SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）に、2024年2月、慢性腎臓病（CKD）の適応が追加された。この適応追加に関連して日本ベーリンガーインゲルハイムと日本イーライリリーは、3月29日に都内でプレスセミナーを共同開催した。セミナーでは、CKDの概要、エンパグリフロジンのCKDに対するEMPA-KIDNEY試験の結果などについて講演が行われた。
CKDの早期発見、早期介入で透析を回避
はじめに「慢性腎臓病のアンメットニーズと最新治療」をテーマに岡田 浩一氏（埼玉医科大学医学部腎臓内科 教授）が講演を行った。
腎炎、糖尿病、高血圧、加齢など腎疾患の原因はさまざまあるが、終末期では末期腎不全となり透析へと進展する。この腎臓疾患の原因となる病気の発症から終末期までを含めてCKDとするが、CKDの診療には次の定義がある。
（1）尿異常、画像診断、血液、病理で腎障害の存在が明らか（とくに蛋白尿）
（2）GFR＜60mL/分/1.73m
2
（1）、（2）のいずれか、または両方が3ヵ月以上持続した場合にCKDと診断
また、重症度分類として18区分でヒートマップ化したものがあり、個々の患者の病態に応じ早期に治療介入することが必要だという。
最近の研究では、心血管死へのCKDの影響も解明されつつあり、厚生労働省の調査班の研究では、喫煙、糖尿病、高血圧、CKDが心血管死の主要因子とされ、とくにCKDの頻度は高血圧44.3％に次いで高く20.4％、人口寄与危険割合も高血圧26.5％に次いで10.4％と2番目に高いリスクであると説明した。また、わが国のCKD患者は、2005年時に推定1,328万人から2015年には推定1,480万人に増加しており、そのうち2022年時点で透析患者は約35万人、年間で約1.63兆円の医療費が推計されている。この対策に厚生労働省は、腎疾患対策検討会などを設置し、「2028年までに新規透析導入患者数を3万5千人以下に減少させる（10年で10％以上減少）」などの目標を示し、さまざまな調査と対策を打ち出している。
CKDの治療では、減塩や蛋白質制限などの食事療法、禁煙などの生活習慣改善のほか、RA系阻害薬を中心とした降圧療法、スタチンを用いた脂質異常症の治療など個々の患者の病態に合わせた多彩な治療が行われている。先述の対策委員会の中間報告では、診療ガイドラインの推奨6項目以上を達成すると予後が良好となりCKDの進展抑制が可能との報告もあり、「個別治療を1つでも多く達成することが重要」と岡田氏は指摘する。また、CKD患者への集学的治療は、患者のeGFRの低下を有意に遅らせる可能性があり、初期段階を含めて原疾患に関係なく有効である可能性があると示唆され、とくにステージ3〜5の患者には集学的治療が推奨されるという研究結果も説明した
1）。
今後の課題として、わが国の新規透析導入患者は、2020年をピークに減少傾向にあるが、高齢男性では依然として増加傾向にあること、主な透析導入の原因として、第1位に糖尿病、第2位に高血圧・加齢、第3位に慢性腎炎が報告されている（日本透析医学会「わが国の慢性透療法の現況」［2022年12月31日現在］）ことに触れ、第3位の慢性腎炎の疾患の1つである腎硬化症に焦点を当て解説を行った。腎硬化症は、蛋白尿を伴わず、進行も遅いためになかなか治療対象として認知されておらず、また、現在は根治療法がなく、診療エビデンスも少ないと今後解決すべきアンメットニーズであると説明した。
岡田氏は最後に「CKDは早期発見と介入が何よりも重要であり、eGFR＞30である間に、かかりつけ医から専門医への紹介を推進することが大切」と語り講演を終えた。
糖尿病の有無にかかわらずCKD患者の心血管死リスクを低下させる
次に「慢性腎臓病に対する新しい治療選択肢としてジャディアンスが登場した意義」をテーマに門脇 孝氏（虎の門病院 院長）が、エンパグリフロジンのCKDへの適応追加の意義や臨床試験の内容について説明を行った。
糖尿病などの代謝性疾患、心血管疾患、CKDは相互に関連し、どこか1つのサイクルが壊れただけでも負のスパイラルとなり、身体にさまざまな障害を引き起こすことが知られている。
2014年に糖尿病治療薬として承認されたSGLT2阻害薬エンパグリフロジンは、当初から心臓、腎臓への保護作用の可能性が期待され、2021年には慢性腎不全に追加承認が、本年にはCKDへ追加承認がされた。その追加承認のベースとなった臨床試験がEMPA-KIDNEY試験である。
EMPA-KIDNEY試験は、8ヵ国で行われた第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、目的は「CKD患者にエンパグリフロジンが腎疾患の進行または心血管死のリスクを減少させるかを検討すること」、対象範囲は糖尿病ではない患者、低蛋白尿を呈する患者を含む、腎疾患進行リスクを有する幅広いCKD患者である。
EMPA-KIDNEY試験の概要は以下の通り。
〔試験デザインとアウトカムなど〕
・腎疾患進行リスクのあるCKD患者6,609例（うち9％が日本人）を、エンパグリフロジン10mg/日＋標準治療（3,304例）とプラセボ＋標準治療（3,305例）に割り付けた。
・主要評価項目：心血管死または腎疾患の進行
・副次評価項目：心不全による初回入院または心血管死までの期間など
・患者背景は糖尿病患者と非糖尿病患者が半々だった。
・eGFR＜30mL/分/1.73m
2の低下例も組み入れたほか、微量アルブミン尿患者も組み入れた。
〔主な結果〕
・主要評価項目では2.5年の追跡期間で腎臓病進行または心血管死の初回発現について、エンパグリフロジン群で432例（13.1％）、プラセボ群で558例（16.9％）だった（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.64～0.82、p＜0.001）ことから初回発現までの期間が有意に抑制された
2）。
・ベースラインから最終フォローアップ来院までの全期間のeGFRスロープ（年間変化率）は、プラセボ群の－2.92に対してエンパグリフロジン群が－2.16で、その差は0.75だった。
・2ヵ月目の来院から最終フォローアップ来院までの慢性期のeGFRスロープは、プラセボ群の－2.75に対してエンパグリフロジン群が－1.37で、その差は1.37だった。
・安全性については、有害事象発現率はエンパグリフロジン群で43.9％、プラセボ群で46.1％であり、エンパグリフロジン群では骨折、急性腎障害、高カリウム血症などが報告されたが重篤なものはなかった。
門脇氏は、本試験の特徴について、「蛋白尿が正常な患者を初めて組み入れたCKDを対象としたSGLT2阻害薬の臨床試験であること」、「幅広いeGFR値のCKD患者に対し、糖尿病罹患の有無にかかわらず、腎疾患の進行または心血管死の発現リスクの有意な低下を示したこと」、「有害事象発現率がプラセボよりも低かった」とまとめ、レクチャーを終えた。
今後、微量アルブミン尿患者などを含め、幅広く使用される可能性があり、CKDへの有効な治療手段となることが期待されている。
（ケアネット 稲川 進）
