標準的な術前補助化学療法を受け、病理検査で浸潤がんの遺残が確認されたヒト上皮増殖因子受容体2型（HER2）陰性乳がん患者において、標準的な術後治療にカペシタビンによる術後補助化学療法を加えると、無病生存（DFS）と全生存（OS）が改善することが、国立病院機構 大阪医療センターの増田 慎三氏らが実施したCREATE-X試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年6月1日号に掲載された。HER2陰性原発乳がんの術前補助化学療法の病理学的完全奏効（pCR）率は13～22％で、non-pCR例の再発リスクは20～30％とされ、これら遺残病変がみられるHER2陰性例への術後補助化学療法は確立されていない。カペシタビンはフルオロウラシルの経口プロドラッグで、消化器がんの術後補助化学療法や転移性乳がん（主に2次治療）の治療薬として用いられている。
カペシタビンの術後補助化学療法を評価
本研究は、日韓の84施設（日本62施設、韓国22施設）参加の下で行われた、術後補助化学療法としてのカペシタビンの有効性と安全性を評価する非盲検無作為化第III相試験である（先端医療研究支援機構［ACRO］、JBCRG［Japan Breast Cancer Research Group］の助成による）。
対象は、年齢20～74歳、HER2陰性、全身状態（ECOG PS）0/1で、アントラサイクリン系薬、タキサン系薬あるいはこれら双方による術前補助化学療法を受け、病理検査でnon-pCRまたはリンパ節転移陽性のpCRと判定されたStage I～IIIB乳がんの女性であった。
被験者は、標準的な術後治療に加え、カペシタビン（1,250mg/m2、1日2回、1～14日）を投与する群または投与しない群（対照群）に無作為に割り付けられた。主要エンドポイントはDFS期間（割り付け時から再発、2次がんの発現、全死因死亡までの期間）、副次エンドポイントはOS期間などであった。
2007年2月～2012年7月に、910例（日本：606例、韓国：304例）が登録され、最大の解析対象集団（FAS）887例（カペシタビン群：443例、対照群：444例）について解析を行った。
カペシタビンの3年DFS率は有意に良好
ベースラインの全体の年齢中央値は48歳（範囲：25～74）、約40％がStage IIIA/B、32.2％がトリプルネガティブ乳がん（ER陰性、PgR陰性、HER2陰性）で、95.3％がアントラサイクリン系薬とタキサン系薬（82.2％が逐次投与、13.1％が同時投与）による術前補助化学療法を受けていた。
事前に規定された中間解析（2015年3月）で主要エンドポイントに到達したため、本研究は早期終了となった。追跡期間中央値は3.6年だった。
最終解析（2016年7月）では、3年DFS率はカペシタビン群が82.8％、対照群は73.9％、5年DFS率はそれぞれ74.1％、67.6％であり、カペシタビン群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.53～0.92、p＝0.01）。
また、3年OS率は、カペシタビン群が94.0％、対照群は88.9％、5年OS率はそれぞれ89.2％、83.6％であり、カペシタビン群が有意に優れた（HR：0.59、95％CI：0.39～0.90、p＝0.01）。解析時に、両群ともOS期間中央値には未到達であった。
術後カペシタビン治療の安全性プロフィール
事前に規定されたサブグループの解析では、DFS率、OS率とも、すべてのサブグループに一致してカペシタビン群にベネフィットが認められた。トリプルネガティブ乳がんでは、DFS率（69.8 vs.56.1％、HR：0.58、95％CI：0.39～0.87）およびOS率（78.8 vs.70.3％、HR：0.52、95％CI：0.30～0.90）が、いずれもカペシタビン群で有意に良好だった。ホルモン受容体陽性例では、いずれも有意な差を認めなかった。
カペシタビン群で最も頻度の高い有害事象は手足症候群で、325例（73.4％）に認められた。このうち、49例（11.1％）がGrade 3であった。カペシタビン群で頻度の高い血液毒性として、白血球減少、血小板減少、好中球減少、貧血が、非血液毒性は疲労、悪心、下痢、口内炎などがみられたが、有害事象の多くがGrade 1/2であった。重篤な有害事象は4例に発現したが、いずれも回復した。
著者は、「標準的な術前補助化学療法後の術後カペシタビン治療の安全性プロフィールは、人種によって異なるため注意を要するが、用量と投与スケジュールを適切に調節すれば欧米の患者にも適用は可能と推察される」としている。
（医学ライター 菅野 守）
