下肢の整形外科非大手術を受けた患者では、固定期間中の静脈血栓塞栓症イベントの予防において、リバーロキサバンはエノキサパリンに比べ有効性が優れることが、フランス・パリ大学コシャン病院のC. Marc Samama氏らの検討「PRONOMOS試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年3月29日号に掲載された。下肢の整形外科非大手術後は、一過性に移動能力が低下するため、患者には静脈血栓塞栓症のリスクが生じる。直接作用型第Xa因子阻害薬リバーロキサバンは、エノキサパリンと比較して、選択的人工膝関節全置換術または人工股関節全置換術後の症候性静脈血栓塞栓症と全死因死亡の複合のリスクが低いと報告されている。
10ヵ国200施設が参加した無作為化非劣性試験
本研究は、欧州9ヵ国とチュニジアの200施設が参加した二重盲検無作為化非劣性試験であり、2015年12月～2018年4月の期間に患者登録が行われた（フランスCentre Hospitalier Universitaire de Saint-EtienneとBayerの助成による）。
対象は、下肢の整形外科非大手術を受け、担当医により静脈血栓塞栓症のリスクがあると判定され、2週間以上の血栓予防治療が可能な成人患者であった。非大手術には、アキレス腱修復、膝の手術、脛骨プラトーや大腿骨の手術、脛骨骨切り術、脛骨粗面転位術などが含まれた。
被験者は、リバーロキサバン（10mgを経口投与）＋プラセボ（皮下投与）を受ける群、またはエノキサパリン（40mgを皮下投与）＋プラセボ（錠剤を経口投与）を受ける群に無作為に割り付けられた。
有効性の主要アウトカムは、治療期間中の症候性の遠位型/近位型深部静脈血栓症、肺塞栓症、静脈血栓塞栓症関連死と、治療終了時の無症候性近位型深部静脈血栓症の複合とした。リバーロキサバンの非劣性が確定された場合は、優越性の評価が計画された。安全性アウトカムには、大出血（致死的、危機的、臨床的顕性出血、手術部位の介入を要する出血）および臨床的に重要な非大出血が含まれた。
非劣性マージンは、リスク比（RR）の95％信頼区間（CI）上限値1.30に設定した。
主要アウトカム：0.2％ vs.1.1％、リスクを75％低減
3,604例が登録され、リバーロキサバン群に1,809例（年齢中央値41歳［IQR：29～54］、男性66.0％）、エノキサパリン群には1,795例（41歳［IQR：29～54］、男性64.0％）が割り付けられた。
主要複合アウトカムの発生率は、リバーロキサバン群が0.2％（4/1,661例）、エノキサパリン群は1.1％（18/1,640例）であり、リバーロキサバン群の非劣性とともに優越性が示された（データ補完済みのRR：0.25、95％CI：0.09～0.75、非劣性のp＜0.001、優越性のp＝0.01）。
主要複合アウトカムの構成要素のうち、リバーロキサバン群では症候性深部静脈血栓症（0.2％ vs.0.6％、RR：0.28、95％CI：0.08～1.00）のリスクが低かった。
出血の発生には、両群間に統計学的に有意な差は認められなかった（大出血/臨床的に重要な非大出血：リバーロキサバン群1.1％ vs.エノキサパリン群1.0％、大出血：0.6％ vs.0.7％、臨床的に重要な非大出血：0.5％ vs.0.3％）。
著者は、「リバーロキサバンの優越性は、主に症候性深部静脈血栓症の発生率が低いことによってもたらされた。これは、本試験には、以前の研究に比べリスクが高い患者が含まれることを反映している可能性がある」と指摘している。
（医学ライター 菅野 守）
