3つの遺伝子（BRCA1、BRCA2、ATM）のうち1つ以上に変異のある転移のある去勢抵抗性前立腺がん男性において、PARP阻害薬オラパリブは、エンザルタミドまたはアビラテロン＋prednisoneに比べ全生存（OS）期間を有意に延長し、2回目の病勢進行（PD）までの期間も長いことが、米国・ノースウェスタン大学のMaha Hussain氏らが実施した「PROfound試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年9月20日号に掲載された。本試験の主解析では、オラパリブは主要評価項目である無増悪生存（PFS）期間を有意に延長し、進行および死亡のリスクを66％低減したと報告されている（ハザード比[HR]：0.34、95％信頼区間[CI]：0.25～0.47、p＜0.001）。この時点では、主な副次評価項目の1つであるOSのデータは不十分であり、フォローアップが継続されていた。
2つのコホートのOSの結果を報告
本研究は、非盲検無作為化第III相試験（AstraZenecaとMerck Sharp & Dohmeの助成による）で、対象は、エンザルタミドまたはアビラテロン＋prednisoneによる治療中に病勢が進行した転移のある去勢抵抗性前立腺がんの男性で、事前に規定された15の遺伝子のうち1つ以上に変異がみられる患者387例であった。これらの患者は、
BRCA1、
BRCA2、
ATMの3つの遺伝子のうち1つ以上に変異のある患者245例（コホートA）と、その他の12遺伝子の1つ以上に変異を有する患者142例（コホートB）に分けられた。
被験者は、オラパリブ（300mg、1日2回）の投与を受ける群（256例）または担当医選択薬（エンザルタミド［160mg、1日1回］またはアビラテロン［1,000mg、1日1回］＋prednisone［5mg、1日2回］）の投与を受ける群（131例、対照群）に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。一定の基準を満たし、画像検査で病勢の進行が認められた対照群の患者は、オラパリブへのクロスオーバーが許容された。
主要評価項目と他の主な副次評価項目はすでに報告済みで、今回はOSの結果が示された。
66％がクロスオーバーしたが、コホートAでOSが有意に延長
対照群の66％（86/131例）がオラパリブにクロスオーバーした。
コホートAのOS期間中央値は、オラパリブ群が19.1ヵ月と、対照群の14.7ヵ月に比べ有意に延長した（HR：0.69、95％CI：0.50～0.97、p＝0.02）。クロスオーバーで補正後のOS期間のHRは、0.42（95％CI：0.19～0.91）であった。
また、コホートBのOS期間中央値は、オラパリブ群が14.1ヵ月、対照群は11.5ヵ月であり、両群間に有意な差はなかった（HR：0.96、95％CI：0.63～1.49）。クロスオーバー補正後OS期間のHRは0.83（95％CI：0.11～5.98）だった。
コホートAとBを合わせた全体で、64％（248/387例）が死亡し、OS期間中央値はオラパリブ群が17.3ヵ月、対照群は14.0ヵ月であった（HR：0.79、95％CI：0.61～1.03）。クロスオーバー補正後OS期間のHRは0.55（95％CI：0.29～1.06）。
コホートAのサブグループ解析では、タキサン系薬剤による治療歴のある患者は、オラパリブ群でOSが良好であり（HR：0.56、95％CI：0.38～0.84）、治療歴のない患者では差がなかった（1.03、0.57～1.92）。探索的解析では、
BRCA1のみの変異を有する患者のOSのHRは0.42（95％CI：0.12～1.53）で、
BRCA2変異のみの患者は0.59（037～0.95）であり、
BRCA以外の遺伝子変異の患者は0.95（0.68～1.34）だった。
コホートAにおける担当医判定による2回目のPDまたは死亡までの期間は、オラパリブ群が15.5ヵ月と、対照群の10.6ヵ月よりも長く（HR：0.64、95％CI：0.45～0.93）、コホートBではそれぞれ9.9ヵ月および7.9ヵ月と差がなかったが（0.77、0.50～1.21）、全体では13.4ヵ月および9.7ヵ月であり、オラパリブ群で延長した（0.68、0.51～0.90）。
主解析のフォローアップ期間と比較して、その後の長期のフォローアップ期間に、新たな安全性シグナル（safety signal）は観察されなかった。オラパリブ群とオラパリブへクロスオーバーした患者で頻度の高い治療関連有害事象は、貧血（39％）、悪心（36％）、疲労/無力症（32％）であり、オラパリブによる貧血で治療を中止した患者は7％、好中球減少、血小板減少、悪心、嘔吐、疲労/無力症で治療中止となった患者はそれぞれ1％だった。オラパリブ群で10例（4％）、対照群で6例（5％）、オラパリブへのクロスオーバー群で3例（4％）が有害事象によって死亡し、このうち2例（オラパリブ群と対照群で1例ずつ）が治療関連死と判定された。
著者は、「これらの知見は、同じ患者集団で、オラパリブ群は対照群に比べ画像検査に基づくPFS期間が有意に延長したとの主解析の結果を支持するものである」としている。
（医学ライター 菅野 守）
