抗酸化ストレス・抗炎症作用を有するNrf2活性化薬「バルドキソロンメチル」2型糖尿病に関連する慢性腎臓病（CKD）は、腎不全の主要な原因とされる。糖尿病性腎臓病（DKD）を含むCKDを放置すると、腎機能の低下とともに末期腎不全（ESKD）を来たし、慢性透析療法や腎移植を要する病態に至る。腎機能低下の進展には、酸化ストレスと炎症の双方が寄与するという。バルドキソロンメチルは、開発中のDKD治療薬であり、2018年3月、厚生労働省により「先駆け審査指定制度」の対象品目に指定されている。現時点で、糖尿病性腎症に適応のある薬剤（ACE阻害薬、ARBなど）は腎機能低下を遅延させるのみで、腎機能を改善する治療薬はない。バルドキソロンメチルは、体内のストレス防御反応において中心的な役割を担う転写因子 Nrf2（nuclear 1 factor (erythroid-derived 2)–related factor 2）を活性化する低分子化合物で、抗酸化ストレス作用と抗炎症作用により、腎機能を改善する可能性が示唆されている。これまでの検討で、推算糸球体濾過量（eGFR）の改善効果が確認されており、経過が長期にわたるため開発が困難であった腎機能改善薬の誕生となるか、関心を集めている。バルドキソロンメチルの国内第III相試験が進行中2013年に報告されたBEACON試験（国際共同第III相試験）1)では、2型糖尿病とStage 4のCKD（eGFR：15〜30mL/分/1.73m2）がみられる患者において、バルドキソロンメチル群とプラセボ群の比較が行われた。その結果、ESKDと心血管死の複合エンドポイントの発生率に差はなく、心不全による入院/死亡の発生率はバルドキソロンメチル群で高かったことから、本試験は早期中止となった。その一方で、バルドキソロンメチル群ではeGFRがベースラインから増加しており、プラセボ群に比べて有意に高いことが示された（差：6.4 mL/分/1.73m2、p＜0.001）。また、バルドキソロンメチル群では、投与初期に体液貯留がみられる患者が多いことも明らかとなった。そこで、これらのリスク因子を除外基準に含めたTSUBAKI試験（国内第II相試験）が実施された。その結果、バルドキソロンメチルは主要評価項目であるステージ3患者での16週時点のGFRをプラセボに対して有意に改善（6.64mL/min/1.73m2、p=0.008）することが示された。これらの結果をふまえ、現在、DKD（CKDステージG3/G4）患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験AYAME試験（国内第III相試験）が進行中であり、2022年に終了が予定されている。バルドキソロンメチルへの期待バルドキソロンメチルによるGFR増加の機序は完全には明らかにされていないが、抗酸化ストレス作用と抗炎症作用による臓器保護効果は、DKD以外の疾患でも有益な可能性が示唆されている。現在、アルポート症候群（進行性遺伝性腎炎）患者を対象とする国際共同第2/3相試験（CARDINAL試験）や、結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症を対象とする国際共同第III相臨床試験が進行中だという。参考1）de Zeeuw D, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 2492-503.

　アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬の有名な副作用である空咳は5～20％の患者さんで起こるため、問い合わせを受けたことがある薬剤師さんは多いと思います。特徴としては、女性で起こりやすく、治療開始後数時間～1週間以内に発生し、中止すると4～7日程度で治まるものの、再開ないし別のACE阻害薬に切り替えると再発することなどが挙げられます1）。この空咳は副作用である一方、誤嚥性肺炎の予防に有効という報告もあるため、誤嚥性肺炎のリスクの高い高血圧症患者さんではあえて選択されることもあります。このACE阻害薬の肺炎予防の側面は、とくにアジア人において肺炎発症リスクが下がることが東北大学の研究で示唆されています。オーストララシア、欧州およびアジアで行われたランダム化試験で、脳卒中または一過性虚血発作の病歴を有する6,105例の患者を対象に、ペリンドプリルを中心とするACE阻害薬群またはプラセボ群に割り付けて、ACE阻害薬の肺炎予防効果を検討しています。結果として、中央値3.9年の追跡期間で261例が肺炎を発症しています。全体としてはプラセボ群と比較してACE阻害薬群の肺炎リスクは19％低下（95％信頼区間[CI]＝－3～37）していたものの、有意差はありませんでしたが、アジア人では47％低下（95％CI＝14～67）と有意差があった一方で、非アジア人では5％低下（95％CI＝－27～29％）と有意差はありませんでした。ACE I/Dの遺伝子多型が関連するという説もありますが、検出力の限界もあり確定的なことはいえないという結果です2）。別のファクターとして、組織透過性やACE阻害作用の観点から、脂溶性のACE阻害薬のほうが水溶性のACE阻害薬よりも肺炎防止に有用ではないかという説もあり、肺炎で入院した患者787例を対象とした後ろ向きコホート研究で検証されています3）。なお、脂溶性ACE阻害薬にはシラザプリル、エナラプリル、ペリンドプリルなど、水溶性ACE阻害薬にはカプトプリル、リシノプリルなどがあります。この研究では、登録患者の24％（n＝186）がACE阻害薬を使用しており、111例が脂溶性、74例が水溶性で、30日時点の全体の死亡率は9.2％でした。脂溶性ACE阻害薬群のオッズ比は0.3（95％CI＝0.1～0.8）、水溶性ACE阻害薬群のオッズ比は0.7（95％CI＝0.3～1.7）であり、脂溶性ACE阻害薬群で30日死亡率が有意に低下していました。ただし、サンプルサイズが小さいため確信度が高いわけではありません。2012年には、ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の肺炎予防効果を検証した37件の研究を含めたシステマティック・レビューが発表されました4）。主解析項目は肺炎発生率、2次解析項目は肺炎関連の死亡率です。ACE阻害薬群では対照群と比べて肺炎発症のオッズ比が0.66（95％CI＝0.55～0.80）、ARB群と比べて直接的・間接的比較を併せた推定オッズ比が0.69（95％CI＝0.56～0.85）と有意に低く、2年間のNNTは65（48～112）でした。脳卒中患者においてもACE阻害薬群のオッズ比は0.46（95％CI＝0.34～0.62）と有意な低下でした。とくにアジア人ではオッズ比が0.43（0.34～0.54）とリスクの低下が大きく、非アジア人では0.82（95％CI＝0.67～1.00）と小さい傾向にありました。ACE阻害薬間での差は測りかねますが、遺伝子多型や既往症によってはメリットを享受できる可能性が示唆されています。ハイリスク患者では肺炎予防の効果はみられない一方で、ネガティブな結果の研究もあります。低用量のACE阻害薬が経管導入されている高齢患者の肺炎を予防できるかを検討したランダム化比較試験です5）。被験者は、脳血管疾患による嚥下障害のために2週間以上経管栄養を受けている高齢患者93例で、26週間にわたりリシノプリル2.5mgまたはプラセボが投与されました。主解析項目として肺炎発症率、2次解析項目として死亡率および嚥下能力をみました。中間解析で71例が試験を完了し、完了した患者の死亡のオッズ比は、介入群で未調整オッズ比が2.94、調整オッズ比が7.79と有意に高かった一方で、群間で肺炎ないし致命的な肺炎の発生率に有意差はありませんでした。12週時点の嚥下機能は介入群でやや良好でした。対象がハイリスク患者さんですので、理論上は介入の効果が検出されやすいはずですが、死亡率が高いことから研究自体が途中で終了しているほど結果は逆でした。低用量かつ患者群がかなり限定されることから一般化はしづらいですが、こうした経管栄養を受けているハイリスク患者さんでは有望な肺炎予防法ではなさそうです。さらに、直近の東京大学による研究では、ACE阻害薬がARBと比較して脳卒中後の誤嚥性肺炎を減少させるかどうかを検討しています。2010年7月～2016年12月までの間に脳卒中で入院し、入院中に誤嚥性肺炎を発症した患者をDPC（Diagnosis Procedure Combination）データベースから分析検討しています6）。DPCデータベースは全国の施設から収集された入院患者データベースで、近年このビッグデータを分析に用いた文献も増加傾向にあります。ここでは、アウトカムとして、脳卒中後誤嚥性肺炎に対する14日、30日、90日時点の再入院率をみています。35,586例の患者が抽出され、うち5,846例（16％）がACE阻害薬を服用していました。傾向スコアマッチングで5,789のペアが作成され、ACE阻害薬群とARB群で比較した結果、14日の再入院は0.8％ vs.0.7％、30日の再入院は1.3％ vs.1.3％、90日間の再入院は2.6％ vs.2.4％といずれも有意差はなく、両群のハザード比も1.21（95％CI＝0.98～1.48）と有意差はありませんでした。日本の全国的な後ろ向き研究では、脳卒中後のACE阻害薬が誤嚥性肺炎予防に有効であるとは結論付けられないというところでしょうか。現実的には肺炎予防としては口腔ケアや行動介入などが優先して行われますが、薬剤による予防という観点で話題になることもありますので、参考にしていただければ幸いです。1）Israili ZH, et al. Ann Intern Med. 1992;117:234-242.2）Ohkubo T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:1041-1045.3）Mortensen EM, et al. Am J Med Sci. 2008;336:462-466.4） Caldeira D, et al. BMJ. 2012;345:e4260. 5）Lee JS, et al. J Am Med Dir Assoc. 2015;16:702-707.6）Kumazawa R, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019 Oct 18. [Epub ahead of print]

第15回　高齢糖尿病患者の高血圧、どこまで厳格に管理する？Q1 やや高め？厳密？高齢糖尿病患者での降圧目標の目安日本高血圧学会は、5年ぶりの改訂となる「高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）」を2019年4月に発表しました1）。その中で後期高齢者（75歳以上）の降圧目標は、従来の150/90mmHg未満から140/90mmHg未満に引き下げられています。また、忍容性があれば個人の症状や検査所見の変化に注意しながら、最終的には130/80mmHg未満を目標に治療することを求めています。さまざまな介入試験のメタ解析の評価・検討が行われた結果、高齢者においても高血圧治療によって心血管イベントや脳卒中イベントリスクが有意に低くなり、予後の改善が見込めると示唆されたためです。一方、糖尿病合併患者や蛋白尿陽性の慢性腎臓病（CKD）患者の降圧目標は、従来の130/80mmHg未満（家庭血圧では125/75mmHg未満）に据え置かれました。血圧が140/90mmHg以上を示した場合には、ただちに降圧薬を開始するとなっています（図）。欧米のガイドラインでは、糖尿病を合併した患者の場合、降圧目標は「140/80mmHg未満」や「140/85mmHg未満」と、比較的緩やかに設定されています2,3）。しかし日本では厳格な管理目標を維持することになりました。その理由の1つは、ACCORD-BP試験において厳格降圧群（目標収縮期血圧120mmHg未満）では通常降圧群（140mmHg未満）に比べて脳卒中が41％有意に減少したと報告されたためです4）。日本では欧米と比較して脳卒中の発症率が高いことから、脳卒中の発症予防に重きを置いた降圧目標を設定すべきと考えられ、「130/80mmHg未満」とされたのです。なお、JSH2019で設定された降圧目標は年齢と合併症に基づいて決められているため、降圧目標の設定基準を複数持つ状態が生じます。たとえば、75歳以上の高齢糖尿病患者の場合、糖尿病患者としてみると130/80mmHg未満ですが、後期高齢者としてみると140/90mmHg未満となり、2つの降圧目標が出来てしまいます。このように年齢と合併症の存在によって降圧目標が異なる場合、忍容性があれば130/80mmHg未満を目指すとされました。ただし高齢者では極端な降圧により臓器への血流障害を来す可能性も危惧されます。そのため、まずは140/90mmHgを目指し、達成できればその後緩徐に130/80mmHg未満を目指していけば良いと思われます。Q2 目標値にいかないことが多い･･･強化のタイミングや注意点は？糖尿病に合併した高血圧の降圧療法での第一選択は、微量アルブミン尿またはタンパク尿がある場合にはARBやACE阻害薬を考慮し、それ以外ではARB、ACE阻害薬、カルシウム拮抗薬、少量のサイアザイド系利尿薬が推奨されています5）。高齢糖尿病患者さんでは腎機能障害を呈していることが多く、ARBやACE阻害薬のみでは十分な降圧効果が得られないこともあります。Ca拮抗薬や利尿薬等を併用したり用量を増加したりして血圧をコントロールします。この場合、多剤併用に至り、服薬管理が困難になることもありますので、薬物療法の単純化を行う必要があります。薬物療法の単純化には、1）1日1回の薬剤に変更して服薬回数を減らす2）薬剤を一包化して服薬を単純化する3）服薬管理の比較的簡単な合剤を使用して調整するなどの対策も有効です。高血圧症の多くは自覚症状がないため、治療に積極的になれないことが服薬管理困難の一因と思われます。ただし、高血圧を有する糖尿病患者では動脈硬化が進行しやすくなります。UKPDSの結果では、糖尿病患者において通常の血圧コントロール（154/87mmHg以下を目標）を行った群と、厳格な血圧コントロール（144/82mmHg以下を目標）を行った群で比較すると、厳格な血圧コントロールを行った群の方が糖尿病合併症発症リスクの有意な減少を認めました6）。患者さんは「透析はしたくない」等、腎障害に対して危機感を抱く方が多いため、腎機能を保持するには血圧コントロールが重要であることを説明すると、服薬に理解を示される場合が多いです。高齢糖尿病患者さんでは、神経障害の進行に伴い起立性低血圧を来すことも珍しくありません。そのため、家庭での収縮期血圧は少なくとも100mmHg以上を維持している方が安全でしょう。さらに、めまいやふらつきの訴えが増える場合には、降圧薬の減量や中止にて対応した方がADLやQOLを維持できると考えられます。起立性低血圧について、患者さんや家族、介護スタッフには、「悪性の病態ではないこと」「注意によって予防可能であること」「転倒打撲のリスクの方が問題であること」を説明し、急激な体位変換や頭位変換を避けるよう指導します。排便後は深呼吸後に立ち上がること、めまいが強い場合には一度仰臥位に戻り、状態が安定してから緩徐に起き上がることなどを実行すると、起立性低血圧に伴う転倒予防に役立ちます。また、状態の改善には血糖コントロールが重要であることも理解していただくと良いでしょう。病態の原因について説明を行い、具体的な対策を指導することで、恐怖感が軽減され、適切に対応できるようになります。高血圧を合併する高齢糖尿病患者さんに食事療法を行う際は、厳格な塩分制限による食欲低下や低栄養に注意が必要です。そのため、まずは「現在の摂取量の8割程度の摂取にとどめる」といった実行可能な塩分制限から開始することが重要です。Q3 80代や90代の超高齢者でも同じように管理しますか？SPRINTのサブ解析では、75歳以上の高齢者において、収縮期血圧の目標を120mmHg未満とした方が、心血管疾患の発症率が低いことが示されました。また、フレイルの程度に関わらず積極的降圧治療が予後を改善させるとも報告しています7）。この研究では非糖尿病患者を対象としていますが、80代や90代の超高齢糖尿病患者においても、降圧が予後改善につながる可能性があります。ただし、寝たきりなど身体能力の極めて低下した高血圧患者に対しては、降圧療法による予後改善効果は示されておらず、逆に予後が悪化することも懸念されています。高度の認知症や身体機能低下を来している場合には、従来通り個別判断での対応が望ましいと考えられます。とくに新規に降圧薬を開始する場合には、通常の半量程度から開始し、数ヵ月かけて徐々に降圧を図るなど、柔軟性のある対応で臨むことが良いと思われます。高齢糖尿病患者では、降圧薬増量による他臓器への影響や経済的負担増も考慮する必要があります。家族や介護スタッフの協力が得られればより良い調整が期待できますが、難しい場合には服薬アドヒアランスを考慮し、一包化や合剤の使用も検討が必要です。認知症が強い場合には、薬剤師と連携を取り、服薬カレンダーの設置や服薬支援のロボットを導入することなども効果的です。しかし、90歳以上の超高齢糖尿病患者さんでもADLが自立しており、元気な方も増えています。加齢と共に個人差は大きくなるため、あまり年齢にこだわる必要はないと考えられます。JSH 2019でも、提示した降圧目標はすべての患者における降圧目標ということではないと強調されていました。ガイドラインや最近の大規模試験の結果などを参考にしながら、個別に降圧目標を設定し対応することが重要です。1）日本高血圧学会.高血圧治療ガイドライン2019.ライフサイエンス出版;2019.2）American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2013. Diabetes Care. 2013;36: S11-66.3）Mancia G, et al.The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension（ESH) and of the European. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension Society of Cardiology （ESC）. J Hypertens. 2013;31:1281-1357.4）Cushman WC, et al. N Eng J Med. 2010;362:1575-1585.5）日本糖尿病学会. 糖尿病診療ガイドライン2019.南江堂,245-260, 2019.6）Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK prospective diabetes study group.BMJ.1998;317: 703-713.7）Williamson JD, et al. JAMA.315: 2673-2682, 2016.

　中等度～重度のかゆみを呈する透析患者において、κオピオイド選択的受容体作動薬difelikefalin投与を受けた患者は、プラセボ投与を受けた患者と比べて、12週後のかゆみの強度は有意に軽減し、かゆみに関連したQOLは有意に改善したことが示された。米国・Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/NorthwellのSteven Fishbane氏らによる、第III相の多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検試験「KALM-1」試験の結果で、NEJM誌オンライン版2019年11月8日号で発表された。difelikefalinまたはプラセボを週3回12週間静脈投与　試験は米国内56ヵ所で行われ、2018年2月～12月に登録された中等度～重度のかゆみを呈する透析患者378例を無作為に2群に分け、一方にはdifelikefalin（0.5μg/kg体重）を、もう一方にはプラセボを、それぞれ週3回12週間静脈投与した。　主要アウトカムは、かゆみのない状態を0、想像しうる最悪のかゆみを10とした24時間自己評価「WI-NRS」スコアで、ベースラインから12週後までに、週の平均値が3ポイント以上改善（低下）した患者の割合とした。　副次アウトカムは、かゆみに関連したQOLスコアのベースラインからの変化や、WI-NRSスコアが4ポイント以上改善した患者の割合、および安全性などだった。 difelikefalin群の51.9％でWI-NRSスコア3ポイント以上改善　12週後の週平均WI-NRSスコアが3ポイント以上改善した患者の割合は、プラセボ群30.9％（165例中51例）に対し、difelikefalin群は51.9％（158例中82例）だった。WI-NRSスコアが3ポイント以上改善した患者の帰属割合予測値は、それぞれ27.9％、49.1％でdifelikefalin群が有意に高率だった（p＜0.001）。　difelikefalin群は、5-DかゆみスケールおよびSkindex-10スケールで測定したかゆみに関連したQOLスコアについても、有意な改善が認められた。　WI-NRSスコアが4ポイント以上改善した患者の帰属割合予測値も、プラセボ群17.9％に対し、difelikefalin群は37.1％と有意に高率だった（p＜0.001）。　一方で、下痢やめまい、嘔吐の発現頻度が、プラセボ群よりもdifelikefalin群で高かった。

　降圧治療の単剤療法を開始する際、サイアザイド（THZ）系/THZ系類似利尿薬はACE阻害薬に比べて優れており、非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬は、その他の第1選択薬4クラスの降圧薬に比べ有効性が劣ることが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のMarc A. Suchard氏らが行った系統的な国際的大規模解析の結果、示された。残余交絡や出版バイアスなども補正した包括的フレームワークを開発し、米国、日本、韓国などの490万例の患者データを解析して明らかにしたもので、その他の第1選択薬については、現行ガイドラインに合わせて降圧治療の単剤療法を開始した場合の有効性は同等であったという。高血圧に対する至適な単剤療法については曖昧なままで、ガイドラインでは、並存疾患がない場合はあらゆる主要な薬剤を第1選択薬に推奨されている。この選択肢について無作為化試験では精錬がされていなかった。Lancet誌オンライン版2019年10月24日号掲載の報告。高血圧の第1選択薬による治療の有効性と安全性に関する55のアウトカムを比較　研究グループは、数百万の患者の観察データを含む多くの薬剤の有効性アウトカムおよび安全性評価を比較可能とする、残余交絡、出版バイアス、p値ハッキングなどを最小限に補正したリアルワールドの包括的フレームワークを開発した。同フレームワークを用いて、6つの診療報酬請求データベースと、3つの電子診療録データベースについてシステマティックに解析を行い、高血圧の第1選択薬の降圧薬について治療の有効性と安全性に関する55のアウトカムを比較した。　有効性に関する主要アウトカムは3つ（急性心筋梗塞、心不全による入院、脳卒中）、副次アウトカムは6つ、安全性に関するアウトカムは46で、相対リスクを算出して比較した。高血圧の第1選択薬のうち、THZ系利尿薬はACE阻害薬に比べ良好　患者データ490万例の解析において、全クラスおよびアウトカムを比較した2万2,000の補正後・傾向スコア補正後ハザード比を得た。　高血圧の第1選択薬による単剤療法を開始する際、ほとんどの比較推算値は治療薬クラス間に差は認められないことを示すものだった。しかし、THZ系/THZ系類似利尿薬は、ACE阻害薬に比べ、主要有効性アウトカムが有意に高かった。初回治療におけるリスクは、急性心筋梗塞のハザード比（HR）0.84（95％信頼区間[CI]：0.75～0.95、p＝0.01）、心不全による入院が0.83（0.74～0.95、p＝0.01）、脳卒中が0.83（0.74～0.95、p＝0.01）だった。安全性プロファイルも、THZ系/THZ系類似利尿薬はACE阻害薬よりも良好だった。　また、非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬の有効性は、その他の高血圧の第1選択薬4クラスの降圧薬（THZ系/THZ系類似利尿薬、ARB、ACE阻害薬、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）に比べ有効性は有意に劣っていた。

第10回　EGFR-TKI併用療法、これまでのまとめ1)Stinchombe TE, Janne PA, Wang X, et al. Effect of Erlotinib Plus Bevacizumab vs Erlotinib Alone on Progression-Free Survival in Patients With Advanced EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Aug 8. [Epub ahead of print]2)Noronha V, Patil VM, Joshi M, et al. Gefitinib Versus Gefitinib Plus Pemetrexed and Carboplatin Chemotherapy in EGFR-Mutated Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019 Aug 14. [Epub ahead of print]3)Nakagawa K, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2019 Oct 4.［Epub ahead of print］EGFR変異陽性例に対する初回治療は、オシメルチニブがOSでも有効性を示した（Ramalingam S, ESMO2019）ことでおおむね片が付いたとみる向きが多いが、次なる方向性として併用療法やcell-free DNAを組み合わせたアプローチなどが模索されている。今回は最近の報告を基に併用療法についてまとめてみた。1）について米国から報告された第II相試験。88例をエルロチニブ＋/－ベバシズマブに1：1で無作為化。プライマリーエンドポイントであるPFSは17.9ヵ月 vs.13.5ヵ月と併用群で延長していたが、統計学的な有意差なし（HR：0.81、p＝0.39）。ORRは同等（81％ vs.83％）、驚くべきことにOSは併用群で劣る傾向（32.4ヵ月 vs.50.6ヵ月、HR：1.41、p＝0.33）であった。後治療としてオシメルチニブが併用療法群で10例・単剤群で13例投与されている（これらを省いたOSデータは示されていない）。2）について細胞傷害性抗がん剤との併用インドから報告された単施設の（！）第III相試験。350例をゲフィチニブ＋/－化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセド）に1：1で無作為化。PS 2が21％と多く含まれている。プライマリーエンドポイントであるPFSは16ヵ月 vs.8ヵ月と併用群で有意に延長していた（HR：0.51、p＜0.001）。ORR（75％ vs.63％）、OS（中央値未到達vs.17ヵ月、HR：0.45、p＜0.001）も併用群で有意に上回っていた。後治療として単剤群のうち、カルボプラチン＋ペメトレキセドを受けたものは32.4％とやや低めである。解説血管新生阻害薬との併用については、本邦から報告されたゲフィチニブ＋/－ベバシズマブの第II相試験（JO25567）での良好なPFSを基に複数の第III相臨床試験が計画された。昨年・本年のASCOで本邦からの第III相試験が報告され、PFS延長が確認されたことは周知のとおり（Saito, Lancet Oncol. 2019、Nakagawa, Lancet Oncol. 2019）。今後、中国やEUからも第III相試験の報告が予想されている。今回の第II相試験は残念ながらnegativeな結果に終わったが、著者らも触れているように単剤群の治療成績が予想よりよかったことも影響しており、血管新生阻害薬併用によるPFS延長は十分確認されたと考えられる。ただし、より重要なのは、JO試験に引き続いてOSの延長が認められなかったことであろう。それほど毒性の強い治療でもないので後治療に差があるわけではないと思うのだが、この理由は明らかになっておらず、今後の開発にやや不安を残したといえる。オシメルチニブとの併用を含めた主だった試験のまとめは以下のとおり。細胞傷害性抗がん薬との併用は、古くTRIBUTE試験などで検討されてきたが、EGFR変異陽性例に絞った検討はNEJグループが牽引してきた経緯がある（Sugawara S, Ann Oncol2015, Oizumi S, ESMO Open2018）。第III相試験については昨年のASCOで報告され（Furuya N, ASCO2018）、本年インドからも同様の結果が示された。PFSは延長して当然な一方で、2つの第III相試験ともにOS延長が示されたことは重要である（ただしインドの試験では低い後治療の割合がOSの大きな差に影響している可能性はあり）。主だった試験のまとめは以下のとおり。以上が現状のまとめとなる。元々のコンセプトとして、前者はEGFR-TKIの効果増強を意図している一方で、後者は腫瘍のheterogeneityに対して異なる機序の薬剤の相乗効果を狙っている。また、血管新生阻害剤併用の場合には後治療として化学療法（＋免疫チェックポイント阻害剤）が使用可能であるのに対して、細胞傷害性抗がん剤併用後の増悪に対しては単剤化学療法が標準と考えられることから、これら併用療法のPFSを単純に比べることはあまり意味がなさそうである。一方でこれら試験結果を待っている間に、オシメルチニブというgame changerが登場したため、結果の解釈はより難しくなった。現在、オシメルチニブを用いても同様の治療戦略が成り立つのかを検討すべく、さまざまな計画がなされている（Yu H, ASCO2019）。以上、簡単にEGFR-TKI併用療法の現状をまとめた。今後オシメルチニブを軸に治療開発がなされると考えられるが、エンドポイントをどう設定するかは非常に重要な問題である。クロスオーバーの影響を考慮すべき治療の場合、PFSでは不十分な可能性があるが、そうなると相当大規模な症例数が必要となる。長期奏効の指標としてX年無再発率のような新しい指標を検討すべきなのか、乳がんのホルモン治療やICIで近年検討されているように「試験治療開始から化学療法開始までの期間（＝どの程度の期間化学療法を回避できたか）」や「治療休止期間」のような患者のQOLをより反映したソフトエンドポイントも興味深く、ドライバー変異陽性肺がんもこうした新規エンドポイントを検討すべき時代になっているのかもしれない。また、オシメルチニブ単剤でも良好なPFSが得られる状況において、果たして併用療法が本当に意義のあるPFS延長を示せるのかも気になる点である（実際、オシメルチニブ＋ベバシズマブの試験ではPFSはそれほど延びていない）。図表（ppt）はこちら。右クリックでダウンロードできます。

第13回　糖尿病合併症の管理、高齢者では？高齢糖尿病患者は罹病期間が長い例が多く、進行した合併症を有する例も多く経験します。今回はいわゆる三大合併症について解説します。合併症の進展予防には血糖管理だけではなく、血圧、脂質など包括的な管理が必要となりますが、すべてを厳格にコントロールしようとするがあまり“ポリファーマシー”となり、症例によっては、かえって予後を悪化させる場合もありますので、実際の治療に関しては個々の症例に応じて判断していくことが重要になります。Q1 微量アルブミン尿が出現しない場合も？ 糖尿病腎症の管理について教えてください。高齢糖尿病患者でも、高血糖は糖尿病腎症の発症・進展に寄与するため、定期的に尿アルブミン・尿蛋白・eGFRを測定・計算し、糖尿病腎症の病期分類を行うことが推奨されています1）。症例にもよりますが、血液検査は外来受診のたび、尿検査は3～6カ月ごとに実施していることが多いです。高齢者では筋肉量が低下している場合が多く、血清Cre値では腎機能をよく見積もってしまうことがあり、BMIが低いなど筋肉量が低下していることが予想される場合には、血清シスタチンCによるeGFR_cysで評価します。典型的な糖尿病腎症は微量アルブミン尿から顕性蛋白尿、ネフローゼ、腎不全に至ると考えられており、尿中アルブミン測定が糖尿病腎症の早期発見に重要なわけですが、実際には、微量アルブミン尿の出現を経ずに、あるいは軽度のうちから腎機能が低下してくる症例も多く経験します。高血圧による腎硬化症などが、腎機能低下に寄与していると考えられていますが、こういった蛋白尿の目立たない例を含め、糖尿病がその発症や進展に関与していると考えられるCKDをDKD (diabetic kidney disease；糖尿病性腎臓病)と呼びます。加齢により腎機能は低下するため、DKDの有病率も高齢になるほど増えてきます。イタリアでの2型糖尿病患者15万7,595例の横断調査でも、eGFRが60mL/min未満の割合は65歳未満では6.8%、65～75歳で21.7％、76歳以上では44.3%と加齢とともにその割合が増加していました2）。一方、アルブミン尿の割合は65歳未満で25.6%、 65～75歳で28.4%、76歳以上で33.7%であり、加齢による増加はそれほど目立ちませんでした。リスク因子としては、eGFR60mL/min、アルブミン尿に共通して高血圧がありました。また、本研究では80歳以上でDKDがない集団の特徴も検討されており、良好な血糖管理（平均HbA1c：7.1%）に加え良好な脂質・血圧管理、体重減少がないことが挙げられています。これらのことから、高齢者糖尿病の治療では、糖尿病腎症の抑制の面からも血糖管理だけではなく、血圧・脂質管理、栄養療法といった包括的管理が重要であるといえます。血圧管理に関しては、『高血圧治療ガイドライン2019』では成人（75歳未満）の高血圧基準は140/90 mmHg以上（診察室血圧）とされ，降圧目標は130/80 mmHg未満と設定されています3）。75歳以上でも降圧目標は140/90mmHg未満であり、糖尿病などの併存疾患などによって降圧目標が130/80mmHg未満とされる場合、忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満への降圧を目指すとしています。しかしながら、こうした患者では収縮期血圧110mmHg未満によるふらつきなどにも注意したほうがいいと思います。降圧薬は微量アルブミン尿、蛋白尿がある場合はACE阻害薬かARBの使用が優先されますが、微量アルブミン尿や蛋白尿がない場合はCa拮抗薬、サイアザイド系利尿薬も使用します。腎症4期以上でARB、ACE阻害薬を使用する場合は、腎機能悪化や高K血症に注意が必要です。また「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」では、75歳以上で腎症4期以上では、CCBが第一選択薬として推奨されています4）。腎性貧血に対するエリスロポエチン製剤（ESA）の使用については、75歳以上の高齢CKD患者では「ESAと鉄剤を用い、Hb値を11g/dL以上、13g/dL未満に管理するが、症例によってはHb値9g/dL以上の管理でも許容される」となっています。高齢者ではESAを高用量使用しなければならないことも多く、その場合はHbA1c 10g/dL程度を目標に使用しています。腎臓専門医への紹介のタイミングは日本腎臓学会より示されており、蛋白尿やアルブミン尿の区分ごとに紹介基準が示されているので、ご参照ください（表）。画像を拡大するQ2 網膜症、HbA1cの目安や眼科紹介のタイミングは？高血糖が糖尿病網膜症の発症・進展因子であることは高齢者でも同様です。60歳以上の2型糖尿病患者7万1,092例（平均年齢71歳）の追跡調査では、HbA1c 7.0%以上の患者ではレーザー光凝固術の施行が10.0％以上となり、HbA1c 6.0％未満の患者と比べて約3倍以上となっています5）。また、罹病期間が10年以上の高齢者糖尿病では、10年未満の患者と比べて重症の糖尿病性眼疾患（失明、増殖性網膜症、黄斑浮腫、レーザー光凝固術施行）の頻度は高くなりますが、80歳以上ではその頻度がやや減少すると報告されています6）。このように、高齢糖尿病患者では罹病期間が長く、光凝固術の既往がある例も多く存在します。現在の血糖コントロールが良好でも、罹病期間が長い例では急激に糖尿病網膜症が進行する場合があり、初診時は必ず、その後も少なくとも1年に1回の定期受診が必要です。増殖性前網膜症以上の網膜症が存在する場合は急激な血糖コントロールにより網膜症が悪化することがあり、緩徐に血糖値をコントロールする必要があります。どのくらいの速度で血糖値を管理するかについて具体的な目安は明らかでありませんが、少なくとも低血糖を避けるため、メトホルミンやDPP-4阻害薬単剤から治療をはじめ、1～2ヵ月ごとに漸増します。インスリン依存状態などでやむを得ずインスリンを使用する場合には血糖目標を緩め、食前血糖値200mg/dL前後で許容する場合もあります。そのような場合には当然眼科医と連携をとり、頻回に診察をしていただきます。患者さんとのやりとりにおいては、定期的に眼科受診の有無を確認することが大切です。眼科との連携には糖尿病連携手帳や糖尿病眼手帳が有用です。糖尿病連携手帳を渡し、受診を促すだけでは眼科を受診していただけない場合には、近隣の眼科あての（宛名入りの）紹介状を作成（あるいは院内紹介で予約枠を取得）すると、大抵の場合は受診していただけます。また、収縮期高血圧は糖尿病網膜症進行の、高LDL血症は糖尿病黄斑症進行の危険因子として知られており、それらの管理も重要です。高齢者糖尿病の視力障害は手段的ADL低下や転倒につながることがあるので注意を要します。高齢糖尿病患者797人の横断調査では、視力0.2～0.6の視力障害でも、交通機関を使っての外出、買い物、金銭管理などの手段的ＡＤＬ低下と関連がみられました7）。J-EDIT研究でも、白内障があると手段的ＡＤＬ低下のリスクが1.99倍になることが示されています8）。また、コントラスト視力障害があると転倒をきたしやすくなります9）。Q3 高齢者の糖尿病神経障害の特徴や具体的な治療の進め方について教えてください。神経障害は糖尿病合併症の中で最も多く、高齢糖尿病患者でも多く見られます。自覚症状、アキレス腱反射の低下・消失、下肢振動覚低下により診断しますが、高齢者では下肢振動覚が低下しており、70歳代では9秒以内、80歳以上では8秒以内を振動覚低下とすることが提案されています10）。自律神経障害の検査としてCVR-Rがありますが、高齢者では、加齢に伴い低下しているほか、β遮断薬の内服でも低下するため、結果の解釈に注意が必要です。検査間隔は軽症例で半年～1年ごと、重症例ではそれ以上の頻度での評価が推奨されています1）。しびれなどの自覚的な症状がないまま感覚障害が進行する例もあるため、自覚症状がない場合でも定期的な評価が必要です。とくに、下肢感覚障害が高度である場合には、潰瘍形成などの確認のためフットチェックが重要です。高齢者糖尿病では末梢神経障害があると、サルコペニア、転倒、認知機能低下、うつ傾向などの老年症候群を起こしやすくなります。神経障害が進行し、重症になると感覚障害だけではなく運動障害も出現し、筋力低下やバランス障害を伴い、転倒リスクが高くなります。加えて、自律神経障害の起立性低血圧や尿失禁も転倒の誘因となります。また、自律神経障害の無緊張性膀胱は、尿閉や溢流性尿失禁を起こし、尿路感染症の誘因となります。しびれや有痛性神経障害はうつのリスクやQOLの低下だけでなく、死亡リスクにも影響します。自律神経障害が進行すると神経因性膀胱による排尿障害、便秘、下痢などが出現することがあります。さらには、無自覚低血糖、無痛性心筋虚血のリスクも高まります。無自覚低血糖がみられる場合には、血糖目標の緩和も考慮します。また、急激な血糖コントロールによりしびれや痛みが増悪する場合があり（治療後神経障害）、高血糖が長期に持続していた例などでは緩徐なコントロールを心がけています。中等度以上のしびれや痛みに対しては、デュロキセチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬が推奨されていますが、高齢者では副作用の点から三環系抗うつ薬は使用しづらく、デュロキセチンかプレガバリンを最小用量あるいはその半錠から開始し、少なくとも1週間以上の間隔をあけて漸増しています。両者とも効果にそう違いは感じませんが、共通して眠気やふらつきの副作用により転倒のリスクが高まることに注意が必要です。また、デュロキセチンでは高齢者で低Na血症のリスクが高くなることも報告されています。1）日本老年医学会・日本糖尿病学会編著. 高齢者糖尿病診療ガイドライン2017.南江堂; 2017.2）Russo GT,et al. BMC Geriatr. 2018;18:38.3）日本高血圧学会.高血圧治療ガイドライン2019.ライフサイエンス出版;20194）日本腎臓学会. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018. 東京医学社会; 20185）Huang ES, et al. Diabetes Care.2011; 34:1329-1336.6）Huang ES, et al. JAMA Intern Med. 2014; 174: 251-258.7）Araki A, et al. Geriatr Gerontol Int. 2004;4:27-36.8）Sakurai T, et al. Geriatr Gerontol Int. 2012;12:117-126.9）Schwartz AV, et al. Diabetes Care. 2008;31: 391-396.10）日本糖尿病学会・日本老年医学会編著. 高齢者糖尿病ガイド2018. 文光堂; 2018.

　ホルモン受容体（HR）陽性/HER2陽性（HR＋/HER2＋）の進行乳がんに対する、アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラントの3剤併用療法の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Dana-Farber Cancer InstituteのSara M. Tolaney氏から発表された。　本試験はオープンラベル3群比較の国際共同第II相試験であり、HR＋/HER2＋進行乳がんを対象として、CDK4/6阻害薬＋抗HER2薬＋ホルモン剤の併用療法と、標準的な化学療法＋トラスツズマブ併用療法を比較した初めての臨床試験である。・対象：HR＋/HER2＋進行乳がんで、抗HER2療法を2ライン以上受けており（T-DM1とタキサン系抗がん剤の治療歴は必須）、さらにCDK4/6阻害薬とフルベストラントは未投与である患者237例・試験群：アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラント（ATF群）またはアベマシクリブ＋トラスツズマブ（AT群）・対照群：トラスツズマブ＋主治医選択の化学療法（TC群）・評価項目： ［主要評価項目］ATF群とTC群における主治医評価による無増悪生存期間（PFS）の比較 （ATF群とTC群の比較で有意差が認められた場合、次にAT群とTC群の比較をする段階的な設定） ［副次評価項目］3群すべての奏効率（ORR）、安全性、全生存期間（OS）、患者報告アウトカム、体内薬物動態　主な試験結果は以下のとおり。・237例が登録され、ATF群、AT群、TC群に無作為に1：1：1で割り付けられた。・主治医選択の化学療法剤の種類はビノレルビン38%、カペシタビン26%、エリブリン17%、ゲムシタビン11%などであった。・PFS中央値はATF群で8.32ヵ月、TC群で5.69ヵ月、ハザード比（HR）0.673、p＝0.0506と統計学的な有意差をもってATF群が良好であった。・設定どおりに行われたAT群とTC群の比較では、AT群のPFS中央値は5.65ヵ月、HR0.943、p=0.7695と、ここでは有意差は見いだせなかった。・登録患者全体（ITT集団）を対象としたORRはATF群が32.9％、AT群は13.9％、TC群は13.9％で、ATF群とTC群の間にはp＝0.0042と有意な差があった。また、奏効期間中央値はそれぞれ12.5ヵ月、9.5ヵ月、未到達であった。・解析に必要なイベント数がまだ少ないため、探索的解析として実施されたOSの解析は、ATF群のOS中央値が24.33ヵ月、AT群は24.07ヵ月、TC群は21.50ヵ月で、ATF群のTC群に対するHRは0.751だった。また、AT群のTC群に対するHRは0.729であった。・Grade3以上の治療関連の有害事象はATF群56.4％、AT群37.7％、TC群33.3％だった。本試験における新たな毒性の報告はなく、全般的に忍容可能な安全性プロファイルだった。

　左室駆出率（LVEF）の保たれた心不全（HFpEF）患者において、ネプリライシン阻害薬sacubitrilとARBバルサルタンの合剤（sacubitril/バルサルタン）は、心血管死およびすべての心不全入院の複合エンドポイントを有意に低下させるという結果には至らなかった。米国・ハーバード・メディカル・スクールのScott D. Solomon氏らが、HFpEF患者を対象にsacubitril/バルサルタンとバルサルタンを比較する無作為化二重盲検試験「PARAGON-HF試験」の結果を報告した。LVEFが低下した心不全患者においては、sacubitril/バルサルタンにより心血管死および心不全による全入院のリスクが低下することが示されていたが、HFpEFに対する有効性はこれまで不明であった。NEJM誌オンライン版2019年9月1日号掲載の報告。sacubitril/バルサルタンとバルサルタンの有効性をHFpEF患者約5,000例で比較　研究グループは、2014年7月18日～2016年12月16日の間に、NYHA心機能分類II～IV、LVEF 45％以上、NT-proBNP高値で構造的心疾患を認める50歳以上の心不全患者4,822例を、sacubitril/バルサルタン群（sacubitril97mg/バルサルタン103mgを1日2回）またはバルサルタン群（160mgを1日2回）に無作為に割り付けた。　sacubitril/バルサルタンとバルサルタンを比較する主要評価項目は、心血管死および心不全による全入院（初回および再入院を含む）の複合エンドポイントであった。　主要評価項目の各項目、ならびに8ヵ月後におけるNYHA心機能分類のベースラインからの変化、腎機能の悪化（e-GFRの50％以上の低下、腎不全末期、腎不全による死亡）、カンザスシティー心筋症質問票（KCCQ）による臨床スコア（スコア：0～100、スコアが高いほど症状と身体的制限が少ないことを示す）の変化などの副次評価項目、安全性についても評価した。intention-to-treat解析を実施した。sacubitril/バルサルタン群とバルサルタン群では心血管死と心不全入院で有意差なし　主要評価項目の複合エンドポイントは、sacubitril/バルサルタン群で562例894件、バルサルタン群で557例1,009件が確認された（率比：0.87、95％信頼区間[CI]：0.75～1.01、p＝0.06）。心血管死の発生率はsacubitril/バルサルタン群8.5％、バルサルタン群8.9％（ハザード比[HR]：0.95、95％CI：0.79～1.16）、心不全による全入院はそれぞれ690件および797例（率比：0.85、95％CI：0.72～1.00）であった。　NYHA心機能分類は、sacubitril/バルサルタン群で15％、バルサルタン群で12.6％の患者に改善が認められた（オッズ比：1.45、95％CI：1.13～1.86）。腎機能悪化はそれぞれ1.4％および2.7％で確認された（HR：0.50、95％CI：0.33～0.77）。8ヵ月時点におけるKCCQ臨床スコアの平均変化量は、sacubitril/バルサルタン群が1.0ポイント（95％CI：0.0～2.1）高値であった。　sacubitril/バルサルタン群で、低血圧および血管性浮腫の発現率が高く、高カリウム血症の発現率が低かった。事前に定義したサブグループ解析の結果、LVEFが低い患者および女性患者においてsacubitril/バルサルタンが有効である可能性が示唆された。

　2型糖尿病合併の有無を問わず、SGLT2阻害薬ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が、左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者における心血管死と心不全悪化の発現率を有意に低下させた。フランス・パリで開催された欧州心臓病学会（ESC2019）で、グラスゴー大学循環器リサーチセンターのJohn McMurray氏が、第III相DAPA-HF試験の結果を発表した。　DAPA-HF試験は、2型糖尿病合併および非合併の成人HFrEF患者を対象に、心不全の標準治療（アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬［ARB］、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬［MRA］およびネプライシン阻害薬を含む薬剤）への追加療法としてのダパグリフロジンの有効性を検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験。　HFrEF患者（NYHA心機能分類IIからIV、LVEF；40％以下、NT-proBNP≧ 600pg/mL）に対し、標準治療への追加療法としてダパグリフロジン10mgを1日1回投与し、その有効性をプラセボとの比較で評価した。主要複合評価項目は、心不全イベント発生（入院または心不全による緊急受診）までの期間、または心血管死であった。　主な結果は以下のとおり。・ダパグリフロジン群に2,373例、プラセボ群に2,371例が無作為に割り付けられた。・ベースライン特性は、両群ともに平均LVEF：31％、平均eGFR：66mL/分/1.73m2、2型糖尿病罹患率：45％でバランスがとれていた。・心不全治療薬の使用状況は、レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬：ダパグリフロジン群94％ vs.プラセボ群93％、β遮断薬：両群ともに96％、MRA：両群ともに71％。・心血管死または心不全悪化の主要複合評価項目は、ダパグリフロジン群において有意に低下した（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.65～0.85、p＝0.00001）。各項目の解析をみると、心不全悪化の初回発現リスク（HR：0.70、95％CI：0.59～0.83、p＝0.00003）、心血管死のリスク（HR：0.82、95％CI：0.69～0.98、p＝0.029）ともにダパグリフロジン群で低下した。主要複合評価項目におけるダパグリフロジンの影響は、2型糖尿病の有無を含む、検討された主要サブグループ全体でおおむね一貫していた。・全死亡率においても、100患者・年当たり１イベント換算で患者7.9例 vs.9.5例とダパグリフロジンで名目上有意な低下を示した（HR：0.83、95％CI：0.71～0.97、p＝0.022）。・Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire （カンザスシティ心筋症質問票：KCCQ）の総合症状スコアに基づいた、患者報告アウトカムの有意な改善が確認された。・安全性プロファイルについて、心不全治療において一般的な懸念事項である体液減少の発現率は7.5％ vs.6.8％、腎有害事象の発現率は6.5％ vs.7.2％、重症低血糖の発現率はともに0.2％であった。

　駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者では、ACE阻害薬やARB、β遮断薬の至適用量に性差があり、女性患者は男性患者に比べ、これらの薬剤の用量を減量する必要があることが、オランダ・フローニンゲン大学医療センターのBernadet T. Santema氏らが実施したBIOSTAT-CHF試験の事後解析で明らかとなった。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年8月22日号に掲載された。ACE阻害薬、ARB、β遮断薬の薬物動態には性差があることが知られているが、ガイドラインで推奨されているこれらの薬剤の用量は、HFrEFの男女でほぼ同量だという。左室駆出率が低下した心不全患者で仮説を検証　研究グループは、HFrEF患者におけるACE阻害薬、ARB、β遮断薬の至適用量には性差が存在するとの仮説を検証する目的で、BIOSTAT-CHF試験の事後解析を行った（欧州委員会［EC］の助成による）。　BIOSTAT-CHF試験は、プロトコールによってACE阻害薬、ARB、β遮断薬の投与開始または漸増が推奨される心不全患者を対象とした前向き観察研究で、欧州の11ヵ国が参加し、2010～12年に患者登録が行われた。今回の事後解析には、左室駆出率＜40％の患者のみが含まれ、試験開始から3ヵ月以内に死亡した患者は除外された。　主要評価項目は、全死因死亡および心不全による入院までの期間の複合とした。得られた知見は、アジアの11地域が参加した前向き観察研究であるASIAN-HF試験（男性3,539例、女性961例）のデータを用いて妥当性の検証が行われた。β遮断薬は推奨用量の60％、ACE阻害薬/ARBは40％が至適　HFrEF患者1,710例（男性1,308例、女性402例）が解析に含まれた。女性患者は男性患者よりも、ベースラインの平均年齢が高く（74［SD 12］歳vs.70［12］歳、p＜0.0001）、体重が軽く（72［16］kg vs.85［18］kg、p＜0.0001）、身長が低かった（162［7］cm vs.174［8］cm、p＜0.0001）が、BMIに差はなかった（27.3［5.8］vs.27.9［5.2］、p＝0.06）。　ガイドラインで推奨された目標用量へ到達した患者の割合は、ACE阻害薬/ARB（女性99例［25％］vs.男性304例［23％］、p＝0.61）およびβ遮断薬（57例［14％］vs.168例［13％］、p＝0.54）のいずれにおいても、男女間に差は認めなかった。　β遮断薬は、女性ではU字型のリスク曲線が示され、推奨される目標用量の約60％が至適用量であり、男性は推奨用量の30％と100％でリスクが最も低かった。ACE阻害薬/ARBは、女性では推奨用量の約40％で複合エンドポイントのリスクが最も低く、それ以上増量してもリスクは低下しなかったのに対し、男性は推奨用量の100％投与で最もリスクが低かった。これらの性差は、年齢や体表面積などの臨床的な共変量で補正しても存在していた。　ASIAN-HF試験のコホートは男女とも、BIOSTAT-CHF試験に比べ年齢が若く、体重が軽く身長が低かった。アジア人女性では、β遮断薬の用量と複合エンドポイントの関連は3次スプライン曲線を描き、推奨用量の40～50％でリスクが急激に低下し、それ以上増量してもリスクは低下しなかったのに対し、男性では推奨用量の100％を投与した場合にリスクが最も低かった。ACE阻害薬/ARBは、アジア人女性では推奨用量の約60％でリスクが最も低く、60％以上に増量してもそれ以上の保護効果を認めなかった。男性では、ACE阻害薬/ARBは推奨用量の50％以上を投与しないとほとんど効果はなく、用量の全体を通じて複合エンドポイントのリスクが女性よりも高かった。　著者は、「これらの知見は、女性患者にとって真に至適な薬物療法とは何かという疑問をもたらす。他の心血管疾患領域でも同様の調査を行う必要がある」としている。

　AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ、最高経営責任者：パスカル・ソリオ）は2019年8月26日までに、ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の心不全に対する有効性を検討した第III相DAPA-HF試験において、主要評価項目を達成したことを発表した。2型糖尿病合併の有無を問わず、心不全患者の標準治療への追加治療として、SGLT2阻害薬の有効性および安全性が実証されたのは初となる。　第III相DAPA-HF試験は、2型糖尿病合併および非合併の成人HFrEF（左室駆出率が低下した心不全）患者を対象に、心不全の標準治療（アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬［ARB］、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬［MRA］およびネプライシン阻害薬を含む薬剤）への追加療法としてのダパグリフロジンの有効性を検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験。　HFrEF（NYHA心機能分類IIからIV、LVEF；40％以下）患者に対し、標準治療への追加療法としてダパグリフロジン10mgを1日1回投与し、その有効性をプラセボとの比較で評価した。主要複合評価項目は、心不全イベント発症（入院または心不全による緊急受診）までの期間、もしくは心血管死であった。　ダパグリフロジン群ではプラセボ群と比較して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるリスク低下を示し、主要複合評価項目を達成した。本試験におけるダパグリフロジンの安全性プロファイルは、これまでに確立された同剤のプロファイルと一貫していた。AstraZenecaはプレスリリースの中で、同試験の全結果は、今後の学術集会において発表予定としている。　なお、ダパグリフロジンについては、HFpEF（左室駆出率が保持された心不全）患者対象の第III相DELIVER試験、HFrEFおよびHFpEF患者対象の第III相DETERMINE試験も進行中である。

2019年5月13日、ミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬、ミネブロ錠（一般名：エサキセレノン）が高血圧治療薬として新たに販売開始となった。高血圧治療に残された課題日本の高血圧患者は4,300万人と推計され、そのうち治療によって適切に血圧がコントロールされているのはわずか1,200万人。残りの3,100万人は治療をしていてもコントロール不良、もしくは治療を行っていないという。このような状況の中、日本高血圧学会は2019年に、5年ぶりの改訂となる「高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）」を発表し、高血圧対策を進めていく必要性を訴えた。今回の改訂では合併症のない75歳未満の成人、脳血管障害患者、冠動脈疾患患者は130/80mmHg未満に、75歳以上の高齢者は140/90mmHg未満に、それぞれ降圧目標値が10mmHgずつ引き下げられている。降圧目標達成のためには個人レベルでの取り組みだけでなく、社会全体での積極的な取り組みが必要であることが強調されており、降圧目標達成率や疾患啓発など、高血圧治療に課題が残されていることがうかがえる。新しく登場したミネブロ錠は高血圧治療の新しい選択肢となり、課題解決に寄与する可能性がある。MR拮抗薬の作用機序について尿細管に存在するMRへ、アルドステロンが過剰に結合し続けると、尿中のナトリウム再吸収とカリウム排泄を促進させ、循環血量の増加により、血圧が上昇する。ミネブロ錠はMRをブロックし、ナトリウム排泄を促進することで血圧低下効果を発揮する。このMRをブロックするという作用機序から、食塩感受性高血圧の患者さんや原発性アルドステロン症の患者さんで有効性を示すことが期待されている。国内臨床試験成績：中等度腎機能障害に使えるMR拮抗薬国内第III相試験において、I度またはII 度の本態性高血圧症患者を対象に、単剤および他の降圧薬との併用の両方で試験が行われた。単剤投与では2.5mgを1日1回、12週間投与した結果、収縮期血圧は13.7mmHg低下し、エプレレノン（投与量：50mg）に対する非劣性が検証された。また、長期投与試験では52週を通して安定した降圧効果の持続が確認されただけでなく、ARBやCa拮抗薬との併用でも観察期に比べて有意な降圧効果を示している。さらに、中等度腎機能障害を合併した患者やアルブミン尿を有する2型糖尿病を合併した患者を対象とした試験では1.25mgを1日1回投与し、どちらの患者でも収縮期血圧は10mmHg以上低下している。ARBやCa拮抗薬を用いても降圧目標を達成できず、あと10mmHg程度を下げたいケースに追加する薬剤として良いだろう。そして、最大の特徴の1つは、これまでのMR拮抗薬では禁忌であった中等度腎障害の患者にも使用できるようになっている点である。ただし、副作用である高カリウム血症には注意が必要であり、とくに腎機能が低下している患者では、注意を払いながら使用していくことが求められる。カリウム値のモニタリングを行うなどして、患者に合わせて投与量を調整しながら使用していくことが重要となってくる。今後の可能性ミネブロ錠は単独投与、併用投与どちらでも10mmHg以上の血圧低下効果を示している。今後は、あともう少し血圧を下げたい場合や、これまでMR拮抗薬を使いたいが使えなかった症例において、新しい選択肢の1つとなるのではないか。さらに、MR拮抗薬はアルドステロンの作用を阻害するため、腎臓や心臓などの臓器保護効果を示す可能性があり、ミネブロ錠は高血圧症以外の適応拡大を目指して、糖尿病性腎症患者を対象とした第III相臨床試験が進められている。

REWIND研究の結論　2型糖尿病においてGLP-1受容体作動薬、デュラグルチドのadd-on療法は、新規アルブミン尿発症を抑制する。REWIND研究の概要　インクレチン薬であるGLP-1受容体作動薬の腎作用が解明されつつある。現在までにGLP-1受容体作動薬に関する大規模研究は、セマグルチドのSUSTAIN-6研究、リラグルチドのLEADER研究、リキシセナチドのELIXA研究の3つ報告がある。この中で、前二者において腎複合イベントに改善作用が示唆された（ELIXA研究では腎イベントは事前設定されていない）。　REWIND研究（Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes）は、GLP-1受容体作動薬に関する4つ目の大規模研究である。研究結果は、第79回米国糖尿病学会（ADA 2019、6月7日～11日）においてDr. Gerstein氏により報告され、6月10日のLancet誌に2つの論文として発表された。1つは心血管アウトカム（便宜上、第1報）、もう1報は腎アウトカムの予備解析（第2報）である。　REWINDの主要評価項目として心血管死、非致死性心筋梗塞と脳卒中（MACE）初発（第1報）、副次的評価項目として腎複合イベントを観察した（第2報）。本研究は、世界24ヵ国の371施設における国際的規模で、50歳以上の2型糖尿病患者9,901例（平均年齢66.2歳、白人76％、女性46.3％、心血管疾患の既往歴31.5％、ベースラインHbA1c中央値7.2％、BMI 32％、糖尿病罹病歴9.5年、eGFR 77mL/min/1.73m2）を登録した大規模研究である。併用薬は、BG薬（プラセボ群81.3％ vs.デュラグルチド群81.1％）、SU薬（45.9％ vs.46.1％）、ARBあるいはACE阻害薬（81.0％ vs.82.0％）などである。これらの糖尿病治療薬に追加して、週1回の長時間作用型の注射製剤であるデュラグルチド1.5mgを投与する群（4,949例）とプラセボを投与する群（4,952例）に1：1でランダム化割り付けをし、中央値で5.4年間追跡した。REWIND研究の結果　第1報において、主要評価項目とした追跡期間中のMACE初発は、プラセボ群の663例（13.4％、100人・年当たり2.7例）に比べてデュラグルチド群では594例（12.0％、同2.4例）と有意に低値であった（ハザード比[HR]：0.88、95％CI：0.79～0.99、p＝0.026）。このデュラグルチドによるMACE抑制効果は、心血管疾患の既往歴の有無、ベースラインのHbA1c値、年齢、性、糖尿病の罹病期間、心血管疾患既往、BMI、地域差を問わず認められた。ただし、全死亡に関してはプラセボ群（12.0％、100人・年当たり2.3例）とデュラグルチド群（10.8％、同2.1例）で有意差はなかった（HR：0.90、95％CI：0.80～1.01、p＝0.067）。　第2報ではexploratory analysis（予備解析）が発表され、副次的評価項目とした腎疾患の発症に関して解析が行われた。腎評価項目は、「微量アルブミン尿（UACR＞33.9mg/mmol）の発症」、「基礎値から30％以上のeGFRの持続性低下」、「腎代替療法開始」、である。その結果、腎複合イベント発症数は、プラセボ群の970例（19.6％、100人・年当たり4.1例）に比べてデュラグルチド群では848例（17.1％、同3.5例）と有意に低値を呈した（HR：0.85、95％CI：0.77～0.93、p＝0.0004）。その腎アウトカムの最も明らかな原因は、「新規の微量アルブミン尿発症抑制」（HR：0.77、95％CI：0.68～0.87、p＜0.0001）であり、「30％以上の持続性eGFR低下」（HR：0.89、95％CI：0.78～1.01、p＝0.066）と「腎代替療法開始」（HR：0.75、95％CI：0.39～1.44、p＝0.39）には有意差を認めなかった。以上から、従来の糖尿病治療に加えて、デュラグルチドの長期追加投与は、腎複合イベントを抑制することが示唆された。この主因は、新規の微量アルブミン尿発症抑制であった。さらに、デュラグルチド群においては軽度の体重減少、HbA1cの低下、LDLコレステロール値の低下、収縮期血圧の低下効果なども認められた。一方、心拍数は軽度の上昇がみられた。　なお、事前設定した、投薬中止率、有害事象である重篤な低血糖、膵がんや甲状腺がん、急性膵炎、不整脈などの点でデュラグルチド群とプラセボ群で差はなかった。ただし、消化管有害事象として、便秘および下痢を含む消化管有害事象の発現率は、プラセボ群（34.1％）に比べてデュラグルチド群（47.4％）で高かった（p＜0.0001）。REWIND研究の腎予備解析：新知見は？ 問題点は？　本研究の第2報である腎複合イベント解析は、副次的評価項目を予備解析したもので、REWINDの主要評価項目ではない。この解析結果を一言で要約すれば、「デュラグルチドのadd-on療法は新規の微量アルブミン尿発症を抑制する」ことである。腎複合イベント改善に、「腎機能低下抑制」や「腎代替療法開始抑制」は関与しなかった。本研究の対象が、腎機能良好群であること（eGFR 60mL/min/1.73m2以上でアルブミン尿なしが47％）を考慮すると、後二者が有意差に至らないのは自明でもある。なぜなら、一般的に糖尿病発症後の自然経過は、尿蛋白陽性例は5年間で30％、その後の経過観察25年間で30％が血清クレアチニン（Cr）値1.5mg/dL以上の慢性腎不全に至るとされる。つまり、糖尿病の自然経過を30年間追跡すると30％が慢性腎不全に至る。このことから、「30％以上のeGFR低下」と「腎代替療法開始」を腎アウトカムとした場合には相当な長期間観察を設定しなければ（仮にありうるにしても）有意差には至らない。インクレチン薬のアルブミン尿発症抑制の想定機序　現在、明確な腎保護作用のエビデンスが知られる薬剤は唯一RAS抑制薬（ACE阻害薬とARBの二者）であった。しかし、最近の新知見としてSGLT2阻害薬が心血管イベントを減少させるだけではなく、Class effectとして腎保護作用があることが、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58、CREDENCEにおいて明らかにされ、第3の腎保護薬として認識されつつある。　薬剤が腎保護を惹起する病態生理学的機序は複雑だ。腎の解剖学的見地からは、Glomerulopathy（糸球体障害）、Tubulopathy（尿細管障害）そしてVasculopathy（血管障害）の3系統を念頭に論じる必要がある。RAS阻害薬やSGLT2阻害薬は、糸球体高血圧を是正しGlomerulopathyを改善することが、主たる腎保護機序である（Tubulo-glomerular feedback：TGF）。また、これらの薬剤は、腎間質の低酸素環境改善や線維化抑制を介しTubulopathyやVasculopathyを改善する報告もある。　さて、GLP-1受容体が腎糸球体や尿細管に発現しているか否かには、いまだ議論がある。一方、腎血管系に発現している事実にはまったく異論はない。基礎実験でのインクレチン薬の主たる腎作用は、血圧低下作用、腎尿細管NHE3を介したNa利尿作用、ANP増加作用を介したNa利尿、そして、血圧低下作用と連関し、TGFを介した輸入細動脈収縮と腎内アンジオテンシンII低下による輸出細動脈拡張による糸球体内圧低下を惹起する（Tsimihodimos V, et al. Eur J Pharmacol. 2018;818:103-109.）。糸球体内圧低下は、アルブミン尿低下を惹起し腎保護的に働く。これらの作用はあたかもSGLT2阻害薬に類似するが、インクレチン薬の主たる薬理作用であるNa利尿作用は、利尿薬としてのpharmacological potencyは強くないためTGFを介した腎保護機序の関与度は、SGLT2阻害薬に比較して低いと想像される。実臨床における道のり　REWIND研究の患者背景は、平均年齢60代、白人中心（76％）、肥満者（BMI 32）、腎機能はeGFRが77mL/min/1.73m2と保たれている患者での成績であり、本邦の糖尿病患者とは一致しない面がある。GLP-1受容体作動薬は、初期治療から用いられることは推奨されておらず、既存の糖尿病薬にステップ3ないし4でadd-onされる位置付けの薬剤である。　冒頭のDr. Gerstein氏はADA 2019での発表を、「幅広い中年の2型糖尿病患者において、デュラグルチドは血糖・血圧・脂質そして体重などに改善をもたらし心血管イベントならびに腎イベントを安全に低減されることが示された」、として締めくくったと取材班は伝えている。しかし、著者を含め腎臓・高血圧専門医の大多数は、同剤が腎イベントに対して有効との発言には、いささか抵抗感がある。現時点ではREWIND研究の結果から、「2型糖尿病の腎イベントを改善する」、との推論はいかにも時期早尚であり、正確には、「2型糖尿病の新規のアルブミン尿発症抑制に関連する」にとどめるべきである。今後、多くの研究と議論の集積が必要である。

　NPO法人 臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR/理事長 桑島 巖氏）は2019年4月20日、都内においてJ-CLEAR講演会を開催。6名の講演者が特定臨床研究の現状や糖尿病領域の臨床試験の変遷などについて発表した。　本稿では、第1部「特定臨床研究法施行のあとさき」に続き、第2部、第3部の話題をお届けする。SGLT2阻害薬は腎機能を保護するか　第2部では、「相次ぐ糖尿病新規治療薬：助っ人、それとも敵？」をテーマに2題の講演が行われた。　はじめに「SGLT2阻害薬の腎機能保護作用に関する最近の知見」をテーマに栗山 哲氏（東京慈恵会医科大学 客員教授）が講演を行った。患者数が1,330万人と推定される慢性腎臓病（CKD）をコモンディジーズと位置付けた上で、CKDによる心血管イベント発生のリスクと関連性を概括し、腎臓を守ることは生命予後の改善になると述べた。そして、心・腎保護作用としてSGLT2阻害薬によるEMPA-REG、CANVAS、DECLARE TIMI 58、CREDENCEの各試験結果を示し、試験内容を説明した。　腎臓保護のためには「糸球体障害、尿細管障害、血管障害」の3つがターゲットとなり、「KDIGOガイドライン2014」で示されたように血圧、血糖、ACE阻害薬/ARBなどを優先して考慮するとともに、脂質、尿酸、貧血、減塩なども同時に考えるべきと提案する。　これらの保護に作用するのがSGLT2阻害薬であり、その作用は、食塩感受性改善など食塩関連、血糖低下・糖毒性改善など血糖関連に多面的に作用するとともに、尿酸値の低下、LDL-Cの低下などにも作用する。これらの作用が先述の3つのターゲットを改善するとともに、腎機能障害進行抑制に寄与すると考えられると効果の仕組みを説明した。　最後に今後のSGLT2阻害薬の課題として、諸効果の持続可能性、副作用のリスクを挙げ、レクチャーを終えた。臨床研究結果が医師の行動を変えるためには　次に「医療の現実、教えます：脚気論争から糖尿病治療薬論争まで」をテーマに名郷 直樹氏（武蔵国分寺公園クリニック 院長）が、明治期の脚気論争から最近のディオバン事件までを振り返り、臨床研究の問題点を糖尿病治療薬とも絡め説明した。　「脚気論争」は医学史の中でもよく知られた史実で、「臨床試験の正確さよりも、なぜ治療に結びつく医療がなされなかったのか、“負の歴史”として語られている」と同氏は語るとともに、コレラ菌論争や現在の治療薬の偏重傾向にある糖尿病治療薬に関しても触れた。これら過去の反省を医療者は踏まえ、「病態生理から臨床データをひとつながりにする」「日々の実践教育にRCTによるEBM教育を入れる」「研究結果と現場のギャップを明確にする」などを今後の臨床研究に活かすべきだと提言を行った。　最後に、同氏は「臨床研究は医者の行動を変えないが、間違いながらも（軌道）修正可能な医療を進めていきたい。どういう研究をするかだけでなく、どう研究が使われるかも視野に入れる必要がある」と語り、講演を終えた。わが国が見習うべき臨床研究方法“TIMI Study”　第3部では「負けない臨床研究の作り方：TIMI Study＊に学ぶ」をテーマに後藤 信哉氏（東海大学循環器内科 教授）が、最近臨床研究で目にする機会の多い“TIMI Study”の概要とわが国が進むべき方向性を解説した。　はじめに臨床研究の利害関係者を「臨床医・臨床研究者」「企業（薬剤、機器）」「規制当局」「患者」の4つに分け、それぞれの立場から臨床研究の目的・目標を説明した。それぞれの利益とは、臨床医・臨床研究者は質の高いジャーナルに論文を多数掲載すること、企業として製品で利益を生むこと、規制当局として許認可のために役立つ科学的根拠を得ること、患者にとって疾患が治癒することである。この4つの利害関係者の思いが合致し、目的を充足させていると思える体制の構築に成功しているのが“TIMI Study Group”だと語る。　具体的には、「ランダム化比較試験が、標準治療の転換を目指す唯一正しい方法とコンセプトを確立させている」「標準プロトコールとして、ランダム化比較試験が有効性と安全性を検証するものと完成させている」「同グループと協調して標準的プロトコールの症例登録をするため、各国のコーディネーターが決まっている」「同グループに臨床研究を委託することで薬剤開発メーカーは投資リスクを低くすることができる」「同グループが検証した臨床試験の結果は、アカデミアにはNEJMなどのhigh impact journalへの論文発表、規制当局には認可承認に必要な科学的データの提供、新薬開発メーカーには認可承認とその後の販売拡大に必要な科学的根拠を提供する」と5つの要素を挙げ説明した。　実際、同氏も参加したSGLT2阻害薬ダパグロフロジンの“DECLARE TIMI 58試験”を例に、試験がどのような目的とプロセスで行われ、結果どのような影響があったかを報告した。DECLARE TIMI 58試験では、企業と規制当局は同薬剤が心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中を増やさないことを示すことで、心不全入院、腎不全悪化予防の可能性を示唆した。臨床医・臨床研究者では本試験の論文がNEJMを含め他のジャーナルにも17本掲載され、患者には同薬剤への懸念を減らすインパクトがあったという。補足で同氏へのメリットとしては、共著の研究者になったことと“Circulation”への掲載のほか、わが国の研究貢献度の比重が増したと考えていると感想を語った。　そして、「こうした四者にメリットとなる研究を創造したTIMI Studyグループに、わが国の臨床研究も見習うべきところがある」と述べ、（1）「何が正しいか」を定義し、検証する方法を確立することが重要（2）検証する理論ができたら、その理論を広報して「世界を一色に染める」ことが重要（3）利害関係のある四者すべてが「Win/Win/Win」であると納得しながら、結果としては一人勝ちになる仕組みを考えることが重要と3つのポイントを提言し、レクチャーを終えた。＊TIMI Study Groupとは、循環器領域に特化したアカデミック臨床研究機関。設立から約70以上の臨床研究を手掛け、いずれの結果も一流医学雑誌に発表・掲載されている。（ケアネット　稲川 進）■参考臨床研究適正評価教育機構■関連CLEAR!ジャーナル四天王

オリジナルニュースSGLT2阻害薬カナグリフロジンの腎保護作用が示される：CREDENCE試験／国際腎臓学会(2019/04/17掲載)本研究の概要　SGLT2阻害薬の腎保護作用を明らかにしたCREDENCE研究結果がNEJM誌に掲載された。この内容は、本年4月15日（メルボルン時間）にオーストラリアでの国際腎臓学会（ISN-WCN 2019）において発表された。これまでにSGLT2阻害薬の心血管イベントに対する有効性や副次的解析による腎保護作用は、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58の3つの大規模研究で示されてきた。本試験は、顕性腎症を有する糖尿病性腎臓病（Diabetic Kidney Disease：DKD）の症例に対して腎アウトカムを主要評価項目とし、その有効性を明らかにした大規模研究である。　対象としたDKD患者背景は67％が白人で、平均年齢は63.0歳、平均HbA1c 8.3％、平均BMI 31％、平均eGFR 56.2mL/min/1.73m2、また尿アルブミン・クレアチニン比（UACR）の中央値は927mg/gCrの顕性腎症を呈するDKD例であった。併用薬は、99.9％にRAS抑制薬、69％にスタチンが投与されていた。対象の4,401例はカナグリフロジン100mg/日群（2,202例）とプラセボ群（2,199例）にランダム化され、二重盲検法で追跡された。主要評価項目は「末期腎不全・血清クレアチニン（Cr）倍増・腎/心血管系死亡」の腎・心イベントである。2018年7月、中間解析の結果、主要評価項目発生数が事前に設定された基準に達したため、試験は早期中止となった。その結果、追跡期間中央値は2.62年（0.02～4.53年）である。主要評価項目発生率は、カナグリフロジン群：43.2/1,000例・年、プラセボ群：61.2/1,000例・年となり、カナグリフロジン群におけるハザード比（HR）は、0.70（95％信頼区間[CI]：0.59～0.82）の有意低値となった。カナグリフロジン群における主要評価項目抑制作用は、「年齢」、「性別」、「人種」に有意な影響を受けず、また試験開始時の「BMI」、「HbA1c」、「収縮期血圧」の高低にも影響は受けていなかった。「糖尿病罹患期間の長短」、「CV疾患」や「心不全既往」の有無も同様だった。副次評価項目の1つである腎イベントのみに限った「末期腎不全・血清Cr倍増・腎死」も、カナグリフロジン群における発生率は27.0/1,000例・年であり、40.4/1,000例・年のプラセボ群に比べ、HRは0.66の有意低値だった（95％CI：0.53～0.81）。また、サブグループ別解析では、HRはeGFRの低い群（30 to ＜60mL/min/1.73m2、全体の59％）、尿ACRの多い群（＞1,000、全体の46％）であり、進展したDKDでリスクが低値であった（Forest plotで有意差はなし）。同様に副次評価項目の1つである「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」（CVイベント）も、カナグリフロジン群におけるHRは0.80（95％CI：0.67～0.95）となり、プラセボ群よりも有意に低かった。なお、総死亡、あるいはCV死亡のリスクは、両群間に有意差を認めなかった。　有害事象のリスクに関しても、プラセボ群と比較した「全有害事象」のHRは0.87（95％CI：0.82～0.93）であり、「重篤な有害事象」に限っても、0.87（95％CI：0.79～0.97）とカナグリフロジン群で有意に低かった。また、「下肢切断」のリスクに関しては、発生率はカナグリフロジン群：12.3/1,000例・年で、プラセボ群：11.2/1,000例・年との間に有意なリスク差は認めなかった（HR：1.11、95％CI：0.79～1.56）。また、「骨折」の発生リスクにも、両群間に有意差はなかった。CREDENCE：何が新しいか？　SGLT2阻害薬が心血管イベントを減少させるだけではなく、腎保護作用があることは、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58においても、すでに明らかにされている。本試験の新規性は、「中等度に腎機能低下した顕性腎症を呈するDKD患者においてもSGLT2阻害薬の腎保護が確認された」との点に集約される。たとえば、EMPA-REG OUTCOME試験においてはeGFRが60mL/min/1.73m2以下の症例は26％でRAS抑制薬は81％に使用されていたが、CREDENCEにおいては59％の症例がeGFR 60mL/min/1.73m2と腎機能低下例が多い背景であった。従来、SGLT2阻害薬は、eGFRを急激に低下させるため腎機能悪化に注意する、eGFR低下例では尿糖排泄も減少するため使用の意義は低い、とされてきた。CREDENCEの結果は、DKDで腎機能が中等度に低下し慢性腎不全と診断される症例において早めにSGLT2阻害薬を開始すると長期予後改善が期待される、と解釈される。CREDENCEの結果を実臨床にどう生かす　SGLT2阻害薬が登場する前には、腎保護作用のエビデンスが知られる唯一の薬剤は、RAS抑制薬であるACE阻害薬（Lewis研究）とARB（RENAAL研究とIDNT研究）であった。CREDENCEの結果から、糖尿病治療薬では初めてSGLT2阻害薬が腎機能低下例においても腎機能保護作用が期待されることが示唆された。　SGLT2阻害薬の薬理学的作用機序は、腎尿細管のSGLT2輸送系の抑制によるNa利尿と尿糖排泄である。本剤は、DKDに対してのTubulo-glomerular Feedback改善作用や腎間質うっ血の改善効果は、他の糖尿病薬や利尿薬とはまったく異質のものであり、Glomerulopathy（糸球体障害）のみならずTubulopathy（尿細管障害）やVasculopathy（血管障害）の改善などで複合的に腎保護に寄与すると考えられる。　さて、CREDENCEの結果を受け、実臨床において、腎機能が低下したDKDにおいてSGLT2阻害薬を使用する医家が増えるものと予想される。しかし、現状では腎機能低下例での安全性が完全に払拭されているわけではない。本研究の患者背景は、大多数が60代、白人優位、高度肥満者、腎機能は約半数でeGFRが60mL/min/1.73m2以上に保たれている患者での成績であり、中等度以上の腎機能低下例や高齢者ではやはり十分な配慮が必要となる。一般に、SGLT2阻害薬有効例は、食塩感受性やインスリン感受性の高い患者群と想定される。わが国に多い2型糖尿病患者群は、中高年、肥満傾向、比較的良好な腎機能、食塩摂取過剰、などの傾向があることから、本剤に対する効果は大いに期待される。一方、現時点ではCREDENCEの結果をDKD患者に普遍的に適応するのは、いまだ議論が必要である。日本糖尿病学会の「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」（2016年）においては、同剤の適正使用に対して慎重になるべきとの警鐘を鳴らしている。とくに75歳以上の高齢者においては、脱水、腎機能悪化、血圧低下、低血糖、尿路感染、また、利尿薬併用例、ケトアシドーシス、シックデイ、などに注意して慎重に薬剤選択することが肝要であるとしている。結局、本邦においてSGLT2阻害薬の腎機能低下例における今後の評価は、各医家の実臨床における経験に裏付けされることが必要と思われる。

　慢性心不全では、高い心拍数が心血管系イベントの独立したリスク因子となる。既存薬による治療を行っても心拍数の高い患者において、HCN（Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated）チャネル阻害薬ivabradineの上乗せ投与の有用性・安全性が検証された。2019年3月29～31日に横浜で開催された、第83回日本循環器学会学術集会で、日本人HFrEF（左室駆出率が低下した心不全）患者を対象とした第III相J-SHIFT試験の結果を、九州大学大学院医学研究院循環器内科学 筒井 裕之氏が発表した。ivabradine群で心不全悪化による入院が有意に減少　ivabradineは、心臓の洞結節に発現するHCNチャネルを阻害することで、過分極活性化陽イオン電流（If）を抑制し、心拍数を減少させる作用機序を持つ。　J-SHIFT試験は、日本人HFrEF患者（標準治療下にあるNYHA心機能分類II～IV、左室駆出率[LVEF]35％以下、洞調律下での安静時心拍数75回/分以上）を対象に、ivabradineの有効性と安全性を検討した第III相二重盲検無作為化並行群間比較試験。主要評価項目である「心血管死または心不全悪化による入院」のハザード比が1を下回ることの確認を目的とし、安静時心拍数、LVEF、安全性などがその他の評価項目として設定された。　ivabradineの投与は2.5mg（1日2回）から開始し、心拍数および忍容性に応じて2.5mg、5mg、7.5mg（それぞれ1日2回）に用量調節された。　日本人HFrEF患者を対象に、ivabradineの有効性と安全性を検討した主な結果は以下のとおり。・全体で254例が組み入れられ、ivabradine群とプラセボ群にそれぞれ127例ずつ無作為に割り付けられた。観察期間中央値は、589日であった。・平均年齢：61.2歳（ivabradine群） vs. 60.1歳（プラセボ群）、平均LVEF：27.9％ vs. 26.6％。NYHAII/III/IVはivabradine群で78.7％/19.7％/1.6％、プラセボ群で80.3％/18.1％/1.6％であった。・既存薬による治療歴は、ACE阻害薬：44.9％ vs. 52.8％、ARB：24.4％ vs. 15.7％、MRA：83.5% vs. 71.7%、β遮断薬：96.1％ vs. 94.5％であった。・心血管死または心不全悪化による入院は、ivabradine群26例（20.5％）に対しプラセボ群37例（29.1％）で、ハザード比[HR]は0.67（95％信頼区間[CI]：0.40～1.11、p＝0.1179）であった。なお、心血管死については両群で差はみられず（HR：1.00、95％CI：0.36～2.79、p＝0.9972）、心不全悪化による入院はivabradine群で有意に減少した（HR：0.53、95％CI：0.31～0.92、p＝0.0242）。・安静時心拍数はivabradine群で有意に減少し（－15.2 vs.－6.1回/分、p＜0.0001）、LVEFは有意に増加した（11.1％ vs.6.6％、p＜0.0001）。・有害事象として、軽度の光視症（6.3％ vs.3.1％）、心房細動（2.4％ vs.5.5％）、無症候性徐脈（両群とも0.8％）が報告されたが、症候性徐脈は認められなかった。　なお、ivabradineは本試験および、2010年発表の国際多施設共同試験SHIFT試験の結果に基づき、2018年12月に「洞調律下での安静時心拍数が75回/分以上の慢性心不全」の効能・効果で、国内製造販売承認申請されている。

　プライマリケアにおいて尿路感染症（UTI）と診断された高齢患者では、抗菌薬の非投与および待機的投与は、即時投与に比べ血流感染症および全死因死亡率が有意に増加することが、英国・Imperial College LondonのMyriam Gharbi氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年2月27日号に掲載された。大腸菌（Escherichia coli）による血流感染症の約半数が、原疾患としてのUTIに起因し、高齢患者はリスクが高いとされる。また、自然治癒性の疾患（上気道感染症など）では抗菌薬の「非投与」「待機的または遅延投与」は重度の有害アウトカムとはほとんど関連しないが、若年女性のUTI患者ではわずかだが症状発現期間が延長し、合併症が増加するとの報告がある。しかし、これらの研究は症例数が少なく、その一般化可能性は限定的だという。投与開始時期と血流感染症、入院、死亡との関連を評価　研究グループは、イングランドにおける高齢UTI患者への抗菌薬治療と重度有害アウトカムとの関連の評価を目的に、住民ベースの後ろ向きコホート研究を実施した（英国国立衛生研究所［NIHR］などの助成による）。　英国のClinical Practice Research Datalink（2007～15年）のプライマリケアのデータを、イングランドの全入院情報を含むhospital episode statisticsおよび死亡記録と関連付けた。2007年11月1日～2015年5月31日の期間に、プライマリケア医を受診し、下部UTI疑い、または確定診断が1回以上なされた65歳以上の患者15万7,264例が解析の対象となった。　主要アウトカムは、UTIのインデックス診断日から60日以内の血流感染症、入院ならびに平均入院期間、全死因死亡率とした。抗菌薬の即時投与（初回UTI診断時または同日）、待機的投与（初回UTI診断から7日以内）、非投与の患者に分けて比較した。とくに85歳以上の男性患者でリスクが高い　全体の平均年齢は76.7（SD 9.2）歳で、22.1％が85歳以上、78.8％が女性であった。UTIエピソード31万2,896件（15万7,264例）のうち、7.2％（2万2,534件）で抗菌薬処方の記録がなく、6.2％（1万9,292件）では遅延投与の処方が記録されていた。　初診時に処方された抗菌薬（27万1,070件）は、トリメトプリム（54.7％）が最も多く、次いでnitrofurantoin（19.1％）、セファロスポリン系（11.5％）、アモキシシリン/クラブラン酸（9.5％）、キノロン系（4.4％）の順であった。　初回UTI診断から60日以内に、1,539件（0.5％）の血流感染症エピソードが記録されていた。血流感染症の発症率は、初診時に抗菌薬が処方された患者の0.2％に比べ、初診から7日以内の再診時に処方された患者は2.2％、処方されなかった患者は2.9％であり、いずれも有意に高率だった（p＝0.001）。　主な共変量で補正すると、抗菌薬の即時投与群と比較して、待機的投与群（補正後オッズ比[OR]：7.12、95％信頼区間[CI]：6.22～8.14）および非投与群（8.08、7.12～9.16）は、いずれも血流感染症を経験する可能性が有意に高かった。　また、抗菌薬即時投与群と比較した血流感染症の有害必要数（number needed to harm：NNH）は、非投与群が37例と、待機的投与群の51例よりも少なく、非投与のリスクがより高いことが示された。これは、抗菌薬即時投与群では発症しないと予測される血流感染症が、非投与群では37例に1例、待機的投与群では51例に1例の割合で発症することを意味する。　入院の割合は、待機的投与群が26.8％、非投与群は27.0％と、いずれも即時投与群の14.8％の約2倍であり、有意な差が認められた（p＝0.001）。平均入院日数は、非投与群が12.1日であり、待機的投与群の7.7日、即時投与群の6.3日よりも長かった（p＜0.001）。　60日以内の全死因死亡率は、即時投与群が1.6％、待機的投与群が2.8％、非投与群は5.4％であった。死亡リスクは、60日のフォローアップ期間中のどの時期においても、即時投与群に比べ待機的投与群（補正後OR：1.16、95％CI：1.06～1.27）および非投与群（2.18、2.04～2.33）で有意に高かった。　85歳以上の男性は、血流感染症および60日以内の全死因死亡のリスクが、とくに高かった。　著者は、「イングランドでは、大腸菌による血流感染症が増加していることを考慮し、高齢UTI患者に対しては、推奨される1次治療薬の早期の投与開始を提唱する」としている。

　オピオイド使用障害治療の月1回皮下注薬であるRBP-6000（徐放性ブプレノルフィン：BUP-XR）について、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験の結果、プラセボと比較してオピオイド断薬率が有意に高く、忍容性も良好であることが示された。米国・Indivior社のBarbara R. Haight氏らが報告した。BUP-XRは、月1回投与によりオピオイド乱用の薬物嗜好を遮断するブプレノルフィン血中濃度を維持し、同時に離脱症状や渇望症状をコントロールすることから、医療現場ではBUP-XRの投与が中毒や乱用等も軽減することが期待されていた。Lancet誌2019年2月23日号掲載の報告。BUP-XRの2つの用量についてオピオイド断薬率をプラセボと比較　研究グループは2015年1月28日～11月12日に、米国の36施設で、18～65歳の治療を要する中等度～重度オピオイド使用障害（DSM-5）患者を、ブプレノルフィン/ナロキソン舌下フィルム剤による最長2週間の非盲検導入試験に登録し、その後、適格患者についてBUP-XR300mg/300mg（300mg×6回注射）、BUP-XR300mg/100mg（300mg×2回＋100mg×4回注射）、またはそれぞれのプラセボ群に4対4対1対1の割合で音声自動応答/Web応答システムを用いて無作為に割り付けた。いずれも28日ごとに投与するとともに、個別に週1回の薬物療法のカウンセリングを行った。ブプレノルフィンの追加投与は不可とした。　有効性の主要評価項目は、尿検査陰性および5～24週におけるオピオイド不正使用の自己報告で確定したオピオイド断薬率である。オピオイド断薬率は、プラセボ5％に対しBUP-XR両群で約41～43％　スクリーニングされた1,187例中665例が導入試験に登録され、504例がBUP-XR300mg/300mg（201例）、BUP-XR300mg/100mg（203例）、またはプラセボ（各群50例、計100例）の投与を受けた。　オピオイド断薬率（平均±SD）は、BUP-XR300mg/300mg群41.3±39.7％、BUP-XR300mg/100mg群42.7±38.5％、プラセボ群5.0±17.0％であった（BUP-XR両群でp＜0.0001）。BUP-XR投与中に非オピオイド系薬の代償的使用は確認されなかった。　主な有害事象は、頭痛（BUP-XR300mg/300mg群8％、BUP-XR300mg/100mg群9％、プラセボ群6％）、便秘（それぞれ8％、9％、0）、悪心（18％、9％、5％）、注射部位の掻痒感（9％、6％、4％）であった。注射部位反応はBUP-XRの投与を受けた患者の5％以上で報告されたが、その多くが軽度で治療を制限するものではなく、BUP-XRの安全性プロファイルはオピオイド使用障害に対する他のブプレノルフィン製剤と一致していた。

　医療関連感染の中で、水を介した感染症を生じる微生物として、レジオネラや緑膿菌が有名である。しかしながらこの他にもアシネトバクターやステノトロホモナスといったブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌や非結核性抗酸菌が知られており、院内・施設内の水道・水系を介してこれらが集団発生した例も報告されている。今回、11年にわたり単一施設で分離され続けていたブドウ糖非発酵菌Sphingomonas koreensisが、院内の水系を介していたことが、全ゲノム解析を含む詳細な分子疫学的解析によって明らかにされた。なおSphingomonasは細胞壁にスフィンゴ脂質を含むことから本邦の薮内 英子らによって属として提唱されたもので、現在127菌種が含まれる1）。またS. koreensisは2001年に新種として発表されたが、これまで感染例として報告されたのは髄膜炎などごく少数にすぎない2,3）。　本検討では最終的に、患者の血液などから分離された菌株と、病室の流しの蛇口・水から採取した菌株が、きわめて近縁であることが明らかになった。さらには、シンクを分解して内部のバイオフィルムと汚れをぬぐい、その中の本菌のメタゲノム解析を行ったところ、同一のシンクであっても、本菌の複数のクローンの構成割合は、経時的に変化していることが判明した。病院に供給されている水道水からは本菌は検出されず、院内の水系・配管設備内の汚染が原因と判断し、院内供給水の塩素濃度を上げ、さらに温水の水温管理を行ったところ、本菌による感染症の発生と、臨床検体からの分離は認められなくなった。　新築した病院であっても、配管を介した水系感染は生じうる。一方で塩素濃度の低下と温水設備での水温の低下が、院内のレジオネラ感染症の発生と、病室の手洗い水からの分離に相関したという報告もある4）。ただし病院の配管は複雑であり、水系感染の究明と対策実行、実際の効果の確認までには相当の時間と非常に大きな手間がかかっていた。配管延長は長距離にわたり、その中のどこが汚染されているのかを把握するのは容易でないうえ、現実として、配管を広く交換するなど、病院の設備自体をどの程度まで改変できるかという課題も大きい。　本報告でさらに強調されるべきことは、Sphingomonas属のような環境水系に存在しやすい菌が多年にわたって臨床検体から検出されていたことを受けて（造血幹細胞移植患者が12例中9例を占めた）、環境分離株・過去の分離株まで含むゲノム解析の必要性に気付き、さらに環境中のメタゲノム解析までうまくなしえたことであろう。本研究で得られた知見は、感染症診断や治療そのものに直結するものとは異なり、また水系感染症の制御に有効な新たな感染対策の手法を提示するものではないが、われわれが日常気付きにくい現実の中にこのような事象が存在し、それがどのように医療関連感染に関与してくるかについて、重要性を垣間見せてくれたように思える。■参考文献はこちら1）LPSN：Genus Sphingomonas（2019年1月9日閲覧）2）Lee JS, et al. Int J Syst Evol Microbiol. 2001;51:1491-1498.3）Marbjerg LH, et al. J Clin Microbiol. 2015;53:1028-1030. 4）中村 麻子ほか. 日本環境感染学会誌. 2018;33:193-202.