を抑制しつつ、全体的に血糖値がよくなるように厳格な血糖コントロールを行うことが大切なのではないかと考える。おわりに以上、本稿では食後高血糖が心血管イベント発症のリスクファクターであること、食後高血糖をターゲットとした血糖コントロールが心血管イベントの発症抑制につながるかもしれないことについて解説した。本稿が、本誌の主な読者である循環器専門医、脳血管、末梢血管疾患を担当される専門医の方々の糖尿病診療に役立ち、メタボリックシンドロームや糖尿病患者の心血管イベントの抑制に少しでも貢献すれば幸甚である。文献1）International Diabetes Federation Guideline Development G: Guideline for management of postmeal glucose in diabetes. 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坂口 一彦 氏神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科はじめに国際糖尿病連合のDiabetes Atlas第6版（2013年）1）によれば、世界の糖尿病患者数は3億8,200万人と推定され、そのうちの1億3,800万人が日本を含む西太平洋地区に存在するとされている。世界で糖尿病が理由で亡くなっている人が6秒に1人存在することになり、経済的損失は5,480億ドルにも達するとされている。患者数の増加は2035年には5億9,200万人に達すると予測され、人類にとっての脅威という表現も決して誇張ではない。糖尿病患者は心血管イベントを発生しやすい高リスク集団であることは以前より報告が多く、本邦においても1996年から国内の専門施設に通院する糖尿病患者2,033名を登録して開始されたJapan Diabetes Complications Study（JDCS）の9年次報告2）では、虚血性心疾患の発症率が9.6人/年（男性11.2人/年、女性7.9人/年）と著明に上昇し、脳血管疾患の7.6人/年（男性8.5人/年、女性6.6人/年）を上回っている。それでは、糖尿病患者の血糖をコントロールすることで心血管イベントの抑制につながるのだろうか？糖尿病は何のために治療するのか？という根源的な問題ともいえるこの点について、本稿ではこれまでのエビデンスに基づいて述べる。厳格な血糖コントロールとは何を意味するか？糖尿病の合併症のうち、網膜症・腎症・神経障害など細小血管合併症の発症は、平均血糖の上昇を意味するHbA1cとの間に強い関係があり、さらに1990年代〜2000年に行われたDCCT3）やUKPDS4）などの介入試験において、HbA1cを低下させることで発症・進展阻止が得られることが明らかとなった（図1）。一方で、虚血性心疾患に代表される大血管合併症の発症は、糖尿病患者の血圧や脂質への介入により抑制されることが確認できたが、HbA1cの低下と心血管イベント発症抑制との関連については、それら初期の介入試験では有意な関係を認めることができなかった。2000年代に入りACCORD5）、ADVANCE6）、VADT7）という3つの大規模臨床試験が相次いで発表された。いずれもHbA1cを十分に下げても主要心血管イベントの抑制効果を認めることができず、ACCORD試験に至ってはむしろ強化療法群で死亡率が上昇したという結果で多くの議論を呼ぶこととなった。図1　大規模臨床試験が明らかにした厳格な血糖コントロールがもたらすもの画像を拡大するこれらの試験が私たちに教えたことは、(1)HbA1cの低下は血糖の正常化と同義語ではない、すなわち低血糖を伴わず、血糖変動の小さい日々の血糖状態の結果としての質のよいHbA1cの改善が求められること、(2)年齢、罹病期間、合併症など背景要因を考慮せず一律な治療目標を設定することには問題があること、(3)罹病期間が長い患者に対する治療には限界があり、特に短期間での急速なHbA1cの低下は好ましくないこと、また治療開始の時期がその後の合併症や生命予後に大きく関わることから、糖尿病の発症早期からの治療介入が好ましいこと、などである。その結果、糖尿病の診療は下記のように変化が起きつつある。(1)低血糖の際に交感神経の活性化や凝固系亢進、炎症マーカーの亢進などを介して不整脈や虚血を誘発することが考えられ、低血糖に関する注意が従来以上に強調されることとなった。最近、経口糖尿病治療薬としてDPP-4阻害薬が登場し、現在本邦でも広く使用されているが、これは単独使用では低血糖を起こすことが基本的にはないためと思われる。(2)ADA/ EASDのガイドラインに患者中心アプローチの必要性があらためて記載され、患者ごとの治療目標を設定することが推奨されるようになった8）。(3)その後、厳格な血糖管理の影響は、特に大血管合併症や生命予後に関しては年余を経てからmetabolic memory効果9）やlegacy effect10）が現れることが初期の介入試験の延長試験の結果から明らかとなり、やはり早期からの治療介入の重要性が強調されることとなった。食後高血糖への介入の意義HbA1cがまだ上昇していない境界型のレベルから動脈硬化が進行し、心血管イベントを起こしやすいことはよく知られている。DECODE試験やDECODA試験、本邦におけるFunagata試験が示したことは、経口ブドウ糖負荷試験の空腹時血糖よりも負荷後2時間の血糖値のほうが総死亡や心血管イベントの発症とよく相関するという結果であった。食後高血糖が動脈硬化を促進するメカニズムとして、臍帯血管内皮細胞を正常糖濃度、持続的高濃度、24時間ごとに正常濃度・高濃度を繰り返すという3条件で培養した際、血糖変動を繰り返した細胞で最も多くのアポトーシスを認めたというin vitroの報告や、2型糖尿病患者における血糖変動指標であるMAGEと尿中の酸化ストレスマーカーが相関することなどから、食後高血糖は酸化ストレスや血管内皮障害を介し、大血管合併症につながりうると推測されている。国際糖尿病連合が発行している『食後血糖値の管理に関するガイドライン』では「食後高血糖は有害で、対策を講じる必要がある」とされている。それでは、食後高血糖に介入した臨床試験は期待どおりの結果であったであろうか？STOP-NIDDM試験（Study to prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus）11）IGT患者1,429名に対して、α-グルコシダーゼ阻害薬であるアカルボースで介入することで2型糖尿病の発症を予防することができるかどうかを1次エンドポイントにしたRCTである。試験期間は3.3年であった。その結果、糖尿病発症は有意に予防でき（ハザード比0.75、p=0.0015）、さらに2次エンドポイントの1つとして検証された心血管イベントの発症も有意に抑制されることが報告された（ハザード比0.51、p=0.03）。しかしアカルボース群は脱落者が比較的多く、得られた結果も1次エンドポイントではないことに注意したい。NAVIGATOR試験（The Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcome Research）12）IGT患者9,306名を対象として、血糖介入にはグリニド薬であるナテグリニドを、血圧介入にはARBであるバルサルタンを用いて、2×2のfactorialデザインで実施されたRCTである。1次エンドポイントは糖尿病の発症と心血管イベントの発症で、観察期間の中央値は5年間であった。結果としてナテグリニド群はプラセボ群に比し、糖尿病の発症（プラセボに対するハザード比1.07、p=0.05）、心血管イベントの発症（プラセボに対するハザード比0.94、p=0.43）といずれも予防効果を証明できなかった。本試験ではナテグリニド群において低血糖を増加させていたことや、投薬量が不足していた可能性などの問題が指摘されている。HEART2D試験（Hyperglycemia and Its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus）13）急性心筋梗塞後21日以内の2型糖尿病患者1,115名を対象に、超速効型インスリンを1日3回毎食前に使用して食後血糖を低下させた治療群と、基礎インスリンを使用して空腹時血糖を低下させた治療群を比較したRCTである。平均963日のフォローアップで、同様にHbA1cが低下し、日内の血糖パターンにも変化がついたにもかかわらず、主要心血管イベントの発症には両群で有意差がつかなかった。このように、食後の高血糖が有害であるということを示唆するデータやそれを裏づける基礎的データはあるものの、血糖変動を厳格に管理することで本当に糖尿病患者の心血管イベントが減るのかということに関しては、未だ明らかではないことがわかる。DPP-4阻害薬を使用した大規模臨床試験インクレチン関連薬の登場は、糖尿病治療にパラダイムシフトを起こしたとまでいわれ、低血糖や体重増加が少ないというメリットがあるうえに、日内の血糖変動も小さく、真の意味で厳格な血糖コントロールを目指せる薬剤と期待され広く臨床使用されるようになった。加えてインクレチン関連薬には、血糖コントロール改善効果以外に、臓器保護効果やβ細胞の保護効果を示唆するデータが培養細胞や動物実験において出されつつある。最近、DPP-4阻害薬を用い、心血管イベントを1次エンドポイントとした2つのRCTが発表されたので、次にこれらの試験について述べる。試験が行われた背景ロシグリタゾンは本邦では未発売のPPAR-γ活性化薬の1つである。血糖降下作用に加え、抗炎症作用・臓器保護作用などの報告が多く、大血管イベント抑制効果も期待されていたが、2007年にそれまでの臨床試験の結果を解析すると、逆に急性心筋梗塞が対照群に比べて1.43倍、心血管死亡が1.64倍増加しているという衝撃的な報告がなされた14）。2008年、アメリカ食品医薬品局（FDA）はこれらの報告を受け、新規の糖尿病治療薬については心血管イベントリスクの安全性を証明することを義務づけた。ここで述べる2つのRCTは、このFDAの要請に応えるべく行われた。したがって、プラセボ薬に比し、心血管イベントの発生が非劣性であることを1次エンドポイントとしてデザインされたRCTであり、実薬による介入が対照群に比し優れているかどうかを検証するこれまで述べてきた他の試験とは性質が異なる。EXAMINE試験（Examination of Cardiovascular Outcome with Alogliptin）15）（表1）急性冠動脈症候群を発症した2型糖尿病患者5,380名を、アログリプチン群とプラセボ群に無作為に割り付け、観察期間中央値18か月として、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の発症リスクを比較したものである。結果として、プラセボに対する非劣性は証明されたが（プラセボに対するハザード比0.96、p＜0.001 for noninferiority）、優越性は証明されなかった。表1　EXAMINE試験とSAVOR-TIMI 53試験の概略画像を拡大するSAVOR-TIMI53試験（Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus）16）（表1）心血管イベントの既往またはリスクを有する2型糖尿病患者16,492名を無作為にサキサグリプチン群とプラセボ群に割り付け、観察期間を中央値2.1年、主要評価項目を心血管死、心筋梗塞、脳卒中発症の複合エンドポイントとして比較したものである。結果として、プラセボに対する非劣性は証明されたが（プラセボに対するハザード比0.89、p＜0.001 for noninferiority）、優越性は証明されなかった（p＝0.99 for superiority）。本試験の対象は高リスクで罹病期間の長い中高年者であり、ACCORD試験の対象者に似ていることと介入期間の短さを考えると、介入終了時点でイベント発生の抑制効果が認められないことにそれほどの違和感はない。加えてACCORD試験ほど急速にHbA1cは下がっていない（むしろ介入終了時のプラセボとのHbA1cの差は全区間を通じて有意であったとはいえ、介入終了時点で7.7％ vs. 7.9％と極めて小さな差であった）、主要評価項目のイベントを増やすことがなかったという意味では所定の結果は得られたといえる。しかし、解析の中で次の点が明らかになった。単剤で使用される限り低血糖のリスクは少ないDPP-4阻害薬であるが、併用薬を含む本試験においてはサキサグリプチン群のほうが有意に低血糖が多かった。また2次複合エンドポイント（1次複合エンドポイントの項目に加えて狭心症・心不全・血行再建術による入院を含めたもの）も両群で有意差はつかなかったが、その中の1項目である心不全による入院は、サキサグリプチン群がプラセボ群に比してハザード比1.19（p＝0.007）と有意に増える結果となった。おわりにこのように、現時点では既述のように発症から比較的早い段階から介入することで、後年の心血管イベントや死亡を減らせることは証明されているものの、発症から年余を経た糖尿病患者に対する介入試験で、1次エンドポイントとしての心血管イベントを抑制することを証明した臨床試験は存在しない。DPP-4阻害薬を用いた2つの臨床試験は、優越性の証明が主目的ではなかったものの、心不全による入院の増加の可能性を示唆するものであった（IDF2013では、EXAMINE試験において心不全は増加傾向で、SAVOR-TIMI53試験とEXAMINE試験の2つの試験のメタ解析の結果でも有意に心不全が増えると報告された）。今後、DPP-4阻害薬を用いた大規模臨床試験の結果が明らかにされる予定であり（表2）、この点も興味が持たれる。表2　DPP-4阻害薬は糖尿病患者の予後を変えることができるか？現在進行中の心血管イベントを1次エンドポイントとした大規模臨床試験画像を拡大する文献1）http://www.idf.org/diabetesatlas2）曽根博仁. 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　ドイツ・ホジキン研究グループ（GHSG）によるHD10試験では、早期ホジキンリンパ腫（HL）のfavourable risk例の治療として、ABVD（ドキソルビシン＋ブレオマイシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン）レジメンを2サイクル施行後に総線量20Gyの放射線区域照射（IFRT）を行い、5年生存率（OS）が96.6％、5年無治療失敗（freedom from treatment failure：FFTF）率は91.2％と良好な成績が得られている。一方、HL患者の治療関連副作用は30年以上持続するとの報告があり、さらなる安全性の改善が求められている。そこで、GHSGは、ABVDからのブレオマイシンとダカルバジンの除外の可能性の検討を目的にHD13試験を行った。研究の詳細はLancet誌オンライン版2014年12月21日号に掲載された。治療強度減弱の非劣性を無作為化試験で検証　GHSG HD13試験は、HLの治療において、標準治療であるABVDレジメンの治療強度を減弱させても、有効性を低下させずに毒性や副作用の軽減が可能であるかを検証する非盲検無作為化非劣性試験（Deutsche Krebshilfe and Swiss State Secretariat for Education and Researchの助成による）。対象は、新規に診断されたStage I/IIの古典的ホジキンリンパ腫またはAnn Arbor Stage IB/IIA/IIBの結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫のfavourable risk例であった。　被験者は、ABVDを施行する群、ABVDからダカルバジンを除外したABV、ブレオマイシンを除外したAVD、2剤とも除外したAVを施行する群の4群に無作為に割り付けられた。いずれの治療群も、4週を1サイクルとして第1、15日に標準用量を投与し、2サイクルの治療が行われた。化学療法終了から4～6週後にIFRTを行った（総線量30Gy、1回1.8～2.0Gyを週5回）。主要評価項目はFFTFとした。　症例登録は2003年1月28日に開始されたが、AV群とABV群はイベント発生率が高かったため、それぞれ2005年9月30日、2006年2月10日に早期中止となり、ABVD群とAVD群は2009年9月30日まで登録を継続した。腫瘍コントロールを保持できず　ドイツ、チェコ共和国、スイス、オランダ、オーストリアの405施設から登録された1,502例が解析の対象となった。内訳は、ABVD群が566例、ABV群が198例、AVD群が571例、AV群は167例であった。全体の年齢中央値は39歳、男性が60％だった。　5年FFTF率は、ABVD群が93.1％、ABV群が81.4％、AVD群が89.2％、AV群は77.1％であった。ABVD群に比べ、ダカルバジンを含まない2つのレジメンのFFTF率は有意に低く、ABV群との5年群間差は−11.5％（95％信頼区間[CI]：－18.3～－4.7）で、ハザード比（HR）は2.06（95％CI：1.21～3.52）であり、AV群との5年群間差は－15.2％（－23.0～－7.4）、HRは2.57（1.51～4.40）であった。AVD群でもABVD群に対する非劣性は確認できず、5年群間差は－3.9％（－7.7～－0.1）、HRは1.50（1.00～2.26）だった。　完全寛解率は、ダカルバジンを含むABVD群が97.2％、AVD群は98.1％であり、ABV群の95.5％、AV群の88.6％よりも良好であった。また、5年無増悪生存率（PFS）も、ABVD群が93.5％、AVD群は89.6％であり、ABV群の82.1％、AV群の78.9％に比べて高かった。一方、5年OSはABVD群が97.6％、ABV群が94.1％、AVD群が97.6％、AV群は98.1％であり、各群間に差を認めなかった。　WHO Grade III/IVの有害事象の発現率は、ABVD群が33％であり、ABV群の28％、AVD群の26％、AV群の26％よりも高かった。最も頻度の高い有害事象は白血球減少であり、ブレオマイシンを含む群で高頻度にみられた。　著者は、「ABVDからダカルバジンやブレオマイシンを除外すると、腫瘍コントロールが低下する。この知見は、今後もABVD 2サイクル＋IFRTを標準治療として継続することを強く支持するもの」と結論し、「次なる課題は、予後予測マーカーとしてのPETの役割と、新たな標的治療薬の検討である」と指摘している。

　線維筋痛症は痛みのために日常生活に支障を来す慢性疾患である。最近、いくつかの脳領域でグルタミン酸濃度が上昇していることが明らかとなり、メマンチンなどのグルタミン酸受容体遮断薬が線維筋痛症に有効との説が浮上している。スペイン・サラゴサ大学のBarbara Olivan-Blazquez氏らは、予備的な無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を行い、メマンチンが線維筋痛症の疼痛を軽減し臨床的に有用であることを報告した。結果を踏まえて著者は、「今回の所見は、線維筋痛症治療のメマンチン有用性の予備的エビデンスを提供するものである」と述べ、多数例での長期にわたるさらなる研究が必要であるとまとめている。Pain誌2014年12月号（オンライン版2014年9月16日号）の掲載報告。　本研究には、プライマリケアで線維筋痛症と診断された63例が登録された。　メマンチンは1ヵ月の用量調整期の後、20mg/日を投与し、ベースライン、投与3ヵ月後および6ヵ月後に疼痛ならびに副次的項目（全般的機能、うつ、不安、QOLなど）について評価した。　主な結果は以下のとおり。・投与6ヵ月後において、プラセボ群と比較しメマンチン群では疼痛が有意に改善した（視覚アナログ尺度による評価でCohenのd＝1.43、血圧計による評価でd＝1.05）。・投与6ヵ月後において、不安を除く他の副次的評価項目も中等度～著明に改善した。・メマンチンによる絶対リスク低下は16.13％（95％信頼区間[CI]：2.0～32.6％）であり、治療必要数（NNT）は6.2（同：3～47）であった。・メマンチンの主な副作用は、めまい（8例）、頭痛（4例）で、忍容性は良好であった。

TNT試験：局所進行トリプルネガティブ乳がん（TNBC）またはBRCA1/2乳がんにおけるカルボプラチンとドセタキセルの効果を比較する第III相試験トリプルネガティブ乳がんで、転移性または再発局所進行乳がんにおいて、カルボプラチン6AUCを3週毎6サイクルまたはドセタキセル100mg/m2を3週毎6サイクル行う群に分けて治療を行い、PDになったらクロスオーバーする試験である（図1）。主要評価項目は3または6サイクルでのORR（CRとPR）、副次評価項目はPFS、OS、クロスオーバー後のORR、毒性である。各群188例（計376例）であり、大半が転移性、術後補助療法としてタキサン使用が約30％、肝転移または肺転移が約50％、再発までの期間は中央値2.1年であった。除外基準は12ヵ月以内に術後補助療法としてタキサンを使用、プラチナ製剤の治療歴、転移性乳がんの治療に対するアンスラサイクリン以外の使用である。サブグループ解析としてあらかじめ、BRCA1/2変異、basal-likeサブグループ（PAM50とIHC）、HRDのバイオマーカーの状況による比較を予定した。BRCA1/2変異はICR Genetics社とMyriad社で測定したが差はなく、BRCA1変異31例、BRCA2変異12例（計43例）であった。PAM50は、50遺伝子の発現をRT-PCR法とマイクロアレイの技術を使って評価し、乳がんのサブタイプを分類するものであり、luminal typeにおける再発リスクを予測するツールでもあるが、210例でサブタイプの評価がなされた。IHCはCK5/6とEGFRを使って中央評価された。HRD（Homologous recombination deficiency）スコアは、Myriad社で開発されたアッセイによりLOHの数を測定し、相同組換えの欠損を客観的に示すものであり、これが高値であることは、BRCA変異と関連している。治療のコンプライアンスとして85％以上の投与量で完遂できた割合は、両群とも72～73％であった。毒性は嘔気、嘔吐がカルボプラチンで多かった以外は、すべてドセタキセル群で高頻度であった（血小板減少については記載なし）。グレード3〜4に関しても同様であった。ドセタキセル群は途中から予防的G-CSFを用いるようにプロトコールの改訂が行われている。ORRはカルボプラチン群で31.4％、ドセタキセル群で35.6％と有意差は認められなかった。クロスオーバー（N=182）後もそれぞれ、22.8％、25.6％と有意差はなかった。PFS、OSも差はみられなかった。BRCA1/2の状況別にみてみると、変異のあった43例では、ORRがそれぞれ、68.0％、33.3％であり、絶対差が34.7％（95%CI：6.3～63.1、p=0.03）と有意差がみられたのに対し、変異のない273例では有意差はなく、むしろドセタキセルのほうでレスポンスが高い結果であった（28.1%対36.6%）（図2）。PFSは、カルボプラチン群で、BRCA1/2変異あり6.8ヵ月（95%CI：4.4～8.1）、BRCA変異1/2なし3.1ヵ月（95%CI：2.4～4.2）と倍以上の差があったが、タキソテール使用ではBRCA1/2変異の有無で差がみられなかった（4.8対4.6ヵ月）（図3）。HRDスコアはBRCA変異がある場合に高値を示す傾向があったが、HDRスコアの高値/低値で分けても、カルボプラチンとドセタキセルでORRに差はみられなかった。PAM50でサブタイプを評価したとき、basal-likeではカルボプラチンとドセタキセルでORRに差がなかったが、non basal-likeではカルボプラチンで16.7%であったのに対し、ドセタキセルで73.7%と大きな差がみられた。しかしIHCでbasalの評価をした場合には有意差は認められなかった。BRCA1/2変異を有するトリプルネガティブ乳がんにおけるカルボプラチンの効果は、過去の報告と合わせて見た場合ほぼ確定的と思われる。PrECOG 0105試験（第II相）ではカルボプラチンにゲムシタビンとイニパリブを加えた時のpCR率が、変異なしで33%、変異ありで47%、変異があるトリプルネガティブ乳がんで56％であった。ドイツのGeparSixto試験（第II相）の中で、トリプルネガティブ乳がんでアントラサイクリン/タキサンにカルボプラチンを上乗せしたpCR率は、乳がん・卵巣がん家族歴があったり、BRCA1/2変異があると、20％以上上昇することが示されていた（ASCO2014レポート：トリプルネガティブおよびBRCA変異とカルボプラチンの効果）。TBCRC009試験（第II相）では、転移性乳がんにおいてBRCA1/2変異がある場合のトリプルネガティブ乳がんでのプラチナ製剤の奏効率（PR+CR）が、BRCA1/2変異保有者で54.5%、非保有者で19.7%であった。今回の試験でもタキサンやゲムシタビン、PARP阻害剤を併用しなくても、BRCA1/2変異保有トリプルネガティブ乳がんにおけるカルボプラチン単独の効果が非常に高かったことから、使用価値がある薬剤と考えられる。術前後での使用については、まだ予後への影響が明確ではないものの、BRCA変異保有者では十分考慮されるべき薬剤であろう。【図1】図1を拡大する【図2】図2を拡大する【図3】図3を拡大する

　妊娠中に破傷風・弱毒化ジフテリア・無菌体百日咳3種混合ワクチン（Tdap）を接種しても、早産や在胎週数不当軽量児（SGA）、妊娠高血圧症の発生リスクは増大しないことが明らかにされた。一方で、絨毛羊膜炎リスクが、接種群で2割弱の増大が認められたという。米国・HealthPartners Institute for Education and ResearchのElyse O. Kharbanda氏らが、単胎生児を出産した12万超の女性について行った検討で明らかにした。米国では2011年、米国疾病管理予防センター（CDC）の予防接種の実施に関する諮問委員会（Advisory Committee on Immunization Practices）が、Tdap未接種の妊婦に対し、妊娠20週以降の同接種を勧告している。JAMA誌2014年11月12日号掲載の報告より。単胎生児出産した試験対象のうちTdap接種をした21％について分析　検討は、後ろ向き観察研究にて行われ、単胎児を妊娠し、2010年1月1日～2012年11月15日の間に生児出産した女性12万3,494人を対象とした。カリフォルニア州の2つのワクチン接種に関するデータベースを基に、妊娠中のTdap接種と、妊娠中または出生後の有害アウトカムとの関連を分析した。　対象者のうち、Tdap接種を受けたのは2万6,229人（21％）、受けなかったのは9万7,265人だった。早産発生率は6～8％、SGAは8％と両群で同等　結果、妊娠中のTdap接種は有害な出生アウトカムとの関連は認められなかった。早産発生率は接種群で6.3％に対し非接種群では7.8％（補正後相対リスク：1.03、95％信頼区間：0.97～1.09）、SGA（在胎週数相当の10パーセンタイル未満）の発生率はそれぞれ8.4％と8.3％だった（同：1.00、同：0.96～1.06）。　妊娠20週までのTdap接種でも、妊娠高血圧症の発症リスクを増大しなかった（同：1.09、同：0.99～1.20）。一方で、絨毛羊膜炎については、接種群が6.1％に対し非接種群が5.5％と、接種群で2割弱の増大が認められた（同：1.19、同：1.13～1.26）。

Q15新規抗凝固薬が3種類もあるのですが、同じでしょうか？ 異なるならどのような考え方で臨めばよいのでしょうか？私は、「同じではない。異なる」と思っています。※当該質問は2014年8月にいただいたものです。現在の状況とは異なりますのでご了承ください。添付文書をみても大きく異なるARBなどのように「クラス」といわれる薬物があります。小さな違いはあるにせよ、大きな違いがないからそのように呼ばれるのでしょう。新規抗凝固薬は「NOAC」と呼ばれるので、あたかもクラスのようです。しかし、それぞれの添付文書をみてみましょう。禁忌も異なれば、用法用量も異なれば、用量選択も異なれば、慎重投与対象や薬物相互作用も異なっています。各新規抗凝固薬を用いた大規模臨床試験の結果も異質性があるのですが、そんなことを考えなくても添付文書がこれらの薬物は明らかに大きく異なることを教えてくれています。大規模臨床試験の結果をつぶさにみても迷路にはまる異なるのであれば、どれがベストの薬かと考えたくなり、臨床効果を検討した大規模臨床試験の成績をみて、対照薬であるワルファリン群との優越性や非劣性に注目したくなります。私もそのような時期がありましたが、結局迷路にはまるだけでした。ワルファリン群というのが曲者で、それぞれの試験で微妙に目標となるPT-INRが異なったり、コントロールの質が異なったり･･･。ワルファリン群というと1つの群のようですが実に種々雑多なものの寄せ集めです。寄せ集めを標準として、間接的にNOAC同士を比較してもナンセンスでしょう。そもそも、ベストなNOACというものはないのですから･･･。重要なのは「価値観」と「薬物の強み」それ以来開き直りました。患者が何を望んでいるか、自分が患者に何をしてあげたいかから出発することにしました。それが価値観です。患者によって異なるはずですが、NOACを用いる際の価値観は、「脳梗塞をできるだけ少なくしたい」、「大出血をできるだけ少なくしたい」、「薬物アドヒアランスをできるだけ上げたい」、「患者が支払う窓口コストをできるだけ下げたい」の4つぐらいでしょう。そして、この4つをすべて満たす薬物はないのですから、どれが最も重要かという点で、患者と医師が価値観の共有をすべきだと思います。患者が「先生にお任せします」という場合は、自分が最も重要だと思うところを伝え共有してもらうのです。価値観が決まれば薬の選択は容易もちろん、患者の背景因子（たとえば腎機能）によって、使える薬が限定されてしまう場合がありますが、そのときはそれを使うしかありません。しかし、そのような限定条件がないのであれば･･･、価値観が薬物を決定してくれると思います。「脳梗塞をできるだけ少なく･･･」ダビガトラン　150 mg 1日2回「大出血をできるだけ少なく･･･」腎機能低下例ではアピキサバン（用量は添付文書に沿う）腎機能良好例では　ダビガトラン　110 mg1日2回「服薬アドヒアランスをできるだけ高く･･･」リバーロキサバン（用量は添付文書に沿う）「窓口コストをできるだけ低く･･･」ワルファリン異論や反論はもちろんあるでしょう。あくまでも、私はこう考え、こうしているということを紹介しました。そして、このように考えるようになってから、患者の価値観は実に人によってさまざまであるということも知りました。