メトホルミンだけでは十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者に対し、ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）の選択的阻害薬であるdapagliflozinを追加投与すると、ヘモグロビンA1c（HbA1c）が有意に改善することが、英国Aston大学のClifford J Bailey氏らが行った無作為化試験で示された。高血糖の是正や糖毒性の発現予防は2型糖尿病の管理における重要な目標とされる。dapagliflozinは、SGLT2を選択的に阻害することで、インスリン非依存性に腎臓でのグルコースの再吸収を抑制するという。Lancet誌2010年6月26日号掲載の報告。
dapagliflozinの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照第III相試験
研究グループは、メトホルミンだけでは血糖コントロールが不十分な患者においてdapagliflozinの有効性と安全性を評価する多施設共同二重盲検プラセボ対照第III相試験を実施した。
メトホルミン≧1,500mg/日で十分な血糖コントロールが達成されない2型糖尿病患者546例が、3つの用量のdapagliflozin（2.5mg群：137例、5mg群：137例、10mg群：135例）あるいはプラセボ群（137例）に無作為に割り付けられた（いずれも1日1回経口投与）。メトホルミンは、試験開始前と同一の用量を継続投与した。
主要評価項目は、24週におけるHbA1cのベースラインからの変化とした。二重盲検下で1回以上の投薬を受け、ベースラインとその後に少なくとも1回の検査を受けた全症例が解析の対象となった。
用量依存性にHbA1cが有意に低下、ウエスト周囲長の短縮を伴う体重減少効果も
主要評価項目の解析は、534例（dapagliflozin 2.5mg群：135例、5mg群：133例、10mg群：132例、プラセボ群：134例）で行われた。
24週の時点で、プラセボ群の平均HbA1cが0.30%低下したのに対し、dapagliflozin 2.5mg群は0.67％（p＝0.0002）、5mg群は0.70%（p＜0.0001）、10mg群は0.84％（p＜0.0001）と用量依存性に低下しており、いずれも有意差を認めた。
dapagliflozin群では治療早期から体重減少を認め、この効果は治療期間を通じて持続した。24週には、プラセボ群の体重が平均0.9kg低下したのに対し、2.5mg群が2.2kg、5mg群が3.0kg、10mg群は2.9kg減少した（いずれも、p＜0.0001）。ウエスト周囲長も、プラセボ群が平均1.3cm短縮したのに対し、2.5mg群が1.7cm、5mg群が2.7cm、10mg群は2.5cm減少していた。
低血糖症状の発現率は、dapagliflozin群が2～4％、プラセボ群は3％と同等であった。性器感染を示唆する徴候、症状などの報告は、プラセボ群の5%（7例）に比べ、dapagliflozin 2.5mg群が8%（11例）、5mg群が13％（18例）、10mg群は9％（12例）と頻度が高い傾向がみられた。重篤な有害事象は17例（dapagliflozinの各用量群が4例ずつ、プラセボ群が5例）に認められた。
著者は、「メトホルミン単剤では血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者の治療において、メトホルミンへのdapagliflozin追加療法は新たな選択肢となる」と結論している。
（菅野守：医学ライター）
