未治療のHER2陽性転移のある乳がんの治療において、pyrotinib（不可逆汎HERチロシンキナーゼ阻害薬）＋トラスツズマブ＋ドセタキセルは、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルと比較して、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善し、毒性は管理可能であることが、中国医学科学院北京協和医学院癌研究所のFei Ma氏らが実施した「PHILA試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年10月31日号で報告された。
中国の無作為化プラセボ対照第III相試験
PHILA試験は、中国の40施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年5月～2022年1月に患者のスクリーニングを行った（中国・Jiangsu Hengrui Pharmaceuticalsなどの助成を受けた）。
年齢18～75歳、HER2陽性の再発または転移のある乳がんで、全身療法を受けていない女性患者を、トラスツズマブ＋ドセタキセル（21日を1サイクルとして1日目に静脈内投与）に加え、pyrotinibまたはプラセボを1日1回経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。
主要評価項目は、担当医判定によるPFS（無作為化から、画像上での最初の病勢進行または全死因死亡のうち先に発生したイベントまでの期間）とした。
590例を登録し、pyrotinib群に297例（年齢中央値52歳［四分位範囲[IQR]：46～58］）、プラセボ群に293例（52歳［46～57］）を割り付けた。今回の中間解析のデータカットオフ日（2022年5月25日）の時点で、追跡期間中央値は15.5ヵ月だった。
二重のHER2阻害の有効性を示唆
担当医判定によるPFS中央値は、プラセボ群が10.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.3～12.3）であったのに対し、pyrotinib群は24.3ヵ月（19.1～33.0）と有意に延長した（ハザード比[HR]：0.41、95％CI：0.32～0.53、片側p＜0.001）。
12ヵ月の時点での推定無増悪生存率は、pyrotinib群が74.3％（95％CI：68.1～79.5）、プラセボ群が44.0％（37.5～50.3）、24ヵ月時はそれぞれ50.3％（41.9～58.1）、16.6％（10.7～23.7）であった。
また、独立審査委員会判定によるPFS中央値は、プラセボ群の10.4ヵ月（95％CI：10.2～12.2）に比べ、pyrotinib群は33.0ヵ月（19.4～未到達）と有意に優れた（HR：0.35、95％CI：0.27～0.46、片側p＜0.001）。
客観的奏効は、プラセボ群では207例（71％、95％CI：65～76）で得られたのに対し、pyrotinib群では246例（83％、78～87）で達成され、有意差を認めた（群間差：12.2％、95％CI：5.4～18.9、層別片側p＜0.001）。完全奏効は、pyrotinib群19例（6％）、プラセボ群8例（3％）であった。
Grade3以上の治療関連有害事象は、pyrotinib群で267例（90％）、プラセボ群で224例（76％）に発現し、好中球数の減少（pyrotinib群63％、プラセボ群65％）、白血球数の減少（53％、51％）、下痢（46％、3％）の頻度が高かった。治療関連死は、pyrotinib群では発生しなかったが、プラセボ群で1例（＜1％、糖尿病性高浸透圧性昏睡）に認めた。
著者は、「これらの知見は、モノクローナル抗体と低分子チロシンキナーゼ阻害薬による二重のHER2阻害が、HER2陽性転移のある乳がんの1次治療の選択肢となる可能性を支持するものである」としている。
（医学ライター 菅野 守）
