再発または難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の治療において、ベネトクラクス＋イブルチニブ＋prednisone＋オビヌツズマブ＋レナリドミド（ViPOR）の5剤併用療法は、特定の分子サブタイプのDLBCLに持続的な寛解をもたらし、有害事象の多くは可逆性であることが、米国・国立衛生研究所（NIH）のChristopher Melani氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年6月20日号に掲載された。
米国の単一施設第Ib/II相試験
研究グループは、DLBCLの複数の発がん性遺伝子変異を標的とするレジメンであるViPOR療法の安全性と有効性の評価を目的に、単一施設において第Ib/II相試験を行った（米国国立がん研究所などの助成を受けた）。
2018年2月～2021年6月に、年齢18歳以上でECOG PSスコアが0～2点の再発または難治性B細胞リンパ腫患者60例を登録した。このうち20例（DLBCL 10例を含む）を第Ib相試験、40例（すべてDLBCL）を第II相試験の対象とした。
第Ib相試験では、第II相試験におけるベネトクラクスの推奨用量を確定するために4つの用量を評価し、他の4剤は固定用量とした。第II相試験の拡大コホートには、胚中心B細胞型（GCB）DLBCLと非GCB-DLBCLの患者を含めた。ViPOR療法は6サイクル（1サイクル21日）行った。
患者の3分の2以上で血液毒性
DLBCL患者50例の年齢中央値は61歳（範囲：29～77）、92％が病期IIIまたはIV期、86％が乳酸脱水素酵素（LDH）高値、56％が2つ以上の節外病変を有し、68％が国際予後指標（IPI）3点以上で、17例（34％）は形質転換リンパ腫だった。全身療法による前治療数中央値は3（範囲：1～9）で、20例（40％）はCAR-T細胞療法による治療歴があった。
第Ib相試験では、用量制限毒性であるGrade3の頭蓋内出血が1件発生し、第II相試験でのベネトクラクスの推奨用量は800mgに決定した。
第II相試験（60例）では、患者の3分の2以上に何らかの血液毒性を認め、52％でGrade3または4の好中球減少（全サイクルの24％）、45％でGrade3または4の血小板減少（同23％）、25％でGrade3（Grade4は認めず）の貧血（同7％）が発現した。Grade3の発熱性好中球減少が発生した患者は3例（5％）のみで、Grade4はみられなかった。
Grade3以上の非血液毒性は、29％で低カリウム血症、8％で下痢、4％でALT値上昇、3％で倦怠感、2％で嘔吐が発現した。毒性により減量を要した患者の割合は17％、投与延期は25％であった。
2年無増悪生存率34％、2年全生存率36％
評価が可能であったDLBCL患者48例における奏効の割合は54％（26例）で、38％（18例）が完全奏効であった。完全奏効を達成したのは、非GCB-DLBCL患者、およびMYC遺伝子の再構成を有するか、
BCL2と
BCL6遺伝子のいずれか、あるいは両方の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫の患者のみであった。
奏効までの期間中央値は0.66ヵ月（範囲：0.59～4.34）で、完全奏効例の78％が地固め療法を受けずに完全奏効を持続していた。
ViPOR療法の終了時に、患者の33％で循環血中の腫瘍DNAが検出されなかった。また、追跡期間中央値40ヵ月の時点で、2年無増悪生存率は34％（95％信頼区間[CI]：21～47）、2年全生存率は36％（95％CI：23～49）であった。
著者は、「特定の分子サブタイプにおけるViPOR療法の有効性は、治癒可能な疾患を有するDLBCL患者のサブグループに限定されるが、これは今回の結果の一般化可能性にある程度の確証をもたらすものである。非GCB-DLBCLと、
MYCおよび
BCL2遺伝子の再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL-DH-BCL2）におけるViPOR療法の抗腫瘍活性については、今後の研究課題である」としている。
（医学ライター 菅野 守）
