濾胞性リンパ腫の1次治療において、obinutuzumabをベースとする免疫化学療法と維持療法は、リツキシマブをベースとする同様の治療に比べ、無増悪生存（PFS）期間を有意に延長することが、英国・キングス・カレッジ病院のRobert Marcus氏らが行ったGALLIUM試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年10月5日号に掲載された。抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブと化学療法の併用は、新規に診断された濾胞性リンパ腫の転帰を改善し、導入療法後のリツキシマブによる維持療法は良好なPFSおよび全生存（OS）をもたらすが、最終的に多くの患者が再発する。obinutuzumabは糖鎖改変型タイプII抗CD20モノクローナル抗体であり、補体依存性細胞傷害活性はリツキシマブよりも低いが、抗体依存性の細胞傷害活性や食作用活性が高く、直接的なB細胞の除去作用が強いことが示されている。
濾胞性リンパ腫の治療法を無作為化試験で比較
GALLIUM試験は、未治療の進行期低悪性度非ホジキンリンパ腫（濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫）の治療において、obinutuzumab＋化学療法またはリツキシマブ＋化学療法による導入療法を施行後に、それぞれ同じ抗体医薬による維持療法（最長2年）を行うアプローチの有効性と安全性を比較する、非盲検無作為化第III相試験である（F. Hoffmann-La Roche社の助成による）。今回は、濾胞性リンパ腫の解析結果が報告された。
対象は、年齢18歳以上、前治療歴がなく、組織学的に診断が確定され、進行病変（Stage III/IVまたはbulk病変［最大径≧7cmの腫瘍］を伴うStage II）を有するCD20陽性の濾胞性リンパ腫（Grade 1～3a）で、全身状態（ECOG PS）が0～2の患者であった。
被験者は、導入療法として、obinutuzumab（1,000mg）を1サイクル目の第1、8、15日、2サイクル目以降は第1日に点滴静注する群、またはリツキシマブ（375mg/m
2）を各サイクルの第1日に点滴静注する群に、1対1の割合でランダムに割り付けられ、6または8サイクルの治療が行われた。化学療法レジメンは、各施設がCHOP（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、CVP（シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ベンダムスチンの中から1つを選び、個々の施設の患者はすべて同じレジメンの投与を受けた。
導入療法終了時に完全寛解（CR）または部分寛解（PR）を達成した患者は、導入療法と同じ抗体医薬による維持療法を2ヵ月ごとに2年間、または病勢進行か患者が同意を撤回するまで行われた。治療のクロスオーバーは許容されなかった。
主要評価項目は、担当医判定によるPFSであった。
濾胞性リンパ腫の病勢進行/再発/死亡のリスクが34％低減
2011年7月6日～2014年2月4日に日本人患者を含む1,202例が登録され、obinutuzumab群に601例、リツキシマブ群にも601例が割り付けられた（ITT集団）。それぞれ557例、551例が導入療法を、361例、341例が維持療法を完遂し、カットオフ日に60例、54例が維持療法を継続していた。ベースラインのITT集団の年齢中央値は59歳、女性が53.2％を占めた。化学療法レジメンは、ベンダムスチンが57.1％、CHOPが33.1％、CVPは9.8％だった。
フォローアップ期間中央値34.5ヵ月（範囲：0～54.5）における計画された中間解析では、担当医判定による推定3年PFS率はobinutuzumab群が80.0％と、リツキシマブ群の73.3％に比べ有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.51～0.85、層別log-rank検定p＝0.001）。独立評価委員会判定による推定3年PFS率は、それぞれ81.9％、77.9％であり、obinutuzumab群が有意に優れた（HR：0.71、95％CI：0.54～0.93、p＝0.01）
推定3年OS率は、obinutuzumab群が94.0％、リツキシマブ群は92.1％であり、両群間に差を認めなかった（HR：0.75、95％CI：0.49～1.17、p＝0.21）。また、導入療法終了時の寛解率（CR＋PR）はそれぞれ88.5％、86.9％（p＝0.33）、CR率は19.5％、23.8％（p＝0.07）であり、いずれも有意差はなかった。事後解析では、女性でobinutuzumabのPFSが有意に良好であった（HR：0.49、95％CI：0.33～0.74）のに対し、男性では有意差を認めなかった（HR：0.82、95％CI：0.59～1.15）（性別と治療の交互作用：p＝0.06）。
Grade 3～5の有害事象（74.6 vs.67.8％）および重篤な有害事象（46.1 vs.39.9％）の頻度はobinutuzumab群のほうが高かったが、死亡の原因となった有害事象の発現率は両群で同等であった（4.0 vs. 3.4％）。担当医判定による最も頻度の高い有害事象は注入関連イベントであり、obinutuzumab群の59.3％、リツキシマブ群の48.9％に発現した（p＜0.001）。次いで、悪心（46.9 vs.46.6％）および好中球減少（48.6 vs.43.6％）の頻度が高かった。obinutuzumab群の35例（5.8％）、リツキシマブ群の46例（7.7％）が死亡した。
著者は、「最近のデータでは、比較的強度が高くない化学療法と併用しても、obinutuzumabはリツキシマブに比べ高い効果を有することが示唆されており、フレイルが高度なためベンダムスチンやCHOPの適応が困難な患者で有用となる可能性もある」と指摘している。
（医学ライター 菅野 守）
