HER2遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）に対するzongertinibの有望な結果が報告された。HER2遺伝子変異はNSCLC患者の約2～4％に認められ、脳転移が生じることが多く、予後は不良であるとされている。zongertinibはHER2チロシンキナーゼドメイン選択的に共有結合するHER2チロシンキナーゼ阻害薬である。zongertinibの用量探索および安全性・有効性を検討する国際共同第Ia/Ib相試験「Beamion LUNG-1試験」が実施され、第Ib相の既治療のHER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性コホートにおける結果が、2024年9月7～10日に米国・サンディエゴで開催された世界肺がん学会（WCLC2024）で報告された。今回の報告では、zongertinib 1日1回120mgによる治療を受けた患者の66.7％に奏効が認められ、忍容性も高かった。オランダがん研究所のGerrina Ruiter氏が本研究結果を発表した。
本試験は第Ia相と第Ib相で構成され、第Ia相の結果から1日1回120mg、240mgの用量が選択された。今回は、プラチナ併用化学療法による治療歴のある（抗体薬物複合体による治療は除外）HER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性NSCLC患者を対象とした、第Ib相のコホート1の結果が報告された。コホート1では、zongertinibを1日1回120mg投与する群（120mg群）、240mg投与する群（240mg群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。中間解析により1日1回120mgの用量が選択され、中間解析以降の組み入れ患者には、1日1回120mgの用量で投与した。有効性の主要評価項目は中央判定による奏効率（ORR）で、期待値を30％とした。
主な結果は以下のとおり。
・データカットオフ時点（2024年5月23日）において、zongertinibによる治療を受けたのは132例であり（120mg群：75例、240mg群：57例）、有効性に関する追跡期間中央値は約13週間であった。
・前治療ライン数が1ラインの割合は120mg群56％（42例）、240mg群49％（28例）であり、2ラインはそれぞれ16％（12例）、28％（16例）、3ライン以上はそれぞれ28％（21例）、23％（13例）であった。ベースライン時に脳転移を有していた割合はそれぞれ37％（28例）、46％（26例）であった。
・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は120mg群17％（13例）、240mg群19％（11例）に発現したが、死亡に至ったTRAEは認められなかった。減量に至った有害事象（AE）の発現率は全体の11％（14例）であったが、治療中止に至ったAEの発現率は3％（4例）と低かった。
・有効性の主要評価項目である中央判定によるORRは、120mg群全体（75例）で66.7％であり（期待値30％に対する片側p＜0.0001）、主要評価項目を達成した。腫瘍縮小はzongertinibによる治療を受けた患者全体の94％（124例）に認められた。
・120mg群、240mg群に無作為に1対1の割合で割り付けられた患者における中央判定によるORRは、120mg群72.4％（42例）、240mg群78.2％（43例）であり、完全奏効（CR）はそれぞれ1例、2例に認められた。病勢コントロール率はそれぞれ94.8％（55例）、100％（55例）であった。
・頭蓋内ORRは、120mg群33％（9例）、240mg群40％（10例）であり、CRはそれぞれ4例、5例に認められた。
Ruiter氏は、本研究結果について「zongertinibは、脳転移を有する患者も含む既治療のHER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性NSCLC患者において、統計学的有意かつ臨床的に意義のある抗腫瘍活性を示した。治療関連死は認められず、減量や中止に至ったAEの発現も少なく、zongertinibの忍容性は非常に高かった」とまとめた。なお、HER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性のNSCLCに対する1次治療として、zongertinibと標準治療を比較する国際共同第III相無作為化比較試験「Beamion LUNG-2試験」が実施されており、現在患者を組み入れ中である。
（ケアネット 佐藤 亮）
