本論文は何が新しいか？　2型糖尿病の心血管リスクを、予知因子を用いてリスクモデルを作成（derivation study）し、さらにその検証（validation study）を行うことで評価した。ニュージーランド（NZ）からの本研究は、国のデータベースにリンクして大規模であること、データの適切性、対象者の95％がプライマリケアに参加していること、新・旧コホートの2者の検証を比較して後者での過大評価を明らかにしたこと、などの点で世界に先駆けた研究である。本研究のような最新の2型糖尿病スクリーニング普及は、低リスク患者のリスク評価にとっても重要である。リスクモデル作成研究（derivation study）と検証研究（validation study）　実地医家にはあまり聞き慣れない研究手法かもしれない。糖尿病や虚血性心疾患などにおいてリスク予測のためCox回帰モデルからリスク計算をし、それを検証する2段階の統計手法。症状や徴候、あるいは診断的検査を組み合わせてこれらを点数化し、イベント発症の可能性に応じ患者を層別化して予測する。作業プロセスは、モデル作成（derivation）と、モデル検証（validation）の2つから成る。モデル作成のコホートを検証に用いた場合、内的妥当性が高いことは自明である。したがって、作成されたモデルは他のコホート患者群に当てはめて外的妥当性が正しいか否かを客観的に検証する必要がある。心血管疾患リスクの推定は、複数の因子（例：治療法の変遷、危険因子にはリスクが高いもの［肥満］と低いもの［喫煙］があることなど）によって過大評価あるいは過小評価される可能性がある。結果の概要1）リスクモデルの作成（derivation study）：2004～16年に行ったPREDICT試験を母体にしたPREDICT-1°糖尿病サブコホート試験（PREDICT-1°）において用いられたリスクの予測モデル因子は、年齢・性・人種・血圧・HbA1c・脂質・心血管疾患家族歴・心房細動の有無・ACR・eGFR・BMI・降圧薬や血糖降下薬使用、などである。これら糖尿病および腎機能関連の18の予測変数を有するCox回帰モデルから、5年心血管疾患リスクを推定した。2）リスクモデルの検証（validation study）：2004～16年にかけて施行されたPREDICT-1°におけるリスク方程式を、2000～06年に行われたNZ糖尿病コホート研究（NZDCS）におけるリスク方程式にて外的妥当性を検証した。PREDICT-1°は追跡期間中央値5.2年（IQR：3.3～7.4）で、登録した46,625例の中で4,114件の新規心血管疾患イベントが発生した。心血管疾患リスクの中央値は、女性で4.0％（IQR：2.3～6.8）、男性で7.1％（4.5～11.2）であった。これに対して外的検証で用いたNZDCSにおいては心血管疾患リスクが女性では3倍以上（リスク中央値14.2％、IQR：9.7～20.0）、男性では2倍以上（17.1％、4.5～20.0）と過大評価されていることが示された。このことから、最近行われたPREDICT-1°は、過去に行われたNZDCSよりも優れたリスク識別性を有することが検証された。また、この新しいPREDICT-1°のリスク方程式によってリスク評価を行わない場合、糖尿病の低リスク患者を（新たに開発された）血糖降下薬などで過剰診療する可能性なども示唆された。糖尿病の心血管リスクスクリーニングの世界事情　先進国においては、強化糖尿病のスクリーニングを受ける成人が増加している。このため、これらの先進国では糖尿病患者の疾病リスク予測は、より早期と考えられる患者群（低年齢・軽度の高血圧や脂質異常症）に移行しており、より多くの患者が症候性になるより早期に糖尿病と診断されるようになってきた。ちなみにNZでは、スクリーニング検査の推奨項目として空腹時血糖値を非空腹時HbA1cに置き換えることにより、対象者の糖尿病スクリーニング受診率を向上させる新たな国家戦略を立ち上げ、2001年に15％、2012年に50％、2016年には対象者の90％で糖尿病スクリーニング受診という目標を達成してきた。一方、アフリカ、東南アジア、西太平洋ではスクリーニングによる診断よりは臨床診断が主体となるため、心血管疾患リスクスコアを過大評価している可能性がある。本論文から学ぶこと　最新のPREDICT-1°においては、HbA1cによるスクリーニングが普及し、心血管疾患のリスクが低い無症状の糖尿病患者が多数確認された。これにより2型糖尿病において早期発見・早期治療が可能になる。また、心血管疾患リスク評価式は、時代の変遷に応じて現代の集団に更新する必要がある。私見であるが、糖尿病への早期介入推奨の潮流は、たとえばKDIGO 2020年の糖尿病腎症治療ガイドラインなどにすでに反映されている。このガイドラインでは、腎保護戦略のACE阻害薬、ARB、SGLT2阻害薬などの薬剤介入と平行して、自己血糖モニタリングや自己管理教育プログラムの重要性にも多くの紙面を割き言及している（Navaneethan SD, et al. Ann Intern Med. 2021;174:385-394. ）。　翻って、本邦での糖尿病スクリーニングによる心血管リスク予測の課題として、国家レベルでの医療データベースの充実化、健診環境のさらなる改善、そして本研究におけるPREDICT-1°に準じた新たな解析法の導入などが考えられよう。

　淡明細胞型腎細胞がん（RCC）に対する腎摘除手術後の術後療法としてのペムブロリズマブの単剤治療が、生存の延長に寄与するという発表が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、米国・Dana-Farber Cancer InstituteのToni K. Choueiri氏より発表された。　本試験（KEYNOTE-564）は、国際共同の無作為化二重盲検比較の第III相試験であり、今回が初めての中間解析結果報告である。・対象：腎摘除術を12週間以内に受け、再発リスク分類で中程度以上と判定された淡明細胞型RCC・試験群：ペムブロリズマブ200mg/日 3週間ごと最長1年間投与（Pembro群）・対照群：プラセボ 3週間ごと最長1年間投与（Pla群）・評価項目：［主要評価項目］主治医判定による無病生存期間（DFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性　主な結果は以下のとおり。・2017年6月～2019年9月に、994例（Pembro群：496例／Pla群：498例）が登録された。・リスクカテゴリー中等度～高度の症例（N0／M0／核異形度4のpT2またはpT3）が、約86%を占め、PD-L1発現は、CPSスコア1以上が74％～77%、1未満が23～25%であった。・観察期間中央値が24.1ヵ月時点（データカットオフ2020年12月）でのDFS中央値は両群ともに未到達で、Pembro群のPla群に対するハザード比（HR）は0.68、95％信頼区間（CI）は0.53～0.87、p＝0.0010と有意にPembro群で良好であった。・1年DFS率は、Pembro群85.7%、Pla群76.2%、2年DFS率は、Pembro群77.3%、Pla群68.1%で、両群のカプランマイヤー曲線は早期から離れる傾向を示していた。各サブグループでのDFS解析では、全体と齟齬のある因子は無かった。・OS中央値も両群未到達で、HRは0.54（95％CI：0.30～0.96）、p＝0.0164であったが事前設定のp値の有意水準は超えていなかった。1年OS率は、Pembro群98.6％、Pla群98.0%、2年OS率はおのおの96.6％と93.5％であり、今後の追跡が期待される結果であった。・安全性については既報と同様、全身倦怠感、甲状腺機能異常、皮膚障害などがPembro群で多く報告された。治療関連有害事象による投薬中止はPembro群で17.6％（中止中央値7サイクル）であったが、両群とも治療関連死はなかった。免疫関連有害事象でステロイド剤の投薬が必要となったのはPembro群で7.4%であった。　発表者は、「KEYNOTE-564は、RCCの術後療法として、臨床的に意味のあるDFSの延長を示した初めての試験であり、今後の新しい標準療法としての可能性を示した」と結んだ。

　前治療としてのTKIやプラチナ製剤に抵抗性となったEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、HER3を標的とした抗体薬物複合体（ADC）であるPatritumab-Deruxtecan（HER3-ADC）は、新規治療薬として有望であるとの発表が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、米国・Dana-Farber Cancer InstituteのPasi A. Janne氏よりなされた。 　HER3-ADCのNSCLCでの推奨用量は第I相試験で5.6mg/kgとされた。今回は第I相試験用量拡大パートの報告である。 ・対象：オシメルチニブを含むEGFR-TKIとプラチナ製剤の治療を受け抵抗性となったEGFR変異陽性NSCLC81例・介入：HER3-ADC 5.6mg/kg投与57例と3.2～6.4mg/kg投与24例（脳転移の有無は問わず）・評価項目：［有効性評価項目］全奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、奏効期間、奏効とHER3発現の関連など［安全性評価項目］全有害事象（TAE）、治療関連有害事象　有効性解析は57例を、安全性評価は81例を対象とした。 　主な結果は以下のとおり。 ・患者背景は、年齢中央値65歳、脳転移あり47%、前治療の中央値は4ライン（オシメルチニブの投与は86％、プラチナ製剤投与は91％、免疫チェックポイント阻害剤既治療は40％）であった。・観察期間中央値10.2ヵ月（データカットオフ：2020年9月）時点でのORRは39％（CR1例）で、DCRは72％であった。・PFS中央値は8.2ヵ月で、奏効期間中央値は6.9ヵ月であった。・脳転移あり症例のORRは32％、PFS中央値8.2ヵ月、脳転移なし症例のORRは41％、PFSは8.3ヵ月と、脳転移の有無とは関連がみられなかった。・抗腫瘍効果は、EGFR変異や他遺伝子の変異を問わず認められた。・HER3発現とORRの間には相関は認められなかった。・Grade3以上の全有害事象は、血小板減少、好中球減少、倦怠感、貧血などで、治療関連死は無かった。治療関連の間質性肺疾患は全症例のうち5％に発現したが、Grade4/5はなかった。 　発表者は「本剤は、臨床的に意味のある有効性を示しており、忍容性も確認された。他のNCSLCの治験も進行中である」と結んだ。

　ホルモン受容体陰性HER2陽性（HR-/HER2+）の乳がん患者に対する、トラスツズマブ＋ペルツズマブ±パクリタキセルによる術前療法の予後に関する有望な結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、ドイツ・West German Study Group（WSG）のNadia Harbeck氏から報告された。　このADAPT試験はWSGにより実施されたオープンラベルの第II相無作為化比較試験である。この試験のpCR率の結果は2017年に公表されており、今回はその生存に関する報告である。また、本試験と同じデザインでのHR-/HER2+集団に対するpCR率の良好な結果は2020年のESMOで公表されている。・対象：遠隔転移のないHR-/HER2+乳がん134例（5：2の割合で2群に割り付け）・試験群A：トラスツズマブ（初回8mg/kg、その後3週ごとに6mg/kg）＋ペルツズマブ（初回840mg、その後3週ごとに420mg）（TP群：92例）・試験群B：トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋パクリタキセル（80mg/m2を1回/週）（TPPtx群：42例）・評価項目：［主要評価項目］pCR率（乳房内の浸潤がんとリンパ節転移がない例［ypT0/is ypN0］におけるpCR率と、非浸潤がんも含めて完全に残存腫瘍のない例［ypT0 ypN0］におけるpCR率）［副次評価項目］無浸潤疾患生存期間（iDFS）、遠隔無再発生存期間（DDFS）、全生存期間（OS）、安全性、バイオマーカー検索など　3週間目にKi67値がベースライン比30％以上低下、もしくは浸潤がん細胞数が500個以下への減少が認められた症例などを早期奏効例とした。　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、50歳未満が33～41％（年齢中央値：52～54歳）、N0が54～62％、核異形度3が88.0％、HER2-IHC3+が86～91％、ベースラインのKi67値は50％であった。・既報のpCR率は、ypT0/is ypN0でTP群34.4％、TPPtx群90.5％であった。また、ypT0 ypN0ではTP群24.4％、TPPtx群78.6％であった。・iDFS率は、5年時点でTP群87%、TPPtx群98％、ハザード比[HR] 0.32（95％信頼区間[CI]：0.07～1.47）、p＝0.144であった。・OS率は、5年時点でTP群94％、TPPtx群98％（死亡は1名のみ）、HR 0.41（95％CI：0.05～3.55）、p＝0.422であった。・pCRが得られた症例（69例）と得られなかった症例（63例）でiDFSを比較した場合、pCR例は5年時iDFS率が98％、non-pCR例では82％、HRは0.14（95％CI：0.03～0.64）、p＝0.011であった。・TP群において、pCRが得られなかったIHC1+/2+およびFISH陽性例や、Basalタイプ、または早期奏効を得られなかった症例を、non-sensitive症例（31例）として、その他の症例とiDFSを比較した場合、5年時のiDFS率はnon-sensitive79％、その他93％、HRは1.99、p＝0.255であった。　演者のHarbeck氏は「化学療法の有無によらず、両群とも優れたpCR率と生存率を示した。また、抗体2剤のみによる術前治療は早期奏効が得られた場合に有望であり、今後はさらにIHC3+症例やBasalタイプ以外、RNAなどで選別した症例でも検討する必要がある」と述べた。

　利尿薬を含む3剤配合降圧薬に抵抗性を示す高血圧患者に対し、超音波腎デナベーションは、2ヵ月後の収縮期血圧低下に有効であることが示された。偽治療に比べ、収縮期血圧値は中央値5.8mmHg低下したという。フランス・パリ大学のMichel Azizi氏らが、米国・欧州50ヵ所以上の医療機関を通じて行った無作為化単盲検偽治療対照試験の結果を報告した。血管内腎デナベーションは、軽症～中等症高血圧患者の降圧に有効だが、真性の抵抗性高血圧患者の有効性は示されていなかった。結果を踏まえて著者は、「降圧効果と腎デナベーションの安全性が長期的に維持されるのならば、抵抗性高血圧患者にとって腎デナベーションは降圧薬に追加しうる治療法となる可能性がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2021年5月16日号掲載の報告。2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧値をITT解析で比較　研究グループは、米国28ヵ所、欧州25ヵ所の3次医療機関を通じて、利尿薬を含む3種以上の降圧薬を服用しながら、診察室血圧が140/90mmHg以上の18～75歳を対象に試験を行った。被験者は、試験開始後4週間は、Ca拮抗薬・ARB・サイアザイド系利尿薬の配合剤（投与量一定）の1日1回服用に切り替えた。　その後、日中自由行動下血圧が135/85mmHg以上の被験者を施設で層別化し1対1の割合で無作為に2群に分け、一方には超音波腎デナベーションを、もう一方には偽治療を行った。患者とアウトカム評価者は割り付けをマスクされ、規定した血圧値を超えた場合には、追加の降圧薬投与を可能とした。　主要エンドポイントは、ITT解析で評価した2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧値の変化だった。安全性もITT解析にて評価した。腎デナベーション群、2ヵ月後収縮期血圧値は8.0mmHg低下　2016年3月11日～2020年3月13日に、989例が試験に登録され、そのうち136例が無作為化を受けた。腎デナベーション群69例、偽治療群67例だった。　尿検査で確認した2ヵ月時点の配合剤の服用アドヒアランスは、腎デナベーション群82％（42/51例）、偽治療群82％（47/57例）と同等だった（p＝0.99）。　2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧値の変化は中央値で、腎デナベーション群－8.0mmHg（四分位範囲[IQR]：－16.4～0.0）、偽治療群－3.0mmHg（－10.3～1.8）と腎デナベーション群で有意な降圧が認められた（群間差中央値：－4.5mmHg［95％信頼区間[CI]：－8.5～－0.3］、補正後p＝0.022）。完全なデータが得られた被験者における群間差中央値は－5.8mmHg（－9.7～－1.6、補正後p＝0.0051）だった。　なお、安全性アウトカムについては、両群で差はみられなかった。

　亜鉛（Zn）は生体内に欠かせない必須微量元素で、血清濃度が低下することで成長や認知機能、代謝などさまざまな活動に障害をもたらす。実際、慢性腎臓病（CKD）患者では血清Zn濃度が低くなる傾向があることから、今回、川崎医科大学の徳山 敦之氏らが亜鉛欠乏症とCKD進行の関係性について調査を行った。その結果、亜鉛欠乏はCKD進行の危険因子であることが明らかになった。さらに、Zn濃度が低い患者において、観察期間中に亜鉛製剤を服用した患者のほうが主要評価項目のリスクが低かったとも結論付けた。PLoS One誌2021年5月11日号に掲載。　研究者らは2014年1月1日～2017年12月31日までの期間、当院の腎臓内科を受診した4,066例からZn濃度測定が行われていた577例を抽出。そのうち基準を満たす312例を亜鉛欠乏症診療ガイドラインに基づき、低Zn群（＜60μg/dL、n=160）と高Zn群（≥60μg/dL、n=152）の2群に割り付けた。観察期間は1年、主要評価項目を末期腎疾患（ESKD）または死亡と定義した。　主な結果は以下のとおり。・全体の平均Zn濃度は59.6μg/dL、eGFR中央値は20.3mL/min/1.73m2だった。・ベースライン時点で亜鉛製剤を服用していたのは全体で8例だった。・ベースライン時点のバイアス（年齢、性別、BMI、糖尿病や心血管疾患の有無、eGFR、CPR、血清アルブミン、ARB・ACE阻害薬の使用など）を傾向スコアマッチングで調整し、Cox比例ハザードモデルで解析した。・高Zn群と比較して、低Zn群ではネフローゼ症候群患者は多かったが、糖尿病、慢性肝疾患、腸疾患の患者数に差は見られなかった。・主要評価項目のESKDと死亡発生率は全体で100例（32.1％）発生し、低Zn群のほうが高Zn群より高かった（43.1％.vs 20.4％、p＜0.001）。・血清アルブミン濃度が低い患者では、主要評価項目のリスクは、高Zn群よりも低Zn群で3.31倍高かった。一方、血清アルブミン濃度が高い患者では、低Zn群と高Zn群の間で主要評価項目に差はみられなかった（p=0.52）。・競合するリスク分析によると、低Zn濃度がESKDに関連するものの、死亡には関連していないことを示した。さらに、傾向スコアマッチングでは、低Zn群は主要な結果でリスクが高いことが示された［調整済みハザード比：1.81（95％信頼区間：1.02、3.24）］。・血清のZn濃度とアルブミン濃度の間には交互作用がみられた（交互作用のp = 0.026）。

　COVID-19入院患者において、レニン-アンジオテンシン（RA）系阻害薬の継続有無による転帰の差はないことが、米国・ペンシルベニア大学のJordana B. Cohen氏によって明らかにされた。RA系阻害薬は、COVID-19入院患者でも安全に継続できるという。The Lancet. Respiratory Medicine誌2021年3月号の報告。　RA系阻害薬（ACE阻害薬またはARB）の服用は、COVID-19の重症度に影響を与える可能性が示唆されている。世界7ヵ国20の大規模な委託病院において、前向き無作為化非盲検試験REPLACE COVID試験（ClinicalTrials.gov：NCT04338009）を実施し、RA系阻害薬の継続と中止がCOVID-19入院患者の転帰に影響を与えるかどうか、検証した。　2020年3月31日～8月20日の期間、COVID-19で入院し、入院以前にRA系阻害薬を服用していた18歳以上の152例を登録し、RA系阻害薬による治療の継続群または中止群のいずれかにランダムに割り付けた（継続群75例、中止群77例）。主要評価項目は、4項目（死亡までの期間、人工呼吸器の持続時間、腎代替療法または昇圧剤療法の時間、および入院中の多臓器不全）のランク付けによる総合ランクスコア。intention-to-treat集団にて、1次分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・試験対象は、平均年齢62歳（SD12）、女性45％、平均BMI 33kg/m2（SD8）で、52％は糖尿病患者だった。・RA系阻害薬中止群と比較して、継続群は総合ランクスコアに影響を与えなかった（継続群：ランクスコア中央値73［IQR：40～110］、中止群：81［38～117］、β係数8［95％CI：－13～29］）。・中止群の77例中14例（18％）に対して、継続群の75例中16例（21％）が集中治療室での治療または侵襲的人工呼吸を必要とした。・中止群の77例中10例（13％）に対して、継続群の75例中11例（15％）が死亡した。・中止群の28例（36％）と継続群の29例（39％）に、少なくとも1件の有害事象（各治療群間における有害事象のカイ二乗検定 p＝0.77）があった。・フォローアップ中、2群間の血圧値、血清カリウム値、血清クレアチニン値に差は認められなかった。

　SGLT2阻害薬の活躍の場が拡大している。AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ）のSGLT2阻害剤ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が、進行リスクのある成人の慢性腎臓病（CKD）における適応承認を米国で取得した。適応症は、慢性腎臓病におけるeGFRの持続的低下、末期腎不全への進行、心血管死、および心不全入院のリスク低減。　ダパグリフロジンは、経口で1日1回投与の、ファーストインクラスの選択的SGLT2 阻害剤であり、心臓、腎臓、膵臓における基本的な関連性の解明に伴い、心臓・腎臓に及ぼす影響から、予防、そして臓器保護へと研究は進化している。　CKDは、腎機能の低下を伴う重篤な進行性の疾患で、世界で約8.4憶人の患者がいると推定されている。そして、その多くはまだ診断されていない状態である。CKDを発症する最も一般的な原因疾患は、糖尿病、高血圧、糸球体腎炎で、CKDは高い有病率や、心不全や若年死をもたらす心血管イベントリスクの増加に関与している。最終的に末期腎不全（ESKD）に進行すると血液透析や腎移植を必要とする状態となる。　アメリカ食品医薬品局（FDA）による今回の承認は、DAPA-CKD試験（第III相）の良好な結果に基づいており、また、本年の初めにFDAより付与された優先審査指定に続くもの。　DAPA-CKD試験は、2型糖尿病合併の有無に関わらず、CKDステージの2～4、かつ、アルブミン尿の増加が確認された4,304例を対象に、ダパグリフロジン10mg投与による有効性と安全性をプラセボと比較検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験。　第III相DAPA-CKD試験においてダパグリフロジンは、CKDステージ2～4、かつ、尿中アルブミン排泄の増加を認める患者を対象に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）もしくはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）による標準治療への併用で、腎機能の悪化、末期腎不全への進行、心血管死または腎不全による死亡のいずれかの発生による複合評価項目を、プラセボと比較し39％低下させた（p

　2型糖尿病の発症年齢が下がるほど、その後の認知症リスクは高くなることが示された。フランス・パリ大学のClaudio Barbiellini Amidei氏らが、英国の前向きコホート研究Whitehall II参加者を対象とした追跡期間中央値31.7年のデータを分析して明らかにした。2型糖尿病については若年発症者が増加する傾向がみられる。これまで2型糖尿病の若年での発症と血管合併症との関連は知られていたが、認知症との関連は不明であった。JAMA誌2021年4月27日号掲載の報告。糖尿病と認知症リスクの関連を30年以上追跡　研究グループは、糖尿病の発症年齢が下がるほど認知症発症との関連が強くなるかを住民ベースの試験で調べた。　Whitehall II（英国の公務員を対象に主に郵送調査を用いた大規模前向きコホート）に1985～88年に最初に登録された1万95例（男性67.3％、1985～88年に35～55歳）について、1991～93年、1997～99年、2002～04年、2007～09年、2012～13年および2015～16年に行われた臨床検査データを集め分析した。最終フォローアップは2019年3月31日であった。　2型糖尿病は、臨床検査による空腹時血糖値が126mg/dL以上と定義し、医師が2型糖尿病と診断し糖尿病治療薬が投与されたか、または1985～2019年の病院の記録に糖尿病とある場合とした。　主要評価項目は、電子健康記録で確認された認知症の発症とした。糖尿病の若年発症は認知症発症と有意に関連　被験者1万95例に関する追跡期間中央値31.7年の記録において、1,710例の糖尿病と639例の認知症が確認された。　70歳で非糖尿病であった被験者の認知症発症率は、1,000人年当たり8.9だった。70歳で直近5年以内に糖尿病を発症した被験者の認知症発症率は、1,000人年当たり10.0、6～10年前の糖尿病発症者については同13.0、10年以上前発症者の場合は18.3だった。　多変数調整解析において、70歳で非糖尿病被験者と比較して、10年以上前に糖尿病を発症した被験者の認知症発症に関するハザード比（HR）は2.12（95％信頼区間[CI]：1.50～3.00）、6～10年前発症者は同1.49（0.95～2.32）、5年以内発症者は同1.11（0.70～1.76）だった。線形傾向検定において、2型糖尿病の発症年齢と認知症には段階的な関連性があることが示された（p＜0.001）。　また、社会人口学的要因、健康行動、および健康関連測定値を調整した解析において、70歳被験者では、2型糖尿病の発症年齢が5歳ずつ低下するごとの認知症発症のHRは1.24（95％CI、1.06～1.46）であり、有意な関連が示された。

　イタリア・東ピエモンテ大学のLorenza Scotti氏らは、すべてのRAAS系阻害薬（ARB、ACE阻害薬）と認知症発症（任意の認知症、アルツハイマー病、血管性認知症）との関連を調査するため、メタ解析を実施した。Pharmacological Research誌2021年4月号の報告。　MEDLINEをシステマティックに検索し、2020年9月30日までに公表された観察研究の特定を行い、RAAS系阻害薬と認知症リスクとの関連を評価した。ARB、ACE阻害薬と他の降圧薬（対照群）による認知症発症リスクを調査または関連性の推定値と相対的な変動性を測定した研究を抽出した。研究数および研究間の不均一性に応じて、DerSimonian and Laird法またはHartung Knapp Sidik Jonkman法に従い、ランダム効果プール相対リスク（pRR）および95％信頼区間（CI）を算出した。同一研究からの関連推定値の相関を考慮し、線形混合メタ回帰モデルを用いて検討した。　主な結果は以下のとおり。・15研究をメタ解析に含めた。・ACE阻害薬ではなくARBの使用により、認知症（pRR：0.78、95％CIMM：0.70～0.87）およびアルツハイマー病（pRR：0.73、95％CIMM：0.60～0.90）リスクの有意な低下が認められた。・ARBは、ACE阻害薬と比較し、認知症リスクの14％低減が認められた（pRR：0.86、95％CIDL：0.79～0.94）。　著者らは「ACE阻害薬ではなくARB使用による認知症リスク低下が示唆された。認知症予防効果に対するARBとACE阻害薬の違いは、独立した受容体経路に対する拮抗作用のプロファイルまたはアミロイド代謝に対する異なる影響による可能性がある」としている。

　今から20年ほど前に「低インスリンダイエット」なるものが世間で流行した。筆者も糖尿病の食事療法との関係で何冊か本を読んだ記憶がある。「低インスリンダイエット」は米国で流行したダイエット本「Sugar Busters!」（邦訳：「シュガーバスター」1999年、講談社）がわが国でアレンジされたもののようであるが、そこで初めてグリセミック指数（glycemic index：GI）について知った。GIの概念を提唱したのはカナダ・トロント大学のJenkinsであるが、本論文の筆頭著者を見て少々驚いた。JenkinsがGIに関する最初の論文を報告したのが今から40年前の1981年であるから、はじめは別人かと思ったが、David J.A. Jenkins, Torontoとあるので間違いなく本人である。40年以上にわたって1つのテーマに専心して研究を続けられるところが、やはり欧米の学問の層の厚さである。　GIは、簡単に言えば、「炭水化物を含有する食品摂取後の血中グルコース値の上昇のしやすさ」の指標である。基準食品としてはJenkinsの最初の論文では白パン（white bread）50gが用いられたが、最近ではグルコース50gが用いられることが多い。すなわちGI＝試験食品50g摂取後2時間における血糖値上昇曲線下面積/グルコース50g摂取後2時間における血糖値上昇曲線下面積×100となる。いろいろな食品のGI値が知りたい場合にはシドニー大学のサイト「Sydney University Glycemic Index Research Service」が有用である。GI値は食品の調理法や同時に摂取する他の食品の影響を受けるので、細かいGI値を覚える必要はない。一般的に食物繊維の多い食品、精製していない食品、たとえば豆類や全粒穀物は低GI食品であり、逆に白米、うどんやパンなどの精製された穀物や砂糖入り飲料水などは高GI食品に分類される。　これまでに、全粒穀物や食物繊維を多く含む低GI食品を摂取することが糖尿病の発症予防および治療に有用であることが報告されている1）。一方で、低GI食品が心血管疾患の予防に有用か否かはコンセンサスが得られていない。さらにGIと疾患との関連を研究した報告はほとんどが先進欧米諸国からの報告であり、開発途上国からはほとんどない。そこで著者らはGIと心血管疾患との関連を、多くの開発途上国を含んだ国際前向きコホート試験「Prospective Urban Rural Epidemiology（PURE）」において検討した。　炭水化物食品はGI値により7群に分類され、各群のGI値はそれぞれ豆類（legumes）42、豆類を除いたでんぷん質食品（nonlegume starchy foods）93、非でんぷん野菜（non-starchy vegetables）54、果物（fruits）69、果実飲料（fruit juice）68、乳製品（dairy）38、砂糖入り飲料（sugar-sweetened beverages）87、とした。結果は、高GI値群において複合心血管イベント（HR：1.25、95％CI：1.15～1.37）、心血管死（HR：1.25、95％CI：1.05～1.49）が有意に増加していた。一方で、炭水化物の量を反映するglycemic load GL（炭水化物量g×GI/100）と複合心血管イベント（HR：1.07、95％CI：0.98～1.18）、心血管死（HR：1.16、95％CI：0.95～1.42）との間には有意な関連を認めなかった。　本論文の結果によれば、心血管疾患予防を目的とする場合には低炭水化物食（low-carbohydrate diet）ではなく低GI食を推奨するのが良さそうである。しかし低GI食に含まれる食品の多くは、心血管疾患予防に有効とされる地中海食（Mediterranean diet）と重複するものが多い。低GI食による食後高血糖の抑制が心血管イベント減少につながった、と即断するには注意が必要だろう。全粒穀物、豆類、非でんぷん野菜などの低GI食品を日常の食事に積極的に取り入れたバランスの良い食事が最も健康的である、とのきわめて常識的な結果といえよう。

　StageIIIの大腸がん患者において、標準的な術後化学療法FOLFOXに、3年間のCOX-2阻害薬セレコキシブを追加してもプラセボとの比較において、無病生存（DFS）期間の改善について有意差は示されなかった。米国・Dana-Farber/Partners CancerCareのJeffrey A. Meyerhardt氏らが2,526例の患者を対象に行った無作為化試験「CALGB/SWOG 80702試験」の結果を報告した。これまでにアスピリンやCOX-2阻害薬は、大腸ポリープ・がんのリスク低下と関連していることが観察研究や無作為化試験で示されているが、転移のない大腸がんの治療におけるセレコキシブの効果は明らかになっていなかった。JAMA誌2021年4月6日号掲載の報告。FOLFOX 3ヵ月または6ヵ月に、セレコキシブvs.プラセボ追加　CALGB/SWOG（Cancer and Leukemia Group B（Alliance）/Southwest Oncology Group）80702は、米国およびカナダの654の地域・大学医療センターを通じ2×2要因デザイン法を用いて行われた第III相試験で、StageIII大腸がん患者の術後化学療法FOLFOX（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）へのセレコキシブ追加がDFSを改善するかどうかを検討した。　2010年6月～2015年11月に計2,526例のStageIII大腸がん患者が登録され、2020年8月10日までフォローアップを受けた。　被験者は、術後化学療法としてFOLFOX（2週ごと）を3ヵ月または6ヵ月に加えて、セレコキシブ（400mgを1日1回経口、1,263例）またはプラセボ（1,261例）の投与を受けるよう無作為に割り付けられた。　主要評価項目はDFSで、無作為化から再発または全死因死亡で評価した。副次評価項目は、全生存（OS）、有害事象、心血管特異的イベントなどであった。3年DFS率、5年OS率に有意差なし、　無作為化を受けた2,526例は、平均年齢61.0（SD 11）歳、女性1,134例（44.9％）で、2,524例が主要解析に包含された。アドヒアランス（セレコキシブまたはプラセボを2.75年超投与、もしくは再発、死亡、容認できない有害事象の発現まで治療を継続と定義）は、セレコキシブ追加群70.8％、プラセボ群69.9％であった。　追跡期間中央値6年間で再発または死亡は、セレコキシブ追加群337例、プラセボ群363例であった。3年DFS率は、セレコキシブ追加群76.3％、プラセボ群73.4％で有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.89、95％信頼区間[CI]：0.76～1.03、p＝0.12）。また、DFSへのセレコキシブの治療効果は、FOLFOXの割り付け投与期間にかかわらず同等であった（相互作用のp＝0.61）。　5年OS率は、セレコキシブ追加群84.3％、プラセボ群81.6％であった（死亡に関するHR：0.86、95％CI：0.72～1.04、p＝0.13）。　FOLFOX投与期間中の高血圧症（あらゆる重症度）の発症率は、セレコキシブ追加群14.6％、プラセボ群10.9％であり（p＝0.01）、FOLFOX投与後にクレアチニン値がグレード2以上上昇したのは、セレコキシブ追加群1.7％、プラセボ群0.5％であった（p＝0.01）。

1 疾患概要■ 概念・定義腎性尿崩症（Nephrogenic Diabetes Insipidus：NDI）は、腎尿細管におけるAVP（Arginine Vasopressin）の作用不足のために尿濃縮障害を呈し、そのために多尿（尿の過剰産生）と多飲（過度の口渇）を呈する疾患群である。NDIは、成因により先天性と二次性に分けられる。先天性NDIは、AVPのV2受容体やAVP依存性水チャンネルのアクアポリン-2の遺伝子異常などにより発症する。二次性NDIは、低カリウム血症、高カルシウム血症、腎泌尿器疾患、薬剤（炭酸リチウムほか）、アミロイドーシスなどに伴って発症する。先天性NDIは難病指定を受けている。本稿では主に先天性NDIについて述べる。■ 疫学わが国の関連学会会員を対象とした全国規模の腎性尿崩症の頻度調査（2009～2010年）では、173例のNDIが確認され、そのうち15例はリチウム製剤に起因する二次性NDIであった1）。■ 病因と分類NDIの原因は、先天性と二次性に大別されるが、二次性はさらに、薬剤性、腎泌尿器疾患によるもの、その他、などに区分される（表12））。表1　腎性尿崩症の原因2）1.先天性1）X連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）性 AVPR22）常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）性 AQP23）常染色体顕性遺伝（優性遺伝）性 AQP24）その他2.電解質異常1）高カルシウム血症2）低カリウム血症3.薬剤性リチウム、デメクロサイクリン、アンホテリシン B、アミノグリコシド系薬剤、メトキシフルレンなど4.腎泌尿器疾患1）慢性腎不全2）逆流性腎症、間質性腎炎3）異形成腎、髄質嚢胞性腎疾患、ネフロン癆4）ファンコニー症候群（シスチン蓄積症、他）、バーター症候群5）尿路閉塞5.その他1）サルコイドーシス2）アミロイドーシス3）シェーグレン症候群4）鎌状赤血球症5）浸透圧利尿（糖、マンニトール、ナトリウム）6）ACEI/ARB fetopathy**は著者改変1）AVPによる集合管における尿濃縮の機序V2受容体は7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体で、腎集合管主細胞の血管膜側細胞膜に発現している。AVPがV2受容体に結合するとGタンパクとアデニル酸シクラーゼの活性化を生じ、cAMPが産生される。cAMPはプロテインキナーゼA（PKA）を介して、輸送小胞膜上にホモ4量体で水チャンネルを形成しているアクアポリン-2をリン酸化する。リン酸化されたアクアポリン-2を載せた小胞は管腔側細胞膜へ移動し、エクソサイトーシスにより細胞膜と融合することで管腔と主細胞間に水チャンネルが開通する。主細胞の血管側細胞膜上でアクアポリン-3、4により恒常的に開通している水チャンネルの作用と併せて、管腔側から血管側へ水が再吸収されて尿が濃縮される（図）。図　腎尿細管主細胞におけるV2受容体とアクアポリンによる水の再吸収(著者作成)画像を拡大する2）先天性NDI（a）遺伝形式と発症機序先天性NDIの90％以上はX連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）である。約9％の患者は常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）であり、1％は常染色体顕性遺伝（優性遺伝）である。X連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）NDIの95％にはAVPのV2受容体遺伝子AVPR2に病的バリアントを認め、常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）NDIの約95％にはアクアポリン-2遺伝子AQP2に病的バリアントを認める。軽症または部分型の先天性NDIは、AVPR2遺伝子異常に報告されることが多いが、顕性遺伝（優性遺伝）形式をとるAQP2遺伝子異常によるものも報告されている。（b）AVPR2の遺伝子異常AVPのV2受容体遺伝子AVPR2はヒトではX染色体上に位置していて、3つのエクソンからなる。この遺伝子の病的バリアントによるNDIの発症は、男性100万人に4人程度の発症率で認められている。報告されている200種以上のバリアントには特定の集積部位は認められない。機能解析がなされているミスセンス例の多くは、misfoldingによるtrafficking障害によりバリアントタンパクが膜に到達できないことによる。バリアントの種類によっては、部分的にAVP作用が保たれる例も存在する。2012年の厚生労働省研究班の全国調査では、遺伝子解析が実施された62例のうち、AVPR2異常が43例を占めた1）。（c）AQP2の遺伝子異常アクアポリン-2の遺伝子AQP2はヒトでは12q13に位置し、4つのエクソンよりなる。常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）形式と常染色体顕性遺伝（優性遺伝）形式の双方が報告されている。2012年の厚生労働省研究班の全国調査では、遺伝子解析が実施された62例のうち、AQP2異常が5例を占めた1）。（d）ACEI/ARB fetopathy遺伝性ではないが先天性NDIが、妊娠中に降圧薬ACEI/ARBを内服した母体から出生した児に発生することが報告されている3）。薬剤による影響がその原因であるので二次性でもある。3）二次性 NDI以下の原疾患・原因により引き起こされるNDIであり、主に、年長児や成人に発症する。（a）腎泌尿器疾患慢性腎不全、間質性腎炎、慢性尿路閉塞などの腎尿細管機能低下を招来する腎泌尿器疾患は尿濃縮力を低下させ、NDIを呈する。（b）電解質異常高カルシウム血症，低カリウム血症に伴う尿濃縮障害によるNDIが知られている。（c）薬剤性 NDI躁状態治療薬（炭酸リチウム）、抗リウマチ薬（ロベンザリット二ナトリウム）、抗 HIV 薬（フマル酸テノホビルジソプロキシル）、抗菌薬（イミペネム・シラスタチンナトリウム、アムホテリシン、塩酸デメクロサイクリン）、抗ウイルス薬（ホスカルネットナトリウム水和物）などによるNDIが知られている。リチウムについては、glycogen synthase kinase 3（GSK3）を抑制することにより、AVP感受性アデニル酸シクラーゼ活性が低下して細胞内cAMP産生が低下し、AVP作用が減弱するとされている。（d）その他頻度は低いがアミロイドーシス，サルコイドーシスなどの全身疾患もNDIの原因となる。■ 症状多尿が共通した症状であるが、患者の年齢により徴候が異なる。先天性NDIの徴候を述べる。（1）胎児期：母体の羊水過多。（2）新生児期：生後数日頃から、原因不明の発熱およびけいれんを来す。高浸透圧血症、高ナトリウム血症を呈す。（3）幼児期～成人：多尿（3～20L/日、乳幼児では体表面積あたりの尿量が2,500mL/m2以上）とそれに伴う多飲を呈す。軽症例では、心因性多飲として経過観察されていたり、多尿に気付かれず夜尿のみを訴えることもある。体重増加不良、便秘を呈すこともある。■ 予後1）中枢神経系口渇に対して自らの意思で飲水できない新生児、乳幼児や意識障害を伴う例では、特に診断前には高張性脱水（高ナトリウム血症）を来し、中枢神経系の不可逆的な障害を残すことが多い。新生児では初発症状が高ナトリウム血症による痙攣のこともある。2012年の厚生労働省研究班による全国調査では、先天性NDIの約1割に精神発達遅滞を認めた。乳幼児期を過ぎれば自律的に水分摂取が可能となるので、意識障害時を除いて高張性脱水による中枢神経合併症を生じることはないとされる。2）腎泌尿器系現在のところ、NDIの多尿を適切に改善させる治療法がないので、長期間の多尿による腎泌尿器系の合併症が約半数の患者にみられる。水尿管を含む水腎症、膀胱尿管逆流症の併発により腎機能低下を招来する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）先天性腎性尿崩症の診断基準は、主要症状である多尿、検査所見として尿浸透圧の低値とAVPへの無反応/反応低下、鑑別診断と遺伝学的検査よりなっている（表24））。これには軽症または部分型NDIを診断するための重症度分類も含まれている1）。先天性NDIの診断年齢は、1歳未満が半数以上を占めているが、1～4歳で診断される例も1～2割を占める。表2　先天性腎性尿崩症の診断基準4）と重症度分類1）画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）多尿に見合う適切な量の水分摂取、腎への溶質負荷を軽減するための塩分・蛋白質の摂取制限、サイアザイド系利尿薬や非ステロイド系抗炎症薬の投与が行われる。小児期には、まず塩分制限を行い、効果が不十分な場合に蛋白制限を追加するが、成長障害に十分な注意を払わなければならない。サイアザイド系利尿薬（ヒドロクロロサイアザイドで2～4 mg/kg/日）は、利尿により生じる軽度の体液量減少がレニン・アルドステロン・アンギオテンシン系や交感神経系を賦活して近位尿細管におけるNaと水の再吸収を促進することで、結果的にAVPの作用部位である集合管への水・電解質の負荷を軽減し、逆説的に尿量減少効果を呈すると考えられている。サイアザイド系利尿薬の投与により、尿量は、1/2～1/3程度に減少する。効果が不十分な場合、AVPR2遺伝子異常によるNDIではインドメタシンや選択的COX-2 阻害薬が有効とされるが、近年、長期の選択的COX-2阻害剤投与が心臓の副作用を招くことが明らかにされた。部分的NDIではAVPへの反応性が残存しているので、高容量のDDAVPとサイアザイドの併用による治療が可能な場合がある。4 今後の展望AVPR2バリアントやAQP2バリアントでは、タンパクの細胞質移送が障害されていることが明らかになっているので、種々の薬剤のシャペロン作用により、バリアント蛋白の細胞質内での滞留を解除する試みがなされているが、実用には至っていない5）。5 主たる診療科新生児科、小児科、内科、泌尿器科、腎臓内科、神経内科、神経小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　先天性腎性尿崩症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報腎性尿崩症 友の会（患者とその家族および支援者の会）1）腎性尿崩症の実態把握と診断・治療指針作成に関する研究（研究代表者 神崎 晋）. 平成21～23年度総合研究報告書. 2012．2）根東義明. 日腎会誌. 2011;53:177-180.3）Miura K,et al. Pediatric Nephrology.2009;24:1235–1238.4）先天性腎性尿崩症.難病医学研究財団 難病情報センター.（2021年3月1日閲覧）5）Bernier V, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17:232-243.公開履歴初回2021年04月13日

　3月26～28日に開催された第85回日本循環器学会学術集会のガイドライン関連セッションにおいて、筒井 裕之氏（九州大学循環器内科学 教授）が「2021年JCS/JHFSガイドラインフォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療」を発表した。本講ではHFrEF治療に対する新規薬物の位置付けに焦点が当てられた。慢性心不全の薬物治療、アルゴリズムと保険適用薬３つに注目　今回のアップデート版は2017年改訂版を踏襲している。まず、筒井氏はアルゴリズムの仕様の変更点について説明。前回の治療アルゴリズムでは、薬物治療と非薬物治療を明確に分けず疾患管理や急性増悪時の対応が不十分であった。これを踏まえ、「薬物治療と非薬物治療を明確に分け、薬物治療から非薬物治療へ移行する際に薬物治療が十分に行われていたかどうかを確認する。疾患管理はすべての心不全患者に必要なため、緩和ケアを含め位置付けを一番下部から上部へ変更し、急性増悪した際には急性心不全のアルゴリズムに移行することを追記した」と話した。　薬物治療の内容で見逃せないのは、新しく保険適用となったHFrEFに対する治療薬のHCNチャネル遮断薬イバブラジン、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）サクビトリル・バルサルタン、SGLT阻害薬ダパグリフロジンの3つである。ANRI、海外と国内で選択優先度が異なる　まず、特筆すべきは昨年発売されたサクビトリル・バルサルタンで、PARADIGM-HF試験と国内で実施されたPARALLEL-HF試験の結果に基づき慢性心不全治療薬として承認された。この薬剤の追加が反映されているのは心不全ステージCのHFrEF（LVEF＜40％）とHFmrEF（40≦LVEF＜50％）の場合。HFrEFでは基本薬（ACE阻害薬/ARB＋β遮断薬＋MRAから次のステップとしてACE阻害薬/ARBをARNIへ切り替え＋SGLT2阻害薬）と追加薬の2本立てに変更、注釈には“ACE阻害薬/ARB未使用で入院例への導入も考慮（ただし、保険適用外）”の旨が記載された。その理由として、「2019年NEJM誌で発表されたPIONEER-HF試験において、ACE阻害薬/ARBによる前治療がない患者を53％含むHFrEF入院患者に対するNT-proBNPの減少効果が示されたから。また、ACCコンセンサス2021UpdateではARNIの使用を優先し、ACE阻害薬/ARBはARNIが禁忌、不耐性などの患者でのみ考慮されるべきと記載されている。ただし、日本では保険適用の点を考慮して注釈に留めた」と説明した。　さらに、HFmrEFでの可能性については、わが国の患者も含まれているPARAGON-HF試験やPARADIGM-HF試験から示唆、追加された。これらのARNIの推奨やエビデンスレベルについてはアルゴリズムとは別の表で推奨クラスIに位置付けられ、一方のHFpEFへの投与は「推奨してもよい」IIbとなった。基本薬のSGLT2阻害薬、追加薬のイバブラジン　SGLT2阻害薬はDAPA-HF試験やその日本人サブグループ解析によって心不全への適用が認められた。また、EMPEROR-reduced試験での報告を受け、基本薬の位置付けでダパグリフロジンとエンパグリフロジンが認められた。だたし、エンパグリフロジンは国内では保険適用外である。　HFrEFの追加薬として記載されたイバブラジンは、同氏らが行ったJ-SHIFT試験でも安静時心拍数が有意に減少し、「イバブラジン群の主要評価項目のハザード比は0.67（33％のリスク低減）で、SHIFT試験と同様の有効性が示された」と今回の追加理由が解説された。非薬物療法のMitraClip（R）やカテーテルアブレーションの位置付け　経皮的僧帽弁接合不全修復術におけるMitraClip（R）の推奨については、2次性（機能性）僧帽弁閉鎖不全に対するエビデンスであるMITRA-FR試験とCOAPT試験の結果を反映している。これについて「両者の予後に対する効果には相違があったものの、COAPT試験のなかでHFrEFの心不全による入院や死亡が抑制されたことを反映し、推奨クラスをIIa、エビデンスレベルをBとした。一方で、器質性の場合は手術のエビデンスが確立しているため推奨クラスが異なる」と説明した。　カテーテルアブレーションについては、CASTLE-AF試験やCABANA試験を踏まえ、推奨レベルがIIbからIIaへ、エビデンスレベルがCからBへと上げられた。　このほか、今後期待される薬剤として記載されているvericiguat（sGC刺激薬）やomecamtiv mecarbil （心筋ミオシン活性化薬）の現状について説明し、「今後、正式な改訂版が公表される際に位置付けられる。EFによる分類なども改訂されているので本編をぜひご覧いただきたい」と締めくくった。＜フォーカスアップデート版に盛り込まれた主な改訂点＞1.総論：LVEFによるあらたな分類の提唱とHFmrEF、HFrecEFに関する記載の変更2.心不全治療の基本方針：心不全治療アルゴリズムの改訂3.薬物治療：Ifチャネル阻害薬（HCNチャネル遮断薬）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）、SGLT2阻害薬の項目の改訂、わが国における治験（J-SHIFT試験、PARALLEL-HF試験）をふまえた記載の追加4.非薬物治療：経皮的僧帽弁接合不全修復システムの記載の改訂5.併存症：心房細動 CASTLE-AF試験とCABANA試験をふまえた記載の改訂6.併存症：糖尿病 DAPA-HF試験、EMPEROR-Reduced試験等をふまえた記載の改訂7.手術療法：TAVIの低リスク試験 PARTER3試験、EVOLUT試験をふまえた記載の改訂、IMPELLA（R）の記載の改訂8.疾患管理：心不全療養指導士の記載の追加9.緩和ケア：緩和ケア診療加算の記載の追加10.今後期待される治療：vericiguat、omecamtiv mecarbilの記載改訂

　標準的な心血管リスク因子（SMuRFs：高血圧、糖尿病、高コレステロール血症、喫煙）のないST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者は、少なくとも1つのSMuRFsを有する患者と比較して全死因死亡のリスクが有意に高く、とくに女性で顕著である。オーストラリア・Royal North Shore HospitalのGemma A. Figtree氏らが、スウェーデンの心疾患登録研究であるSWEDEHEART研究を用いた後ろ向き解析結果を報告した。心血管疾患の予防戦略はSMuRFsを標的とすることが重要であるが、SMuRFsのない心筋梗塞はまれではなく、SMuRFsを有していない患者の転帰についてはよく知られていなかった。著者は、「早期死亡リスクの上昇は、ガイドラインで示された治療を追加することで弱まる。今回得られた所見は、ベースラインでのリスク因子や性別にかかわらず、心筋梗塞発症直後のエビデンスに基づいた薬物療法の必要性を強調するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年3月9日号掲載の報告。STEMI患者約6万2千例を対象にSMuRFsの有無別で死亡率を解析　研究グループはSWEDEHEART研究のデータを用い、SMuRFsの有無にかかわらずSTEMI成人患者の臨床特性と転帰について、全体および性別ごとに解析した。冠動脈疾患の既往歴がある患者は除外された。　主要評価項目は、STEMI発症後30日以内の全死因死亡、副次評価項目は30日以内の心血管死、心不全および心筋梗塞であった。各評価項目は、退院まで、ならびに12年間の追跡終了時まで調査。多変量ロジスティック回帰モデルを用いて院内死亡率を比較し、Cox比例ハザードモデルおよびカプランマイヤー法により長期転帰を比較した。　解析対象は、2005年1月1日～2018年5月25日の期間に登録されたSTEMI患者6万2,048例であった。このうち、診断を要するSMuRFsを認めなかったのは9,228例（14.9％）で、年齢中央値はSMuRFsあり群68歳（四分位範囲：59～78）、SMuRFsなし群69歳（60～78）であった。SMuRFsなしで30日死亡リスクは約1.5倍、とくに女性は一貫して死亡率が高い　SMuRFsなし群はあり群と比較して、経皮的冠動脈インターベンション実施率は類似していたが（71.8％ vs.71.3％）、退院時におけるスタチン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）/アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬の投与率は有意に低かった。　発症後30日以内の全死因死亡リスクは、SMuRFsなし群で有意に高かった（ハザード比：1.47、95％信頼区間[CI]：1.37～1.57、p＜0.0001）。30日以内の全死因死亡率が最も高かったのはSMuRFsがない女性（17.6％、381/2,164例）で、次いでSMuRFsあり女性（11.1％、2,032/1万8,220例）、SMuRFsなし男性（9.3％、660/7,064例）、SMuRFsあり男性（6.1％、2,117/3万4,600例）の順であった。　SMuRFsなし群における30日以内の全死因死亡リスクの上昇は、年齢、性別、左室駆出率、クレアチニン、血圧で補正後も有意であったが、退院時の薬物療法（ACEI/ARB、β遮断薬、スタチン）を組み込んだ場合は減弱した。　さらに、SMuRFsなし群はあり群と比較して、院内の全死因死亡率が有意に高かった（9.6％ vs.6.5％、p＜0.0001）。30日時点の心筋梗塞および心不全は、SMuRFsなし群で低かった。全死因死亡率は、男性では8年強、女性では追跡終了時である12年後まで、SMuRFsなし群が一貫して高いままであった。

　2020年9月、欧州心臓病学会ESC2020で発表され、論文公表が待たれていたBRACE-CORONAがようやくJAMA誌に報告された。COVID-19パンデミック拡大早期から危惧された「レニン・アンジオテンシン（RA）系阻害薬が、新型コロナウイルス感染リスクおよびCOVID-19重症化・死亡に悪影響を与えるのではないか？」というクリニカル・クエスチョンに基づく研究である。2020年4月から6月の間に、ブラジル29施設に入院した軽症および中等症COVID-19患者のうち、入院前からアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を服用していた659例がRA系阻害薬中止群（他クラスの降圧薬に変更）と継続群にランダム化され、入院後30日間の臨床転帰が比較検討された。主要評価項目は、30日間の生存・退院日数。副次評価項目は、入院日数、全死亡、心血管死亡、COVID-19進行（COVID-19悪化、心筋梗塞、心不全の新規発症または増悪、脳卒中など）であった。主要評価項目およびいずれの副次評価項目についても両群間に差はなかった。また、年齢、BMI、入院時の症状・重症度などのサブグループ解析でも主要評価項目に差はみられなかった。以上から、軽症/中等症COVID-19入院患者において、RA系阻害薬をルーチンとして中止する必要はないと結論付けられた。　本研究は、“COVID-19とRA系阻害薬問題”に関する初めての多施設ランダム化臨床試験（RCT）である。これによって、何らかの症状を有した急性期COVID-19の重症化・予後悪化に関してのRA系阻害薬悪玉説は否定されたと考えてもよいだろう。ただし、本研究の対象は高血圧患者で、心不全は約1％（1年以内に心不全入院を有するものは除外）、冠動脈疾患は約4.5％しか含まれないことには注意したい。とはいえ、心不全や冠動脈疾患はCOVID-19重症化・予後悪化の危険因子であり、また、パンデミック下での臨床経験から重症COVID-19による心不全治療においてもRA系阻害薬は有用とされる。したがって、これらの病態を対象に、あえてRA系阻害薬を中止するRCTを行う必要は、理論的さらには倫理的観点からもないであろう。一方、ARB新規投与がCOVID-19入院患者および非入院患者の急性期予後を改善するかについて、感染拡大早期からそれぞれRCTがなされていた。今年2月にようやく症例登録が終了したようである。RA系阻害薬善玉説の観点からの検討であり、その公表が待たれる。　しかし、われわれが最も知りたいことは、このような急性効果ではない。高血圧、腎疾患、さらには心不全や冠動脈疾患といった心疾患に対して、日頃から長期間処方しているRA系阻害薬により、患者さんを感染や重症化のリスクに曝していないかということである。ワクチンや抗ウイルス薬とは異なり、従来の大規模な多施設RCTによる検証は、RA系阻害薬長期服用の感染予防・重症化予防に関してはなじまないであろう。この命題に関しては、中国での感染拡大初期から、単施設や小規模コホートでの後ろ向き登録研究が多くなされた。中にはRA系阻害薬の有用性を強調した報告もみられる。しかし、欧州・米国さらにわが国からの大規模な後ろ向きおよび前向き登録研究、それらを含めた観察研究のメタ解析が次々に報告され、感染確認前のRA系阻害薬服用は、SARS-CoV-2検査陽性、COVID-19重症化や死亡のリスクを増大させることも抑制させることもなく、明らかな影響を与えないことが示されている。有用性評価には依然検討の余地があるが、RA系阻害薬は感染性増大や重症化・予後悪化といった有害事象を増加させないという点では、コンセンサスが得られるのではなかろうか。　そもそも、“COVID-19とRA系阻害薬問題”は、ACE2に関する基礎研究において、「RA系阻害薬がACE2発現を増加させる」「SARSなど急性肺障害モデルにおいてRA系阻害薬が臓器保護的に働く」といった一部の報告が強調され、それぞれ、悪玉説と善玉説の根拠とされている。しかしながら、別稿で詳述したように、これまでの基礎研究を網羅的かつ詳細に検討すると、いずれの主張もその根拠はどうも薄弱なようである（甲斐. 心血管薬物療法. 2021;8:34-42.）。急性期COVID-19に関しては、両仮説ともその妥当性から見直す必要があるかもしれない。最近、急性期に無症候性であった患者も含めて、味覚・嗅覚異常、脱毛、倦怠感、brain fogといった精神症状、息切れなどの症状が数ヵ月間持続するlong COVIDに注目が集まっている。心臓MRIで慢性的な心筋炎症がみられるなど、long COVIDには全身の慢性心血管炎症が関与する可能性が示唆されている。今後、long COVIDの発症予防・治療に対するRA系阻害薬を含めスタチンなどの薬剤の有用性についてRCTを含めた検証を進める意義があろう。　“COVID-19とRA系阻害薬問題”を通じて、質の高い観察研究・ビッグデータ解析の必要性が痛感された。実際にCOVID-19パンデミックをきっかけに、電子診療データやAIを活用したデータの収集、スクリーニング、解析などの各分野に目覚ましい革新が引き起こされている。災い転じて、臨床疫学によるエビデンス構築の新時代を迎えようとしているようである。ちなみに、BRACE-CORONAは、ブラジル全国規模のCOVID-19 registryに基づくregistry-based RCTである。電子診療データなどのリアルワールドデータシステムの枠組み内にRCTを構築することにより、膨大かつ検証可能なデータプールから、自動的に対象症例を抽出し、経時的にデータを収集することができるのみならず、1つのシステム内に複数のRCTを走らせることも可能となる。わが国も遅れをとらないように、情報インフラ・診療情報データベース構築を推し進めなければならない。

　今回は、胃食道逆流症（GERD）を悪化させる薬剤を中止することで症状を改善し、ポリファーマシーを解消した事例を紹介します。GERDは胸焼けや嚥下障害などの原因となるほか、嚥下性肺炎、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性咳嗽などの呼吸器疾患を発症・増悪させることもあるため、症状や発症時期を聴取して薬剤を整理することが重要です。患者情報70歳、女性（外来患者）基礎疾患発作性心房細動、慢性心不全、高血圧症、逆流性食道炎診察間隔循環器内科クリニックで月1回処方内容＜循環器内科クリニック（かかりつけ医）＞1.エドキサバン錠30mg 1錠 分1 朝食後2.ビソプロロール錠2.5mg 1錠 分1 朝食後3.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後4.ニフェジピン徐放錠40mg 1錠 分1 朝食後（1ヵ月前から増量）5.エソメプラゾールマグネシウム水和物カプセル20mg 1カプセル 分1 朝食後＜内科クリニック＞1.モンテルカスト錠10mg 1錠 分1 就寝前（2週間前に処方）2.テオフィリン徐放錠100mg 2錠 分2 朝食後・就寝前（2週間前に処方）本症例のポイントこの患者さんは、なかなか胸焼けが治らないことを訴えて、半年前にGERDの診断を受けました。プロトンポンプ阻害薬による治療によって症状は改善したものの、最近はまた症状がぶり返しているとお悩みでした。患者さんの生活状況を聴取したところ、喫煙や飲酒はしておらず、高脂肪食なども5年前の心房細動の診断を機に気を付けて生活していました。心不全を併発していますが、体重は47.5kg程度の非肥満で増減もなく落ち着いていて、とくにGERD増悪の原因となる生活習慣や体型の問題は見当たりませんでした。さらに確認を進めると、最近の変化として、血圧が高めで推移したため1ヵ月前にニフェジピン徐放錠が20mgから40mgに増量になっていました。また、2週間前に咳症状のため、かかりつけの循環器内科クリニックとは別の内科クリニックを受診し、喘息様発作でモンテルカストとテオフィリンを処方されていました。GERDにおける食道内への胃酸の逆流は、嚥下運動と無関係に起こる一過性の下部食道括約筋（lower esophageal sphincter：LES）弛緩や腹腔内圧上昇、低LES圧による食道防御機構の破綻などにより発生します1）。また、GERDを増悪させる要因として、Ca拮抗薬やテオフィリン、ニトロ化合物、抗コリン薬などのLES弛緩作用を有する薬剤、NSAIDsやビスホスホネート製剤、テトラサイクリン系抗菌薬、塩化カリウムなどの直接的に食道粘膜を障害する薬剤があります1,2）。Ca拮抗薬は平滑筋に直接作用してCaイオンの流れを抑制することで、LES圧を低下させるとも考えられています3）。上記のことより、1ヵ月前に増量したCa拮抗薬のニフェジピン徐放錠がGERD症状の再燃に影響しているのではないかと考えました。その食道への刺激によって乾性咳嗽が生じて他院を受診することになり、そこで処方されたテオフィリンによってさらにLESが弛緩してGERD症状が増悪するという負のスパイラルに陥っている可能性も考えました。かかりつけ医では他院で処方された薬剤の内容を把握している様子がなかったため、状況を整理して処方提案することにしました。処方提案と経過循環器内科クリニックの医師と面談し、別の内科クリニックから乾性咳嗽を主体とした症状のためモンテルカストとテオフィリンが処方されていることと、患者さんの胸焼けや咳嗽がニフェジピン増量に伴うLES弛緩により出現している可能性を伝えしました。医師より、ニフェジピン増量がきっかけとなってGERD症状から乾性咳嗽に進展した可能性が高いので、ニフェジピンを別の降圧薬に変更しようと回答をいただきました。そこで、ACE阻害薬は空咳の副作用の懸念があったため、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）を提案し、医師よりニフェジピンをオルメサルタン40mgに変更する指示が出ました。また、現在は乾性咳嗽がないため、心房細動への悪影響を考慮してテオフィリンを一旦中止し、モンテルカストのみ残すことになりました。変更した内容で服用を続けて2週間後、フォローアップの電話で胸焼け症状は改善していることを聴取しました。その後の診察でモンテルカストも中止となり、患者さんは乾性咳嗽や胸焼け症状はなく生活しています。1）藤原 靖弘ほか. Medicina. 2005;42:104-106.2）日本消化器病学会編. 患者さんとご家族のための胃食道逆流症（GERD）ガイド. 2018.3）江頭かの子ほか. 週刊日本医事新報. 2014;4706:67.

　入院前にアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の投与を受けていた軽度～中等度の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者では、これらの薬剤を中止した患者と継続した患者とで、30日後の平均生存・退院日数に有意な差はないことが、米国・デューク大学臨床研究所のRenato D. Lopes氏らが実施した「BRACE CORONA試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2021年1月19日号で報告された。アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、COVID-19の原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の機能的な受容体である。また、RAAS阻害薬（ACEI、ARB）は、ACE2をアップレギュレートすることが、前臨床試験で確認されている。そのためCOVID-19患者におけるACEI、ARBの安全性に対する懸念が高まっているが、これらの薬剤が軽度～中等度のCOVID-19入院患者の臨床転帰に及ぼす影響（改善、中間的、悪化）は知られていないという。ブラジルの29施設が参加した無作為化試験　本研究は、軽度～中等度のCOVID-19入院患者において、ACEIまたはARBの中止と継続で、30日までの生存・退院日数に違いがあるかを検証する無作為化試験であり、2020年4月9日～6月26日の期間にブラジルの29の施設で患者登録が行われた。最終フォローアップ日は2020年7月26日であった。　対象は、年齢18歳以上、軽度～中等度のCOVID-19と診断され、入院前にACEIまたはARBの投与を受けていた入院患者であった。被験者は、ACEI/ARBを中止する群、またはこれを継続する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、無作為化から30日までの期間における生存・退院日数（入院日数と、死亡からフォローアップ終了までの日数の合計を、30日から差し引いた日数）とした。副次アウトカムには、全死亡、心血管死、COVID-19の進行などが含まれた。全死亡、心血管死、COVID-19の進行にも差はない　659例が登録され、ACEI/ARB中止群に334例、継続群には325例が割り付けられた。100％が試験を完了した。全体の年齢中央値は55.1歳（IQR：46.1～65.0）、このうち14.7％が70歳以上で、40.4％が女性であり、52.2％が肥満、100％が高血圧、1.4％が心不全であった。無作為化前に中央値で5年間（IQR：3～8）、16.7％がACEI、83.3％がARBの投与を受けていた。β遮断薬は14.6％、利尿薬は31.3％、カルシウム拮抗薬は18.4％で投与されていた。　入院時に最も頻度が高かった症状は、咳、発熱、息切れであった。発症から入院までの期間中央値は6日（IQR：4～9）で、27.2％の患者が酸素飽和度（室内気）94％未満であった。入院時のCOVID-19の臨床的重症度は、57.1％が軽度、42.9％は中等度だった。　30日までの生存・退院日数の平均値は、中止群が21.9（SD 8）日、継続群は22.9（7.1）日であり、平均値の比は0.95（95％信頼区間[CI]：0.90～1.01）と、両群間に有意な差は認められなかった（p＝0.09）。また、30日時の生存・退院の割合は、中止群91.9％、継続群94.8％であり、生存・退院日数が0日の割合は、それぞれ7.5％および4.6％だった。　全死亡（中止群2.7％ vs.継続群2.8％、オッズ比[OR]：0.97、95％CI：0.38～2.52）、心血管死（0.6％ vs.0.3％、1.95、0.19～42.12）、COVID-19の進行（38.3％ vs.32.3％、1.30、0.95～1.80）についても、両群間に有意な差はみられなかった。　最も頻度が高い有害事象は、侵襲的人工呼吸器を要する呼吸不全（中止群9.6％ vs.継続群7.7％）、昇圧薬を要するショック（8.4％ vs.7.1％）、急性心筋梗塞（7.5％ vs.4.6％）、心不全の新規発症または悪化（4.2％ vs.4.9％）、血液透析を要する急性腎不全（3.3％ vs.2.8％）であった。　著者は、「これらの知見は、軽度～中等度のCOVID-19入院患者では、ACEI/ARBの適応がある場合に、これらの薬剤をルーチンに中止するアプローチを支持しない」としている。

　omecamtiv mecarbilは2011年にScience誌に動物実験の結果が発表されたミオシン活性化薬である。心筋ミオシンに選択的に結合して、ミオシン頭部とアクチン間のATPを消費して生じる滑走力を強め、強心効果が示されている。平滑筋や骨格筋のミオシンには作用しないという。今までの臨床試験でも、短期間の観察で心機能を改善することが示されており、新しい機序の心不全治療薬として期待されていた。そのomecamtiv mecarbilに関する二重盲検の第III相試験の結果である。昨年、米国心臓協会学術集会で発表され、同時にNew England Journal of Medicine誌に公開された。　薬物（ACE阻害薬かARB 約87％、アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬 約19％、β遮断薬 約94％、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 約77％、SGLT2阻害薬 約2.5％）、デバイス（心臓再同期療法 約14％、植込み型除細動器 約32％）を用いた標準的な治療を受けている左室駆出率35％以下の症候性心不全の8,256例が2群に割り付けされた。主要評価項目は初回心不全イベント（入院もしくは緊急受診）と心血管死であったが、観察期間中央値21.8ヵ月で有意な効果を認めた（37.0％ vs.39.1％、ハザード比：0.92）。サブグループ解析では駆出率が28％以下で、正常洞調律で効果が大きかったようである。　過去に各種の経口強心薬が開発されてきたが、数々の大規模臨床研究にて心不全患者の予後を悪化させるという結果が報告されている。今までの強心薬は心筋内カルシウム動態に作用し、心筋虚血や心室性不整脈を誘発するためと考えられているが、今回は両群間で差がなかった。　ただ、主要評価項目で有意差がでた（p＝0.03）といっても差はごくわずかである。副次評価項目である心血管死、自己記入式健康状態評価ツールであるKCCQ症状スコアでは両群間で差は認められなかった。NT-proBNP値がomecamtiv mecarbil群で10％低かったというが、試験開始早期である24週時の測定である。長期的な効果は不明である。今までの強心薬のように重篤な副作用が認められなかったのは幸いであるが、広く標準的な心不全治療薬とはならないようである。やはり、「痩せ馬に鞭」は厳しいようである。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者の皮膚症状に関する報告が寄せられた。これまで皮膚粘膜疾患とCOVID-19の臨床経過との関連についての情報は限定的であったが、米国・Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/NorthwellのSergey Rekhtman氏らが、COVID-19入院成人患者296例における発疹症状と関連する臨床経過との関連を調べた結果、同患者で明らかな皮膚粘膜疾患のパターンが認められ、皮膚粘膜疾患があるとより重症の臨床経過をたどる可能性が示されたという。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2020年12月24日号掲載の報告。COVID-19入院成人患者296例のうち35例が少なくとも1つの疾患関連の発疹　研究グループは2020年5月11日～6月15日に、HMO組織Northwell Health傘下の2つの3次医療機能病院で前向きコホート研究を行い、COVID-19入院成人患者における、皮膚粘膜疾患の有病率を推算し、形態学的パターンを特徴付け、臨床経過との関連を描出した。ただし本検討では、皮膚生検は行われていない。　COVID-19入院成人患者の発疹症状と臨床経過との関連を調べた主な結果は以下のとおり。・COVID-19入院成人患者296例のうち、35例（11.8％）が少なくとも1つの疾患関連の発疹を呈した。・形態学的パターンとして、潰瘍（13/35例、37.1％）、紫斑（9/35例、25.7％）、壊死（5/35例、14.3％）、非特異的紅斑（4/35例、11.4％）、麻疹様発疹（4/35例、11.4％）、紫斑様病変（4/35例、11.4％）、小水疱（1/35例、2.9％）などが認められた。・解剖学的部位特異性も認められ、潰瘍（13例）は顔・口唇または舌に、紫斑病変（9例）は四肢に、壊死（5例）は爪先に認められた。・皮膚粘膜症状を有する患者は有さない患者と比較して、人工呼吸器使用（61％ vs.30％）、昇圧薬使用（77％ vs.33％）、透析導入（31％ vs.9％）、血栓症あり（17％ vs.11％）、院内死亡（34％ vs.12％）において、より割合が高かった。・皮膚粘膜疾患を有する患者は、人工呼吸器使用率が有意に高率であった（補正後有病率比[PR]：1.98、95％信頼区間[CI]：1.37～2.86、p＜0.001）。・その他のアウトカムに関する差異は、共変量補正後は減弱し、統計的有意性は認められなかった。