早期アルツハイマー病へのgantenerumab、2件の第III相試験結果／NEJM

　早期アルツハイマー病患者において、完全ヒトモノクローナルIgG1抗体のgantenerumabは116週時点のアミロイド負荷をプラセボより減少させたものの、臨床症状の悪化を抑制しなかった。米国・ワシントン大学のRandall J. Bateman氏らGantenerumab Study Groupが、30ヵ国288施設で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較第III相試験「GRADUATE I試験」および「GRADUATE II試験」（それぞれ15ヵ国156施設、18ヵ国152施設）の結果を報告した。アミロイドβ（Aβ）を標的とするモノクローナル抗体は、早期アルツハイマー病患者の認知機能や身体機能の低下を遅らせる可能性がある。gantenerumabは、Aβの凝集体に対して高い親和性を有しており、皮下投与のアルツハイマー病治療薬として開発が進められていた。NEJM誌2023年11月16日号掲載の報告。

116週後の臨床認知症評価尺度6項目合計スコア（CDR-SB）を評価

　研究グループは、陽電子放射断層撮影（PET）または脳脊髄液（CSF）検査でアミロイド斑が認められ、臨床認知症評価尺度（CDR）の全般的スコア（CDR-GS、範囲：0～3、スコアが高いほど認知障害が高度）が0.5または1、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコアが22以上（範囲：0～30、スコアが低いほど認知障害が高度）などのアルツハイマー病による軽度認知障害または軽度アルツハイマー型認知症を有する50～90歳の患者を登録し、gantenerumab群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。

　投与量は120mg（4週ごと、3回）より開始し、255mg（4週ごと、3回）、510mg（4週ごと、3回）と漸増した後、510mgを2週ごとに皮下投与した。

　主要アウトカムは、116週時点のCDR6項目合計スコア（CDR-SB、範囲：0～18、スコアが高いほど認知障害が高度）のベースラインからの変化量であった。

CDR-SBのベースラインからの変化量に有意差なし

　GRADUATE I試験に985例、II試験に980例が登録された。ベースラインのCDR-SBスコアは、それぞれ3.7、3.6であった。

　116週時点のCDR-SBスコアのベースラインからの変化量は、GRADUATE I試験ではgantenerumab群3.35、プラセボ群3.65であり（群間差：－0.31、95％信頼区間[CI]：－0.66～0.05、p＝0.10）、II試験ではそれぞれ2.82、3.01であった（－0.19、－0.55～0.17、p＝0.30）。

　116週時点の脳アミロイドPET画像におけるアミロイドのgantenerumab群とプラセボ群の差は、GRADUATE I試験では－66.44センチロイド、II試験では－56.46センチロイドであり、gantenerumab群でのアミロイド陰性状態の患者の割合はGRADUATE I試験で28.0％、II試験で26.8％であった。また2試験のいずれにおいても、gantenerumab群がプラセボ群と比較してCSF中のリン酸化タウ181濃度が低く、Aβ42濃度が高かったが、PETでのタウ凝集蓄積は両群で同程度であった。

　浮腫を伴うアミロイド関連画像異常（ARIA-E）は、gantenerumab群で24.9％に認められ、症候性ARIA-Eの発現率は5.0％であった。プラセボ群はそれぞれ2.7％、0.2％だった。

（ケアネット）