皮質下梗塞と白質脳症を伴う脳常染色体劣性動脈症（CARASIL）は、特殊な遺伝性脳血管障害で、成人期初期での発症、非高血圧性の脳小血管動脈症、禿髪症、変形性脊髄症を特徴とする。その原因遺伝子および発症メカニズムについて、新潟大学脳研究所神経内科准教授の小野寺理氏を中心とする研究グループは、HTRA1遺伝子変異との関連が確認されたこと、CARASIL患者に、同遺伝子変異による情報伝達抑制機能を持つTGF-β1の発現亢進を確認したことを発表した。本論執筆筆頭は同科の原賢寿氏。NEJM誌2009年4月23日号掲載より。
CARASILを有した5家族を対象に解析
研究グループは、CARASILを有した5家族を対象に、HTRA1遺伝子の変異が同定できるかを行った。
連鎖解析、疾患に関係する領域の精密マッピング、候補遺伝子の塩基配列解析を行い、また、野生型遺伝子、変異型遺伝子の機能解析と、CARASIL患者2例の大脳小動脈で、TGF-βファミリーメンバーによるシグナル情報伝達、および遺伝子発現、タンパク質発現を測定した。
HTRA1遺伝子変異の関与を確認
結果、疾患とのつながりが、HTRA1遺伝子を含んでいる染色体10q上の2.4Mbの領域に見いだされた。
塩基配列解析からは、HTRA1での2つのナンセンス変異と2つのミスセンス変異が確認された。HTRA1は、TGF-βファミリーメンバーによるシグナル情報伝達を抑制する働きを持つ。このうちHTRA1の1つのナンセンス変異と2つのミスセンス変異では、プロテアーゼ活性の低下が見られ、TGF-βファミリーメンバーによるシグナル情報伝達の抑制がされていなかった。残り1つのナンセンス変異では、HTRA1の減少が見られた。
脳小動脈の免疫組織化学的解析からは、肥厚内膜ではフィブロネクチンのエクストラドメインAおよびバーシカンの発現亢進、中膜ではTGF-β1の発現亢進が確認された。
これらから研究グループは、CARASILはHTRA1遺伝子の変異と関連していると結論。また今回の知見は、TGF-βファミリーメンバーによるシグナル情報伝達の脱抑制がCARASILの根底を成すことを明らかにしたと同時に、虚血性脳小血管疾患、禿髪症、脊椎症の治療戦略開発にも寄与するものであると結論している。
（武藤まき：医療ライター）
