2型糖尿病患者で、メトホルミン単独またはSGLT-2阻害薬との併用投与では血糖コントロールが不十分な18歳以上に対し、デュアルGIP/GLP受容体作動薬tirzepatideの週1回投与は、インスリン デグルデク漸増投与に比べ、52週時点のHbA1c値低下や体重減について、優越性が示された。オーストラリア・Vienna Health AssociationのBernhard Ludvik氏らが、1,444例を対象に行った有効性と安全性を評価する第III相無作為化非盲検並行群比較試験「SURPASS-3試験」の結果を報告した。安全性プロファイルは同等だったという。Lancet誌2021年8月14日号掲載の報告。
tirzepatideの3用量とインスリン デグルデク漸増投与を比較
試験は13ヵ国、122の医療機関を通じて行われた。適格被験者は、ベースラインHbA1c値7.0～10.5％、BMI値25以上、体重は安定しており、インスリン治療歴なし、スクリーニング時点までにメトホルミン単独投与またはSGLT-2阻害薬との併用投与を3ヵ月以上受けた18歳以上だった。
研究グループは被験者を無作為に4群に分け、tirzepatideの3用量（5mg、10mg、15mg）、または、インスリン デグルデク漸増投与を、週1回いずれも皮下注射投与した。国やHbA1c値、経口血糖降下薬の併用により階層化した。
初回tirzepatide投与量は2.5mgで、設定用量まで4週ごとに2.5mgずつ増量した。初回インスリン デグルデク投与量は10U/日で、自己報告による空腹時血糖値が5.0mmol/L（90mg/dL）未満になるまで毎週漸増し、目標達成に向けた治療（T2T）アルゴリズムに従い52週間治療した。
有効性の主要エンドポイントは、ベースラインから52週までのHbA1c値の平均変化値について、tirzepatide群（10mg、15mg）のインスリン群に対する非劣性だった。主な副次エンドポイントは、tirzepatide群（5mg）の同非劣性と、全tirzepatide群のインスリン群に対するHbA1c値平均変化値と体重平均変化値についての優越性、52週時点でHbA1c値が7％（53mmol/mol）未満の割合だった。
tirzepatide群のインスリン群に対する推定治療差、HbA1c値－0.59～－1.04％
無作為化を受けた被験者は1,444例、修正ITT集団は1,437例だった。
ベースラインの平均HbA1c値は8.17％（SD 0.91）で、52週時点におけるHbA1c値平均低下値はtirzepatide 5mg群が1.93％（SE 0.05）、10mg群が2.20％（0.05）、15mg群が2.37％（0.05）、インスリン群が1.34％（0.05）であり、非劣性マージン0.3％を達成した。インスリン群に対するtirzepatide群の推定治療差は、－0.59～－1.04％だった（全tirzepatide群に対するp＜0.0001）。52週時点でHbA1c値が7％（53mmol/mol）未満の割合も、tirzepatide群（82～93％）がインスリン群（61％）より高率だった（p＜0.0001）。
ベースラインの平均体重は94.3kgで、52週時点で全tirzepatide群が減少（－7.5～－12.9kg）したのに対し、インスリン群では増加（2.3kg）し、インスリン群に対するtirzepatide群の推定治療差は－9.8～－15.2kgだった（全tirzepatide群に対するp＜0.0001）。
tirzepatide群の最も多く見られた有害事象は、軽度～中等度の消化器イベントだったが、時間経過と共に減少した。tirzepatide群で、吐き気（12～24％）、下痢（15～17％）、食欲不振（6～12％）、嘔吐（6～10％）の発生率がインスリン群に比べ高率だった（インスリン群はそれぞれ、2％、4％、1％、1％）。低血糖（54mg/dL未満）の発生率は、tirzepatide群（5mg、10mg、15mg）がそれぞれ1％、1％、2％だったのに対し、インスリン群では7％だった。
有害事象による治療中断は、tirzepatide群がインスリン群より多かった。試験期間中の死亡は5例報告されたが、研究者によっていずれも試験治療に関連したものではないと判断された。
（医療ジャーナリスト 當麻 あづさ）
