xanomeline-trospium（KarXT）は統合失調症の陽性症状および陰性症状の改善に有効であり、概して忍容性は良好であった。米国・Karuna TherapeuticsのInder Kaul氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「EMERGENT-2試験」の結果を報告した。著者は、「今回の結果は、KarXTがD2ドパミン受容体遮断のメカニズムを有する現在のすべての抗精神病薬とは異なる、ムスカリン受容体の活性化に基づく有効かつ忍容性の高い、新たなクラスの抗精神病薬となる可能性を裏付けるものであった」とまとめている。KarXTは、現在承認されているすべての抗精神病薬とは異なり、D2ドパミン受容体を遮断しないムスカリンM1およびM4受容体選択的アゴニストであり、末梢性ムスカリン受容体に関連する有害事象を改善する目的で、xanomelineと末梢性ムスカリン性受容体拮抗薬であるtrospium chlorideを組み合わせたものである。統合失調症患者には新しいメカニズムを有する新たな治療法が緊急に必要とされていた。Lancet誌オンライン版2023年12月14日号掲載の報告。
KarXTの有効性および安全性をプラセボと比較検証
研究グループは米国の22施設において、精神病が最近悪化して入院を必要としており、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）スコア80以上、臨床全般印象度の重症度（CGI-S）スコア4以上の18～65歳の統合失調症患者を、KarXTまたはプラセボを投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。
KarXT群では、最初の2日間はxanomeline 50mgとtrospium 20mgを、3～7日目にはxanomeline 100mgとtrospium 20mgを1日2回投与し、8日目からは用量変更可としてxanomeline 125mgおよびtrospium 30mgを1日2回に増量、あるいは忍容性に応じてxanomeline 100mgとtrospium 20mgに戻すことも可能とした。
主要エンドポイントは、5週時のPANSS合計スコアのベースラインからの変化量とし、修正ITT集団（無作為化された患者のうち、少なくとも1回試験薬を服用し、ベースライン以外でPANSS評価を少なくとも1回受けた患者）を有効性解析対象集団とした。
5週間でKarXTは陽性症状と陰性症状を有意に軽減
2020年12月16日～2022年4月13日に407例がスクリーニングを受け、適格基準を満たした252例がKarXT群（126例）またはプラセボ群（126例）に無作為化された。ベースラインのPANSS合計スコアは、それぞれ98.3、97.9であった。
PANSS合計スコアのベースラインから5週時の変化量の平均値は、KarXT群－21.2ポイント（SE 1.7）、プラセボ群－11.6ポイント（1.6）であった（最小二乗平均群間差：－9.6、95％信頼区間[CI]：－13.9～－5.2、p＜0.0001、Cohen’s d効果量＝0.61）。
副次エンドポイントもすべて、プラセボ群よりKarXT群で有意に良好であった（p＜0.05）。
主な有害事象（KarXT群vs.プラセボ群）は、便秘（27例［21％］vs.13例［10％］）、消化不良（24例［19％］vs.10例［8％］）、頭痛（17例［14％］vs.15例［12％］）、悪心（24例［19％］vs.7例［6％］）、嘔吐（18例［14％］vs.1例［1％］）、高血圧（12例［10％］vs.1例［1％］）、浮動性めまい（11例［9％］vs.4例［3％］）、胃食道逆流症（8例［6％］vs.0［0％］）、下痢（7例［6％］vs.4例［3％］）であった。
治療中に発現した有害事象は、錐体外路症状（KarXT群0［0％］vs.プラセボ群0［0％］）、アカシジア（1例［1％］vs.1例［1％］）、体重増加（0［0％］vs.1例［1％］）、傾眠（6例［5％］vs.5例［4％］）であり、投与中止に至った有害事象（9例［7％］vs.7例［6％］）と同様に、KarXT群とプラセボ群で同程度であった。
なお、同一のEMERGENT-3試験、52週間の非盲検試験であるEMERGENT-4およびEMERGENT-5試験を含む追加の試験により、統合失調症患者におけるKarXTの有効性および安全性に関する追加情報が提供される予定だという。
（医学ライター 吉尾 幸恵）
