抗てんかん薬フェニトイン（商品名：アレビアチン、ヒダントールほか）に関連するスティーブンス・ジョンソン症候群など重度の皮膚有害反応について、特定の遺伝子が関与していることが明らかになった。台湾・林口長庚紀念醫院のWen-Hung Chung氏、日本の国立医薬品食品衛生研究所の鹿庭 なほ子氏ら国際共同研究チームが報告した。JAMA誌2014年8月6日号の掲載報告。
フェニトインは皮膚有害反応を引き起こすことが知られ、症状は斑点状丘疹から、好酸球増加、全身性症状、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症などの重度例までにわたる。
研究グループは、これらの遺伝的素因を明らかにすることを目的にケースコントロール試験を行った。
台湾、日本、マレーシアから2002～2014年にフェニトイン関連の重度皮膚有害反応を呈した105例（スティーブンス・ジョンソン症候群/中毒性表皮壊死症61例、好酸球増加および全身性症状44例）、斑点状丘疹例78例、フェニトイン耐容の対照130例および一般対照3,655例を試験に組み込んだ。
台湾からのサンプルでゲノムワイド関連解析（GWAS）、関連遺伝子座のシーケンス分析、複製分析を実施。まず、台湾からのフェニトイン関連重度皮膚有害反応例60例と一般対照412例でGWASが行われた。検証には、（1）台湾からフェニトイン関連重度皮膚有害反応例30例、フェニトイン耐容対照130例、（2）日本からスティーブンス・ジョンソン症候群/中毒性表皮壊死症9例、一般対照2,869例、（3）マレーシアから6例と一般対照374例が参加した。
主要評価項目は、フェニトイン関連重度皮膚有害反応の特定遺伝要因とした。
主な結果は以下のとおり。
・GWASにより、10q23.33のCYP2C遺伝子で16個の一塩基遺伝子多型の一群を発見した。
・CYP2Cの直接シーケンスで、rs1057910（CYP2C9*3）でミスセンス異型を特定した。それらは、フェニトイン関連重度皮膚有害反応と有意な関連を示した（オッズ比[OR]：12、95％信頼区間[CI]：6.6～20、p＝1.1×10(－17)）。
・CYP2C9*3とフェニトイン関連重度皮膚有害反応の統計的に有意な関連は、台湾、日本、マレーシアいずれの追加サンプルにおいても観察された。
・3ヵ国集団データを用いたメタ解析の結果、CYP2C9*3とフェニトイン関連重度皮膚有害反応の関連性について、全体ORは11（95％CI：6.2～18、z＝8.58、p＜0.00001）だった。
・血中フェニトインの遅延クリアランスが、重度皮膚有害反応を呈した、とくにCYP2C9*3キャリア患者で検出された。
（ケアネット）
