低リスク肺塞栓症（PE）を発症したがん患者を対象に、直接経口抗凝固薬（DOAC）であるリバーロキサバンの投与期間を検討したONCO PE試験の結果が、京都大学循環器内科の山下 侑吾氏らにより、11月16～18日に米国・シカゴで開催されたAmerican Heart Association’s Scientific Sessions（AHA2024、米国心臓学会）のFeatured Scienceで発表され、Circulation誌2024年11月18日号に同時掲載された。　本研究より、リバーロキサバンの18ヵ月間の投与は6ヵ月間の投与に比べ、静脈血栓塞栓症（VTE）の再発リスクを有意に低下させ、一方で出血リスクは有意な上昇を認めず、「がん患者の低リスクPEに対するDOACを用いた抗凝固療法は、血栓症予防の観点から18ヵ月間のより長期的な投与が望ましい」との結果が得られた。　ONCO PE試験は、国内32施設による多施設非盲検判定者盲検ランダム化比較試験（RCT）である。対象は、低リスクPEとして肺血栓塞栓症の重症度評価の簡易版PESIスコアが1点（がんの因子のみ）のPEと、新しく診断されたがん患者で、2021年3月～2023年3月に登録された179例をリバーロキサバンの18ヵ月投与群または6ヵ月投与群に1対1の割合でランダムに割り付けた。同意を途中撤回した症例を除外し、18ヵ月投与群89例、6ヵ月投与群89例をITT集団とした。主要評価項目は18ヵ月後までのVTEの再発。副次評価項目は18ヵ月後までの国際血栓止血学会（ISTH）の基準による大出血などであった。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は平均年齢65.7歳、男性47％で、症候性のPEは12％だった。がんの罹患部位は、多い順に大腸がん12％、子宮がん12％、卵巣がん11％であった。・主要評価項目である18ヵ月後までのVTE再発は、18ヵ月投与群5.6％（89例中5例）、6ヵ月投与群19.1％（89例中17例）と有意に抑制された（オッズ比［OR］：0.25、95％信頼区間[CI]：0.09～0.72、p＝0.01）。・大出血は、18ヵ月投与群7.8％（89例中7例）、6ヵ月投与群5.6％（89例中5例）に発生し、18ヵ月投与群で多い傾向にあったが、統計学的に有意な増加ではなかった（OR：1.43、95％CI：0.44～4.70）。・年齢、性別、体重、VTEの既往、腎機能、血小板数、貧血の有無、大出血の既往、がんの遠隔転移の有無、化学療法の有無などのサブグループ解析でも、18ヵ月投与群における主要評価項目のリスク抑制傾向は一貫して認められた。　これらの結果から研究グループは「簡易版PESIスコア1点の低リスクPEを発症したがん患者に対するVTE再発予防を目的としたリバーロキサバンの投与期間は、6ヵ月間よりも18ヵ月間のほうが優れていた」と結論付けた。低リスク肺塞栓症がん患者のVTE再発予防、国内での普及目指す　がん患者の腫瘍の評価のためにCT検査が実施されることは多いが、その際に偶発的な軽症のPEを認めることも多い。国際的なガイドラインでは、このようながん患者に併発した比較的軽症のPEに対しても、通常のPEと同様に扱うことを弱く推奨している。しかしながら、このような低リスクPEを発症したがん患者を対象とした抗凝固療法の投与期間を検討したRCTは過去に報告されておらず、そのエビデンスレベルは低い状況であった。　この現況を踏まえて行われた本解析について、同氏は「本研究結果は、がん患者では低リスクPEでも血栓症リスクを軽視すべきではないという現行の国際ガイドラインの考え方を支持する結果であった。一方で、統計学的に有意ではないものの、大出血を起こした患者数が18ヵ月投与群で多かったことは注意を要する点である。RCTは確実性の高いエビデンスを提供する有用な研究デザインであるが、目の前の患者ごとの治療の最適解を提供することは困難である。臨床現場では、これらの研究結果も参考に、血栓リスクと出血リスクのバランスを患者ごとに慎重に検討することが重要である。また、今後RCTの弱点を克服するような新しい臨床研究の発展も望まれる」とコメントした。　最後に、「本研究は、数多くの共同研究者が日本全体で集結し、その献身的な姿勢による多大な尽力により成り立っている。日本の腫瘍循環器領域における重要な研究成果が、今回日本から世界に情報発信されたが、すべての共同研究者、事務局の関係者、および本研究に参加いただいた患者さんに何よりも大きな感謝を示したい」と締めくくった。

　心房細動を伴う虚血性脳卒中後の直接経口抗凝固薬（DOAC）の投与開始時期について、早期開始（4日以内）は晩期開始（7～14日）に対して、90日時点での複合アウトカム（虚血性脳卒中の再発、症候性頭蓋内出血、分類不能の脳卒中、全身性塞栓症）発生に関して非劣性であることが示された。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのDavid J. Werring氏らOPTIMAS investigatorsが、第IV相の多施設共同非盲検無作為化エンドポイント盲検化並行群間比較試験「OPTIMAS試験」の結果を報告した。著者は、「われわれの検討結果は、心房細動を伴う虚血性脳卒中後のDOAC開始を晩期とする、現行のAHA/ASA脳卒中ガイドラインの推奨を支持するものではなかった」と述べている。Lancet誌オンライン版2024年10月24日号掲載の報告。90日時点の複合アウトカム発生を評価　OPTIMAS試験は、心房細動を伴う急性虚血性脳卒中患者におけるDOACの早期開始と晩期開始の有効性と安全性を比較した試験で、英国の100病院で行われた。対象者は、心房細動を伴う急性虚血性脳卒中の臨床診断を受けており、医師が最適なDOAC開始時期を確信していなかった成人患者とした。　研究グループは被験者を、あらゆるDOACによる抗凝固療法の早期開始（脳卒中発症から4日以内）群または晩期開始（7～14日）群に1対1の割合で無作為に割り付けた。被験者および治療担当医は治療割り付けをマスクされなかったが、マスクされた独立外部判定委員会によって、すべての入手できた臨床記録、脳画像レポート、ソース画像を用いてすべてのアウトカムの評価が行われた。　主要アウトカムは、修正ITT集団における90日時点の、虚血性脳卒中の再発、症候性頭蓋内出血、分類不能の脳卒中、または全身性塞栓症の複合であった。解析にはゲートキーピング法による階層的アプローチを用い、2％ポイントの非劣性マージンについて検定を行い、次いで優越性の検定を行うこととした。早期開始群の晩期開始群に対する非劣性を確認、優越性は認められず　2019年7月5日～2024年1月31日に、3,648例が早期開始群または晩期開始群に無作為化された。適格基準を満たしていなかった、またはデータを包含することの同意を得られなかった27例を除く、3,621例（早期開始群1,814例、晩期開始群1,807例）が修正ITT集団に組み入れられた。　主要アウトカムは、早期開始群59/1,814例（3.3％）、晩期開始群59/1,807例（3.3％）で発生した（補正後リスク群間差[RD]：0.000、95％信頼区間[CI]：－0.011～0.012）。補正後RDの95％CI上限値は、2％ポイントの非劣性マージンを下回っていた（非劣性のp＝0.0003）。優越性は認められなかった（優越性のp＝0.96）。　症候性頭蓋内出血の発生は、早期開始群11例（0.6％）に対して晩期開始群12例（0.7％）であった（補正度RD：0.001、95％CI：－0.004～0.006、p＝0.78）。

　今回は、直接経口抗凝固薬（DOAC）の服薬理由を検討し、医師との連携によって中止した事例を紹介します。心房細動や脳梗塞の2次予防で服薬しているケースでは、出血リスクなどで一時的に中止できることはあるかと思います。皆さんは新患対応時に、服用薬の理由をどのように確認していますか？ 現病歴や既往歴など情報収集を丁寧に行うことで、エンドポイントや目標ラインに合わせて治療を最適化することが可能です。患者情報90歳、女性（施設入居）基礎疾患認知症（病型は不明）、右大腿骨近位部骨折介護度要介護2服薬管理施設職員が管理処方内容1.エドキサバン錠30mg １錠 分１ 朝食後2.アセトアミノフェン錠200mg 6錠 分3 毎食後本症例のポイントこの患者さんは右大腿骨頸部骨折の手術後にリハビリ調整なども完了して施設入居となりました。持参薬確認と契約のタイミングが合ったため、訪問時に施設スタッフに情報連携をとりました。施設スタッフからは、施設内は歩行器補助を利用しながら移動していて、さらに夜間にベッドから滑り落ちることが続いていると聴取しました。転倒・転落のリスクがあることから抗凝固薬の出血リスクが懸念されます。入居時の情報連携文書としては、診療情報提供書と看護サマリがありましたが、エドキサバンの服用理由がなく、基礎疾患にある右大腿骨遠位部の骨折後の疼痛コントロールのためにアセトアミノフェンの服用を続けていることだけが記録されていました。服用理由の不明な抗凝固薬が“もやもやポイント”であったことから、仮説として近位部骨折手術時に深部静脈血栓症を予防するためにDOACを服用開始したのではないかと想定しました。大腿骨近位部骨折は、深部静脈血栓症の高リスク群に位置付けられている1）ことから、DOACによる抗凝固療法の予防内服が推奨されています。投与期間は、手術後12時間を経過し、出血がないことを確認して11〜14日間の経口投与が推奨1）されており、15日間以上投与した場合の有効性および安全性は検討されていません。この患者さんは施設入居1ヵ月前に手術をしており、15日を超えて服用している状況であることから、仮説どおりの深部静脈血栓症の予防投与であれば有効性・安全性の観点からも中止してよいのではないかと考えました。医師への相談と経過訪問診療時に医師に同席し、エドキサバン服用理由について前医からの情報提供などがあったかどうか確認しました。前医からのDOAC服用理由についての詳細な情報提供がなく、心房細動の既往もないので疑問に思っていたと医師から返答がありました。そこで医師と協力し、入院していた医療機関に問い合わせを行ったところ、薬剤部担当者から深部静脈血栓症予防が終了せずにそのまま服用を続けていたことが発覚しました。前医からは、術後の血管エコーなどの結果からもDOAC終了で問題ないとの返答があり、エドキサバンは終了することとなりました。患者さんは疼痛も安定していたこともあり（可動時の膝関節周りの疼痛なし：NRS0/10）、医師と相談してアセトアミノフェン200mg 4錠 分２ 朝夕食後のみに減量することとなりました。１週間後のモニタリングで疼痛悪化はなく、体動時の疼痛もなかったことから、１週間後の診察で再度医師に相談してアセトアミノフェンは頓用に変更しました。その後、疼痛増悪や頓用の使用もなく経過安定しています。1）日本循環器学会編. 肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン（2017年改訂版）

　がん関連の循環器合併症に臨床応用が望まれるダルテパリン、デクスラゾキサンの適応外使用について、また、アントラキノン心筋症に対する新たな予防薬について第7回日本腫瘍循環器学会学術集会で発表された。　同学会の保健委員会委員長であるJCHO星ヶ丘医療センターの保田知生氏は、ダルテパリン、デクスラゾキサンの申請活動状況を報告した。　がん関連静脈血栓塞栓症（CAVT）に対する第1選択薬は低分子ヘパリン（LMWH）である。2007年には、FDA（米国食品医薬品局）がLMWHの1つであるダルテパリンナトリウムにCAVTの再発抑制に対する効能・効果を追加承認している。　日本におけるダルテパリンの効能・効果は血液透析時の凝固防止と汎発性血管内血液凝固症（DIC）で、CAVTは保険適用ではない。日本腫瘍循環器学会は2020年3月、厚生労働省に適応外申請を行い、現在審議中である。ダルテパリンナトリウムのCAVT適応未承認は、グローバルでLMWHの次の治療薬として行われている直接経口抗凝固薬（DOAC）による予防の治験に日本が参加できないという影響も及ぼしているという。　鉄キレート剤であるデクスラゾキサンはアントラサイクリン系抗がん剤による心筋症発症抑制に唯一有用性が証明されている薬剤である。海外では、アントラサイクリン系抗がん剤の血管外漏出と共に心筋症予防でも承認されている。　一方、日本での効能・効果はアントラサイクリン系抗がん剤の血管外漏出であり、同剤による心筋症は保険適用ではない。日本腫瘍循環器学会は2021年5月、厚生労働省に適応外申請を行い、現在審議中である。一方、2023年2月にNHKがアントラサイクリン心筋症を取り上げた番組を報道し注目を浴びた。　デクスラゾキサンの申請活動が続く中、アントラサイクリン心筋症については、新たな可能性が示されている。九州大学病院の池田 昌隆氏は、アントラサイクリンによる心毒性抑制薬として、がんの診断で活用されている5-ALAの可能性を発表した。　池田氏は鉄の蓄積により心筋特異的に誘導される細胞死「フェロトーシス」がアントラサイクリン心筋症の原因の1つであることから、同症の予防標的としてフェロトーシスに注目。動物モデルでヘムの前駆体である5-ALAが、ドキソルビシンによる細胞死とLVEF低下抑制を示すことを明らかにした。現在、第I・II相試験を計画中だという。

　静脈血栓塞栓症（VTE）に対し、実臨床で直接経口抗凝固薬（DOAC）が使用されるようになって以降、ワルファリン時代と比較した長期転帰には実際どのような変化があるのだろうか。京都大学の金田 和久氏らは、急性の症候性VTE患者を対象とした多施設共同観察研究COMMAND VTE Registryから、ワルファリン時代とDOAC時代のデータを比較し、結果をJournal of the American College of Cardiology誌2024年8月6日号に報告した。　本研究では、COMMAND VTE Registryから、ワルファリン時代（2010～14年）の連続3,027症例（29施設）を登録したレジストリ1と、DOAC時代（2015～20年）の連続5,197症例（31施設）を登録したレジストリ2のデータが用いられた。　主な結果は以下のとおり。・DOACの使用率はレジストリ1：2.6％ vs.レジストリ2：79％であった（p＜0.001）。・レジストリ2における5年間のVTE累積再発率はレジストリ1よりも有意に低く（10.5％ vs.9.5％、p＝0.02）、そのリスク低下は交絡因子による調整後も有意であった（ハザード比[HR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.65〜0.93、p＝0.005）。・2つのレジストリ間で5年間の大出血累積発生率に有意差は認められなかった（12.1％ vs.13.7％、p＝0.26）。交絡因子による調整後も、大出血リスクに有意差は認められなかった（HR：1.04、95％CI：0.89～1.21、p＝0.63）。　著者らは、ワルファリンからDOACへの移行に伴い、VTEの再発リスクが低下した一方、大出血リスクに明らかな変化はなく、DOAC時代でも依然として満たされていないニーズとなっている可能性があると考察している。

※当コーナーは、宮川泰宏先生の著書「臨床力に差がつく 薬学トリビア」の内容を株式会社じほうより許諾をいただき、一部抜粋・改変して掲載しております。今回は、月刊薬事62巻5号「臨床ですぐに使える薬学トリビア」の内容と併せて一部抜粋・改変し、紹介します。寄り道編（5）NOACがDOACに変わった理由QuestionNOAC（Novel Oral Anti Coagulant）からDOAC（Direct Oral Anti Coagulant）によび方が変わった理由は？

　これまで心房細動発症後の患者ケアでは脳卒中リスクに最も焦点が当てられてきた。しかし、脳卒中だけでなく心不全、心筋梗塞などの心房細動合併症の長期的な影響についても知る必要がある。心房細動の生涯リスクの経時的変化と、心房細動発症後の合併症の生涯リスクの経時的変化を、DOAC上市前後のコホートで調べた。　2000年1月1日から2022年12月31日までのデンマークの一般住民を対象とした全国規模の登録研究において、45歳以上の心房細動を有しない350万人（女性51.7％）が、心房細動の発症、転居、死亡、または調査の終了のいずれか早い時点まで追跡された。心房細動を発症したが合併症のない36万2,721人（女性46.4％）について、心不全、脳卒中、または心筋梗塞の発症を追跡した。主なエンドポイントは心房細動の生涯リスクと、心房細動発症後の合併症の生涯リスクである（2000～10年と2011～22年を比較した）。　心房細動の生涯リスクは、2000～10年の24.2％から2011～22年の30.9％へと増加した（差：6.7％、95％CI：6.5％〜6.8％）。心房細動発症後、最も頻度の高い合併症は心不全であり、その生涯リスクは2000～10年で42.9％、2011～22年で42.1％（－0.8％、－3.8％〜2.2％）であった。脳卒中、心筋梗塞がこれに続いた。心房細動発症後の脳卒中および心筋梗塞の生涯リスクは、脳卒中で22.4％から19.9％（－2.5％、－4.2％～－0.7％）、心筋梗塞で13.7％から9.8％（－3.9％、－5.3％～－2.4％）とわずかに減少した。男女で差を認めなかった。　心房細動の生涯リスクは、20年間の追跡調査で増加した。心房細動診断後の残りの人生で、約5人に2人が心不全を発症し、5人に1人が脳卒中を発症した。これらはDOACの時代になってもわずかしか改善していない。心房細動の生涯リスクの増加は検出感度の上昇や社会の高齢化、心不全や心筋梗塞後における寿命の延長が寄与している可能性がある。　デンマークでは85％以上の心房細動患者が経口抗凝固薬を開始され、2年後の継続率が85％以上である。虚血性脳卒中の生涯リスクに限れば16.1％から10.8％（－5.2％、－6.7％～－3.8％）に減少していたが、これはわが国のANAFIE registryにおける、脳卒中または全身性塞栓症の発現割合（/100人・年）の経口抗凝固薬非投与群2.00、DOAC承認用量投与群1.40に相当するものと考えられる。この研究の結果から、危険因子や体重への介入、リハビリテーション、抗凝固薬以外の薬の開発など、心房細動発症後の脳卒中のリスク低下と心不全の予防を目指したさらなる治療戦略が必要と考えられる。

　非弁膜症性心房細動に対する抗凝固療法は広く普及した。心房細動の動悸に対してレートコントロールが必要となる。レートコントロールにはβ遮断薬かカルシウム拮抗薬を使っているケースが多いと思う。カルシウム拮抗薬としては、作用時間の短いベラパミルよりもジルチアゼムを使うことが多いと思う。レートコントロールで用いる薬と抗凝固薬の薬物相互作用などは十分に詳細に検討されてこなかった。薬物代謝的には、レートコントロール薬の代謝により代謝酵素が使用される結果、抗凝固薬の血中濃度が増加するリスクは想定された。本研究は後ろ向き観察研究コホートを用いて、レートコントロールに用いる薬剤による出血イベントリスクへのインパクトについての仮説産生を目指した。　日本の国民皆保険制度の中にも国保、社保など不均一性がある。米国は一般に医療保険がないイメージがあるが、実際は、米国の医療保険制度はそれなりに充実している。オバマケアが嫌われたのは、連邦政府による過度の介入が米国人に忌避されたためである。米国の勤労者には会社からの手厚い医療保険がある場合が多い。筆者が米国で暮らしていた間に、勤務先が用意した健康保険の自己負担率が、現在の日本より少なかった。また、米国暮らしが長く、それなりに社会保険税（social security tax）を支払っていた筆者のところには、最近、勤労していない高齢者を対象としたメディケアの案内が来た。本研究はメディケアのデータベースを用いた後ろ向き観察研究である。政府の管理する健康保険データなので、日本でも同様の解析は原理的に可能だと思う。データベースに基づいた最適医療を最小限のコストにて供給しようとのインセンティブがあれば、データベース解析と解析結果に基づいた医療のシステム的改善は必須と思う。　20万4,155 例のうち、5万3,275例がジルチアゼム、15万880例がメトプロロールによるレートコントロールを受けていた。いずれも特許切れした安価な薬剤であり、公的保険医療に適した薬剤である。抗凝固薬としては薬効を標準化できるいわゆるDOACのうち、米国にて実際に使用可能なリバーロキサバンとアピキサバンを用いた。日本で広く使用されるエドキサバンは、米国では腎機能正常性に使用できないとの制限があるため研究対象とされていない。　メトプロロール群に比較してジルチアゼム群における重篤な出血による入院・死亡リスクは、1.21 （95%信頼区間：1.13～1.29）倍大きく、差は観察早期から見られた。重篤な出血による入院、死亡は同じ方向性であった。ジルチアゼムの容量依存性もあり、各種sensitivity analysisの結果も同様で、メトプロロールよりジルチアゼム群で出血が多いのは本当らしい。　後ろ向きコホートにて、レートコントロールの薬剤がDOACによる出血リスクに影響を与えるとの仮説はできた。ランダム化比較試験により仮説検証を目指すか、ジルチアゼム群のメトプロロール群への移行をメディケアとして促すか、科学に基づいた政策決定の今後を見守りたい。

　アピキサバンまたはリバーロキサバンを投与中の65歳以上の心房細動患者において、ジルチアゼム併用はメトプロロール併用と比較して重篤な出血のリスクが高く、とくにジルチアゼムの投与量が120mg/日を超えるとさらにリスクが高まることを、米国・ヴァンダービルト大学のWayne A. Ray氏らが後ろ向きコホート研究の結果、報告した。心房細動患者に一般的に投与されるレートコントロール薬のジルチアゼムは、アピキサバンおよびリバーロキサバンの排泄を阻害し過剰な抗凝固作用を引き起こす可能性があることが示唆されていた。JAMA誌オンライン版2024年4月15日号掲載の報告。65歳以上の患者約20万例、ジルチアゼム併用vs.メトプロロール併用　研究グループは、米国メディケアプログラムのデータを用い、2012年1月1日～2020年11月29日に心房細動と診断されアピキサバンまたはリバーロキサバンの処方が開始された65歳以上のメディケア受給者で、アピキサバンまたはリバーロキサバンの投与中にジルチアゼムまたはメトプロロールが初めて処方された患者を対象とした。　処方翌日から365日間、または2020年11月30日、もしくはメディケア登録喪失、アピキサバンまたはリバーロキサバンならびにレートコントロール薬のいずれかの中止、他のレートコントロール薬または経口抗凝固薬の開始、のいずれか早い時点まで追跡した。　主要アウトカムは、出血関連入院および出血所見を伴う死亡の複合で、副次アウトカムは、虚血性脳卒中または全身性塞栓症、重大な虚血性または出血性イベント（虚血性脳卒中、全身性塞栓症、頭蓋内出血または致死的頭蓋外出血、出血所見を伴う死亡）、および出血所見を伴わない死亡とした。　オーバーラップ重み付け法を用いて共変量の差を調整し、ジルチアゼム併用群とメトプロロール併用群のアウトカムのハザード比（HR）および率差（RD）を算出した。データの解析期間は2023年8月～2024年2月であった。　研究期間中にアピキサバンまたはリバーロキサバンの処方が開始されたメディケア受給者は計20万4,155例であり、このうち5万3,275例でジルチアゼム、15万880例でメトプロロールによる治療が開始された。患者背景は平均年齢76.9歳（SD 7.0）、女性52.7％であった。ジルチアゼム併用群で重篤な出血のリスクが1.2倍　追跡期間中央値120日（四分位範囲[IQR]：59～281）・9万927人年において、主要アウトカムイベントは5,269例発生した（発生頻度は1,000人年当たり57.9）。内訳は、出血関連入院3,869例（1,000人年当たり42.6）、出血所見を伴う死亡が1,400例（同15.4）であった。　ジルチアゼム併用群はメトプロロール併用群と比較し、主要アウトカム（1,000人年当たりのRD：10.6［95％信頼区間[CI]：7.0～14.2］、HR：1.21［95％CI：1.13～1.29］）、ならびに出血関連入院（8.2［5.1～11.4］、1.22［1.13～1.31］）、および出血所見を伴う死亡（2.4［0.6～4.2］、1.19［1.05～1.34］）の発生リスクが高かった。　ジルチアゼムの初回投与量が＞120mg/日の場合における主要アウトカムのリスク（1,000人年当たりのRD：15.1［95％CI：10.2～20.1］、HR：1.29［1.19～1.39］）は、低用量（6.7［2.0～11.4］、1.13［1.04～1.24］）の場合より大きかった。　また、＞120mg/日の用量では重大な虚血性または出血性イベントのリスクも増加したが（HR：1.14［95％CI：1.02～1.27］）、虚血性脳卒中または全身性塞栓症、ならびに出血所見を伴わない死亡のリスクは、いずれの用量群でも有意な変化はみられなかった。ジルチアゼムの高用量群と低用量群を直接比較すると、主要アウトカムのHRは1.14（95％CI：1.02～1.26）であった。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行期において、自宅や介護施設での脳卒中や心筋梗塞などの循環器疾患による死亡が増加し、2023年末時点でも循環器疾患による死亡のトレンドが減少していないことが、白十字会白十字病院 脳血管内科の入江 克実氏らの研究グループによる解析で明らかになった。本研究は、4月12～14日に開催された第121回日本内科学会総会・講演会の一般演題プレナリーセッションにて、入江氏が発表した。　入江氏によると、国内での総死亡数の推移データにおいて、2023年末時点でもCOVID-19流行前と比べて超過死亡は増加しているという。COVID-19の5類移行後はピークアウトしつつあるが、2023年では12万人ほどの超過死亡が見込まれ、その主な死因としてCOVID-19や循環器疾患の増加が認められる。しかし、2017～22年度のDPC対象病院における循環器疾患死亡数の推移データによると、死亡数が大きく増加している傾向は認められない。そのため本研究では、同時期の病院外での循環器疾患による死亡の推移を検討した。　本研究では、政府統計e-Stat人口動態統計を用い、死亡場所別に2013～22年の総死亡数と循環器疾患死亡数を抽出した。死亡場所は、病院/診療所、介護施設/老人ホーム、自宅に分類した。主な疾患ごとにCOVID-19拡大前（2013～19年）の死亡数から回帰直線を求め、2020年以降の推計値を算出し、実測値との差分を超過死亡とした。都道府県別にも同様の抽出を行い、COVID-19前後で自宅死亡数とその増減率を比較検討した。　主な結果は以下のとおり。・総死亡の死亡場所について、2013～19年までは病院/診療所、介護施設/老人ホーム、自宅のいずれも±3％内で、死亡数の推移に大きな変化はみられない。しかし、コロナ拡大後、病院外では死亡数が増加し続け、2022年の超過死亡率は、自宅では35％、介護施設/老人ホームでは23％に増加していた。一方、病院/診療所では、2020～21年に－5％まで一過性の減少を示したが、2022年には元のトレンドに戻った。・脳梗塞による死亡では、2013～19年の病院、介護施設、自宅のいずれも±6％内だが、COVID-19拡大後の2022年の超過死亡率は、自宅ではとくに顕著に48％に増加し、介護施設では13％、病院では7％に増加していた。・脳出血による死亡では、2013～19年の病院、介護施設、自宅のいずれも±5％内だが、2022年の超過死亡率は、自宅では13％、介護施設では17％に増加していた。一方、病院では2020～21年では－5％まで減少し、2022年では－2％であった。・心筋梗塞による死亡では、2013～19年の病院、介護施設、自宅のいずれも±3％内だが、2022年の超過死亡率は、病院で16％まで増加し、他の疾患とは異なる傾向が認められた。介護施設では23％、自宅では12％と病院外の死亡も増加している。・心不全による死亡では、2013～19年ではいずれの場所でも±7％内だが、2022年の超過死亡率は、自宅では33％、介護施設では12％に増加していた。病院では2020～21年に一過性の減少を示し、2022年には元のトレンドに戻った。・都道府県別にみた脳卒中による自宅死亡数では、COVID-19前後の変化に地域差が見られ、とくに大阪府（30％増）と群馬県（30％増）での自宅死亡率が増加していた。・都道府県別にみた心疾患による自宅死亡数では、とくに福岡県（61％増）と神奈川県（38％増）での自宅死亡率が増加していた。　入江氏は本結果について、「コロナ流行期における循環器疾患による病院外死亡数の増加は、サージキャパシティの不足によるものなのか、病院との連携による在宅看取りが進んでいるためなのか、地域ごとに医療逼迫の振り返りをする必要がある。なお、本研究は2022年までのデータを示しているが、2023年11月までのデータから推計しても、死亡率はいまだに高いと予想されている。コロナに関連するフレイルへの対応に加えて、脳梗塞に対しては頭打ちとなっているDOAC処方への対策、心筋梗塞に対してはPCI介入の遅れについての検証など、コロナ禍での診療抑制の影響が残っていないか再検討が望ましい」と述べた。

　昨年8月欧州心臓学会（ESC）のHot Line SessionでONCO DVT Study1）“の試験結果（がん関連下腿限局型静脈血栓症［DVT］におけるエドキサバンの長期投与の有効性を示唆）が報告されて話題を呼んだ。今回、その続報として西本 裕二氏（大阪急性期・総合医療センター心臓内科）らが、サブグループ解析（事後解析）結果について、第88回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Clinical Trials 2で報告した。　ONCO DVT Studyは日本国内60施設で行われた医師主導型の多施設共同非盲検化無作為化第IV相試験である。下腿限局型DVTと新規に診断されたがん患者を、エドキサバン治療12ヵ月（Long DOAC）群または3ヵ月（Short DOAC）群に1：1に割り付け、主要評価項目として症候性のVTE再発またはVTE関連死を評価した。主要評価項目は12ヵ月群では1.2％、3ヵ月群では8.5％に発生した（オッズ比[OR]：0.13、95％信頼区間[CI]：0.03～0.44）。一方、主な副次評価項目である12ヵ月時点での大出血（国際血栓止血学会の基準による）は12ヵ月群では10.2％、3ヵ月群では7.6％で発生した（OR：1.34、95％CI：0.75～2.41）。　この結果を基に、今回はエドキサバンの長期投与による出血リスク増加の懸念を検証することを目的として、12ヵ月の血栓性イベント（症候性VTE再発またはVTE関連死）と大出血イベントを複合した全臨床的有害事象（NACE：net adverse clinical events）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・12ヵ月群296例、3ヵ月群305例の計601例のITT解析対象集団を事後解析した。・NACEの発生率は、12ヵ月群では296例中30例（10.1％）、3ヵ月群では305例中42例（13.8％）であった（OR：0.71、95％CI：0.43～1.16）。・12ヵ月群のネットクリニカルベネフィットを算出すると3.6％（95％CI：－1.5〜8.8％）で、有意差がないことが示された。・事前に規定したサブグループでは、血小板減少患者では3ヵ月群で、がん転移を有する患者では12ヵ月群でNACEの発生率が低かった。・それぞれのイベントの重みを考慮し、探索的に大出血イベントに重みを加えて12ヵ月群のネットクリニカルベネフィットを算出すると、0.5の重みで4.8％、2.0の重みで0.7％であった。・また、NACEに血栓性イベントとして無症状VTE再発を加え、出血性イベントして臨床的に意義のある非大出血を加えて検証したところ、12ヵ月群のNACEの発生率が有意に低く（OR：0.67、95％CI：0.47～0.97）、ネットクリニカルベネフィットは7.8％（95％CI：0.8～14.9）であった。また出血イベントに0.5の重みを加えるとネットクリニカルベネフィットは10.1％、2.0の重みでは3.1％であった。　西本氏は「DVTを有するがん患者において12ヵ月群のほうがNACEの発生率が数値的に低かったが、ネットクリニカルベネフィットは12ヵ月群と3ヵ月群で有意差がなかった。サブグループ解析からは、血小板減少患者とがん転移を有する患者でNACEに対する異なる影響が認められた」とコメントした。　なお、本研究の限界として、非盲検であること、対象患者の多くが無症候性の下腿限局型DVTであること、本研究における治療アドヒアランスが高くないこと、そして最も重要な点として、12ヵ月のエドキサバン治療における大出血増加の懸念を検証することを目的として事後解析した点が示された。

　肺塞栓症含む血栓塞栓症はがん患者の主要な合併症の1つだ。通常の肺塞栓症の場合、低リスクであればDOACによる在宅療養を安全に行えるものの、がん患者の肺塞栓症に対してもそれが可能であるか議論されていた。倉敷中央病院心臓病センター循環器内科の茶谷 龍己氏らは、肺塞栓症重症度スコア（sPESI）が1点のがん合併の低リスク肺塞栓症患者に対して、リバーロキサバンによる在宅療養と入院療養の比較試験を、ONCO PE試験のコンパニオンレポートとして実施した。3月8～10日に開催された第88回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Clinical Trials 2セッションにて茶谷氏が発表した。なお本結果は、Circulation Journal誌オンライン版2024年3月8日号に同時掲載された。　ONCO PE試験（NCT 04724460）は、sPESIスコアが1点の活動性がん合併の低リスク肺塞栓症患者を対象に、18ヵ月間のリバーロキサバン治療と6ヵ月間のリバーロキサバン治療を比較することを目的とした、国内32施設による多施設非盲検判定者盲検RCTだ。今回、ONCO PE試験のスキーム外で、プロトコルで事前に決定されていたコンパニオンレポートとして、在宅療養と入院療養の3ヵ月間の臨床転帰が評価された。なお、本試験はバイエル薬品より資金提供を受けたが、同社は本試験のデザイン、データの収集・解析、報告書の執筆には関与していない。　本試験では、造影CT検査によって新たに肺塞栓症（sPESIスコア：1点）が認められた活動性がん患者が対象とされた。診断時の抗凝固療法の実施、出血ハイリスクと医師に判断された患者、リバーロキサバン禁忌、生命予後が6ヵ月以下とされた患者は除外された。試験開始後、医師の判断でリバーロキサバンを最初の3週間は15mgを1日2回の初期強化療法を行い、その後15mgを1日1回投与した。医師の判断で初期強化療法を行わないことは許容された。主要評価項目は、肺塞栓症関連死、再発性静脈血栓塞栓症（VTE）、大出血の複合転帰とした。副次評価項目は、主要評価項目に関連する肺塞栓症関連死、再発性VTE、大出血、全死因死亡と肺塞栓症関連事象による入院（再発性VTE、出血による入院）とした。Kaplan-Meier曲線を用いて累積発生率を推定し、log-rank検定で差異を評価した。在宅療養と入院療養における評価項目をCox比例ハザードモデルで評価した。　主な結果は以下のとおり。・2021年2月～2023年3月に、国内32施設の178例が解析対象となった。平均年齢65.7歳、女性53％、平均体重60.1kg、平均BMI 23.0kg/m2。・在宅療養群は、66例（37％）、平均年齢66.2±9.5歳、女性34例（52％）、平均体重60.4±10.9kg、平均BMI 23.1±2.9kg/m2。・入院療養群は、112例（63％）、平均年齢65.5±11.0歳、女性61例（55％）、平均体重60.0±11.7kg、平均BMI 22.9±4.2kg/m2。・ベースライン時では、在宅療養群では右心負荷所見のある患者の頻度が低かった（1.5％ vs.13％、p＝0.01）。・3ヵ月間での肺塞栓症関連死、再発性VTE、大出血の複合転帰は、在宅療養群：66例中3例（4.6％、95％信頼区間[CI]：0.0～9.6）vs.入院療養群：112例中2例（1.8％、95％CI：0.0～4.3）で、主要評価項目の累積3ヵ月の発生率には両群間に有意差はなかった（log-rank p＝0.28）。・肺塞栓症関連死は両群ともに発生しなかった。・在宅療養群では、3例に大出血が発生した（4.6％、95％CI：0.0～9.6）。・入院療養群では、再発性VTEが1例（0.9％、95％CI：0.0～2.7）、大出血が1例（0.9％、95％CI：0.0～2.7）発生した。・両群で、初期強化療法期間中に大出血は発生しなかった。・3ヵ月間での全死因死亡は在宅療養群4例（6.1％、95％CI：0.3～11.8）、院内療養群5例（4.5％、95％CI：0.6～8.3）であった。すべてがんによるものだった。・在宅療養群では、2例が肺塞栓症関連事象による入院を必要としたが、すべて出血事象による入院であった（3.0％、95％CI：0.0～7.2）。　本試験の結果、sPESIスコアが1点の活動性がん合併の低リスク肺塞栓症患者は、在宅療養での治療ができる可能性があることが示された。

　心房細動の脳卒中予防には、アピキサバンなどのDOACが多く使用されている。根拠となったランダム化比較試験では、PT-INR 2～3のワルファリンが対照薬であった。ワルファリン治療は心房細動の脳卒中予防の実態的な過去の標準治療ではなかった。さらに、PT-INR 2～3を標的とするのは実態医療とも乖離していた。今回は、心房の筋肉にcardiomyopathyを認めるが、心房細動ではない症例を対象として、奇異性塞栓によるアピキサバンの脳梗塞再発予防効果をアスピリンと比較した。心房筋に障害があるので、病態は心房細動に近い。心房細動例の脳卒中再発予防であれば、過去の標準治療（PT-INR 2～3を標的としたワルファリン）にDOACは有効性で劣らず安全性に勝った。しかし、本研究対象のように心房細動ではないとアピキサバンはアスピリンと有効性・安全性に差がなかった。心房細動の有無というリズムが結果に与えた影響が大きかったのだろうか？ 筆者は見かけの差異は対象の差異によると考える。　試験中に心房細動に移行した症例もあった。しかし、アピキサバンは有効性においてアスピリンに勝らなかった。アピキサバン開発の早期には、心房細動の脳卒中予防におけるアピキサバンとアスピリンの有効性・安全性を比較したAVERROSE試験が施行された（Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2011;364:806-817.）。アスピリンに対するアピキサバンの優越性が確認されたとして、AVERROSE試験は早期に中止された。心房筋に異常がある塞栓性の奇異性脳卒中であっても、抗凝固薬アピキサバンの効果が抗血小板薬アスピリンに勝らなかった結果の解釈は難しい。　科学の基本は再現性である。ランダム化比較試験における臨床的仮説検証の結果は客観的であるが、コストの面から第三者による検証は困難である。本研究も多施設共同の二重盲検の第III相試験である。本研究であっても第三者による検証は難しい。ランダム化比較試験は、これまで臨床医学の科学の王道であったが、他の方法論を考える必要があるかもしれない。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別60代・女性既往歴虫垂炎術後服用歴テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ティーエスワン配合OD錠T20）（2錠分2 朝夕食後）、クエン酸第一鉄Na錠50mg（1錠分1 朝食後）、ランソプラゾールOD錠15（1錠分1 朝食後）喫煙歴なし現病歴X年10月に食欲不振と食後嘔吐を主訴に消化器内科を受診した。腹部骨盤部造影CTで十二指腸水平脚の圧排を伴う膵鈎部がんおよび多発肝転移を認め、上部消化管内視鏡で十二指腸水平脚に腫瘍の直接浸潤に伴う潰瘍性病変を認めた（写真1、2）。画像を拡大する進行膵鈎部がん（T4,N1,M1 StageIVb）と診断し、十二指腸ステントを挿入し、同年11月に化学療法（ゲムシタビン［GEM］単剤）を開始した。その後、食欲は改善し、同年12月に退院した。外来で同化学療法計4クールを施行したが、X＋1年3月にはPD判定となり、同月よりTS-1単剤での化学療法に変更となった（Performance Status［PS］3）。同年5月に、突然の呼吸困難を主訴に救急外来を受診し、バイタルは体温36.5℃、脈拍数111/分、血圧93/56mmHg、SpO2 94％（室内気）で、左下腿浮腫を認めた。血液検査でDダイマー46μg/mL、BNP 217pg/mLと上昇し、心エコー図検査で右室拡大によるD-shapeを認めた。造影CTで両側肺塞栓症（pulmonary embolism：PE）、両下肢深部静脈血栓症（deep vein thrombosis：DVT）と診断し、入院となった（写真3）。画像を拡大する循環器内科と連携し、入院時Hb 8.3mg/dLと貧血を認めたことから、出血リスクを考慮し、未分画ヘパリン10,000単位/日の低用量で抗凝固療法を開始した。入院2日目に明らかな吐下血は認めなかったものの、Hb 6.7mg/dLと貧血の悪化を認めた。【問題】下記のうち、この患者の静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism：VTE）管理の方針や膵がん患者に合併するVTEに関する文章として正しいものはどれか。a.日本において膵がん患者におけるVTE予防目的に、低分子ヘパリン（LMWH）皮下注や直接経口抗凝固薬（DOAC）の予防投与が保険承認されている。b.本症例におけるVTEの初期治療として、DOAC単剤による抗凝固療法がより適切である。c.本症例では抗凝固療法の開始後、貧血の悪化を認めたが、明らかな出血事象が確認されない限り、抗凝固療法は継続すべきである。d.進行膵がんは診断後、3ヵ月以内のVTE発症が多く、定期的なDダイマー測定がVTEの診断に有用である。まとめ膵がん患者では予防的抗凝固療法による生存期間延長の利益について、一定の見解は得られていない。自施設の日本人の膵がん患者432名を対象とした検討では、膵がん診断後の生存期間は、VTE群と非VTE群で有意差はなかった。膵がん自体の予後が不良で、VTEの発症は予後悪化に寄与しない可能性がある5）。しかし、VTEはひとたび発症すると致命的な病態となり得ることや、他臓器のがんではVTE発症により生存期間が短縮するという研究が多いため、今後、膵がん治療・患者管理の進歩により、VTE発症の生命予後への影響が明確化する可能性ある。1）Khorana AA, et al. Cancer. 2013;119:648-655.2）Schunemann HJ, et al. Lancet Haematol. 2020;7:e746-755.3）Wang Y, et al. Hematology. 2020;25:63-70.4）Maraveyas A, et al. Eur J Cancer. 2012;48:1283-1292.5）Suzuki T, et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2021;27:1-6.講師紹介

　脳梗塞後の再発予防薬として、その塞栓機序に基づいて抗血小板薬やDOACなどが用いられますが、出血などの問題から導入が見送りになっているケースもあります。脳梗塞が再発した場合の患者さんやその介護者への負担は大きなものとなるため、適応とならなかった原因やリスクの評価が必要です。今回は、再発予防薬のアンダーユース（本来使うべき薬が処方されていない）にどのように介入したかを紹介します。患者情報80歳　女性（個人在宅）基礎疾患アテローム性脳梗塞、高血圧症、認知症既往歴2ヵ月前に虚血性腸炎で入院、血便もあったため抗血小板薬を中止介護度要介護2訪問診療の間隔2週間に1回介護サービスの利用週2回、通所介護主な介護者同居の長女、胃瘻からの経管投与処方内容1.カンデサルタンOD錠4mg　1錠　分１　朝食後2.アムロジピンOD錠５mg　1錠　分１　朝食後3.ランソプラゾールOD錠15mg　1錠　分１　朝食後4.ピタバスタチンOD錠1mg　1錠　分１　朝食後5.ピコスルファート内用液　便秘時　適宜調節（未排便３日で10滴）本症例のポイントこの患者さんの通院には元々長女が同行していましたが、2ヵ月前の虚血性腸炎の入院を契機に訪問診療を利用することとなりました。当薬局もそのタイミングで介入となり、服薬管理や血圧の状況、排便状況のモニタリングを開始しました。気になるポイントとしては、血便をきっかけにアテローム性脳梗塞の再発予防薬が中止になっていたことです。薬局スタッフがOP（観察計画）として、抗血小板薬の再開について確認と計画を立てていました。しかし、この計画を立てた後のアクションがなく、そのままになっていたので、訪問時に血便や排便の状況を改めて確認することにしました。訪問時に長女に話を聞いたところ、退院後は血便は１回も出ておらず、排便コントロールもブリストル便形状スケール3〜4の正常便が連日出ていたことが確認できました。出血していた頃はスケール1〜２の硬便が出ていたことから、肛門口を傷つけていたのではないかと医師から話があったことも聴取できました。いずれにしても、すでに血便は解消しています。このまま抗血小板薬が再開されないことで脳梗塞の再発を招いた場合、高次機能障害から患者本人と介護者への負担が増大するというリスクを抱えていたため、医師への確認が必要だと判断しました。ブリストル便形状スケールによる便の性状分類画像を拡大する処方提案と経過医師にトレーシングレポートで、現状は排便に問題がなく、血便もないことを伝え、抗血小板薬の再開を検討してみてはどうか提案しました。医師より返事があり、出血や貧血もなく、再開をどうするか検討していたので次回の訪問診療で再開について家族に話をします、と返答がありました。また、薬剤師にこのようにリマインドしてもらえるのは、処方漏れを回避できるのでとても助かるとコメントをいただきました。その後、この患者さんはクロピドグレル錠を再開する予定でしたが、肝機能や血球系の副作用を懸念して、低用量アスピリンが開始となりました。今後は脂質の評価を行い、必要に応じてスタチンの導入を提案したいと考えています。

　心房細動に対するカテーテルアブレーション後に抗凝固薬を継続することの有効性および安全性を評価する臨床試験は実施されておらず、抗凝固薬の継続の意義は明らかになっていない。そこで、金岡 幸嗣朗氏（奈良県立医科大学/国立循環器病研究センター）らの研究グループは、レセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）を用いて、抗凝固薬の継続の有無別に血栓塞栓症と大出血のリスクを検討した。その結果、抗凝固薬の継続はCHADS2スコア2点未満の患者では大出血のリスクを上昇させ、CHADS2スコア3点以上の患者では血栓塞栓症リスクを低下させることが示された。本研究結果は、European Heart Journal誌オンライン版2023年12月20日号で報告された。　本研究は、2014年4月～2021年3月に心房細動に対するカテーテルアブレーションが行われた患者のデータをNDBから抽出し、後ろ向きに解析した。心房細動の再発がない患者23万1,374例を対象として、カテーテルアブレーション後6ヵ月時点の抗凝固薬の継続の有無で2群に分類した。さらにCHADS2スコアで3群（1点以下、2点、3点以上）に分類し、抗凝固薬の継続の有無と血栓塞栓症、大出血の発生の関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者23万1,374例のCHADS2スコアは1点以下69.7％、2点21.6％、3点以上8.7％であった。また、対象患者の71％がカテーテルアブレーション後6ヵ月時点で抗凝固薬を継続していた。・血栓塞栓症は2,451例（100人年当たり0.55）、大出血は2,367例（100人年当たり0.53）に発生した。・CHADS2スコア別に血栓塞栓症リスクを検討した結果、CHADS2スコア3点以上の患者では抗凝固薬の継続により有意にリスクが低下したが、CHADS2スコア1点以下、2点の患者では低下しなかった。CHADS2スコア別の調整ハザード比（aHR）および95％信頼区間（CI）は以下のとおり。　-CHADS2スコア1点以下：0.86、0.74～1.24　-CHADS2スコア2点：0.98、0.78～1.24　-CHADS2スコア3点以上：0.61、0.46～0.82・CHADS2スコア別に大出血リスクを検討した結果、CHADS2スコア1点以下、2点の患者では抗凝固薬の継続により有意にリスクが上昇したが、CHADS2スコア3点以上の患者では上昇しなかった。CHADS2スコア別のaHRおよび95％CIは以下のとおり。　-CHADS2スコア1点以下：1.51、1.27～1.80　-CHADS2スコア2点：1.35、1.05～1.72　-CHADS2スコア3点以上：1.05、0.71～1.56　著者らは、本研究結果について「心房細動に対するカテーテルアブレーション後に抗凝固薬を継続することのベネフィットおよびリスクは、CHADS2スコアによって異なることが示唆された。血栓塞栓症リスクの低い患者では、抗凝固薬の継続による大出血のリスクが血栓塞栓症予防のベネフィットを上回ると考えられた」とまとめた。

　症候性の心房細動にて脳卒中リスクの高い症例では、PT-INR 2-3を標的としたワルファリン治療よりもDOACの1つであるアピキサバンが安全、かつ有効であることがARISTOTLE試験により証明された。ICDなどを入れ込まれた症例では無症候の心房細動も検出できる。無症候のdevice detected AFに対する標準治療は確立されていない。本研究は無症候のdevice detected AFを対象として、アピキサバンの脳卒中・全身塞栓症予防効果をアスピリンと比較した無作為二重盲検ランダム化比較試験の結果である。　対象例のCHA2DS2-VAScスコアは3.9±1.1と高い。観察期間は3.5±1.8年と長い。アピキサバン群の脳卒中・全身塞栓症発症率は、アスピリン群にて年率1.24％、アピキサバン群にて0.78％であった。対象症例の脳卒中・全身塞栓症の発症リスクは決して高くはないが、本研究は4,012例を対象とした無作為化二重盲検比較試験としてエビデンスレベルは高い。　アピキサバン群では年率1.71％に重篤な出血合併症が起こり、アスピリン群の0.94％よりも高かった。本研究は科学的な仮説検証研究としての価値は大きいが、年率1％程度の脳卒中・全身塞栓症と重篤な出血合併症発症リスクの選択になるので臨床的価値は大きくない。　同様のdevice detected AFを対象としたエドキサバンとプラセボのランダム化比較試験NOAH-AFNET 6では、DOACエドキサバンの効果は中立とされている（Kirchhof P, et al. N Engl J Med. 2023;389:1167-1179.）。イベントリスク年率1％前後にて抗血栓効果と出血合併症のバランスをとるのは、きわめて難しい。NOAH-AFNET 6 and ARTESiAの2つの試験のメタ解析もCirculationに出版されている（McIntyre WF, et al. Circulation. 2023 Nov 12.[Epub ahead of print]）。device detected AFに対する抗凝固療法は、必ずしも大きくない血栓リスクを減少させるが、血栓イベントリスク減少効果と同程度に重篤な出血イベントリスクを増加させる薬剤の使用の有無の判定という難しい臨床判断である。

　無症候性の心房細動患者への経口抗凝固療法について、アピキサバンはアスピリンと比較し、脳卒中または全身性塞栓症を減少するが大出血が増加したことを、カナダ・マクマスター大学のJeff S. Healey氏らが、欧米16ヵ国247施設で実施された無作為化二重盲検比較試験「Apixaban for the Reduction of Thrombo-Embolism in Patients with Device-Detected Subclinical Atrial Fibrillation trial：ARTESIA試験」の結果で報告した。無症候性心房細動は、持続時間が短く無症状であり、通常はペースメーカーまたは除細動器による長期的な連続モニタリングによってのみ検出可能である。また、脳卒中のリスクを2.5倍増加するが、経口抗凝固療法による治療効果は不明であった。NEJM誌オンライン版2023年11月12日号掲載の報告。主要有効性アウトカムは脳卒中または全身性塞栓症　研究グループは、ペースメーカー、植込み型除細動器または心臓モニターによって検出された6分～24時間持続する心房細動を有し、CHA2 DS2-VAScスコア（範囲：0～9、スコアが高いほど脳卒中リスクが高いことを示す）が「3以上かつ55歳以上」、または「75歳以上」、あるいは「他のリスク因子のない脳卒中既往」の患者を、アピキサバン群（5mgを1日2回［または製品ラベル表示に準じて2.5mgを1日2回］投与）またはアスピリン群（81mgを1日1回投与）に無作為に割り付け追跡評価した。無症候性心房細動が24時間以上持続、または臨床的な心房細動を認めた場合は、試験薬の投与を中止し抗凝固療法が開始された。　有効性の主要アウトカムは、脳卒中または全身性塞栓症とし、ITT集団（無作為化されたすべての患者）で解析した。安全性の主要アウトカムは、国際血栓止血学会（ISTH）の定義に基づく大出血とし、on-treatment集団（無作為化され試験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者、理由を問わず試験薬の投与を中止した場合は5日後に追跡調査を打ち切り）で解析した。脳卒中または全身性塞栓症リスク、アピキサバン群で37％低下　2015年5月7日～2021年7月30日に、計4,012例がアピキサバン群（2,015例）またはアスピリン群（1,997例）に割り付けられた。平均年齢（±SD）は76.8±7.6歳、CHA2 DS2-VAScスコアは3.9±1.1、女性は36.1％であった。　平均追跡期間3.5±1.8年において、脳卒中または全身性塞栓症の発生は、アピキサバン群55例（0.78％/人年）、アスピリン群86例（1.24％/人年）であった（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.45～0.88、p＝0.007）。　on-treatment集団における大出血の発現頻度は、アピキサバン群1.71％/人年、アスピリン群0.94％/人年であった（HR：1.80、95％CI：1.26～2.57、p＝0.001）。致死的出血は、アピキサバン群5例、アスピリン群8例であった。

　経口抗凝固薬の添付文書について、2023年11月21日に厚生労働省が改訂を指示。国内で販売されている直接経口抗凝固薬（DOAC）4剤（アピキサバン、エドキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバン）とワルファリンカリウムの添付文書の「副作用」に重大な副作用として急性腎障害が追記された。　添付文書の改訂は以下のとおり。＜重大な副作用＞急性腎障害　経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害が現れることがある。本剤投与後の急性腎障害の中には、血尿や治療域を超えるINRを認めるもの、腎生検により尿細管内に赤血球円柱を多数認めるものが報告されている。　改訂理由については、抗凝固薬関連腎症を含む急性腎障害症例を評価した結果、経口抗凝固薬のうち、ワルファリンカリウムおよびDOAC4剤について、抗凝固薬関連腎症を含む急性腎障害との因果関係が否定できない症例が集積したことから、経口抗凝固薬の使用上の注意を改訂することが適切と判断された。なお、アピキサバンについては抗凝固薬関連腎症を含む急性腎障害との因果関係が否定できない症例はなかったものの、文献において1）、抗凝固薬関連腎症との因果関係が否定できない海外症例が報告されている。症例※の国内症例の集積状況 【転帰死亡症例】（1）アピキサバン：7例（うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例0例）【死亡3例（うち、医薬品と事象による死亡との因果関係が否定できない症例0例）】（2）エドキサバン： 6例（同4例）【死亡1例（同0例）】 （3）ダビガトラン：26例（同7例）【死亡3例（同0例）】 （4）リバーロキサバン：6例（同3例）【死亡1例（同0例）】（5）ワルファリンカリウム：7例（同4例）【死亡0例】※：医薬品医療機器総合機構における副作用等報告データベースに登録された症例から副作用（PT）「抗凝固薬関連腎症」または「急性腎障害」で抽出されたもののうち、以下のすべての条件に該当する症例を評価対象とした。1：「AKI（急性腎障害）診療ガイドライン2016」（AKI（急性腎障害）診療ガイドライン作成委員会編：日本腎臓学会、日本集中治療医学会、日本透析医学会、日本急性血液浄化学会、日本小児腎臓病学会）においてAKI診断に必要とされている腎機能値（ベースラインおよび発現時の血清クレアチニンなど）の情報があり、かつ、AKI診断基準を満たす。2：因果関係評価に必要な副作用発現後の転帰情報（経過欄、検査値欄の情報含む）がある。

　心房細動になると左房内の血流がうっ滞して血栓ができ、脳塞栓を増やすイメージがある。心房細動の脳卒中が重要とされた根拠は、Framingham試験における長期間の観察例の脳卒中発症における心房細動のインパクトであった。血液がうっ滞して、左房内に血栓ができて、脳塞栓が起こることは演繹的には証明されていない。左房内血栓形成を阻害して脳塞栓を抗凝固薬が予防するのは、イメージにすぎない。　本研究で用いられたエドキサバンを含む経口Xa阻害薬の有効性・安全性を検証する試験では対照群がPT-INR 2-3を標的としたワルファリンであった。1つ以上のリスク因子を有する非弁膜症心房細動の過去の標準治療には、ばらつきがあり、「PT-INR 2-3を標的としたワルファリン」との比較において検証されたDOACの有効性、安全性を実臨床に応用できるか否かに、筆者は疑問があった。ランダム化比較試験による仮説検証は科学的である。科学の基本は再現性である。DOAC開発試験のような大資本を要するランダム化比較試験を繰り返して、過去の試験にて検証された仮説を再現するのは実質的には困難であった。　本研究では心房細動例に対する抗凝固薬の有効性は確立されているとの仮定（というか、少数の大規模ランダム化比較試験にて検証された仮説）のもと、体内に植え込んだデバイスが捉えた、心房細動に似ているかもしれないデバイスが見出した頻拍に対するエドキサバンの効果をプラセボと比較した。心房細動の脳卒中予防の適応取得を目指した試験の有効性エンドポイントは、脳卒中、全身塞栓症であった。本試験では心血管死亡、脳卒中、全身塞栓症が有効性エンドポイントとされた。病態が似ている、としていながらエンドポイントのまったく異なる試験であった。　2,536例を対象とした二重盲検ランダム化比較試験なので、結果にはインパクトがある。心血管死亡、脳卒中、全身塞栓症の発症率はエドキサバン群にて3.2％/人年、 プラセボ群にて4.0％/人年であった。脳卒中は両群にて1.0％/人年なので、心房細動の脳卒中試験と同様、心血管死亡の重要性が示唆された。 心房細動に似た病態と考えた植え込み型デバイスが捉えた心房頻拍ではエドキサバンは有効性エンドポイントを減らさず、安全性エンドポイント発現率を増やした。対照群を「PT-INR 2-3を標的としたワルファリン」にしなければ、DOACの有効性、安全性は示せないのかもしれない。