メトホルミンで十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者に対する追加薬剤としては、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体アゴニストであるexenatideが、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4） 阻害薬シタグリプチン（商品名：ジャヌビア、グラクティブ）やチアゾリジン系薬剤ピオグリタゾン（同：アクトス）よりも有用なことが、アメリカInternational Diabetes Center at Park NicolletのRichard M Bergenstal氏らが実施した無作為化試験で示された。2型糖尿病患者の薬物療法はメトホルミンで開始されることが多いが、いずれは他の薬剤の追加が必要となる。GLP-1受容体アゴニストやDPP-4 阻害薬は血糖コントロールだけでなく、肥満、高血圧、脂質異常などの2型糖尿病関連の代謝異常にも有効な可能性が示唆されている。Lancet誌2010年8月7日号（オンライン版2010年6月26日号）掲載の報告。
3群の優越性を評価する二重盲検ダブルダミー無作為化試験
DURATION-2試験の研究グループは、メトホルミン治療を受けている2型糖尿病患者において、週1回のexenatide、最大承認用量のシタグリプチン、最大承認用量のピオグリタゾンの安全性と有効性を評価する二重盲検無作為化試験を行った。
2008年1月22日～8月6日までに、アメリカ、インド、メキシコの72施設から、メトホルミン治療を受けている18歳以上の2型糖尿病患者で、ベースライン時の糖化ヘモグロビン（HbA1c）が7.1～11.0%、BMIが25～45 kg/m2の者が登録された。
これらの患者が、exenatide 2mg/週（皮下注）＋プラセボ 1回/日（経口）、シタグリプチン100mg/日（経口）＋プラセボ 1回/週（皮下注）、ピオグリタゾン45mg/日（経口）＋プラセボ1回/週（皮下注）を併用投与する群で無作為に割り付けられた。
主要評価項目はベースラインから治療26週までのHbA1cの変化率とし、1回以上の治療を受けたすべての患者についてintention-to-treat解析を行った。
exenatide群でHbA1cと体重が有意に低下、重篤な低血糖は認めなかった
exenatide群に170例、シタグリプチン群に172例、ピオグリタゾン群には172例が割り付けられた。このうちintention-to-treat解析の対象となったのは、それぞれ160例、166例、165例であった。ベースライン時の平均年齢は52歳、HbA1c平均値は8.5%、空腹時血糖は9.1mmol/L、体重は88.0kgであった。
HbA1cのベースラインからの変化の最小二乗平均は、exenatide群が－1.5%（95%信頼区間：－1.7～－1.4％）であり、シタグリプチン群の－0.9（同：－1.1～－0.7％）、ピオグリタゾン群の－1.2%（同：－1.4～－1.0%）に比べ低かった。exenatide群とシタグリプチン群の差は－0.6％（同：－0.9～－0.4％、p＜0.0001）、exenatide群とピオグリタゾン群の差は－0.3%（同：－0.6～－0.1%、p＝0.0165）であり、exenatide群におけるHbA1cの有意な改善効果が確かめられた。
exenatide群では体重が2.3kg（95％信頼区間：－2.9～－1.7kg）減少していた。シタグリプチン群との差は1.5kg（p＝0.0002）、ピオグリタゾン群の差は5.1kg（p＜0.0001）であり、シタグリプチン群で有意な体重減少効果が確認された。
3群ともに重篤な低血糖エピソードの報告はなかった。最も高頻度にみられた有害事象は、exenatide群とシタグリプチン群が悪心［それぞれ24%（38例）、10%（16例）］、下痢［それぞれ18%（29例）、10%（16例）］であり、ピオグリタゾン群では上気道感染症［10%（17例）］、末梢浮腫［8%（13例）］の頻度が高かった。
著者は、「糖尿病の治療を行う臨床医の目標は体重の減少と低血糖エピソードの抑制とともに最適な血糖コントロールを達成することであり、メトホルミンへの追加薬剤として、exenatideはシタグリプチンやピオグリタゾンよりもこの目標の達成度が高い」と結論している。
（菅野守：医学ライター）
