嚢胞性線維症、3剤併用療法で肺機能が改善／NEJM

　Phe508del-ゲーティング遺伝子型またはPhe508del-機能残存遺伝子型を有する嚢胞性線維症患者の治療において、elexacaftor＋tezacaftor＋ivacaftorによる3剤併用療法は、肺機能の改善に有効で安全性も良好であり、既存の嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）調節薬（ivacaftorまたはtezacaftor＋ivacaftor）よりも大きな利益をもたらすことが、英国・マンチェスター大学のPeter J. Barry氏らが行った「VX18-445-104試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年8月26日号に掲載された。

北米、欧州、オーストラリアの無作為化実薬対照第III相試験

　本研究は、北米、欧州、オーストラリアの96施設が参加した二重盲検無作為化実薬対照第III相試験であり、2019年8月～2020年6月の期間に実施された（米国・Vertex Pharmaceuticalsの助成による）。

　対象は、年齢12歳以上で、Phe508del-ゲーティング遺伝子型またはPhe508del-機能残存遺伝子型を有する嚢胞性線維症患者であった。

　被験者は、4週間の導入期間にivacaftorまたはtezacaftor＋ivacaftorの投与を受けたのち、elexacaftor＋tezacaftor＋ivacaftorを8週間投与する群または実薬対照（ivacaftorまたはtezacaftor＋ivacaftor）群に無作為に割り付けられた。

　主要エンドポイントは、elexacaftor＋tezacaftor＋ivacaftor群における、予測1秒量に対する比率（％FEV1）のベースライン（導入期間終了時）から8週までの絶対変化量であった。

汗中塩化物イオン濃度とQOLの改善効果も良好

　258例（Phe508del-ゲーティング遺伝子型95例、Phe508del-機能残存遺伝子型163例）が登録され、導入期間終了後に、3剤併用群に132例（平均年齢［±SD］37.7±14.7歳、女性50.8％）、実薬対照群に126例（37.6±14.3歳、48.4％）が割り付けられた。ベースラインの％FEV1の平均値は、3剤併用群が67.1±15.7％、実薬対照群は68.1±16.4％だった。

　％FEV1は、ベースラインから8週までに、3剤併用群で3.7ポイント（95％信頼区間[CI]：2.8～4.6、p＜0.001）増加したのに対し、実薬対照群は0.2ポイント（－0.7～1.1）の増加であった。両群間の差は3.5ポイント（2.2～4.7）と3剤併用群で良好で、有意な差が認められた（p＜0.001）。

　また、汗中塩化物イオン濃度は、ベースラインから8週までに、3剤併用群で22.3mmol/L（95％CI：20.2～24.5、p＜0.001）低下したのに対し、実薬対照群では0.7mmo/L（－1.4～2.8）増加しており、両群間の差は23.1mmol/L（20.1～26.1）と3剤併用群で有意に良好だった（p＜0.001）。

　一方、嚢胞性線維症質問票改訂版（CFQ-R）の呼吸器領域のスコア（0～100点、点数が高いほどQOLが良好、臨床的に意義のある最小変化量4点）は、ベースラインから8週までに、3剤併用群で10.3点（95％CI：8.0～12.7）上昇したのに対し、実薬対照群では1.6点（－0.8～4.1）の上昇で、両群間の差は8.7点（5.3～12.1）であった。

　1件以上の有害事象が発現した患者の割合は両群でほぼ同様であり（3剤併用群66.7％、実薬対照群65.9％）、ほとんどが軽度～中等度で試験期間中に消退した。両群とも頭痛の頻度が最も高かった（8.3％、15.1％）。重篤な有害事象は、3剤併用群5例（3.8％）、実薬対照群11例（8.7％）で発現した。投与中止の原因となった有害事象は、3剤併用群で1例（0.8％、アミノトランスフェラーゼ値上昇）、実薬対照群で2例（1.6％、不安または抑うつ、呼吸器症状の増悪）に認められた。

　著者は、「これらの結果は、elexacaftor＋tezacaftor＋ivacaftorの投与によるCFTR機能の改善を反映しており、少なくとも1つのPhe508del対立遺伝子を有する嚢胞性線維症患者におけるこの3剤併用療法の有効性と安全性を確定するものである」としている。

（医学ライター　菅野 守）