切除可能なIII期の肉眼的な悪性黒色腫の治療では、ニボルマブによる術後補助療法と比較して、イピリムマブ＋ニボルマブによる2サイクルの術前補助療法は無イベント生存率（EFS）が有意に優れ、病理学的奏効も良好であることが、オランダがん研究所のChristian U. Blank氏らが実施した「NADINA試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年6月2日号に掲載された。
術前と術後の免疫療法を比較する無作為化第III相試験
NADINA試験は、オランダとオーストラリアの施設を中心とする国際的な無作為化第III相試験であり、2021年7月～2023年12月に参加者の無作為化を行った（Bristol Myers Squibbなどの助成を受けた）。
年齢16歳以上の切除可能なIII期の肉眼的な悪性黒色腫で、1つ以上の病理学的に証明されたリンパ節転移および最大3つのin-transit転移を有する患者423例を登録し、術前補助療法としてイピリムマブ＋ニボルマブの投与（3週ごと）を2サイクル行う群に212例（年齢中央値60歳［範囲：22～84］、女性33.5％）、術後補助療法としてニボルマブの投与（4週ごと）を12サイクル行う群に211例（59歳［19～87］、36.0％）を割り付けた。
主要評価項目はEFSとし、無作為化から手術前の悪性黒色腫の進行、再発、悪性黒色腫または治療による死亡までの期間と定義した。
EFSのハザード比0.32
ITT集団における主要評価項目のイベント数は100件で、内訳は術前補助療法群で28件、術後補助療法群で72件であった。
追跡期間中央値9.9ヵ月の時点における推定12ヵ月EFSは、術前補助療法群が83.7％（99.9％信頼区間[CI]：73.8～94.8）、術後補助療法群は57.2％（45.1～72.7）で、境界内平均生存期間（restricted mean survival time）の群間差は8.00ヵ月（99.9％CI：4.94～11.05、p＜0.001、進行、再発、死亡のハザード比[HR]：0.32、99.9％CI：0.15～0.66）であり、術前補助療法群で有意に良好であった。
術前補助療法群の病理学的奏効については、患者の59.0％で病理学的著効（major pathological response、残存腫瘍≦10％）が達成され、8.0％で病理学的部分奏効（残存腫瘍11～50％）が得られ、26.4％は非奏効（残存腫瘍＞50％）で、2.4％は手術前に病勢が進行し、4.2％では手術が未施行か施行されなかった。
また、術前補助療法群における病理学的奏効の状態別の推定12ヵ月無再発生存率は、病理学的著効例で95.1％、部分奏効例で76.1％、非奏効例では57.0％であった。
Grade3以上の有害事象、内分泌障害は術前補助療法群で多い
全身療法に関連したGrade3以上の有害事象は、術前補助療法群で29.7％、術後補助療法群で14.7％、手術関連のGrade3以上の有害事象はそれぞれ14.1％および14.4％に認めた。全身療法関連の内分泌障害は、それぞれ30.7％および9.9％で発現した。
また、重篤な有害事象は、それぞれ36.3％および24.0％でみられ、術後補助療法群では1例がニボルマブに起因する肺臓炎で死亡し、術前補助療法群では治療関連死を認めなかった。
著者は、「術前の免疫チェックポイント阻害薬療法が、術後の同療法よりも有効性が高いことの説明として、術前の免疫療法はより強力で多様なT細胞応答を誘導するためとの仮説が提唱されている。この性質は、免疫療法の開始時には腫瘍の全体が存在し、それゆえ完全なネオアンチゲンのレパートリーが存在するためと考えられている。また、術前のPD-1阻害薬にCTLA-4阻害薬を追加すると有効性が向上することも示唆されている」としている。
（医学ライター 菅野 守）
