未治療の中等度～高リスク進行性淡明細胞型腎細胞がん患者の治療では、ニボルマブ＋イピリムマブ併用により、従来の標準治療であるスニチニブに比べ全生存期間が延長し、客観的奏効率が改善されることが、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのRobert J. Motzer氏らが行った「CheckMate 214試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年3月21日号に掲載された。進行性腎細胞がんの約75％が中等度～高リスク病変であり、低リスク病変に比べアウトカムが不良である。本併用レジメンの第I相試験では、未治療および既治療の進行性腎細胞がん患者において、良好な抗腫瘍活性を発揮することが報告されている。
中等度～高リスク例で3つの主要エンドポイントを評価
CheckMate 214は、未治療の進行性淡明細胞型腎細胞がん患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ併用の有用性を、スニチニブと比較する非盲検無作為化第III相試験である（Bristol-Myers Squibb社とOno Pharmaceutical社の助成による）。
年齢18歳以上、カルノフスキーの一般全身状態スコア（0～100点、点数が低いほど機能障害が重度）≧70点の患者が、導入療法としてニボルマブ（3mg/kg）＋イピリムマブ（1mg/kg）を3週ごとに4回静脈内投与した後、維持療法としてニボルマブ（3mg/kg）を2週ごとに投与する群、またはスニチニブ（50mg）を1サイクル6週として、1日1回（4週間）経口投与し休薬（2週間）する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。
主要エンドポイントは3つで、IMDC分類で中等度～高リスクの患者における全生存期間（α水準：0.04）、客観的奏効率（0.001）、無増悪生存期間（0.009）であった。
2014年10月～2016年2月の期間に、日本を含む28ヵ国175施設で1,096例が無作為化を受けた。併用群550例、スニチニブ群546例であり、そのうち中等度～高リスクの患者はそれぞれ425例、422例であった。
死亡リスクが37％減少、9％で完全奏効
ベースラインの年齢中央値は併用群が62歳、スニチニブ群も62歳、中等度～高リスク例はそれぞれ62歳、61歳であり、男性は75％と72％、74％と71％であった。
フォローアップ期間中央値25.2ヵ月時における中等度～高リスク例の18ヵ月全生存率は、併用群が75％（95％信頼区間[CI]：70～78）、スニチニブ群は60％（55～65）で、全生存期間中央値はそれぞれ未到達、26.0ヵ月であり、死亡のハザード比（HR）は0.63と、併用群が有意に良好であった（p＜0.001）。
また、中等度～高リスク例の客観的奏効率は併用群が42％と、スニチニブ群の27％に比べ有意に高く（p＜0.001）、このうち完全奏効率（探索的解析）は9％、1％（p＜0.001）であり、有意差が認められた。
一方、中等度～高リスク例の無増悪生存期間中央値は、併用群が11.6ヵ月、スニチニブ群は8.4ヵ月（HR：0.82、p＝0.03）と、事前に規定された有意水準の閾値（0.009）を上回り、有意差を認めなかった。
治療を受けた全患者（1,082例）における治療関連有害事象の発現率は、併用群が93％（509/547例）、スニチニブ群は97％（521/535例）で、そのうちGrade3/4はそれぞれ46％（250例）、63％（335例）であった。治療中止の原因となった治療関連有害事象の発現率は、併用群が22％（118例）、標準治療群は12％（63例）、治療関連死はそれぞれ8例、4例であった。
併用群のうち436例に治療関連の免疫系を介する有害事象（皮膚、内分泌、消化器、肺、肝、腎）が認められ、152例（35％）が高用量グルココルチコイドの投与を受けた。
著者は、「ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法は、主要エンドポイント3つのうち2つを達成し、死亡リスクを37％減少させ、スニチニブ療法を上回る生存ベネフィットを示した」とまとめている。
（医学ライター 菅野 守）
