心不全の悪化で入院した糖尿病患者において、退院前または退院直後にナトリウム・グルコース共輸送体1/2（SGLT1/2）阻害薬sotagliflozinによる治療を開始すると、心血管死と心不全による入院・緊急受診の総数が、プラセボに比べ有意に低下することが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のDeepak L. Bhatt氏らが行った「SOLOIST-WHF試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年11月16日号に掲載された。SGLT2阻害薬は、安定心不全患者において、心不全による入院および心血管死のリスクを低減すると報告されている。一方、非代償性心不全のエピソード後に間もなく開始したSGLT2阻害薬投与の安全性と有効性は知られていないという。
32ヵ国306施設が参加したプラセボ対照無作為化第III相試験
研究グループは、心不全の悪化により入院した糖尿病患者の治療におけるsotagliflozinの安全性と有効性を評価する目的で、二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を実施した（SanofiとLexicon Pharmaceuticalsの助成による）。32ヵ国306施設が参加し、2018年6月～2020年3月の期間に患者登録が行われた。
対象は、年齢18～85歳、心不全の徴候および症状がみられたため入院し、利尿薬の静脈内投与を受け、初回入院前に2型糖尿病と診断されるか、初回入院中に検査で2型糖尿病の診断を支持する証拠が得られた患者であった。被験者は、退院前または退院後3日以内にsotagliflozinもしくはプラセボの投与を受ける群に無作為に割り付けられた。sotagliflozinは、副作用を考慮しつつ400mg（1日1回）まで増量してよいとされた。
本試験は、出資者からの資金提供を失ったため早期中止となった。主要エンドポイントは、試験の検出力を高めるために、心血管死、心不全による入院・緊急受診の総数に変更された。
退院前・後の投与はいずれも良好、心血管死・全死因死亡には差がない
1,222例が登録され、sotagliflozin群に608例、プラセボ群には614例が割り付けられた。全体の年齢中央値は70歳、女性が33.7％、白人が93.2％であった。79.1％が左室駆出率50％未満で、推定糸球体濾過量中央値は49.7mL/分/1.73m2、糖化ヘモグロビン中央値は7.1％、NT-proBNP中央値は1,799.7pg/mLであった。48.8％が退院前に試験薬の初回投与を受け、51.2％は退院後に受けた（中央値で退院後2日［IQR：1～3］）。追跡期間中央値は9.0ヵ月。
主要エンドポイントのイベントは600件（sotagliflozin群245件、プラセボ群355件）発生した。100人年当たりの発生割合は、sotagliflozin群がプラセボ群よりも低かった（51.0件vs.76.3件/100人年、ハザード比[HR]：0.67、95％信頼区間[CI]：0.52～0.85、p＜0.001）。事前に規定されたすべてのサブグループにおいて、主要エンドポイントはsotagliflozin群で良好な傾向が認められ、退院前（0.71、0.51～0.99）および退院後（0.64、0.45～0.90）の投与開始のいずれにおいても有意に優れた。
主要エンドポイントに、入院の原因となった心不全による緊急受診を重複して含めている懸念があったため、心不全による緊急受診を除外し、心血管死と心不全による入院の総数を検討したところ、主要エンドポイントと一致した結果（HR：0.68、95％CI：0.53～0.88）が得られた。
また、心不全による入院・緊急受診の発生割合（40.4％ vs.63.9％、HR：0.64、95％CI：0.49～0.83、p＜0.001）もsotagliflozin群で低く、主要エンドポイントの結果と一致していた。心血管死（10.6％ vs.12.5％、0.84、0.58～1.22、p＝0.36）および全死因死亡（13.5％ vs.16.3％、0.82、0.59～1.14）には両群間に差はなかった。
変更前の主要エンドポイント（心血管死または心不全による入院）の結果（HR：0.71、95％CI：0.56～0.89）も、変更後の主要エンドポイントと一致していた。
投与中止の原因となった重篤な有害事象は、sotagliflozin群3.0％、プラセボ群2.8％で発現した。最も頻度の高い有害事象は、低血圧（sotagliflozin群6.0％ vs.プラセボ群4.6％）、尿路感染症（4.8％ vs.5.1％）、下痢（6.1％ vs.3.4％）であった。急性腎障害はsotagliflozin群4.1％、プラセボ群4.4％で認められ、重篤な低血糖はsotagliflozin群で頻度が高かった（1.5％ vs.0.3％）。
著者は、「本試験では、駆出率が保持された心不全患者におけるsotagliflozinの有益性の評価を行う予定であったが、試験の早期終了およびこのサブグループの患者数が少なかったことから、この点に関して確固たる結論を導き出すのは困難であった」としている。
（医学ライター 菅野 守）
