非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の組織学的スペクトラム全体の死亡や肝臓・肝臓以外のアウトカムの予後は十分に解明されていないという。米国・バージニア・コモンウェルス大学のArun J. Sanyal氏らNASH Clinical Research Network（CRN）は「NAFLD DB2試験」において、NAFLDの中でも肝線維化stageが高い（F3、F4）患者は低い（F0～2）患者に比べ、肝関連合併症や死亡のリスクが高く、F4では糖尿病や推算糸球体濾過量が40％超低下した患者の割合が高いことを明らかにした。研究の成果は、NEJM誌2021年10月21日号で報告された。
米国の前向きレジストリ研究
研究グループは、NAFLDのすべての組織学的スペクトラムが含まれる米国の患者集団における、肝線維化の進展度別のアウトカムの評価を目的に、多施設共同前向きレジストリ研究を行った（米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所［NIDDK］などの助成を受けた）。
本研究には、NASH CRNのレジストリから2009年12月～2019年4月の期間に登録された患者が選出され、FLINT試験（オベチコール酸とプラセボを比較した無作為化試験）を終了した患者も含まれた。
対象は、肝生検でNAFLDが確認され、48週後までに少なくとも1回の診察を受けた成人患者であった。死亡と他のアウトカムの発生率が、ベースラインの組織学的特徴に基づいて比較された。
主要アウトカムは、全死因死亡、肝代償不全（臨床的に明らかな腹水、脳症、静脈瘤出血）、肝細胞がん、肝臓以外のがん、心血管イベント、脳血管イベントなどとされた。
新たな肝代償不全イベントの発生で全死因死亡率上昇
解析には1,773例（平均年齢52歳、女性64％）が含まれ、肝線維化stage（NASH CRN分類）はF4（肝硬変）が167例、F3（架橋線維化［bridging fibrosis］）が369例、F0～2（F0：線維化なし、F1：軽度、F2：中等度）が1,237例であった。診断名は、脂肪性肝炎が55％、境界型脂肪性肝炎が20％、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）のない脂肪肝が25％だった。
追跡期間中央値4年（IQR：2.1～7.4）の期間に全体で47例（3％）が死亡し、100人年当たりの死亡率は0.57件であった。全死因死亡率は、肝線維化stageが上がるに従って増加し、100人年当たりF0～2で0.32件、F3で0.89件、F4では1.76件であった（F4のF0～2に対するハザード比[HR]：3.9、95％信頼区間[CI]：1.8～8.4、F3のF0～2に対するHR：1.9、95％CI：0.9～3.7）。
また、100人年当たりの肝関連合併症の発生率も、肝線維化stageの上昇に伴って増加した（［静脈瘤出血］F0～2：0.00件、F3：0.06件、F4：0.70件、［腹水］0.04件、0.52件、1.20件、［脳症］0.02件、0.75件、2.39件、［肝細胞がん］0.04件、0.34件、0.14件）。
さらに、肝線維化stageがF4の患者はF0～2に比べ、2型糖尿病の発生率が高く（7.53件vs.4.45件/100人年）、推算糸球体濾過量が40％超低下した患者の割合が高かった（2.98件vs.0.97件/100人年）。一方、心イベントや肝臓以外のがんの発生には、肝線維化stageの違いによる差は認められなかった。
年齢、性、人種、およびベースラインの糖尿病、NASH、非アルコール性脂肪肝の有無、組織学的重症度で補正すると、新たな肝代償不全イベント（腹水、脳症、静脈瘤出血）の発生は全死因死亡率の上昇と関連していた（補正後HR：6.8、95％CI：2.2～21.3）。
著者は、「本研究は観察研究であるため、線維化の重症度と全死因死亡との因果関係を証明するものではない」と指摘し、「F3はF0～2に比べ肝代償不全イベントや肝細胞がんの発生率が高かったことから、線維化stageをF3からF2へと1段階下げることで肝代償不全イベントが減少するとの仮説の理論的根拠をもたらし、これを検証するための試験が進行中である」としている。
（医学ライター 菅野 守）
