アジアの非喫煙女性において、結核が肺がん発生の危険因子であることを支持する研究結果が、米国・国立がん研究所のJason Y. Y. Wong氏らにより報告された。この研究は、Female Lung Cancer Consortium in Asiaにおける結核ゲノムワイド関連解析（GWAS）の結果を用いて、結核への遺伝的な感受性が非喫煙者の肺腺がん発生に影響するかどうか調査したものである。Genomics誌オンライン版2019年7月12日号に掲載。　本研究では、5,512例の肺腺がん症例と6,277例のコントロールのGWASデータを使用し、結核関連遺伝子セットと肺腺がんとの関連をadaptive rank truncated product法によるパスウェイ解析を用いて評価した。なお、遺伝子セットは、以前の結核GWASでの遺伝的変異体と関連が知られている、もしくは示唆される31個の遺伝子から成る。続いて、以前の東アジアの結核GWASでの3つのゲノムワイドの有意な変異体を用いて、メンデルランダム化により結核と肺腺がんとの関連を評価した。　その結果、結核関連遺伝子セットと肺腺がんとの関連が認められた（p＝0.016）。さらに、メンデルランダム化で、結核と肺腺がんとの関連が示された（OR：1.31、95％CI：1.03～1.66、p＝0.027）。

　PCI日本導入直後のころ、1枝病変を対象に心臓外科のback upの下、POBAをしていた。5％が急性閉塞して緊急バイパスとなった。ステントの導入により解離による急性閉塞から、2週間以内のステント血栓症に合併症がシフトした。頑固なステント血栓症もアスピリンとチクロピジンの抗血小板薬併用療法により制圧された。安全性の改善されたクロピドグレルが標準治療となると、長期に継続する抗血小板療法による出血合併症が血栓イベントよりも大きな時代を迎えた。　PCIをしている先生方には外科的な直感があるのであろう。本邦のSTOPDAPT、 STOPDAPT-2、今回のSMART-CHOICEなどアスピリン早期中止の有用性を示唆する論文が多く発表されている。DAPTの長期継続の有無にかかわらず、総死亡を含む一次エンドポイントの発現率は3％程度にすぎない。また総死亡に占める心血管死亡の比率も半分を割っている。　歴史的に考えると、1）急性期に5％が急性冠閉塞したPOBA時代、2）亜急性期の10％近いステント血栓症を2～3％に低減させたステントと抗血小板薬併用療法の時代が終わり、3）補助的な抗血小板療法が不要となったPCI技術の爛熟の時代に入っている可能性が高い。　筆者は中島 敦の『名人伝』を愛読している。弓の名人を目指して鍛錬する若者が、「君は射の射をして不射の射を知らない」と諭され、修行の後「弓の名人になって」ついに弓を忘れるという物語である。PCIの黎明期に多くのinterventionistが技を極める鍛錬をした。これからは「不射の射」として心血管病の一次予防に注力する必要がある。

　中国・中南大学のShang-He-Lin Yin氏らは、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）で薬剤溶出ステント（DES）留置後のクロピドグレルを用いる抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）について、標準（12ヵ月間）または長期（＞12ヵ月間）と短期（＜6ヵ月間）の有効性と安全性を比較検証したシステマティックレビューとネットワークメタ解析の結果を報告した。すべての臨床症状を有する患者において短期と比較して、長期は大出血と非心臓死が増加し、標準で全出血のリスクが増加した。また、急性冠症候群（ACS）患者では、短期と標準で有効性と安全性は同様であった。新世代DES留置患者では、短期と比較して長期で全死因死亡が増加した。著者は、「DAPTの至適期間は、患者個々の虚血/出血リスクを考慮すべきではあるが、本検討において、DESを留置するPCIではほとんどの患者に短期DAPTを考慮することが望ましいことが示唆された」とまとめている。BMJ誌2019年6月28日号掲載の報告。無作為化比較試験17件についてネットワークメタ解析を実施　研究グループは、Medline、Embase、Cochrane Library for clinical trials、PubMed、Web of Science、ClinicalTrials.govおよびClinicaltrialsregister.euを用い、1983年6月～2018年4月に発表された、PCIによるDES留置後のDAPTに関する無作為化比較試験を特定し、システマティックレビューおよびネットワークメタ解析を行った。　解析には、DAPTの3つの期間（短期、標準、長期）のうち2つを比較検証した研究17件（計4万6,864例）が組み込まれた。　主要評価項目は、心臓死または非心臓死、全死因死亡、心筋梗塞、ステント血栓症、すべての出血性イベントとした。DES留置後のクロピドグレルを用いたDAPTは6ヵ月未満が望ましい　短期DAPTと比較し、長期DAPTは大出血（オッズ比[OR]：1.78、95％信頼区間[CI]：1.27～2.49）および非心臓死（OR：1.63、95％CI：1.03～2.59）の発生率増加が、標準DAPTはあらゆる出血（OR：1.39、95％CI：1.01～1.92）の発生率が増加することが示された。他の評価項目については顕著な差は確認されなかった。　感度解析の結果、短期または標準DAPTと比較し、18ヵ月以上のDAPTでは非心臓死と出血がさらに増加することが明らかとなった。サブグループ解析では、新世代DESを留置した患者において、長期DAPTは短期DAPTより全死因死亡が増加した（OR：1.99、95％CI：1.04～3.81）。また、ACSを呈し新世代DESを留置した患者において、標準DAPTは短期DAPTと同様の有効性と安全性を示した。　著者は、プールした試験の異質性は低く、結果の解釈に対する信用性は高いと考えられるとする一方、研究の限界として、クロピドグレルを基本にしたDAPTの期間を主に評価したもので、他のP2Y12阻害薬では結論が異なる可能性があること、いくつかの試験では報告されていない評価項目があることなどを挙げている。

　抗血小板薬2剤併用療法（Dual antiplatelet therapy：DAPT）は、脳梗塞の既往がある患者さんやステント留置後の患者さんでよく行われるため、薬局で処方を見掛けることも多いと思います。今回は、2018年にBMJ誌に掲載された軽症虚血性脳梗塞または高リスク一過性脳虚血発作（TIA）患者におけるクロピドグレル＋アスピリンのDAPTとアスピリン単独療法を比較したシステマティックレビュー（以下、SR）を紹介します1）。この研究が行われた背景には、BMJ Rapid Recommendations（RapidRecs）プロジェクトの一環として、治療方法の推奨を作るという目的があります。インパクトのある新規研究が発表されたら、診療ガイドラインの推奨を素早く作成するのが望ましいですが、現実的には特定の臨床上の疑問（Clinical question）に対して網羅的に研究を調査し、それらをまとめて分析統合を行う手順、つまりSRが行われ、新規研究が出てから推奨を作成するまでの時間的ギャップが課題となっています。たとえば、SRが最新かつ信頼があつい期間といえる“寿命”を調べた研究では、後行研究が出た後の統計的有意差の変化、効果量の50％を超える相対的な変化や意思決定に影響を与えるために十分な新情報、先行研究への重要な警告、より優れた治療法の出現を既存SRの寿命のシグナルとみた場合に、SRの“寿命”の中央値は5.5年で、1年以内に15％、2年以内に23％のエビデンスが覆り、7％はすでに出版時点で逆の結果が出ているという報告があり2）、タイムリーに新規研究を含めたまとめを作ることの大切さを物語っています。2020年には医学情報量が倍増するのにかかる期間はわずか0.2年（73日）になるという予測すらありますから3）、RapidRecsのように即座にSRを行う重要性は今後ますます増えるでしょう。DAPTを24時間以内に開始し、10～21日間の継続でベネフィット最大DAPT vs.アスピリン単独療法のSRに話を戻しますと、本研究は2018年7月にNew England Journal of Medicine誌に掲載されたPOINT trial（Johnston SC, et al. N Engl J Med. 2018;379:215-225.PMID: 29766750）の結果を受けて行われています。内容としては、急性軽症虚血性脳卒中または高リスクTIAと診断された患者で、クロピドグレル＋アスピリンのDAPTを発症後3日以内に開始した場合と、アスピリン単独療法を発症後3日以内に開始した場合を比較し（最終的に組み入れられた研究は発症後24時間以内または12時間以内）、90日までの転帰（全死亡、脳卒中による死亡、非致死的虚血性/出血性脳卒中、頭蓋外出血、TIA、心筋梗塞、機能的転帰など）を調査した研究です。データベースのMEDLINE、EMBASE、CENTRAL、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WHO website、PsycINFO、grey literatureを網羅的に検索して研究を集めています。2名の評価者によって、各研究のバイアスのリスクが評価され、最終的な合意形成は第三者を交えてされています。バイアスのリスクの評価基準は、Cochraneのrisk of biasツールの調整版が用いられており、各研究におけるランダム割り付けの有無、脱落データの割合、割り付けの隠蔽化、研究参加者/介入者/アウトカム評価者のマスキング、その他バイアスが評価されていますので、厳密な方法論で行われたSRとみてよいと思います。最終的に採用されたランダム化比較試験は3件（FASTER、CHANCE、POINT）で、合計症例数は1万447例でした。アウトカムごとに統合された結果をみると、DAPT群ではアスピリン単独群に比べ、非致死的脳卒中の再発が低減しており、リスク比は0.70（95％信頼区間[CI]：0.61～0.80）、絶対リスク減少率は1.9％（NNT換算すると53）でした。総死亡については両群で有意差はありませんでしたが（リスク比：1.27、95％CI：0.73～2.23）、中等度または重度の頭蓋外出血については、DAPT群のリスク比は1.71（95％CI：0.92～3.20）、絶対リスク上昇率は0.2％とアスピリン単独群よりも増加傾向にあり、軽微または小出血もDAPT群のリスク比は2.22（95％CI：1.60～3.08）、絶対リスク上昇率は0.7％と有意に増加しています。機能的転帰には有意差はありませんでした。経時的変化を見てみると、脳卒中イベントの発症の多くはDAPT群でもアスピリン単独群でもランダム化後10日以内に生じていますが、21日以降はほぼ平行線となっています。一方で、出血イベントはDAPT群で長期的にやや増えていきます。これらのことから、ハイリスクのTIAおよび軽度の虚血性脳卒中の患者における本研究の結果は、BMJ誌のClinical Practice Guideline4）のまとめとして以下の2点が強く推奨されています。イベント発生後24時間以内にDAPTを開始するDAPTは10～21日間継続し、21日を超える継続はしないDAPT継続中の患者さんの中には、脳卒中の再発が心配で治療を継続させたいという方もいるかもしれませんが、もし2剤で21日を超えて長期間投与されている場合は出血イベントのリスクを考慮し、処方医への情報提供を検討すべきと思います。1）Hao Q, et al. BMJ. 2018;363:k5108.2）Shojania KG, et al. Ann Intern Med. 2007;147:224-233.3）Densen P. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2011;122:48-58.4）Prasad K, et al. BMJ. 2018;363:k5130.

　STOPDAPT試験（2016年）により、コバルトクロム合金製エベロリムス溶出ステント（CoCr-EES）留置術後の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）を3ヵ月で終了するアプローチの安全性が確認されている。京都大学の渡部 宏俊氏らSTOPDAPT-2試験の研究グループは、今回、DAPT投与期間をさらに短縮して1ヵ月とし、その後クロピドグレル単剤投与に切り換える治療法について検討し、この超短期的DAPTは、主要な心血管イベント/出血イベントの抑制効果に関して、DAPTを12ヵ月投与する標準治療に対し非劣性で、優越性も有することが示された。JAMA誌2019年6月25日号掲載の報告。日本の90施設で1ヵ月DAPT群と12ヵ月DAPT群に無作為に割り付け　本研究は、日本の90施設が参加した多施設共同非盲検無作為化試験であり、2015年12月～2017年12月の期間に患者登録が行われ、2019年1月に最後の1年フォローアップを終了した（Abbott Vascularの助成による）。　対象は、CoCr-EES留置術による経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた患者であった。経口抗凝固薬を要する患者や、頭蓋内出血の既往を有する患者は除外された。　被験者は、術後にアスピリン＋P2Y12阻害薬（クロピドグレルまたはプラスグレル）によるDAPTを1ヵ月行い、その後はクロピドグレル単剤に切り換える群（1ヵ月DAPT群）、または術後にアスピリン＋P2Y12阻害薬によるDAPTを1ヵ月行い、その後はアスピリンとクロピドグレルによるDAPTを12ヵ月時まで継続する群（12ヵ月DAPT群）に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、12ヵ月時の心血管死、心筋梗塞、虚血性または出血性脳卒中、ステント血栓症（definite）、TIMI出血基準の大出血または小出血の複合であり、相対的非劣性マージンは50％とした。1ヵ月DAPT群が心血管イベントを増加させずに出血イベントを抑制　3,009例（intention-to-treat集団）が登録され、2,974例（99％）が試験を完遂した。1ヵ月DAPT群に1,500例、12ヵ月DAPT群には1,509例が割り付けられた。全体の平均年齢は68.6歳、男性が78％で、糖尿病が39％、安定冠動脈疾患が62％、急性冠症候群が38％に認められた。多くが、血栓リスクおよび出血リスクが低～中等度の患者であった。　主要エンドポイントの発生率は、1ヵ月DAPT群が2.36％、12ヵ月DAPT群は3.70％であった（絶対差：－1.34％、95％信頼区間[CI]：－2.57～－0.11、ハザード比[HR]：0.64、95％CI：0.42～0.98）。非劣性の判定基準が満たされ（p＜0.001）、優越性にも有意差が認められた（p＝0.04）。　心血管イベントの副次エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、虚血性または出血性脳卒中、ステント血栓症［definite］）の発生率は、1ヵ月DAPT群が1.96％、12ヵ月DAPT群は2.51％であった（絶対差：－0.55％、95％CI：－1.62～0.52、HR：0.79、95％CI：0.49～1.29）。非劣性の判定基準は満たした（p＝0.005）が、優越性は認めなかった（p＝0.34）。　また、出血イベントの副次エンドポイント（TIMI出血基準の大出血または小出血）の発生率は、1ヵ月DAPT群が0.41％、12ヵ月DAPT群は1.54％であり（絶対差：－1.13％、95％CI：－1.84～－0.42、HR：0.26、95％CI：0.11～0.64）、1ヵ月DAPT群の優越性が確認された（p＝0.004）。　著者は、「これらの知見により、薬剤溶出ステント留置術後に、DAPTを1ヵ月行った後クロピドグレル単剤投与を行うレジメンは、DAPTを12ヵ月継続する標準治療よりも高い有益性をもたらすことが示唆される」とまとめ、「このレジメンの有益性は、心血管イベントを増加させずに出血イベントを抑制することでもたらされたため、出血リスクが高くない患者でも治療選択肢となる可能性がある。また、虚血リスクが低～中等度の患者が多かったことから、虚血リスクの高い患者において、さらなる検討を要する」と指摘している。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）で薬剤溶出ステント（DES）を留置した患者において、3ヵ月間の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）＋P2Y12阻害薬単剤療法は、12ヵ月間のDAPTと比較し、主要心・脳血管イベント（MACCE：全死因死亡、心筋梗塞または脳卒中の複合エンドポイント）の発生に関して非劣性であることが検証された。韓国・成均館大学校のJoo-Yong Hahn氏らが、同国の33施設で実施した非盲検無作為化非劣性試験「SMART-CHOICE試験」の結果を報告した。これまで、PCI後の短期間DAPT＋P2Y12阻害薬単剤療法に関するデータは限定的であった。JAMA誌2019年6月25日号掲載の報告。DES留置患者約3,000例で、12ヵ月時の主要心・脳血管イベントを評価　研究グループは、PCIでDESを留置した患者2,993例を、アスピリン＋P2Y12阻害薬3ヵ月間、その後P2Y12阻害薬単剤療法（P2Y12阻害薬単剤群、1,495例）、またはアスピリン＋P2Y12阻害薬12ヵ月間（DAPT群、1,498例）のいずれかに無作為に割り付けた。登録は2014年3月18日に開始され、2018年7月19日に追跡調査が完了した。　主要評価項目は、PCI実施後12ヵ月時点でのMACCE（非劣性マージンは1.8％）、副次評価項目はMACCEの個別のイベントおよび出血（BARC出血基準のタイプ2～5）であった。　無作為化された2,993例（平均年齢64歳、女性795例［26.6％］）のうち、2,912例（97.3％）が試験を完遂した。治験プロトコールの順守率はP2Y12阻害薬単剤群で79.3％、DAPT群で95.2％であった。P2Y12阻害薬単剤群、DAPT群に対して非劣性、出血は42％低下　12ヵ月時点で、MACCEはP2Y12阻害薬単剤群で42例、DAPT群で36例に認められた（2.9％ vs.2.5％、群間差：0.4％、片側95％信頼区間[CI]：－∞～1.3％、非劣性のp＝0.007）。副次評価項目は、全死因死亡（21例［1.4％］vs.18例［1.2％］、ハザード比[HR]：1.18、95％CI：0.63～2.21、p＝0.61）、心筋梗塞（11例［0.8％］vs.17例［1.2％］、HR：0.66、95％CI：0.31～1.40、p＝0.28）、脳卒中（11例［0.8％］vs.5例［0.3％］、HR：2.23、95％CI：0.78～6.43、p＝0.14）のいずれも有意差はなかった。　出血の発現頻度は、P2Y12阻害薬単剤群がDAPT群と比較して有意に低かった（2.0％ vs.3.4％、HR：0.58、95％CI：0.36～0.92、p＝0.02）。　著者は、非劣性マージンが比較的広く検出力が不足している可能性や、非盲検試験で対象が低リスク集団であったことなどを指摘し、「他の集団でさらなる検証が必要である」とまとめている。

　米国では2012～15年の期間に、経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）の施行数が5倍以上に増加したが、TAVR後の脳卒中リスクは知られていない。米国・クリーブランドクリニックのChetan P. Huded氏らは、全国的な調査を行い、2011～17年の術後30日以内の脳卒中発生率は2.3％で、この期間の年間発生率の推移に大きな変動はないことを明らかにした。研究の詳細は、JAMA誌2019年6月18日号に掲載された。約10万例のレジストリデータを後ろ向きに解析　研究グループは、米国におけるTAVR導入後5年間の術後30日以内の脳卒中の発生状況を調査し、脳卒中と30日死亡率、薬物療法と30日脳卒中リスクとの関連を評価する目的で、後ろ向きコホート研究を行った（米国心臓病学会［ACC］全国心血管データレジストリなどの助成による）。　2011年11月9日～2017年5月31日までに、米国胸部外科学会（STS）/ACC経カテーテル的弁治療レジストリに参加する521施設でTAVR（経大腿動脈、非経大腿動脈）を受けた患者10万1,430例のデータを解析した。30日フォローアップは、2017年6月30日に終了した。　術後30日時の一過性脳虚血発作および脳卒中の評価を行った。また、Cox比例ハザードモデルを用いて脳卒中と30日死亡率の関連を、傾向スコアマッチングを用いて抗血栓薬療法と退院後30日時の脳卒中の関連を評価した。約7割が術後3日以内に発生、死亡率：脳卒中16.7％ vs.非脳卒中3.7％　10万1,430例の年齢中央値は83歳（IQR：76～87）、女性が4万7,797例（47.1％）で、8万5,147例（83.9％）が経大腿動脈アクセスであった。術後30日のフォローアップデータは全例で得られた。　30日時に、2,290例（2.3％）が脳卒中を、373例（0.4％）が一過性脳虚血発作を発症した。調査対象の期間中、術後30日脳卒中の発生率は増加も減少もせず、全例（傾向検定：p＝0.22）および経大腿動脈アクセス群（p＝0.47）の双方で安定的に推移した。　30日以内の脳卒中のうち、1,119例（48.9％）は術後の初日に、1,567例（68.4％）は3日以内に発生した。　脳卒中2,290例のうち383例（16.7％）が死亡したのに対し、非脳卒中9万9,140例では3,662例（3.7％）が死亡し、脳卒中の発生は30日死亡率の上昇と有意な関連を示した（p＜0.001、リスク補正後30日死亡のハザード比[HR]：6.1、95％信頼区間[CI]：5.4～6.8、p＜0.001）。　傾向スコアマッチングによる解析では、経大腿動脈アクセス群の30日脳卒中リスクは、退院時の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）による治療の有無とは関連がなく（DAPT例0.55％ vs.非DAPT例0.52％、HR：1.04、95％CI：0.74～1.46）、経大腿動脈以外でのアクセス群でも、退院時DAPTの有無で30日脳卒中リスクに差はなかった（0.71％ vs.0.69％、1.02、0.54～1.95）。　同様に、退院時の経口抗凝固薬療法の有無についても、経大腿動脈アクセス群（0.57％ vs.0.55％、HR：1.03、95％CI：0.73～1.46）および経大腿動脈以外でのアクセス群（0.75％ vs.0.82％、0.93、0.47～1.83）の双方で、30日脳卒中リスクに差は認めなかった。　著者は、本試験で得られたTAVR導入後5年の主な知見を次のようにまとめている。1）TAVR技術の改善や、術者の経験の積み重ねにもかかわらず、TAVR後30日脳卒中の経時的な発生率に変化はない、2）TAVR後30日脳卒中の多くが、施術後3日以内に発生している、3）早期脳卒中は、30日死亡率の上昇と独立の関連がある、4）DAPTと経口抗凝固薬は、いずれも30日時の神経学的イベントのリスクとは関連しない。

ISC（国際脳卒中学会議）が、米国・ハワイにて2月6～8日に開催されました。Late-Breakingの発表を含めた主要トピックスの中から、事前投票で先生方からの人気の高かった上位6演題のハイライト記事をお届けします。ISC 2019注目演題一覧※（掲載予定）の演題は変更となる場合がございます。2月6日発表演題Dual Antiplatelet Therapy Using Cilostazol for Secondary Stroke Prevention in High-risk Patients: The Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination (CSPS.com)高リスク患者における二次性脳卒中予防のためのDAPT：抗血小板薬併用療法のシロスタゾールによる脳卒中予防試験（CSPS.com）について2月7日発表演題Treatment of Carotid Stenosis in Asymptomatic, Non-Octogenarian, Standard Risk Patients with Stenting versus Endarterectomy: A Pooled Analysis of the CREST and ACT I Trials無症候性の標準リスク患者の頸動脈狭窄症治療における治療ステント留置術と動脈内膜摘出術の比較：CRESTおよびACT I試験の統合解析A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control in Patients with a History of Stroke: The Recurrent Stroke Prevention Clinical Outcome (RESPECT) Study脳卒中歴のある患者における集中的血圧コントロールと標準的血圧コントロールの無作為化試験：再発性脳卒中予防臨床転帰（RESPECT）研究Main Results of the Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study (enchanted) of the Early Intensive Blood Pressure Control After thrombolysis急性期脳梗塞例に対する、SBP「＜130-140mmHg」と「＜180mmHg」による、90日後の「死亡・要介助」への影響を比較するRCTThe New Generation Hydrogel Endovascular Aneurysm Treatment Trial (HEAT): Final Results新世代ハイドロゲル血管内動脈瘤治療試験（HEAT）：最終結果MISTIE III Surgical Results: Efficiency of Hemorrhage Removal Determines mRSMISTIE III手術成績：非外傷性頭蓋内出血に対する、低侵襲手術がmRSに与えた影響J-CLEAR(臨床研究適正評価教育機構)とはJ-CLEAR(臨床研究適正評価教育機構)は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

オリジナルニュースSix months versus 12 months dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation in ST-elevation myocardial infarction (DAPT-STEMI): randomised, multicentre, non-inferiority trial(2018/10/2掲載)　第2世代DESによって治療されたSTEMI症例で6ヵ月間イベントがなかった症例を、その時点でDAPTからSAPT（アスピリン単独）へ変更する群とそのままさらに6ヵ月間DAPTを継続する群に無作為に割り付け、その後18ヵ月（PCIからは24ヵ月）までの全死亡、心筋梗塞、血行再建術、脳卒中、出血（TIMI major）の複合頻度を主要評価項目として非劣性が検討された。　432症例がSAPT群、438症例がDAPT群に割り付けられた。主要評価項目の発生頻度は、SAPT群で4.8％、DAPT群で6.6％となり、非劣性が示された。　本試験では1,100症例のSTEMIが6ヵ月間観察された後に各群に割り付けられているが、割付の時点で92症例は基準を満たしていたにもかかわらず割り付けられずに脱落している。イベント発生頻度がいずれの群においても予想より低かったことと合わせて、このことはlimitationとして記載されており、より低リスクの症例だけがエントリーされたとも考えられる。本試験の10倍以上の症例数で検討されたDAPT試験で認められた、DAPT継続群での心筋梗塞の減少や出血イベントの増加は、本試験では認められなかった。やはり、虚血イベントのリスクも出血イベントのリスクも低い症例が登録されたための結果ではないだろうか。　よって、本試験の結果について、「一般的に」STEMI症例でPCI後のDAPT期間を12ヵ月から6ヵ月に短縮しても大丈夫と解釈すべきではなく、「特定の症例を選択すれば」DAPT期間を12ヵ月から6ヵ月に短縮しても大丈夫と解釈すべきだろう。ただし、どんな特定の症例かは不明であり、そのような症例ではDAPT期間を短縮しても虚血イベントは増えないが、出血イベントが減るわけでもないという結果なので、積極的にDAPT期間を短縮する必要もないのかもしれない。逆に、出血イベントが減るメリットのある症例群では、その代わりに虚血イベントは増えてしまうかもしれない。臨床的に真に欲しいエビデンスを得るための臨床試験を実施するのは非常に難しいと思う。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後2年の全死因死亡あるいは新規Q波心筋梗塞の抑制という点で、チカグレロルとアスピリンによる抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）1ヵ月→チカグレロル単剤療法23ヵ月は、標準的DAPT 12ヵ月→アスピリン単剤療法12ヵ月と比較し優越性は認められなかった。ベルギー・ハッセルト大学のPascal Vranckx氏らが、18ヵ国130施設で実施した無作為化非盲検優越性試験「GLOBAL LEADERS」の結果を報告した。アスピリンとの併用において、チカグレロルはクロピドグレルより主要有害心イベントと全死亡率を有意に低下するが、アスピリン150mg/日以上がチカグレロルの治療効果を弱めることが示唆されていた。Lancet誌オンライン版2018年8月24日号掲載の報告。DES留置患者約1万6千例で検討したGLOBAL LEADERS試験　GLOBAL LEADERS試験の対象は、PCIを施行しバイオリムスA9薬剤溶出性ステント（DES）を留置する安定冠動脈疾患（安定CAD）/急性冠症候群（ACS）患者。アスピリン（75～100mg/日）＋チカグレロル（1日2回90mg）を1ヵ月間、その後チカグレロル単剤療法を23ヵ月間行う介入群と、標準的DAPT（アスピリン75～100mg/日＋クロピドグレル75mg/日［安定CAD患者］またはチカグレロル1日2回90mg［ACS患者］）を12ヵ月間、その後アスピリン単剤療法を12ヵ月間行う対照群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、2年時点の全死因死亡または中央評価による新規の非致死性Q波心筋梗塞の複合（評価者盲検）。主な副次安全性評価項目は、施設報告によるBARC出血基準Grade3または5の出血で、intention-to-treat解析で評価した。　2013年7月1日～2015年11月9日に、1万5,968例が介入群7,980例と対照群7,988例に無作為に割り付けられた。全死因死亡および非致死性心筋梗塞の発生に有意差なし　2年時点における死亡または非致死性新規Q波心筋梗塞の発生は、介入群で304例（3.81％）、対照群で349例（4.37％）に認められた（率比：0.87、95％信頼区間[CI]：0.75～1.01、p＝0.073）。事前に定義したACSと安定CADのサブグループ解析においても、主要評価項目に関する治療効果に差はなかった（p＝0.93）。　Grade3または5の出血は、介入群163例ならびに対照群169例で確認された（2.04％ vs.2.12％、率比：0.97、95％CI：0.78～1.20、p＝0.77）。　著者は、今回の試験は非盲検で行われており、全死因死亡と2年時点の複合エンドポイントに関して検出力不足であったことなどを研究の限界として挙げている。

　SVGを用いた待機的CABG症例を対象とし、術後の抗血小板療法をチカグレロル＋アスピリン併用（DAPT）、チカグレロル単独、アスピリン単独の3群に無作為に割り付け、1年後のSVG開存を主要評価項目としたRCTの結果が報告された。SVGの開存はCTあるいはCAGによって評価された。　本試験では、中国の6施設において500症例が、チカグレロル＋アスピリン併用（168症例）、チカグレロル単独（166症例）、アスピリン単独（166症例）の3群に割り付けられた。主要評価項目である1年時点でのSVG開存率は、チカグレロル＋アスピリン併用群で88.7％とアスピリン単独群の76.5％より有意に高値であったが、チカグレロル単独群の82.8％はアスピリン単独群と統計的に差を認めなかった。　出血性イベントについては、軽度のものまで含めるとチカグレロル＋アスピリン併用群で頻度が多いように思われたが、出血性イベントおよびMACE（composite of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke）を統計的に比較するには症例数が少な過ぎたと結論している。　以上より、本研究で示されたことは、「CABG後1年でのSVG開存率がアスピリン単独群よりもチカグレロル＋アスピリン併用群で有意に高かった」ということで、MACEや出血性イベントの違いについては十分評価できなかったということになる。しかし、試験がオープンラベルで行われたこともlimitationとして指摘されており、エビデンスとして確立するためには、今回の結果をより大規模のRCTで検証する必要がある。PCI後の抗血栓療法において、DAPT vs.SAPTが活発に議論されているが、CABG後においても、今後同様の議論が展開されるべきであろう。そのためには、CABG症例を対象としたさまざまなRCTが実施される必要がある。

　チカグレロル＋アスピリンによる抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）は、アスピリン単剤に比べ、冠動脈バイパス術（CABG）後1年時の伏在静脈グラフトの開存率を改善することが、中国・上海交通大学医学院附属瑞金医院のQiang Zhao氏らが行った多施設共同試験（DACAB試験）で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年4月24日号に掲載された。CABG後の伏在静脈グラフトの開存に及ぼす、アスピリン＋P2Y12受容体拮抗薬によるDAPTの効果については、いくつかの小規模な短期的臨床試験で相反する結果が報告されているという。1年後のグラフト開存率を3群で比較　研究グループは、CABG後の伏在静脈グラフトの開存におけるチカグレロル＋アスピリンおよびチカグレロル単剤の効果を、アスピリン単剤と比較する非盲検無作為化試験を実施した（AstraZeneca社の助成による）。　対象は、年齢18～80歳の待機的CABGの適応例であった。緊急血行再建術、他の心臓手術の併用、CABG後にDAPTまたはビタミンK拮抗薬を要する患者や、重篤な出血のリスクを有する患者は除外された。　被験者は、CABG後24時間以内にチカグレロル（90mg×2回/日）＋アスピリン（100mg/日）、チカグレロル単剤（90mg×2回/日）、アスピリン単剤（100mg/日）を投与する群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、1年間の治療が行われた。　主要アウトカムは、1年後の伏在静脈グラフトの開存（FitzGibbon分類：GradeA［狭窄＜50％］）とし、割り付け情報を知らされていない審査委員会が独立に判定を行った。探索的な事後解析として、グラフト非閉塞（GradeA＋B［狭窄≧50％］）の評価も行った。開存の評価には、マルチスライスCT血管造影法または冠動脈血管造影法を用いた。　2014年7月～2015年11月の期間に、中国の6つの3次病院に500例が登録された。2剤併用群に168例、チカグレロル単剤群に166例、アスピリン単剤群には166例が割り付けられた。1年グラフト開存率：88.7％、82.8％、76.5％　ベースラインの全体の平均年齢は63.6歳で、91例（18.2％）が女性であった。461例（92.2％）が試験を完遂した。　1年時のグラフト開存率は、併用群が88.7％（432/487グラフト）、チカグレロル単剤群が82.8％（404/488グラフト）、アスピリン単剤群は76.5％（371/485グラフト）であった。併用群とアスピリン単剤群の差は12.2％（95％信頼区間[CI]：5.2～19.2）であり、有意な差が認められた（p＜0.001）のに対し、チカグレロル単剤群とアスピリン単剤群の差は6.3％（－1.1～13.7）と、有意差は認められなかった（p＝0.10）。　7日時のグラフト開存率には、併用群とアスピリン単剤群（94.9 vs.91.1％、p＝0.11）、チカグレロル単剤群とアスピリン単剤群（94.3 vs.91.1％、p＝0.17）のいずれの比較においても、有意な差はみられなかった。　事後解析では、1年時のグラフト非閉塞率は、併用群がアスピリン単剤群に比べ高かった（89.9 vs.80.6％、p＝0.006）が、チカグレロル単剤群とアスピリン単剤群（86.1 vs.80.6％、p＝0.17）には差がなかった。また、7日時の非閉塞率は、併用群とアスピリン単剤群（95.3 vs.92.8％、p＝0.26）、チカグレロル単剤群とアスピリン単剤群（95.7 vs.92.8％、p＝0.16）のいずれの比較においても、有意な差はなかった。　主要有害心血管イベント（MACE：心血管死＋非致死的心筋梗塞＋非致死的脳卒中）は、併用群が3例（1.8％）、チカグレロル単剤群が4例（2.4％）、アスピリン単剤群は9例（5.4％）で発現し、大出血は併用群が3例（1.8％）、チカグレロル単剤群は2例（1.2％）に認められた。　著者は、「相対的な出血リスクの評価には、患者数を増やしたさらなる検討を要する」としている。

　急性冠症候群症例（不安定狭心症、ST非上昇型急性心筋梗塞、ST上昇型急性心筋梗塞）を対象として、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）の期間を6ヵ月とする群と12ヵ月以上とする群に無作為に割り付ける、韓国における多施設無作為化比較試験であるSMART-DATE試験の結果が報告された。　本試験では、韓国の31施設において2,712症例の急性冠症候群症例が、6ヵ月間のDAPT群（1,357症例）または12ヵ月以上のDAPT群（1,355症例）に無作為に割り付けられた。主要エンドポイントは18ヵ月時点での全死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントで、副次エンドポイントは主要エンドポイントの各構成要素、ステント血栓症（definite or probable）、出血性イベント（BARC type 2～5）である。　主要エンドポイントは、6ヵ月DAPT群で4.7％、12ヵ月以上DAPT群で4.2％と差を認めなかった。副次エンドポイントは、全死亡と脳卒中、ステント血栓症については群間に差を認めなかったが、心筋梗塞の発症は6ヵ月DAPT群で有意に高頻度に認められた（1.8％ vs.0.8％、p＝0.02）。出血性イベントは、6ヵ月DAPT群で2.7％、12ヵ月以上DAPT群で3.9％と有意な差は認めなかった（p＝0.09）。　以上より、18ヵ月時点での主要エンドポイントに関しては、12ヵ月以上DAPTに対する6ヵ月DAPTの非劣性が示されたものの、主要エンドポイントの構成要素の1つである心筋梗塞の発症が6ヵ月DAPTで有意に高頻度であったために、6ヵ月DAPTが12ヵ月以上DAPTと同等に安全とは結論できなかったとしている。　通常、主要エンドポイントの結果が重要視され、副次エンドポイントの結果を強く主張することは控えるべきとされるが、本論文の記載は妥当なものと思われる。また、比較的低リスクの症例が登録されたかもしれないというselection biasの可能性などいくつかのlimitationが指摘されているが、それらはむしろ群間差をなくす方向に作用すると思われ、その中でも心筋梗塞の発症が6ヵ月DAPTで有意に高頻度であったことはやはり注目すべきである。著者も指摘しているように、現時点では、12ヵ月以上DAPTが急性冠症候群症例における標準的治療であることは揺らがず、安易にDAPT期間を短縮すべきではないと考える。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）における適正な抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）の適正な期間は明らかになっていない。福岡山王病院 循環器センターの横井宏佳氏が、2018年3月23〜25日に大阪で開催された第82回日本循環器学会学術集会Late Breaking Cohort Studiesにて、リアルワールドデータを解析した日本人患者のDAPT継続期間とアウトカムの疫学研究を発表した。　この研究では、多数のDPC病院から成る、メディカルデータビジョン社のデータベースソースを使用した。2012年4月〜2013年6月までに登録された614万以上のデータのうちCADの診断がついた34万例以上から、登録基準に合致した7,473例が解析対象になった　DAPT継続している患者の割合は、6ヵ月で63.4％、12ヵ月で41.9％であった。3ヵ月ランドマーク解析による虚血イベント（死亡、心筋梗塞、脳卒中）は、DAPT継続3ヵ月未満17.8％、3ヵ月以上9.7％であった（p＝0.001）。6ヵ月ランドマーク解析による虚血イベントは、DAPT継続6ヵ月未満17.8％、6ヵ月以上9.7％であった（p＝0.002）。12ヵ月ランドマーク解析による虚血イベントは、DAPT継続12ヵ月未満8.1％、12ヵ月以上5.9％であった（p＝0.242）。継続期間6ヵ月まではShort DAPTよりもLong DAPTで有意にイベントが少ないという結果となった。

　急性冠症候群に対する薬剤溶出ステント（DES）での経皮的冠動脈インターベンション（PCI）実施後、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）において、6ヵ月投与群が12ヵ月以上投与群に対して、18ヵ月時点で評価した全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中の複合エンドポイントの発生について非劣性であることが示された。一方で、心筋梗塞発症リスクは、6ヵ月投与群が約2.4倍高かった。韓国・成均館大学校のJoo-Yong Hahn氏らが、2,712例を対象に行った無作為化非劣性試験の結果で、Lancet誌オンライン版2018年3月9日号で発表した。結果を踏まえて著者は、「DAPT投与は短期間が安全であるとの結論に達するには、厳しい結果が示された。過度の出血リスクがない急性冠症候群患者のPCI後のDAPT期間は、現行ガイドラインにのっとった12ヵ月以上が望ましいだろう」と述べている。18ヵ月時点の心血管イベントリスクを比較　研究グループは2012年9月5日～2015年12月31日に、韓国国内31ヵ所の医療機関を通じて、不安定狭心症、非ST上昇型心筋梗塞、ST上昇型心筋梗塞のいずれかが認められ、DESによるPCIを受けた患者2,712例について、非盲検無作為化非劣性試験を行った。急性冠症候群でPCI実施後のDAPT期間6ヵ月の群が、同じく12ヵ月以上の群に比べて非劣性かを評価した。　主要評価項目は、PCI実施後18ヵ月時点の全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中のいずれかの複合エンドポイントとし、ITT解析で評価した。per protocol解析も行った。　副次評価項目は、PCI実施後18ヵ月時点の、主要評価項目に含まれた各イベントの発生、Academic Research Consortium（ARC）の定義に基づくdefinite/probableステント血栓症、BARC出血基準に基づくタイプ2～5の出血の発生だった。6ヵ月群の心筋梗塞リスクが2.41倍　被検者のうち、DAPTの6ヵ月投与群は1,357例、12ヵ月以上投与群は1,355例だった。P2Y12阻害薬としてクロピドグレルを用いたのは、6ヵ月群の1,082例（79.7％）、12ヵ月以上群の1,109例（81.8％）だった。　主要評価項目の発生は、6ヵ月群63例（累積イベント発生率：4.7％）、12ヵ月以上群56例（同：4.2％）で認められ、6ヵ月群の非劣性が示された（群間絶対リスク差：0.5％、片側上限値95％信頼区間[CI]：1.8％、事前規定の非劣性マージンは2.0％で非劣性のp＝0.03）。　全死因死亡率は6ヵ月群が2.6％、12ヵ月以上群が2.9％と両群で同等だった（ハザード比[HR]：0.90、95％CI：0.57～1.42、p＝0.90）。脳卒中発症率についても、それぞれ0.8％と0.9％であり、両群で同等だった（同：0.92、0.41～2.08、p＝0.84）。　一方で心筋梗塞発症率については、6ヵ月群が1.8％に対し12ヵ月以上群が0.8％だった（HR：2.41、95％CI：1.15～5.05、p＝0.02）。　ステント血栓症については、それぞれ1.1％と0.7％で、両群に有意差はなかった（p＝0.32）。BARC出血基準2～5の出血発生頻度も、それぞれ2.7％、3.9％と有意差はなかった（p＝0.09）。　per protocol解析の結果は、ITT解析の結果と類似していた。　著者は、「6ヵ月投与群の心筋梗塞リスクの増大と幅広い非劣性マージンによって、DAPTの短期間投与が安全であると結論付けることはできない」と述べている。

　脳内出血（ICH）患者の院内死亡リスクを、発症前の経口抗凝固薬（OAC）で比較したところ、OAC未使用群に比べ非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）あるいはワルファリンの使用群で高く、また、NOAC使用群はワルファリン使用群に比べ低いことが示された。米国・デューク大学メディカルセンターの猪原拓氏らが、米国心臓協会（AHA）/米国脳卒中協会（ASA）による登録研究Get With The Guidelines-Stroke（GWTG-Stroke）のデータを用いた後ろ向きコホート研究の結果、明らかにした。NOACは血栓塞栓症予防としての使用が増加しているが、NOAC関連のICHに関するデータは限られていた。JAMA誌オンライン版2018年1月25日号掲載の報告。脳内出血患者約14万1,000例で、抗凝固療法と院内死亡率との関連を解析　研究グループはGWTG-Strokeに参加している1,662施設において、2013年10月～2016年12月にICHで入院した患者を対象に、ICH発症前（病院到着前7日以内）の抗凝固療法による院内死亡率について解析した。　抗凝固療法は、ワルファリン群・NOAC群・OAC未使用群に分類し、2種類の抗凝固薬（ワルファリンとNOACなど）を用いていた患者は解析から除外した。また、抗血小板療法については、抗血小板薬未使用・単剤群・2剤併用（DAPT）群に分類し、3群のいずれにも該当しない患者は解析から除外した。　解析対象は14万1,311例（平均［±SD］68.3±15.3歳、女性48.1％）で、ワルファリン群1万5,036例（10.6％）、NOAC群4,918例（3.5％）。抗血小板薬（単剤またはDAPT）を併用していた患者は、それぞれ3万9,585例（28.0％）および5,783例（4.1％）であった。ワルファリン群とNOAC群は、OAC未使用群より高齢で、心房細動や脳梗塞の既往歴を有する患者の割合が高かった。NOAC群は、未使用群よりは高いがワルファリン群よりも低い　急性ICHの重症度（NIHSSスコア）は、3群間で有意差は確認されなかった（中央値［四分位範囲］：ワルファリン群9［2～21］、NOAC群8［2～20］、OAC未使用群8［2～19］）。　補正前院内死亡率は、ワルファリン群32.6％、NOAC群26.5％、OAC未使用群22.5％であった。OAC未使用群と比較した院内死亡リスクは、ワルファリン群で補正後リスク差（ARD）9.0％（97.5％信頼区間[CI]：7.9～10.1）、補正後オッズ比（AOR）1.62（97.5％CI：1.53～1.71）、NOAC群でARDは3.3％（97.5％CI：1.7～4.8）、AORは1.21（97.5％CI：1.11～1.32）であった。　ワルファリン群と比較して、NOAC群の院内死亡リスクは低かった（ARD：－5.7％［97.5％CI：－7.3～－4.2］、AOR：0.75［97.5％CI：0.69～0.81］）。　NOAC群とワルファリン群の死亡率の差は、DAPT群（NOAC併用群32.7％ vs.ワルファリン併用群47.1％、ARD：－15.0％［95.5％CI：－26.3～－3.8］、AOR：0.50［97.5％CI：0.29～0.86］）において、抗血小板薬未使用群（NOAC併用群26.4％ vs.ワルファリン併用群31.7％、ARD：－5.0％［97.5％CI：－6.8％～－3.2％］、AOR：0.77［97.5％CI：0.70～0.85］）より数値上では大きかったが、交互作用p値は0.07で統計的有意差は認められなかった。　なお、著者は、GWTG-Strokeの登録データに限定していることや、NOAC群の症例が少なく検出力不足の可能性があることなどを、研究の限界として挙げている。

レポーター紹介2018年1月18日から1月20日まで米国サンフランシスコにて米国臨床腫瘍学会消化器がん会議（ASCO-GI）が開かれた。初日こそ雨であったものの、2日目、3日目は快晴であり過ごしやすい日程であった。学会ではOral Presentation、Poster Presentation、Rapid-Fire Abstract Session、Trials in Progress Sessionなどに分けられ、大規模臨床試験の結果だけでなく、小規模なデータや現在試行中の臨床試験の紹介も行われた。本稿では、そのなかのいくつかを紹介する。RAINFALL試験 抗VEGFR-2抗体であるラムシルマブ（RAM）は、RAINBOW試験、REGARD試験により胃がんに対する有効性が証明され、現在では本邦、NCCN、ESMOの胃がん治療ガイドラインにおいて、標準的な2次化学療法として位置付けられている。RAINFALL試験はRAMを1次治療として使用したときの効果、安全性を検証する第III相無作為化比較試験である。対象は、前治療歴のないHER2陰性胃がん・胃食道接合部がん症例であり、RAM＋カペシタビン＋CDDP（RAM群）、Placebo＋カペシタビン＋CDDP（Placebo群）に1：1に無作為割り付けされた。主要評価項目はPFSであり、副次評価項目はOS、RR、Safety、QOL、PK profileであった。全体で645例が登録され、326例がRAM群、319例がPlacebo群に割り付けられた。主要評価項目であるPFSは、RAM群5.72ヵ月、Placebo群5.39ヵ月（HR：0.75、95％CI：0.61～0.94、p＝0.011）であり、統計学的に有意な結果であった。副次評価項目であるOSは、RAM群11.17ヵ月、Placebo群10.74ヵ月（HR 0.98、95％CI：0.80～1.16、p=0.68）であり両群に有意差を認めなかった。有害事象の解析では、高血圧、血小板減少、食思不振、消化管穿孔、出血、蛋白尿の比率がRAM群で高く認められた。後治療の導入率はRAM群46％、Placebo群51％であり、いずれの群でも2次治療以後にRAMを使用した症例が認められた。PFSはpositiveであったものの、その差はMedianでわずか0.3ヵ月であり、また、OSの延長効果は認められず、全体としてnegativeという趣旨の発表であった。興味深かったのが2次治療導入からのOSの解析であり、2次治療以後でRAMを使用した場合のOSは、RAM群7.7ヵ月、Placebo群8.8ヵ月、また2次治療以後でRAMを使用しなかった場合のOSは、RAM群6.5ヵ月、Placebo群6.7ヵ月であり、2次治療以後でRAMを使用したほうがOSは良好な傾向であった。Discussantはコストについても言及し、今回得られたPFSの延長0.3ヵ月（＝9日）のためにかかるコストは、体重70kgの場合、1サイクルで7,457ドル、9サイクルで6万7,112ドルであり、その意義について疑問を呈していた。胃がんに対する1次治療としてのRAMはnegativeであったわけだが、今後の胃がん1次治療の新たな展開としては現在、免疫チェックポイント阻害剤の臨床試験が進められており、本学会においても、ニボルマブ+イピリムマブ、ニボルマブ+化学療法（XELOX or FOLFOX）、化学療法の3群の比較試験 （CheckMate-649, TPS 192）や 、FOLFOX、XELOXでInduction治療を行った後に維持療法として同じ治療を継続するか、抗PD-L1抗体であるアベルマブに変更するかを比較するJAVELIN試験（TPS 195）などが、Trials in Progress Sessionにおいて紹介されていた。RAINFALL: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study of cisplatin (Cis) plus capecitabine (Cape) or 5FU with or without ramucirumab (RAM) as first-line therapy in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction (G-GEJ) adenocarcinoma. （Abstract No.：5）Charles SREVERCE試験 本邦で行われたREVERCE試験がRapid-Fire Sessionで報告された。現在、進行再発大腸がんにおけるガイドラインにおいては、セツキシマブ（C）などの抗EGFR抗体の後にレゴラフェニブ（R）を使用することが勧められている。一方、治療早期にRを使用することにより良好な効果が得られることも報告されており、CとRのより適正な投与順序を探索する本試験が行われた。対象は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカンなどの標準治療に不耐、不応となった、KRASもしくはRAS野生型の進行再発大腸がんであり、R→Cの順番で治療を行うR-C群と、C→Rの順番で治療を行うC-R群に無作為化割り付けされた。主要評価項目はOS、副次評価項目はTTF、PFS、RR、DCR、AE、QOLであった。当初180例の登録と132のイベントが必要とされたが、101例で登録終了となり、今回その結果が報告された。主要評価項目のOSは、R-C群17.4ヵ月、C-R群11.6ヵ月であり、R-C群において有意に良好であった（HR：0.61、95％CI：0.39～0.96、p=0.029）。先に行う治療のPFS（PFS1）は、R-C群（R）2.4ヵ月、C-R群（C）4.2ヵ月であり、後に行う治療のPFS（PFS2）はR-C群（C）5.2ヵ月、C-R（R）群1.8ヵ月であった。奏効率はRでは4.0％（R-C群）、0.0％（C-R群）、Cは20.4％（R-C群）、27.9％（C-R群）と、それぞれほぼ既報の通りであった。RをCの前に投与することでOSの延長がみられた、ということが今回の結果である。その機序であるが、PFSの比較をみるとR後のCのPFSが良好な印象である。Rの投与により、AKT系などさまざまな分子生物学的な変化が腫瘍細胞に起こることが基礎研究で明らかになっており、これらの変化がCの効果を増強した可能性は考えられるかもしれない。試験としては予定された症例数に満たず、Under Powerであることは念頭に置く必要があるが、これまで広く行われてきた治療方針と違う結果が示されたということは、その機序も含め、非常に興味深いところである。Reverce: Randomized phase II study of regorafenib followed by cetuximab versus the reverse sequence for metastatic colorectal cancer patients previously treated with fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan.）（Abstract No.：557）Kohei ShitaraSAPPHIRE試験 RAS野生型進行再発大腸がんにおいてパニツムマブ（pani）+mFOLFOX6は標準治療の1つであるが、オキサリプラチン継続に伴う末梢神経障害は、患者のQOLを低下させるだけでなく、治療意欲の減退、治療継続性にも影響しうる重要な有害事象である。本試験は6コースのpani+mFOLFOX6を行った後に、そのまま同じ治療を継続するA群と、7コース目からはオキサリプラチンを休薬し、pani+5-FU+LVとして治療を継続するB群との2つの群を設定した無作為化第II相試験である。主要評価項目は無作為化後9ヵ月時点での無増悪生存率（PFS rate）であり、副次評価項目はPFS、OS、TTF、Safetyが設定された。本試験は2つの治療群のそれぞれの成績を検証するParallel-group studyという形がとられ、閾値30％、期待値50％、片側 α 値 0.10として各群50例、全体で100例の無作為化が必要な統計学的計算であった。164例が登録され、6コースのpani+FOLFOX後に腫瘍進行や手術移行などによる脱落を除いた113例がA群（56例）とB群（57例）に無作為化割り付けされた。主要評価項目である無作為化後9ヵ月（治療開始から約12ヵ月）時点でのPFS rateは、A群46.4％（95％CI：38.1～54.9、p＝0.0037）、B群47.4％（95％CI: 39.1～55.8、p＝0.0021）であり、両群ともに主要評価項目を満たした。副次評価項目であるPFSはA群9.1ヵ月、B群9.3ヵ月、RRはA群80.4％、B群87.7％であり、両群で近似した治療成績であった。Grade2末梢神経障害は、A群10.7％に対してB群1.9％であり、オキサリプラチンを早期で終了したB群において少なかった。昨年publishされたPan-Asian adapted ESMO consensus guidelinesにおいて、RAS野生型進行再発大腸がんにおいて原発巣が左側であれば1次治療からの抗EGFR抗体+doubletの使用が推奨され、本邦の各施設において同治療を行う機会は増えてくると予想される。そのときに、効果、有害事象をみながらであるが、早期にオキサリプラチンを中止し、pani+5-FU+LVという形で治療を継続しても、効果は大きくは落ちないことを示唆した結果であり、臨床での応用性は高いと考えられる。SAPPHIRE: A randomized phase II study of mFOLFOX6 + panitumumab versus 5-FU/LV + panitumumab after 6 cycles of frontline mFOLFOX6 + panitumumab in patients with colorectal cancer.（Abstract No.：729）Masato Nakamuraまとめ本稿では殺細胞薬、分子標的治療薬の演題につき報告したが、免疫チェックポイント阻害剤の話題も多くあり消化管、肝胆膵領域の化学療法も新たな時代に移ろうとしているのを実感した学会であった。

　医療に必要不可欠な輸血療法の歴史は、肝炎やGVHDに代表される輸血後合併症との戦いの歴史でもある。多くの先人・関係者の研究とご尽力により、昨今、上記合併症は激減し、日本赤十字社の公式発表によれば、たとえば肝炎は2012年B型6例・C型ゼロ、2013年B型7例・C型1例、2014年B型2例・C型ゼロである。何よりも私たちは、このことに感謝しなければならない（もちろん、表面化していない症例はあるであろうが）。ただ、まれながら経験あるいは見聞した劇症肝炎やGVHDのすさまじさで、医療者、とくに輸血を頻用してきた心臓外科医はPTSDになっている。上記2つ以外の合併症も、遅発性溶血は1/2,500、急性肺障害1/5,000～10,000、アナフィラキシー8/100,000（いずれも対1単位）と学んでもなお恐れ、無輸血にこだわっている。　ウインドウ期の献血でHIV感染が1例起きて大騒ぎになったのは2013年。もう4年あまり前のことで、以降1例も報告されていないが、「いやいや、未知の病原体だってありうる」とこだわっている。　さらに、しばしばオーバーな報道に振り回されがちな患者さんたちが「無輸血」と聞くと喜ぶこともあるが、誇り高き心臓外科医が無輸血にこだわる、もう1つ大きな理由を率直に記すと「手術が上手→出血が少ない→無輸血」という図式である。別に同業者を揶揄するのではなく、たとえば当院での2017年11月の開心術は全例無輸血だったので、ためしにこの時期の14例（平均62歳）を集計すると、当日Hb9.9g/dL（7.7～11.3）、大抵2病日に最低となりHb8.3g/dL（7.3～11.1）。とくに6例が女性で、ACSが3例、DAPT中の症例も1例いたことを思うと、われわれもご多分に漏れず相当こだわっている。ただし多くの論文が指摘するように、無輸血と最も相関する因子は術前Hbで、当院の14例も13.6g/dL（10.7～16.6）と、術前から基準値を下回っていたのは2例のみだった。　一方、重症貧血では組織への酸素供給が不十分になる。無輸血にこだわることの安全性はとても重要で、最低Htと術後死亡率、入院期間、諸合併症率の相関を指摘する有名施設の論文もあり、心臓外科医は「どこまでこだわってよいか？」に強い関心がある。　そういった心臓外科医にとって、実に隔靴掻痒の論文である。　この北米中心の国際多施設共同研究（ちなみに中国・インドなどアジアの施設も参加しているが、本邦の施設は含まれていない）は、われわれが知りたい、無輸血の是非を論じたものでもなく、どの程度の貧血まで粘ってよいかを論じているのでもなく、輸血に踏み切るHb値をいくつに設定するかで比較しているにすぎない。だから制限輸血群でも52％が輸血をしているし、自由輸血群は73％。つまり自由群も1/4以上は無輸血なのだ。逆に、制限群に割り付けられたが、自由群だとしても無輸血でいけた症例も多いはずだ。　もっとがっかりするのは、この論文の言う輸血は「赤血球」限定で、FFPは両群とも25％前後、血小板は30％弱投与されており、何ら差がない。これはわれわれの言う無輸血とは異なるだけでなく、たとえばアナフィラキシーを含むアレルギーは圧倒的に血小板、次いでFFPに多いのだがまったくお構いなし。どちらも自由群である。　とどめは、この論文のエンドポイントに輸血合併症が含まれていないことで、これは国際共同研究のアキレス腱と言うべきか。今でもインドなどでは売血が一般的なようで、輸血合併症の頻度もさまざまで致し方ないのだろうが、強烈な肩すかし感が残る。せん妄とか痙攣なんてエンドポイントで差が出るわけがない。　で、結論は「どちらのHb設定でも大きな差はない」とのこと。さもありなん、である。　なお輸血は、国や施設によってはコストも大いに関係する。本邦の薬価、1単位当たり赤血球 約8,600円、FFP 約9,000円、血小板 約7,800円に対するご意見はさまざまだが、安全性の担保から街角で終日献血を呼びかける職員に至るまで、関係各位のご努力への感謝を忘れるべきでないと私は思う。

　動脈系血栓予防（冠動脈疾患など）に最適とされている薬剤はアスピリンである。静脈系血栓予防（深部静脈血栓や心房細動など）には長らくワルファリンが用いられてきた。では、冠動脈疾患に心房細動が合併したりして、その2つを一度に行わなければならないときはどうするか？　数年前までは何も考えずこの2剤を併用してきた。2016年の流行語にPPAP（PEN-PINAPPLE-APPLE-PEN：ペンパイナッポーアッポーペン）というものがあったが、まさに・動脈系血栓予防にはASPIRIN・静脈系血栓予防にはWARFARIN・それをくっつけASPIRIN-WARFARIN-APPLE-PENといった塩梅である（苦しいですが、年の瀬なので許してください）。　しかし冠動脈疾患の治療にステントが使われるようになると、インターベンション治療（PCI）を行った患者にはアスピリンに2剤目の抗血小板薬（クロピドグレルやプラスグレル）をかぶせなければならなくなった。いわゆるDAPT（Dual AntiPlatelet Therapy：抗血小板2剤併用療法）である。すると、例えばステント治療を行った心房細動患者にはDAPTに加えさらにワルファリンを投与することになり「ちょっと多いかもな」ということになる。これが杞憂でないことはWOESTという医師主導の臨床試験で立証され、3剤で行くよりもアスピリンを抜いた2剤（クロピドグレル＋ワルファリン）のほうが出血イベントが半分程度になることがわかった（DOI）。　その後、ワルファリンの代替薬としてNOAC（Non-Vitamin K Oral Anticoagulant：非ビタミンK経口抗凝固薬）が使われる時代になり、メーカーがこうした臨床試験に協力してくれるようになった。そうした流れの中で初代NOACであるダビガトランを用いて行われたのがRE-DUAL PCI試験である（これより前にリバーロキサバンでPIONNEER AF-PCI試験が行われており［DOI、さらにアピキサバンでもAUGUSTUS試験が現在行われている）。　結果の詳細は別記事（CareNet該当記事参照）に譲るが、・ダビガトラン 150mg BID＋P2Y12阻害薬単剤（2剤）・ダビガトラン 110mg BID＋P2Y12阻害薬単剤（2剤）・ワルファリン＋DAPT（3剤併用）　の3群で比較され、WOESTとほぼ同様の結果が得られている。　掲載誌のEditorialにはこれまでの3つの試験（WOEST、PIONNEER、RE-DUAL）のメタ解析が掲載されているが、出血イベントに関する安全性はもちろんのこと（OR：0.49、95%CI：0.34～0.72）、2剤のほうが虚血イベント抑制に関しても有利でありそうだ（OR：0.80、95％CI：0.58～1.09）という結果が示されている。これは、出血に伴い血栓傾向が強まることを考え合わせると（以下の3つのメカニズムによる）首肯できる結果である。（1）抗血小板薬や抗凝固薬の中止を余儀なくされる（2）出血そのものが炎症反応を惹起する（3）輸血や止血手技でも同様に炎症反応が惹起される　昨今、効果に差を見出すのではなく（Efficacy Trial）、安全性やQOLの確保に重点をおいた減算型の臨床試験が多く行われているが、RE-DUALもその好例といえる（3剤から2剤に引いても安全ですよということを明示）。今後おそらくこの領域では、安易な足し算の発想（PPAP式？）で3剤併用が行われることは【圧倒的】に少なくなることが予想される。