2020年12月18日現在、新型コロナPCR確定感染者は世界全体で7,285万人、死者数は164万人（粗死亡率：2.3％）に達する。不顕性感染者を含む総感染者数はPCR陽性者数の約10倍と考えられるので（Bajema KL, et al. JAMA Intern Med. 2020 Nov 24. [Epub ahead of print]PMID: 33231628）、現時点での世界総感染者数は約7.3憶人（世界総人口の約10％）と推察される。このままでは新型コロナによって人類は危機的状況に陥る可能性があり、それを阻止するためにはワクチンによる感染予防/制御が絶対的に必要である。現在、18種類のワクチンに関し第III相試験が進行中、あるいは終了している。しかしながら、12月10日、オーストラリアのQueensland大学で開発中の遺伝子ワクチンの臨床治験が中止されたことが報道された。以上の18種類のワクチンのうち、3種類の遺伝子ワクチンに関する第III相試験の中間結果が報告された（米国/ドイツ・Pfizer/BioNTech社のBNT162b2、米国・Moderna社のmRNA-1273、英国・AstraZeneca社のChAdOx1）。これらの3種類の遺伝子ワクチンは来年度上半期には本邦にも導入される予定であり、それらの基礎的/臨床的特徴を把握しておくことは、2021年の新型コロナ感染症に対する本邦での抜本的対策を構築するうえで最重要課題である。本論評（基礎編）では、遺伝子ワクチンを含めたワクチン全体の本質を理解するうえで必要な基礎的事項を整理する。次の論評（臨床編）では、来年度、本邦に導入されるであろう3種類の遺伝子ワクチンに関する臨床的意義について考察する。

評者自身がそうであったのだが、察するに多くの方々が果たしてこの論文のどこが新しくてJAMA誌に掲載されるに至ったのだろうかと、当初いぶかしく思われたのではないだろうか。FFRによって患者を選別することにより、虚血が証明された虚血例と虚血が証明されない非虚血例では血管インターベンション（PCI）の成績が異なり、虚血例では予後改善効果が期待できるのに対して、非虚血例ではそのような結果が期待できない。だから医学的側面からも、対費用効果の側面からもFFRを用いた患者の選別は有効であるということは、すでに結論の出た問題として扱われるべきだと考えられているからだ。この論文の新しい点は、こういう観点から一歩進んで、非虚血例に対してPCIを行うことは効果がないばかりではなく、有害であることを示唆したことにある。

フラミンガムスタディデータを使って、心臓病の10年予測モデルが出たのが1998年のことです。私も脳梗塞の再発予測モデルの開発に携わったことがありますが、2012年のことでした。今や予測モデルの研究は枚挙にいとまがないほどです。TRIPOD声明というガイドラインまで出ています。モデル開発にはCoxモデルを用いるのが一般的でしたが、最近では機械学習モデルを使うことも多くなりました。ニューラルネットワークやランダムフォレストなどという手法です。

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロン障害による筋萎縮、筋力低下、嚥下障害、呼吸不全等を特徴とする神経難病であり、有効な治療法はほとんど存在しない。今回、フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）-taurursodiol合剤がALSの有効な治療薬であるという報告がなされた。フェニル酪酸ナトリウムは、本邦では尿素サイクル異常症治療薬として現在使用されている。この薬剤は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としても働き、低分子シャペロンである熱ショックタンパク質（Hsp）を増加させる。それにより、ALSの病態として重要な異常なタンパク質（TDP-43）の蓄積を防ぎ、小胞体ストレスによる神経毒性を低減する。

rilonaceptはインターロイキン-1（IL-1）の可溶性受容体製剤である。IL-1α、IL-1β双方をトラップして阻害する。当初、関節リウマチでの応用が期待されたが、TNF阻害薬ほど劇的な効果は認められなかったという。希少自己免疫疾患であるクリオピリン関連周期性発熱症候群に対して、2008年にFDAによって承認されたが、日本や欧州では承認に至っていない。原因不明の再発性心膜炎は、日常の循環器内科診療でたびたび遭遇する疾患である。心嚢穿刺など対症療法しかなく治療に難渋することが多い。本試験は、86人と比較的少数例を対象にした二重盲検第3相試験である。標準的治療を施しても再発する心膜炎の再発を、rilonaceptが有意に抑制した。今後、再発心膜炎への適応拡大が期待される。

VITALITY-HFpEF試験では、6ヵ月以内に心不全増悪の既往を有する左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）を対象にして、可溶型グアニリル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬であるvericiguat 10mg/日あるいは15mg/日を24週間投与した際の生活の質（QOL）ならびに運動耐容能に対する効果が、多施設共同第IIb相無作為化二重盲検プラセボ対照試験として検証された。結論としてvericiguatの有効性は示されず、HFpEFに対する臨床試験としては、またしてもネガティブな結果に終わった。本研究に先立って行われたSOCRATES-PRESERVED試験では、HFpEFに対するvericiguatの12週間投与がN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）値および左房容積に及ぼす効果について検証された。プライマリエンドポイントにvericiguat投与群とプラセボ群間で有意差を認めなかったが、探索項目として調査されたカンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）によるQOL評価値が、vericiguat 10mg/日投与群においてプラセボ群に比べ有意に改善した。

企業が医師へ渡すリベートが増えるにつれ、医療機関がその企業の医療機器を選定しがちだという報告です。人の心理としては、もしコスパに違いがなければ、印象のよい企業に決めるのは当たり前だと思います。しかし、キックバックが一番大きい企業に決めるというのは筋違いではないでしょうか。病院にとって支払う額は高くなるわけだし、医療費を上げることにもなるでしょう。そうすると、損をするのは患者になるわけです。どの世界でも営業でキックバックはあるかもしれませんが、それは消費者の損になることです。個人的にはやめてもらいたいと思います。

臨床試験方法論専門家20人に対する利益相反（COI）に関する電話調査の結果です。20人のうち医師は12人、統計家は4人でした。米国ではSalim YusufやCurt Furbergなど、医師で方法論専門家が多いのは知っていたのでうなずけました。真ん中半分は20～100の試験に関与していました。私自身もおよそ100試験に関与したので、親近感を持って読みました。ここでCOIと言っている対象は製薬企業などのスポンサー（つまり主宰者）ではなく、ファウンダー（つまり資金提供者）ではないかと思われます。いわゆる治験は対象ではないと思われます。財団や政府が資金提供して行われた臨床試験なのでしょう。企業主導の臨床試験（治験）だと、計画や解析に企業が関与しないわけがないからです。

新型コロナに対する治療の一環として、Spike蛋白のS1領域に存在する受容体結合領域（RBD）に対するIgGモノクローナル抗体（bamlanivimab［LY-CoV555］、Eli Lilly社）に関する第II相多施設二重盲検ランダム化対照試験（RCT）の結果が発表された（BLAZE-1 trial、Chen P, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 28. [Epub ahead of print]）。このモノクローナル抗体は、1人の患者の回復期血漿から分離されたS蛋白IgG1抗体の構造解析を基に作成された物質である。BLAZE-1 trialの結果を主たる根拠として、2020年11月9日、米国FDAはbamlanivimabの緊急使用を許可した（本邦：現時点では未承認）。S蛋白に対するモノクローナル抗体カクテル（REGN-COV2、Regeneron Pharmaceuticals社）は、10月初旬にトランプ大統領が新型コロナに感染した時に投与されたことから世間の注目を浴びるようになった。しかしながら、BLAZE-1 trialの結果は、本療法が他の療法に比べとくに有効であると結論できるほどの医学的根拠を示していない。それ故、本論評ではIgGモノクローナル抗体療法の源流である回復期血漿治療までさかのぼり、IgGモノクローナル抗体療法の問題点を整理したい。

臨床の科学ではPredefinedがキーワードである。Predefined Endpointの発現率を実薬とプラセボにて比較するランダム化比較試験は、EBMの主軸として重要な役割を演じている。ランダム化比較試験のメタ解析のエビデンスレベルは、ランダム化比較試験よりも高いとpredefineされている。Oxford大学が主導しているAntithrombotic Trialists’ Collaboration, Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborationなどの主導したアスピリン、スタチンに関する大規模ランダム化比較試験のメタ解析は、アスピリン、スタチンの有効性、安全性の重要なエビデンスを提供した。有効性、安全性の方向が同一となる大規模ランダム化比較試験のメタ解析には大きな価値があると感じる。

持続性の心房細動（AF）では、カテーテルによるアブレーション（肺静脈隔離術）はいまだ満足のいく成績を残せていない。発作性AFでは成功率90％に達するとされているのに対し、持続性AFでの成功率は50～60％程度にとどまる。こうした持続性AFに対するアブレーションでは歴史的にさまざまな工夫がなされてきたが、その方向は主に電位的マッピングを用いてより精密かつ複雑に手技を行うという方向に向かっていた。しかし、今回のこのJAMA誌の論文（VENUS試験）では、心房や肺静脈から一旦目を離して、マーシャル静脈に着目した介入のRCTを行っている。

本論文は24の大規模臨床試験における75歳以上の高齢者2万1,492例について、コレステロール治療と心血管合併症リスク低下との関連をメタ解析した成績である。結果から言うと、75歳以上の高齢者でも若・中年者同様にコレステロール値は下げたほうが心筋梗塞、脳卒中などの心血管イベントリスクは有意に低下するという結果であった。LDLコレステロール値を1mmol/L（38.67mg/dL）下げると心血管イベント低下率は26％で75歳未満の低下率15％と差がないという結果は、高齢者でもコレステロールの高い症例では心血管イベントは抑制できることを明瞭に示した。

EMPEROR-Reducedは心血管死亡を抑制できず、DAPA-HFほどのインパクトは正直なかったが、メタ解析しても本質的違いは認められず、SGLT2阻害薬は完全にクラスエフェクトかどうかは微妙だが、この2剤（とカナグリフロジンも？）を考えている限り、HFrEFのNYHA IIには必ず使用すべきものとなった。あらためて言うまでもないが、糖尿病の有無にはまったく関係ない。まず、EMPEROR-ReducedとDAPA-HFの違いを説明する。EMPEROR-ReducedでEF30～40％の患者で全然イベントが減っていない。これが差をもたらしている。DAPA-HFでのEF別解析を見ると微妙にEF40％近くでHRが1の方向に向かっており、DECLARE-TIMI58のサブ解析（ちなみにこの京大加藤先生のCirculationは素晴らしいの一言、読んでいない人は一読を！）でも示されているようにSGLT2阻害薬はどうやらHFrEF（あとはMI後―これはHFrEFと考え方は同じ―これもDECLARE-TIMI58のサブ解析でCirculationになってる）の薬剤であるようだが、さすがにEF35％で効きませんと言われたらびっくりである。これはEMPEROR-Reducedのエントリー基準が悪い。EFが30％以上の患者ではイベント発生率を均てん化するという目的でNT-proBNP高値（EF31～35％で1,000以上、36～40％で2,500以上）の患者しかエントリーしないとしてしまった。おそらくその場合NYHA的には重症であろうし、腎機能低下例も多いはずで、DAPA-HFはこのような訳のわからないことはしていない。EFもBNPも予後のサロゲートマーカーであり、イベント発生率を調整するために全体でEF＜40％プラスNT-proBNP＞600などとするのは最近一般化しているが、今回あまりにいじり過ぎで失敗したといえよう。そもそも1,000とか2,500になんの根拠があるのか全然わからない。なお、DAPA-HFとのメタ解析を見てもNYHA III-IVにはSGLT2阻害薬は予後改善効果がほとんどないので、あまりBNPが高い症例は不向きである。そのための薬剤はvericiguatとomecamtiv mecarbilが待っている。

米国で継続的に行われている国民健康栄養調査の成績から、1999/2000年から2017/18年までにおける血圧コントロール状況の経時変化を検討した論文がJAMAに掲載された。血圧コントロール良好（血圧140/90mmHg未満）な高血圧者の年齢調整割合は、1999/2000年の32％から2013/14年の54％まで上昇傾向にあったが、2015/16年から減少傾向に転じ、2017/18年には44％まで低下した。論文では、2015/16年から血圧コントロールが悪化した原因として、2014年に米国の高血圧ガイドライン（JNC8）が改訂された際に、降圧目標が引き上げられたことを挙げている。また、2015年にSPRINT試験の成績が発表され、2017年に米国のACC/AHAガイドラインが降圧目標を引き下げたことから、2019年以降の血圧コントロール状況は改善するであろうとも予測している。

18～45歳の青壮年者においても、血圧上昇が脳心血管病をわずかに増大させるとする観察研究のメタ解析の結果がBMJ誌に報告された。論文の中では古い血圧分類が用いられているが、120/80mmHg未満に対して、120～129/80～84mmHgにおいて1.19倍、130～139/85～89mmHgにおいて1.35倍、140～159/90～99mmHgのI度高血圧において1.92倍、160/100mmHg以上のII～III度高血圧において3.15倍脳心血管病のリスクが上昇していた。しかし、絶対リスクが低いため、1例の脳心血管病を予防するために降圧治療しなくてはならない人数（number needed to treat：NNT）の推定値は、120～129/80～84mmHgにおいて2,672人、130～139/85～89mmHgにおいて1,450人、I度高血圧において552人、II～III度高血圧において236人と、高リスク者を治療する場合に比べて非常に大きかった。つまり、低リスク者において1例の脳心血管病を予防するために必要な医療費（薬剤費）は、高リスク者のそれよりも非常に高額になる（つまり費用対効果が悪い）ことがわかる。

韓国の35病院において、PCIを施行したACS患者2,338例を対象として、1ヵ月間の標準療法（プラスグレル10mgとアスピリン100mg）後に、標準療法を続ける群とde-escalation群（プラスグレル5mgとアスピリン100mg）に無作為に割り付けを行い、1年間の予後を比較した試験の結果が報告された。主要エンドポイントは全死亡、心筋梗塞、ステント血栓症、再血行再建術、脳卒中、BARC grade2以上の出血イベントの複合エンドポイントである。75歳以上、体重60kg未満、あるいは一過性脳虚血発作・脳卒中の既往がある人は除外されている。

冠血行再建におけるPCI vs.CABGは永遠の命題なのであろう。次々と情報が提供される。その度に、霧が晴れるようにスッキリしていくのではなく、出口のない迷宮をさまよう気持ちになる。PCI vs.CABGの比較において、最も重要で代表的な臨床試験が2005年から2007年に施行されたSYNTAX試験である。3枝疾患または左主幹部病変を有する患者を、PCIかCABGに無作為に割り付けて比較したものである。このSYNTAX試験の登録患者を10年後まで追跡するSYNTAX Extended Survival（SYNTAXES）試験から、長期予後の予測モデルである「SYNTAXスコアII 2020」が開発されたことが、2020年10月8日付のLancet誌に報告された。執筆者は、当該施設に留学していた日本人であり、その努力と貢献はうれしく、賞賛に値する。

1921年にカナダ・トロント大学のバンティングとベストがインスリンを発見してから来年で100年になる。1922年にはインスリンを含むウシの膵臓抽出液がLeonard Thompsonに投与されて劇的な効果をもたらした。同年に米国のイーライリリーが世界で初めてインスリンの製剤化に成功し、1923年にインスリン製剤「アイレチン」が発売された。また北欧での製造許可を得たデンマークのノルディスク（ノボ ノルディスクの前身、以下ノボ社）から「インスリンレオ」が発売された。膵臓抽出物から精製されたこれらのインスリンは正規インスリン（regular insulin）と呼ばれ、われわれが現在R（regularの頭文字）と称しているインスリンである。

近年でこそ分子標的薬は珍しくない。クロピドグレルは薬効標的不明のまま広く臨床使用された薬剤である。冠動脈、脳血管、末梢血管疾患の広い適応を目指したCAPRIE試験の成功により世界の抗血小板薬の市場を席巻した。チカグレロルは、プラスグレルと同様クロピドグレルの薬効標的P2Y12 ADP受容体クローニングに開発された。とくに、チカグレロルはP2Y12 ADP受容体の分子標的薬ともいえる。急性冠症候群を対象としたPLATO試験では、急性期治療方針決定前にランダム化する画期的方法を用いた。約10％の症例が緊急冠動脈バイパス術となり、重篤な出血イベントの総数が増えた。チカグレロルにより惹起される出血数は希釈されたので、試験の結果を雑駁にみると「クロピドグレルよりも血栓イベントが減少し、出血イベントが増えない」ようにみえた。

SGLT2阻害薬のCVOTとしては腎関連エンドポイントを主要評価項目としたCREDENCEを除けば、エンパグリフロジンのEMPA-REG OUTCOME、カナグリフロジンのCANVAS Program、ダパグリフロジンのDECLARE-TIMI 58、ertugliflozinのVERTIS-CVの4試験がこれまでに報告されている。またそれらのメタ解析もすでに報告され、2型糖尿病患者の心不全による入院の抑制および腎保護作用はほぼ確立した感がある。しかしランダム化比較試験であるCVOTの結果を解釈するときに常に問題となるのは、試験結果の一般化可能性（generalizability）である。