ヘテロ型家族性高コレステロール血症（FH）の治療において、PCSK9阻害薬エボロクマブ（AMG 145）の追加により、LDLコレステロール（LDL-C）が迅速かつ大幅に低減することが、南アフリカ共和国・Witwatersrand大学のFrederick J Raal氏らが行ったRUTHERFORD-2試験で示された。本症はLDL-Cの代謝に関与する主要蛋白をコードする遺伝子の変異に起因し、細胞内へのLDL-C取り込み低下、血漿LDL-C濃度上昇、若年性心血管疾患の発症を特徴とする。強化スタチン治療、エゼチミブ併用の有無にかかわらず、多くの患者がLDL-Cの推奨目標値に到達しないという。エボロクマブを含むPCSK9阻害薬の第I/II相試験では、既存のコレステロール低下薬との併用でさらに55～60％の低下効果が確認されていた。Lancet誌オンライン版2014年10月2日号掲載の報告。
2種類の用量を4群の無作為化試験で評価
RUTHERFORD-2試験は、ヘテロ型FH患者に対するエボロクマブ治療のLDL-C低下効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18～80歳、Simon Broome基準で本症と診断され、4週以上のスタチン継続投与を受け、空腹時LDL-Cが2.6mmol/L（100mg/dL）以上の患者であった。エゼチミブ、レジン、スタノール、ナイアシンの併用が許容された。
被験者は、エボロクマブ140mgを2週ごとに皮下投与する群、同420mgを1ヵ月ごとに皮下投与する群、プラセボを2週ごとおよび1ヵ月ごとに皮下投与する群に、2対2対1対1の割合で無作為に割り付けられた。
投与頻度が同じ治療群内（2つの2週投与群、2つの1ヵ月投与群）では、患者、試験関係者、担当医、試験資金を拠出したアムジェン社の担当者には治療割り付け情報がマスクされた。主要評価項目は、LDL-Cのベースラインから12週までの変化率および10週と12週における平均値の変化率の複合エンドポイントとした。
2013年2月7日～12月19日までに、オーストラリア、アジア、ヨーロッパ、ニュージーランド、北米、南アフリカの39施設から331例が登録され、エボロクマブ140mg/2週群に111例、プラセボ/2週群に55例、420mg/月群に110例、プラセボ/月群には55例が割り付けられた。治療開始前に脱落した2例（2週投与群の1例ずつ）を除く329例が解析の対象となった。
1.8mmol/L（70mg/dL）未満を達成した患者が60％以上に
ベースラインの全体の平均年齢は51歳、女性が42％、白人が89％で、冠動脈疾患患者が31％含まれ、LDL-Cの平均値は4.0mmol/L（154mg/dL）であった。全例がスタチン治療を受け、そのうち強化スタチン治療が87％で実施され、エゼチミブの併用は62％で行われていた。
エボロクマブの両用量群ともに、12週時のLDL-Cがプラセボ群に比べ有意に低下した（2週投与群が59.2％の低下、1ヵ月投与群は61.3％の低下、いずれもp＜0.0001）。10週と12週時のLDL-Cの平均値にも、同様の有意な改善効果が認められた（それぞれ60.2％、65.6％の低下、いずれもp＜0.0001）。
2つの用量のエボロクマブ群はいずれも忍容性が良好で、有害事象の発現率はプラセボ群と同等であった。プラセボ群よりもエボロクマブ群で頻度の高い有害事象のうち、最も高頻度にみられたのは鼻咽頭炎（9％[19例]vs. 5％[5例]）であり、次いで筋肉関連有害事象（5％[10例]vs. 1％[1例]）であった。
著者は、「エボロクマブの低用量2週投与、高用量1ヵ月投与は、ともに良好な忍容性を示し、いずれも3ヵ月でプラセボに比べLDLコレステロールの約60％の低下をもたらした。また、低用量群の68％、高用量群の63％が1.8mmol/L（70mg/dL）未満を達成した」とまとめ、「これは、治療によってLDLコレステロールが健常者と同程度にまで改善したことを意味する。エボロクマブの効果は、本症の遺伝子変異とは関連しないことが示唆される」と指摘している。
（菅野守：医学ライター）
